Pexola® Er 0.375 Mg Uzaltılmış Salımlı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Sinir Sistemi » Parkinson İlaçları » Dopaminerjik İlaçlar » Dopamin Agonistleri » Pramipeksol

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

PEXOLA® ER 0.375 mg uzatılmış salımlı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir uzatılmış salımlı tablet, 0.26 mg pramipeksole eşdeğer 0.375 mg pramipeksol dihidroklorür monohidrat içerir.
Pramipeksol dozları, literatürde yayınlanan şekliyle, tuz formuna ilişkindir. Bu nedenle, dozlar hem pramipeksol tuz, hem de parantez içinde pramipeksol baz formu olarak verilmektedir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddelerin tam bir listesi için, bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASOTIK FORM

Uzatılmış salımlı tablet
Tabletler beyaz-kırık beyaz renkli, yuvarlak, kenarları eğimlidir. Bir yüzlerinde P1 kodu, diğer yüzde ise Boehringer Ingelheim şirket logosu bulunur.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

PEXOLA® ER uzatılmış salımlı tablet, erişkinlerde idiyopatik Parkinson hastalığındaki bulgu ve belirtilerin tedavisinde endikedir. Tek başına (birlikte levodopa olmaksızın) kullanılabilir ya dahastalığın seyri içinde, geç evrelere doğru, levodopanın etkisi azalarak geçmeye başladığındaveya değişken hale geldiği için terapötik etkide dalgalanmalar ortaya çıktığında (doz sonu ya dagelgit (on/off) dalgalanmalar), levodopa ile kombinasyon şeklinde kullanılabilir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

PEXOLA^® ER uzatılmış salımlı tablet, pramipeksolün günde bir kez, ağızdan kullanılan formül asyonudur.
Başlangıç tedavisi:
Dozaj, günde 0.375 mg tuz (0.26 mg baz) başlangıç dozundan itibaren basamaklı olarak artırılmalı ve doz artışları 5-7 günlük aralıklar ile yapılmalıdır. Hastalarda tolere edilemeyecekistenmeyen etkiler oluşmadığı sürece doz, maksimum terapötik etki alınıncaya değin titreedilmelidir.

PEXOLA ER uzatılmış salımlı tablet doz arttırma şeması
Hafta	Günlük doz (mg, baz)	Günlük doz (mg, tuz)
1	0.26	0.375
2	0.52	0.75
3	1.05	1.5

Eğer dozun daha da yükseltilmesi gerekli olursa, günlük doz, haftalık aralıklar ile 0.75 mg tuz (0.52 mg baz) artırılmalıdır. Maksimum günlük doz 4.5 mg tuz (3.15 mg baz)'dır.
Ancak günlük 1.5 mg tuzun (1.05 mg baz) üzerindeki dozlarda somnolans insidansının arttığına dikkat edilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).
Halen PEXOLA® tablet almakta olan hastalar, ertesi sabah başlamak üzere, aynı günlük dozda PEXOLA® ER uzatılmış salımlı tablete geçiş yapabilirler. PEXOLA® ER uzatılmış salımlıtablete geçiş yapıldıktan sonra, hastanın tedaviye verdiği yanıta göre doz ayarlaması yapılabilir(bkz. Bölüm 5.1).
İdame tedavisi:
Günlük bireysel pramipeksol dozları, 0.375 mg tuz (0.26 mg baz) ile maksimum 4.5 mg tuz (3.15 mg baz) aralığında olmalıdır. Yürütülen temel klinik araştırmalardaki doz artırımısırasında, etkinlik günde 1.5 mg tuz dozuna başlandığında gözlenmiştir (1.05 mg baz). Daha ileridoz ayarlamaları, klinik yanıt ve advers reaksiyon oluşumu temelinde yapılmalıdır. Klinikaraştırmalarda hastaların yaklaşık %5'i, 1.5 mg tuzun altındaki dozlar ile tedavi edilmiştir (1.05mg baz). Parkinson hastalığının ileri dönemlerinde, levodopa tedavisinin azaltılması amaçlananhastalar için, günde 1.5 mg tuz (1.05 mg baz) üzerindeki pramipeksol dozları yarar sağlayabilir.PEXOLA^® ile gerek doz artırımı gerekse idame tedavisi sırasında, hasta bireyin reaksiyonlarıdoğrultusunda, levodopa dozunun azaltılması önerilir (bkz. Bölüm 4.5).
Unutulan dozlar:
Bir dozun alınması unutulduğunda, PEXOLA® ER uzatılmış salımlı tablet, planlanmış düzenli alınma zamanından sonraki 12 saat içinde alınmalıdır. 12 saatten daha uzun zaman geçmişse,unutulan doz atlanmalı ve bir sonraki doz ertesi gün planlanmış düzenli zamanında alınmalıdır.
Tedavinin sonlandırılması:
Dopaminerjik tedavinin aniden kesilmesi, nöroleptik malign sendrom gelişmesine yol açabilir.
Pramipeksol günlük doz 0.75 mg tuza (0.52 mg baz) düşünceye kadar, günde 0.75 mg tuz (0.52 mg baz), daha sonra ise günde 0.375 mg tuz (0.26 mg baz) azaltılarak, basamak tarzındasonlandırılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Uygulama şekli:

Uzatılmış salımlı (ER) tabletler su ile bütün olarak yutulmalı, çiğnenmemeli, bölünmemeli ya da ezilmemelidir. Uzatılmış salımlı tabletler yiyeceklerle birlikte veya tek başına alınabilir. Her günaynı saatte alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Pramipeksolün eliminasyonu böbrek fonksiyonlarına bağımlıdır. Aşağıdaki doz şeması önerilir:
Kreatinin klerensi 50 mL/dk'nın üzerinde olan hastalarda, günlük dozun ya da doz uygulama sıklığının azaltılması gerekli değildir.
Kreatinin klerensi 30-50 mL/dk arasında olan hastalarda tedavi, günaşırı 0.375 mg tuz (0.26 mg baz) PEXOLA® ER uzatılmış salımlı tablet ile başlatılmalıdır. Bir haftadan sonra, doz günlükuygulama dozuna yükseltilmeden önce, ihtiyatlı olunmalı ve terapötik yanıt ile tolerabilitedikkatle değerlendirilmelidir. Eğer dozun daha da yükseltilmesi gerekli olursa, günlük doz,haftalık aralıklar ile 0.375 mg pramipeksol tuz (0.26 mg baz) arttırılmalıdır. Maksimum günlükdoz, 2.25 mg pramipeksol tuzdur (1.57 mg baz).
Kreatinin klerensi 30 mL/dk'nın altında olan hastaların PEXOLA® ER uzatılmış salımlı tablet ile tedavisine ilişkin veri bulunmadığı için, bu hasta grubunda PEXOLA® ER uzatılmış salımlıtablet kullanımı önerilmemektedir. Bu hastalarda PEXOLA® tablet kullanılması düşünülmelidir.
Eğer idame tedavisi esnasında böbrek fonksiyonları azalırsa, yukarıda verilen öneriler izlenmelidir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz azaltımı muhtemelen gerekli olmayacaktır; çünkü emilen etkin maddenin yaklaşık %90'ı böbrek yoluyla atılmaktadır. Ancak, karaciğeryetmezliğinin PEXOLA^® farmakokinetiği üzerindeki potansiyel etkisi incelenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

PEXOLA®'nın 18 yaşından küçük çocuklardaki etkinliği ve güvenliliği belirlenmemiştir. PEXOLA® ER uzatılmış salımlı tabletin Parkinson hastalığında pediyatrik popülasyona ilişkinbir kullanım alanı bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

PEXOLA® ER uzatılmış salımlı tabletin eliminasyon yarı ömrü, yaşlılarda daha uzundur (bkz. Bölüm 5.2).

4.3 Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye ya da ürünün Bölüm 6.1'de listelenen herhangi bir bileşenine karşı aşırı duyarlılık.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Böbrek yetmezliği olan bir Parkinson hastasına PEXOLA® reçete edilirken, Bölüm 4.2'de açıklanan doğrultuda bir doz azaltımı önerilir.

Halusinasyonlar

Halusinasyonların dopamin agonistleri ve levodopa tedavilerinin bir yan etkisi olduğu bilinmektedir. Hastalar, halusinasyonların (çoğunlukla görsel) oluşabileceği konusundabilgilendirilmelidir.

Diskinezi

İlerlemiş Parkinson hastalığında, levodopa ile kombinasyon tedavisinde, PEXOLA®'nın başlangıç titrasyonu sırasında diskinezi ortaya çıkabilir. Eğer diskinezi ortaya çıkarsa, levodopadozu azaltılmalıdır.

Ani uyku çökmeleri ve somnolans

Pramipeksol, özellikle Parkinson hastalarında, somnolans ve ani uyku çökmesi episodlarıyla ilişkilendirilmiştir. Seyrek olarak, günlük yaşam aktiviteleri esnasında ani uyku çökmesibildirilmiştir; bu durum, bazı olgularda farkında olmaksızın ya da uyarıcı belirtilerbulunmaksızın ortaya çıkabilir. Hastalar bu konu hakkında bilgilendirilmeli ve PEXOLA®tedavisi sırasında araba kullanırken ya da makine çalıştırırken dikkatli olmaları söylenmelidir.Somnolans ve/veya ani uyku çökmesi episodu geçiren hastalar araba kullanma ya da makineçalıştırma gibi işlerden uzak durmalıdır. Bundan başka, dozun azaltılması ya da tedavininsonlandırılması gündeme getirilebilir. Olası additif etkiler nedeniyle, hastalar, prmipeksol ilebirlikte başka sedatif ilaçlar ya da alkol alıyorlar ise, dikkatli olmaları yönünde uyarılmalıdır(bkz. Bölüm 4.5, 4.7 ve 4.8).

İmpuls kontrol bozuklukları

Hastalar impuls kontrol bozuklukları gelişimi yönüyle düzenli bir şekilde izlenmelidir. Hastalar ve hastaların bakım ve tedavisiyle ilgilenen kişiler, PEXOLA® dahil dopamin agonistleriyletedavi edilen hastalarda, impuls kontrol bozukluklarına ilişkin, patolojik kumar oynama, libidoartışı, hiperseksüalite, kompulsif harcama ya da alışveriş, aşırı yeme ve kompulsif yeme gibidavranışsal semptomların oluşabileceği konusunda bilgilendirilmelidir. Bu gibi semptomlarıngelişmesi durumunda dozun azaltılması ya da basamaklı şekilde azaltılarak sonlandırılmasıgündeme getirilmelidir.

Psikotik bozuklukları olan hastalar

Psikotik bozuklukları olan hastalar dopamin agonistleriyle yalnızca, potansiyel yararların risklere karşı ağır bastığı durumlarda tedavi edilmelidir. Antipsikotik ilaçların pramipeksol ile birliktekullanılmasından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Oftalmolojik izleme

Düzenli aralıklarla ya da görme anormalliklerinin ortaya çıkması durumunda oftalmolojik izleme yapılması önerilmektedir.

Ağır kardiyovasküler hastalık

Ağır kardiyovasküler hastalık durumunda dikkatli olunmalıdır. Dopaminerjik tedavi ile genel olarak ilişkili postural hipotansiyon riski nedeniyle, özellikle tedavi başlangıcında kan basıncınınizlenmesi önerilir.

Nöroleptik malign sendrom

Dopaminerjik tedavinin aniden kesilmesiyle, nöroleptik malign sendromu düşündüren semptomlar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.2).
Plazma proteinlerine bağlanma
Pramipeksol plazma proteinlerine çok düşük bir düzeyde (< %20) bağlanır ve insanlarda düşük boyutlarda bir biyotransformasyon görülür. Bu nedenle plazma proteinlerine bağlanmayıetkileyen ya da biyotransformasyon yoluyla eliminasyon üzerinde etkili olan diğer ilaçlar ileetkileşim olasılığı yok gibidir. Antikolinerjik ilaçlar esas olarak biyotransformasyon yoluylaelimine edildiğinden, etkileşim potansiyeli kısıtlıdır; ancak antikolinerjiklerle etkileşimincelenmemiştir. Selegilin ve levodopa ile farmakokinetik etkileşim bulunmamaktadır.
Aktif renal eliminasyon yolağı inhibitörleri/yarışmacıları
Simetidin premipeksolün renal klerensini, muhtemelen böbrek tübüllerindeki katyonik sekretuar transport sistemini inhibe ederek, yaklaşık %34 oranında azaltmıştır. Bu nedenle, simetidin,amantadin, meksiletin, zidovudin, sisplatin, kinin ve prokainamid gibi bu aktif renal eliminasyonyolağını inhibe eden ya da bu yol ile elimine olan ilaçlar pramipeksol ile etkileşebilir vepramipeksol klerensinde azalmaya yol açabilirler. Bu ilaçlar PEXOLA® ile birlikteuygulandığında, pramipeksol dozunun azaltılması düşünülmelidir.
Levodopa ile kombinasyon
PEXOLA^® levodopa ile kombinasyon şeklinde verilirken, levodopa dozunun azaltılması ve PEXOLA® dozu arttırılırken, diğer antiparkinson ilaçların dozlarının sabit tutulmasıönerilmektedir.
Aditif etki olasılığı nedeniyle, hastaların pramipeksol ile birlikte başka sedasyon yapıcı ilaçlar ya da alkol almaları durumunda dikkatli olmaları tavsiye edilmelidir (bkz. Bölüm 4.4, 4.7 ve 4.8).
Antipsikotik ilaçlar
Eğer antagonistik etkiler bekleniyorsa, antipsikotik ilaçların pramipeksol ile birlikte kullanılmasından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, tedavi süresince tıbben etkili olduğu kabul edilen doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

İnsanlarda gebelik ve laktasyon üzerindeki etkileri araştırılmamıştır.
Pramipeksol sıçanlarda ve tavşanlarda teratojenik etki göstermemiş, ama sıçanlarda maternotoksik dozlarda embriyotoksik etki göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).
PEXOLA^® gebelik sırasında açıkça gerekli olmadığı sürece kullanılmamalı, yalnızca potansiyel yararları, fetüs üzerindeki olası riske ağır bastığında kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

İnsanlarda pramipeksol tedavisinin prolaktin sekresyonunu inhibe etmesi nedeniyle, laktasyon inhibisyonu beklenmektedir. Pramipeksolün kadınlarda süte geçip geçmediği üzerindeçalışılmamıştır. Sıçanlarda etkin maddeye ait radyoaktivitenin sütteki konsantrasyonu,plazmadakinden daha yüksektir.
İnsanlar üzerinde veri bulunmaması nedeniyle, emzirme sırasında PEXOLA® kullanılmamalıdır. Ancak kullanımından kaçınılamıyor ise, emzirmeye son verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

İnsan fertilitesi üzerinde çalışma yapılmamıştır. Pramipeksol hayvan çalışmalarında, bir dopamin agonistinden beklendiği şekilde, östrus döngülerini etkilemiş ve dişi fertilitesini azaltmıştır.Ancak bu çalışmalarda, erkek fertilitesine yönelik, doğrudan ya da dolaylı zararlı etkilergösterilmemiştir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

PEXOLA® araç kullanma ve makine işletme becerilerini önemli ölçüde etkileyebilir. Halüsinasyonlar ya da somnolans oluşabilir.
PEXOLA® ile tedavi edilmekte olan ve somnolans ve/veya ani uyku episodları geçiren hastalara, bu türlü tekrarlayıcı episodlar ve somnolans hali iyileşinceye kadar, araba kullanmaktan veyadikkat eksikliği nedeniyle kendilerini ya da başkalarını ağır yaralanma ya da ölüm riskineatabilecek aktivitelerden (örn. makine çalıştırma) uzak durmaları gerektiği söylenmelidir (bkz.Bölüm 4.4, 4.5 ve 4.8).

4.8 İstenmeyen etkiler

Beklenen advers reaksiyonlar
PEXOLA^® kullanımı esnasında aşağıdaki advers reaksiyonlar beklenmektedir; anormal rüyalar, amnezi; aşırı yeme, kompulsif alışveriş, hiperseksüalite ve patolojik kumar oynama gibi impulskontrol bozuklukları ve kompulsiyonlara ilişkin davranışsal semptomlar; kalp yetmezliği,konfüzyon, konstipasyon, delüzyon, baş dönmesi, diskinezi, dispne, bitkinlik, halusinasyonlar,baş ağrısı, hıçkırık, hiperkinezi, hiperfaji, hipotansiyon, uygunsuz antidiüretik hormon salınımı,uykusuzluk, libido bozuklukları, bulantı, paranoya, periferik ödem, pnömoni; kaşıntı, döküntü vediğer aşırı duyarlılık reaksiyonları; huzursuzluk, somnolans, ani uyku çökmesi, senkop; diplopi,bulanık görme ve görme keskinliğinde azalma dahil görme bozuklukları; kusma, iştah azalmasıdahil kilo kaybı, kilo artışı.
Pramipeksol verilen toplam 1,778 ve plasebo verilen toplam 1,297 hasta üzerinde yürütülen plasebo kontrollü araştırmaların toplu analizi temelinde, advers ilaç reaksiyonları her iki gruptada sık olarak bildirilmiştir. Pramipeksol alan hastaların %67'si ve plasebo alan hastaların %54'üen az bir advers ilaç reaksiyonu bildirmiştir.
Aşağıdaki listede verilen advers ilaç reaksiyonları, pramipeksol ile tedavi edilen hastaların %0.1 veya daha fazlasında ortaya çıkan ve pramipeksol alan hastalarda plasebo alanlara göre anlamlıolarak daha sık bildirilmiş olan, ya da klinik önem taşıdığı kabul edilen olaylardır. Advers ilaçreaksiyonlarının büyük çoğunluğu hafif ile orta dereceli olmuş, genellikle tedavinin erkendönemlerinde başlamış, ve çoğu tedaviye devam edilmesine karşın kaybolma eğilimigöstermiştir.
Advers reaksiyonlar, aşağıdaki sıklık kategorileri kullanılarak, sistem-organ sınıfları içerisinde sıklık derecesi (reaksiyon geçirmesi beklenen hasta sayısı) başlığı altında listelenmiştir:

> 1/10
> 1/100 ilâ < 1/10
> 1/1,000 ilâ < 1/100
> 1/10,000 ilâ < 1/1,000< 1/10,000
eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor.
Parkinson hastalarında en yaygın (>%5) olarak bildirilen ve pramipeksol tedavisinde plasebo ile olduğundan daha sık görülen advers ilaç reaksiyonları şunlardır; bulantı, diskinezi, hipotansiyon,baş dönmesi, somnolans, uykusuzluk, konstipasyon, halüsinasyon, baş ağrısı ve bitkinlik.Somnolans insidansı günde 1.5 mg pramipeksol tuzun üstündeki dozlarda artmaktadır (bkz.Bölüm 4.2). Levodopa ile kombinasyonda daha sık görülen bir advers ilaç reaksiyonu, diskineziolmuştur. Tedavinin başlangıcında, özellikle pramipeksol çok hızlı titre edildiğinde,hipotansiyon ortaya çıkabilir.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın olmayan: Pnömoni

Endokrin hastalıklar

Yaygın olmayan: Uygunsuz antidiüretik hormon salınımı¹

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Anormal rüyalar, impuls kontrol bozuklukları ve kompulsiyonlara ilişkin
davranışsal semptomlar, konfüzyon, halusinasyonlar, uykusuzluk Yaygın olmayan:Aşırı yeme¹, kompulsif alışveriş, delüzyon, hiperfaji¹, hiperseksüalite,
libido bozuklukları, paranoya, patolojik kumar oynama, huzursuzluk

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş dönmesi, diskinezi, somnolans
Yaygın: Baş ağrısı
Yaygın olmayan: Amnezi, hiperkinezi, ani uyku çökmesi, senkop

Göz hastalıkları

Yaygın: Diplopi, bulanık görme ve görme keskinliğinde azalma dahil görme
bozuklukları

Kardiyak hastalıkları:

Yaygın olmayan: Kalp yetmezliği ¹

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediyastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Dispne, hıçkırık

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı
Yaygın: Konstipasyon, kusma

Deri ve derialtı dokusu hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık, kaşıntı, döküntü

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Bitkinlik, periferik ödem

Araştırmalar

Yaygın: İştah azalması dahil kilo kaybı
Yaygın olmayan: Kilo artışı
¹ Bu yan etki pazarlama sonrası deneyimde gözlenmiştir. %95 kesinlikle sıklık kategorisi yaygın olmayandan daha büyük değildir, ama daha düşük olabilir. Bu yan etki pramipeksol ile tedaviedilen 2,762 Parkinson hastasından oluşan klinik araştırma veritabanında bulunmadığı için kesinbir sıklık tahmini yapılması mümkün değildir.
Somnolans
Pramipeksol somnolans ile yaygın ölçüde ilişkili, gündüzleri aşırı somnolans ve ani uyku çökmesi episodlarıyla seyrek ölçüde ilişkili bulunmuştur (bkz. Bölüm 4.4).
Libido bozuklukları
PEXOLA® libido bozuklukları (artma ya da azalma) ile seyrek ölçüde ilişkili olabilir.
İmpuls kontrol bozuklukları
PEXOLA® dahil dopamin agonistleri ile tedavi edilen hastalarda, patolojik kumar oynama, libido artışı, hiperseksüalite, kompulsif harcama ya da alışveriş, aşırı yeme ve kompulsif yeme ortayaçıkabilir (bkz. Bölüm 4.4).
3,090 Parkinson hastasını kapsayan, kesitsel, retrospektif bir tarama ve olgu-kontrol çalışmasında, dopaminerjik ya da non-dopaminerjik tedavi görmekte olan tüm hastaların%13.6'sında, son altı ay içerisinde bir impuls kontrol bozukluğuna ilişkin semptomlar ortayaçıkmıştır. Gözlenen belirtiler arasında, patolojik kumar oynama, kompulsif alışveriş, aşırı yemeve kompulsif cinsel davranışlar (hiperseksüalite) bulunmaktaydı. İmpuls kontrol bozukluklarınayönelik olası bağımsız risk faktörleri arasında dopaminerjik ilaçlar ve daha yüksek dozlardadopaminerjik tedavi, daha genç yaş (<65 yaş), evli olmama ve hastanın bildirimine göre ailedekumar davranışları öyküsü bulunmaktaydı.
Kalp yetmezliği
Klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası deneyimde, hastalarda pramipeksol ile kalp yetmezliği bildirilmiştir. Bir farmakoepidemiyoloji çalışmasında pramipeksol kullanımı, bu ilacınkullanılmamasına kıyasla, kalp yetmezliği riskinde artış ile ilişkiliydi (gözlenen risk oranı 1.86;%95 GA, 1.21-2.85).
Klinikte masif bir doz aşımı deneyimi bulunmamaktadır. Beklenen istenmeyen olaylar, bulantı, kusma, hiperkinezi, halusinasyonlar, ajitasyon ve hipotansiyon gibi, bir dopamin agonistininfarmakodinamik profili ile ilişkili reaksiyonlar olacaktır.
Bir dopamin agonisti doz aşımı için belirlenmiş antidot bulunmamaktadır. Eğer santral sinir sistemi stimülasyonu bulguları var ise, bir nöroleptik ajan endike olabilir. Doz aşımı tedavisindegastrik lavaj, intravenöz sıvılar, aktif tıbbi kömür uygulaması ve elektrokardiyografik izlemeninyanı sıra, genel destekleyici önlemler gerekli olabilir.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anti-Parkinson ilaçlar, dopamin agonistleri
ATC kodu: N04BC05
Etki mekanizması
Bir dopamin agonisti olan pramipeksol, dopamin D₂ ailesi reseptörlerine yüksek bir selektivite ve spesifite ile bağlanır; bunlar arasında D₃ reseptörlerine karşı tercihli bir afinite gösterir ve tambir intrinsik aktiviteye sahiptir.
Pramipeksol striatumda bulunan dopamin reseptörlerinin uyarılması yoluyla, parkinsondaki motor defisitleri hafifletir. Hayvan çalışmalarında pramipeksolün, dopamin sentezi,serbestlenmesi ve çevrim hızını (turnover) inhibe ettiği gösterilmiştir.
Farmakodinamik etkiler
Gönüllüler üzerinde yapılan çalışmalarda, prolaktinde doza bağlı bir azalma gözlenmiştir.
PEXOLA® uzatılmış salımlı tablet formülasyonunun, günde 4.5 mg pramipeksol tuza kadar (3.15 mg baz), önerilenden daha hızlı titre edildiği (her 3 günde bir), sağlıklı gönüllüler üzerindeyürütülen bir klinik araştırmada, kan basıncı ve kalp hızında artış gözlenmiştir. Böyle bir etki,hastalar üzerinde yapılan çalışmalarda gözlenmemiştir.
Parkinson hastalığında klinik etkinlik ve güvenlilik
Pramipeksol hastalarda, idiyopatik Parkinson hastalığının bulgu ve semptomlarını hafifletir. Plasebo kontrollü klinik araştırmalarda yaklaşık 1,800 Hoehn ve Yahr evre I-V hastapramipeksol ile tedavi edilmiştir. Bu hastaların yaklaşık 1,000 kadarı daha ileri evrelerdeydi,eşzamanlı levodopa tedavisi almaktaydı ve motor komplikasyonlar gelişmişti.
Parkinson hastalığının erken ve ileri dönemlerinde yürütülen kontrollü klinik araştırmalarda, pramipeksolün etkinliği yaklaşık altı ay süreyle kalıcı olmuştur. Üç yıldan daha uzun süren açıktasarımlı idame çalışmalarında, etkinliğin azalmasına ilişkin veri bulunmamaktadır.
İki yıl süreli, kontrollü, çift-kör bir klinik araştırmada pramipeksol ile başlangıç tedavisi, levodopa ile başlangıç tedavisine kıyasla, motor komplikasyonların ortaya çıkışını anlamlı olarakgeciktirmiş ve oluşumlarını azaltmıştır. Pramipeksol ile motor komplikasyonlardaki bu gecikme,
levodopa ile motor fonksiyonlarda görülen daha büyük düzelme (UPDRS skorundaki ortalama değişim ile ölçüldüğü üzere) ile karşılıklı değerlendirilmelidir. Halusinasyonlar ve somnolansınbütünsel insidansı, pramipeksol grubunda doz artırım fazında genel olarak daha yüksekti; ancakidame döneminde anlamlı bir farklılık bulunmamaktaydı. Parkinson hastalarında pramipeksoltedavisi başlatılırken bu noktalar dikkate alınmalıdır.
Parkinson hastalığının tedavisinde PEXOLA® ER uzatılmış salımlı tabletin güvenlilik ve etkinliği, üç randomize, kontrollü araştırmadan oluşan, çok uluslu bir ilaç geliştirmeprogramında değerlendirilmiştir. İki araştırma erken evre Parkinson hastalarında, bir araştırmaileri evre Parkinson hastaları üzerinde yürütülmüştür.
PEXOLA® ER uzatılmış salımlı tabletin plaseboya üstünlüğü, toplam 539 erken dönemli Parkinson hastasının yer aldığı çift-kör, plasebo kontrollü bir araştırmada 18 haftalık tedavidensonra, hem primer (UPDRS Bölüm II+III skoru) hem de temel sekonder (CGI-I ve PGI-I yanıtveren oranları) etkinlik sonlanım noktalarıyla ortaya konulmuştur. Otuz üç hafta süreyle tedaviedilen hastalarda etkinliğin kalıcı olduğu gösterilmiştir. Hafta 33'te UPDRS Bölüm II+IIIskoruyla değerlendirildiğinde, PEXOLA^® uzatılmış salımlı tabletin, pramipeksol hemen salımlıtabletten aşağıda olmadığı ortaya konulmuştur.
Eşzamanlı levodopa almakta olan toplam 517 ileri dönemli Parkinson hastasının yer aldığı çift-kör, plasebo kontrollü bir araştırmada 18 haftalık tedaviden sonra, hem primer (UPDRS Bölüm II+III skoru) hem de temel sekonder (gün içinde semptomların geri döndüğü süreler) etkinliksonlanım noktalarında PEXOLA^® ER uzatılmış salımlı tabletin plaseboya karşı üstün olduğugösterilmiştir.
PEXOLA^® tabletten, aynı günlük dozda PEXOLA^® ER uzatılmış salımlı tablete ertesi gün geçişin etkinlik ve tolerabilitesi, erken dönemli Parkinson hastalığı olan kişiler üzerindeyürütülen çift-kör bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir. PEXOLA^® ER uzatılmış salımlıtablete geçiş yapan 103 hastanın 87'sinde etkinlik sürekli olmuştur. Bu 87 hastanın %82.8'idozlarını değiştirmemiş, %13.8'i arttırmış ve %3.4'ü ise azaltmıştır.
UPDRS Bölüm II+III skorunda etkinliğin sürekliliği kriterini karşılamayan 16 hastanın yarısında, başlangıç dönemine göre değişimin klinik olarak anlamlı olmadığı kabul edilmiştir.PEXOLA^® ER uzatılmış salımlı tablete geçiş yapan sadece bir hasta ilaca bağlı advers olaygeçirmiş ve hasta çalışmadan ayrılmıştır.
Pediyatrik popülasyon
Avrupa İlaç Ajansı, Parkinson hastalığı için pediyatrik popülasyonun tüm alt-gruplarında PEXOLA^® ile yapılan çalışma sonuçlarının sunulması zorunluluğunu kaldırmıştır (pediyatrikkullanıma ilişkin bilgiler için bkz. Bölüm 4.2).

5.2 Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Pramipeksol oral uygulama sonrasında tamamen emilir. Mutlak biyoyararlanım %90'dan büyüktür.
Aç karına alınan pramipeksol hemen salımlı tablet ve uzatılmış salımlı tabletin değerlendirildiği bir Faz I çalışmasında, aynı günlük dozlarda verilen günde bir kez PEXOLA® uzatılmış salımlıtablet ve günde üç kez PEXOLA® hemen salımlı tablet ile ulaşılan minimum ve maksimumplazma konsantrasyonları (C_mi_n, C_mak_s) ve sistemik temas düzeyleri (EAA) eşdeğer bulunmuştur.
Günde bir kez PEXOLA® uzatılmış salımlı tablet uygulaması, günde üç kez pramipeksol hemen salımlı tablet uygulamasına kıyasla, pramipeksol plazma konsantrasyonlarında 24 saat boyuncadaha az dalgalanmaya yol açmaktadır.
PEXOLA® ER uzatılmış salımlı tablet ile maksimum plazma konsantrasyonlarına 6 saat civarında ulaşılır. Sistemik temasta kararlı duruma en geç 5 günlük bir sürekli uygulamadansonra ulaşılmaktadır.
Genel olarak, besinler pramipeksolün biyoyararlanımını etkilemez. Yağdan zengin bir öğün, sağlıklı gönüllülerde, doruk konsantrasyonda (C_maks) tek doz uygulamasından sonra %24, çokludoz uygulamasından sonra %20 civarında bir yükselmeye ve doruk plazma konsantrasyonunaulaşma zamanında yaklaşık 2 saatlik bir gecikmeye neden olmuştur. Total sistemik temas (EAA)eşzamanlı yiyecek alımından etkilenmemiştir. C_maks'daki artış klinik açıdan önemli kabuledilmemektedir. PEXOLA® ER uzatılmış salımlı tabletin etkinlik ve güvenliliğinin belirlendiğiFaz III çalışmalarında, hastalara ilaçlarını alırken yemek durumunu dikkate almalarına gerekolmadığı söylenmiştir.
Vücut ağırlığının EAA üzerinde herhangi bir etkisi olmamasına rağmen, dağılım hacmini ve dolayısıyla pik konsantrasyonu (C_maks) etkilediği bulunmuştur. Vücut ağırlığında 30 kg azalma,C_maks'da %45 oranında artış ile sonuçlanır. Bununla birlikte, Parkinson hastalarında yürütülenFaz III araştırmalarında, vücut ağırlığının, PEXOLA^® ER uzatılmış salımlı tabletin terapötiketkisi ve tolerabilitesi üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığı saptanmıştır.
Pramipeksol lineer kinetik gösterir ve plazma düzeylerinde hastalar arası varyasyon düşüktür.

Dağılım:

İnsanlarda pramipeksolün proteinlere bağlanması çok düşük (< %20) ve dağılım hacmi yüksektir (400 L). Sıçanlarda beyin dokusunda yüksek konsantrasyonlar gözlenmiştir (plazmaya kıyaslayaklaşık 8 kat).

Biyotransformasyon:

Pramipeksol insanlarda sadece küçük bir oranda metabolize olmaktadır.

Eliminasyon:

Pramipeksolün değişmemiş halde böbrek yolundan atılması, majör eliminasyon yoludur. ¹⁴C ile işaretli bir dozun yaklaşık %90'ı böbrekler ile atılırken, feçeste %2'den daha az bulunur.Pramipeksolün total klerensi 500 mL/dk civarında ve renal klerensi ise 400 mL/dk civarındadır.Eliminasyon yarı ömrü (t/), gençlerdeki 8 saatten, yaşlılarda 12 saate kadar değişmektedir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Pramipeksol doğrusal bir farmakokinetik profil gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaş:

Pediyatrik popülasyon: Pramipeksolün çocuklar ve 18 yaşına kadar ergenlerdeki etkinliği ve güvenliliği belirlenmemiştir.
Geriyatrik popülasyon: Pramipeksol yaşlılarda daha uzun bir eliminasyon yarı ömrüne sahiptir.

Böbrek yetmezliği:

Pramipeksolün eliminasyonu böbrek fonksiyonlarına bağımlıdır. Kreatinin klerensi 50 mL/dk'nın üzerinde olan hastalarda, günlük dozun ya da doz uygulama sıklığının azaltılması gereklideğildir.
Kreatinin klerensi 50-30 mL/dk arasında olan hastalar için, 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli bölümüne bakınız.
Kreatinin klerensi 30 mL/dk'nın altında olan hastaların PEXOLA® ER tablet ile tedavisine ilişkin veri bulunmamaktadır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliğinin pramipeksol farmakokinetiği üzerindeki potansiyel etkisi incelenmemiştir. Ancak, karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz azaltımının gerekli olduğudüşünülmemektedir, çünkü emilen etkin maddenin yaklaşık %90'ı böbrekler yoluylaatılmaktadır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tekrarlı doz toksisite çalışmalarında pramipeksolün esas olarak MSS'de ve dişi üreme sisteminde, muhtemelen pramipeksolün abartılı farmakodinamik etkisinden kaynaklanan,fonksiyonel etkiler oluşturduğu gösterilmiştir.
Mini-domuzlarda, diyastolik ve sistolik basınçlar ve kalp hızında düşüşler kaydedilmiş; maymunlarda da hipotansif etkiye eğilim olduğu açığa çıkarılmıştır.
Pramipeksolün reprodüktif fonksiyonlar üzerindeki olası etkileri sıçanlar ve tavşanlar üzerinde araştırılmıştır. Pramipeksol sıçanlarda ve tavşanlarda teratojenik değildir, ama sıçanlardamaternotoksik dozlarda embriyotoksik etki göstermiştir. Hayvan türlerinin seçimi ve araştırılanparametrelerin kısıtlı olması nedeniyle, pramipeksolün gebelik ve erkek fertilitesi üzerindekiadvers etkileri tam olarak aydınlatılmamıştır.
Sıçanlarda cinsel gelişmede gecikme gözlenmiştir (prepusyumun separasyonu ve vajinanın açılması). Bu durumun insanlarla olan ilintisi bilinmemektedir.
Pramipeksol genotoksik değildir. Bir karsinojenisite çalışmasında, erkek sıçanlarda gelişen Leydig hücresi hiperplazisi ve adenomalar, pramipeksolün prolaktini inhibe edici etkisi ileaçıklanmıştır. Bu bulgunun insanlar için klinik geçerliliği bulunmamaktadır. Bu çalışmada aynızamanda, 2 mg/kg ve daha yüksek dozlarda pramipeksolün (tuz formu), albino sıçanlarda retinadejenerasyonu ile ilişkili olduğu bulunmuştur. Söz konusu bu bulgu, ne pigmente sıçanlarda, ne2 yıllık bir albino fareler karsinojenisite çalışmasında, ne de araştırılan diğer türlerdegözlenmiştir.

6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Hipromelloz 2208 Mısır nişastasıKarbomer 941
Kolloidal silikon dioksit anhidr Magnezyum stearat

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3 Raf ömrü

36 ay.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altında oda sıcaklığında saklanmalıdır.
Nemden korumak için orijinal kutusu içerisinde saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

PEXOLA® ER 0.375 mg uzatılmış salımlı tablet, Alu/Alu blister ambalajlarda 30 tablet içerir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereklilik yoktur.
Kullanılmamış olan ürün ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü” yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Boehringer Ingelheim İlaç Ticaret A.Ş.
Büyükdere Cad. USO Center No: 245, K: 13-1434398 Maslak - İSTANBUL
Tel: (0 212) 329 1100 Faks: (0 212) 329 1101

8. RUHSAT NUMARASI

133/78

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 06.08.2012 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

14 / 14