Duxet 60 Mg Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

Sinir Sistemi » Psikoanaleptikler » Antidepresanlar » Diğer Antidepresanlar » Duloksetin

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

DUXET 60 mg kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her kapsül 60 mg duloksetine eşdeğer olan enterik kaplı duloksetin hidroklorür pelletleri içerir.

Yardımcı maddeler:

Her kapsül 17,22 mg kristal şeker içerir.
Yardımcı maddelerin tamamı için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Kapsül
Opak yeşil gövde / Opak lacivert kapak No:1 sert jelatin kapsüller içerisinde beyaz-kreme yakın pelletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1. Terapötik endikasyonlar

DUXET, 18 yaş ve üzeri yetişkinlerde, majör depresif bozukluk (MDB), genel anksiyete bozukluğu (GAB), diyabetik periferal nöropatik ağrı (DPNA), fibromiyalji (FM), kronik kasiskelet ağrısı (KA), kronik bel ağrısı ve osteoartrite bağlı kronik ağrısı olan hastalarıntedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler

Majör Depresif Bozukluk (MDB):
Başlangıç ve önerilen idame dozu öğünleri dikkate almaksızın günde 60 mg'dır. Günde tek doz 60 mg'ın üzerindeki maksimum günde 120 mg'a kadar doz klinik çalışmalarda güvenlilikaçısından değerlendirilmiştir. Ancak başlangıçta önerilen doza cevap vermeyen hastaların dozartırımından yararlanacağına dair klinik kanıt bulunmamaktadır.
Terapötik cevap tedavinin 2-4 haftasında görülmektedir. Antidepresif cevabın
konsolidasyonundan sonra relapsın önlenmesi için tedaviye birkaç ay devam edilmesi önerilir. Duloksetine cevap veren ve de majör depresyonun tekrarlanan epizod geçmişi olan hastalardagünde 60-120 mg dozda uzun süreli tedavi düşünülmelidir.
Genel Anksiyete Bozukluğu (GAB):
Genel anksiyete bozukluğu olan hastalarda öğünleri dikkate almaksızın önerilen başlangıç dozu günde tek doz 30 mg'dır. Yetersiz cevap alan hastalarda doz, çoğu hastada idame dozuolan 60 mg'a çıkarılmalıdır.
Eşlik eden majör depresif bozukluğu olan hastalarda başlangıç ve idame dozu günde tek doz 60 mg'dır (Yukarıdaki doz önerisine de bakınız).
Klinik çalışmalarda güvenlilik perspektifi açısından değerlendirildiğinde günde 120 mg'a kadar olan dozların etkili olduğu gösterilmiş ve klinik araştırmalarda güvenlilik perspektifiaçısından değerlendirilmiştir. 60 mg'a yetersiz cevap veren hastalarda dozun 90 mg'a veya120 mg'a yükseltilmesi düşünülmelidir. Doz artırımı klinik cevaba ve tolerabiliteye bağlıolmalıdır. Cevabın konsolidasyonundan sonra, relapsın önlenmesi için tedaviye birkaç aydevam edilmesi önerilir.
Diyabetik Periferal Nöropatik Ağrı (DPNA):
Başlangıç ve önerilen idame dozu öğünleri dikkate almaksızın 60 mg'dır. Günde tek doz 60 mg'ın üzerindeki maksimum günde 120 mg'a kadar doz, hatta bölünmüş dozlar klinikçalışmalarda güvenlilik açısından değerlendirilmiştir. Duloksetinin plazma konsantrasyonugeniş bireysel değişkenlik gösterir (bkz. bölüm 5.2). Bu nedenle 60 mg'a yetersiz cevap verenhastalar daha yüksek dozlardan yarar görebilirler.
Tedaviye yanıt 2 ay sonra değerlendirilmelidir. Yetersiz başlangıç yanıtı olan hastalarda bu süreden sonra ilave yanıt beklenmez. Terapötik yanıt düzenli olarak değerlendirilmelidir (enazından her 3 ayda bir) (bkz. bölüm 5.1).
Fibromiyalji (FM)
DUXET'in önerilen dozu günde tek doz 60 mg'dır. Tedavide günde tek doz 60 mg'a çıkılmadan önce, ilaca uyum sağlamak için tedaviye bir hafta boyunca günde tek doz 30 mgile başlanabilir. Günde bir kez 60 mg'ın üzerindeki dozların hatta 60 mg'lık doza yanıtalınamaması durumunda olan hastalara bile ek yarar sağladığına dair bir kanıtbulunmamaktadır. Yüksek dozlar ayrıca yüksek oranda advers reaksiyonlarla ilişkilidir.
Fibromiyalji kronik bir durum olarak kabul edilmiştir. Duloksetinin fibromiyalji idame tedavisindeki etkinliği üç aya kadar olan sürede plasebo kontrollü çalışmalarda gösterilmiştir.Duloksetinin daha uzun süreli çalışmalarda etkililiği araştırılmamıştır. Ancak devam edentedaviler bireysel hasta yanıtına dayandırılmalıdır.
Kronik kas iskelet ağrısı (KA)
DUXET'in önerilen dozu günde tek doz 60 mg'dır. Tedavide günde tek doz 60 mg'a çıkılmadan önce, ilaca uyum sağlamak için tedaviye bir hafta boyunca günde tek doz 30 mgile başlanabilir. Günde bir kez 60 mg'ın üzerindeki dozların hatta 60 mg'lık doza yanıtalınamaması durumunda olan hastalara bile ek yarar sağladığına dair bir kanıtbulunmamaktadır. Yüksek dozlar ayrıca yüksek oranda advers reaksiyonlarla ilişkilidir.
Duloksetinin 13 haftanın ötesindeki etkililiği plasebo kontrollü çalışmalarda gösterilmemiştir.

Uygulama şekli

DUXET bütün olarak yutulmalı ve çiğnenmemeli veya ezilmemeli, içeriği yiyecekler üzerine serpilmemeli veya sıvılarla karıştırılmamalıdır. Tüm bunlar enterik (bağırsakta çözünen)kaplamayı etkileyebilir. DUXET öğünleri dikkate almaksızın kullanılabilir.

Böbrek / Karaciğer yetmezliği

Hafif ve orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 30-80 ml/dak) olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. DUXET ağır böbrek yetmezliği bulunan hastalardakullanılmamalıdır (kreatinin klirensi < 30mL/dakika; bkz. bölüm 4.3).
DUXET herhangi bir karaciğer yetmezliği ile sonuçlanan karaciğer hastalığı bulunan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3 ve 5.2).
Pediyatrik Popülasyon
Duloksetin güvenlilik ve etkililiğe ait yetersiz veri nedeniyle çocuklar ve 18 yaş altındaki ergenlerde kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.4).
Geriyatrik Popülasyon
Yaşlı hastalar için yaşa bakarak bir doz ayarlaması önerilmemektedir. Tüm ilaçlarla olduğu gibi, veri sınırlı olduğu için özellikle majör depresif bozuklukta DUXET günde 120 mg ileyaşlıları tedavi ederken dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2). Dozu yaşlı hastalardakişiye göre ayarlarken, dozu artırırken özel dikkat gösterilmelidir.

Gebe kadınların üçüncü trimester sırasında tedavileri

Üçüncü trimesterin sonlarında SSRI'lar veya SNRI'lara maruz kalan yeni doğanlarda uzun süreli hastanede kalış, solunum desteği ve tüple beslenmeyi gerektiren komplikasyonlargelişmiştir (bkz. bölüm 4.4). Gebe bir kadını üçüncü trimester sırasında DUXET ile tedaviederken, hekim tedavinin potansiyel riskleri ve yararlarını dikkatle göz önüne almalıdır.Hekim üçüncü trimesterde DUXET'i azaltarak kesmeyi düşünebilir.
Emziren anneler
En az 12 hafta post-partum (loğusa) olan 6 hastada duloksetinin dağılımı incelenmiştir. 3.5 gün süreyle günde iki kez 40 mg duloksetin verilmiştir. Laktasyon duloksetinfarmakokinetiğini etkilememiştir. Pek çok diğer ilaç gibi duloksetin de anne sütündesaptanmıştır ve anne sütündeki sabit durum konsantrasyonları plazmadakinin dörtte birikadardır. Anne sütünde günde iki kez 40 mg dozda duloksetin miktarı 7 pg/gündür.Duloksetin metabolitlerinin anne sütüne geçişi incelenmemiştir. Bebeklerde duloksetiningüvenliliği bilinmediği için DUXET emziren kişilere önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.2).
Tedavinin kesilmesi
Tedavi aniden kesilmemelidir. DUXET ile tedaviye son verilirken yoksunluk reaksiyonlarının riskini azaltmak için doz tedricen en az 1-2 hafta süresince azaltılmalı (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8).Dozun azaltılması veya tedavinin kesilmesi sonrasında tolere edilemeyecek semptomlarortaya çıkacak olursa, daha önce önerilen doza geri dönülmesi düşünülebilir. Bunun ardındanhekim dozu daha yavaş bir hızda düşürmeye devam edebilir.

DUXET'den monoamin oksidaz inhibitörüne geçiş ya da monoamin oksidaz inhibitöründen DUXET'e geçiş

MAOİ tedavisi kesildikten sonra DUXET tedavisine başlamak için en az 14 gün beklenmelidir. Ayrıca, DUXET tedavisi kesildikten sonra MAOİ tedavisine başlamak için enaz 5 günlük süre geçmesine izin verilmelidir (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4).

4.3. Kontrendikasyonlar

Aşırı duyarlılık:

DUXET, duloksetine veya formülündeki diğer maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

Monoamin oksidaz inhibitörleri:

Selektif olmayan geri dönüşümsüz monoamin oksidaz inhibitörü (MAOİ) kullanan hastalarda eşzamanlı duloksetin kullanımı serotonerjik ilaçlarlaciddi, bazen ölümcül ilaç etkileşmeleri nedeniyle kontrendikedir (bkz. bölüm 4.4).

Karaciğer hastalığı sonucu karaciğer yetmezliği:

DUXET, karaciğer hastalığı sonucu karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 5.2).

Fluvoksamin, siprofloksasin veya enoksasin:

DUXET ile fluvoksamin, siprofloksasin veya enoksasin (örn. Potent CYP1A2 inhibitörleri)'nin kombine kullanımı duloksetinin plazmakonsantrasyonlarını artırdığı için birlikte kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.5).

Kontrol altında olmayan dar açılı glokom:

Klinik çalışmalarda duloksetin kullanımı midriyazis riskini artırmıştır; bu nedenle kontrol altında bulunmayan dar açılı glokomvakalarında kullanımından kaçınılmalıdır.
Hipertansif kriz oluşturması nedeniyle kontrol edilemeyen hipertansiyonu olan hastalarda DUXET ile başlangıç tedavisi kontrendikedir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8).
Ciddi böbrek yetmezliği olanlarda (kreatinin klirensi < 30 ml/dk) kullanılmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Uyarılar:

_

Antidepresan ilaçların çocuklar ve 24 yaşına kadar olan gençlerdeki kullanımlarının, intihar düşünce ya da davranışlarını artırma olasılığı bulunmaktadır. Bu nedenle özellikle tedavininbaşlangıcı ve ilk aylarda ilaç dozunun artırılma/azaltılma ya da kesilme dönemlerinde hastanıngösterebileceği huzursuzluk, aşırı hareketlilik gibi beklenmedik davranış değişiklikleri ya daintihar olasılığı gibi nedenlerle hastanın gerek ailesi gerekse tedavi edicilerce yakinenizlenmesi gereklidir.

Mani ve nöbetler

DUXET mani veya bipolar bozukluk teşhisi ve/veya nöbet geçmişi olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Midriyazis:

Duloksetinle ilişkili olarak midriyazis rapor edilmiştir. O nedenle artan inoküler basıncı olan ya da akut dar açılı glokom hastalarına DUXET reçete edilirken dikkatli olunmalıdır.

Kan basıncı ve kalp atım hızı

Duloksetin bazı hastalarda kan basıncında artış ve klinik olarak anlamlı hipertansiyonla ilişkilidir. Bu duloksetinin nonadrenerjik etkisi nedeniyle olabilir. Duloksetinle hipertansifkriz vakaları özellikle daha önce hipertansiyonu olan hastalarda rapor edilmiştir. Bu nedenle,özellikle tedavinin ilk ayında bilinen hipertansiyonu ve/veya diğer kardiyak hastalığı olanhastalarda kan basıncının izlenmesi önerilir. Duloksetin artan kalp hızı veya kan basıncındaartışladurumları tehlikeye giren hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Duloksetin
metabolizmasını bozan tıbbi ürünler kullanılırken de dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.5). Duloksetin alırken kan basıncında sürekli artış gören hastalarda doz azaltımı ya da kademeli
olarak ilacın bırakılması düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.8). Kontrol edilemeyen hipertansiyonu olan hastalarda duloksetin başlatılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3).

Böbrek yetmezliği

Hemodiyaliz sırasında ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda duloksetinin plazma konsantrasyonlarında (kreatinin klerens <30 ml/dak) artış meydana gelir. Ağır böbrekyetmezliği olan hastalar için bölüm 4.3'e, hafif veya orta şiddette böbrek yetmezliği olanhastalara ait bilgiler için ise bölüm 4.2'ye bakınız.

Antidepresanlarla kullanımı

DUXET'in antidepresanlarla birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır. Özellikle seçici geri dönüşümlü MAOİ'lerle birlikte kullanımı önerilmemektedir.

Sarı kantaron

DUXET'in sarı kantaron (St. John's wort (Hypericum perforatum)) içeren bitkisel preparatlarla birlikte kullanımında advers reaksiyonlar daha sık görülebilir.

İntihar

Majör depresif bozukluk ve genel anksiyete bozukluğu:

Depresyon, intihar düşüncesinde artış, kendine zarar verme ve intiharda (intiharla ilişkili olaylar) artışla ilişkilidir. Bu risk anlamlıremisyon oluncaya kadar sürmektedir. Tedavinin ilk birkaç haftası veya daha fazla bir süredegelişme olmazsa hastalar bu gelişme oluncaya kadar yakinen izlenmelidir. Genelde klinikdeneyime göre intihar riski iyileşmenin ilk evrelerinde artmaktadır.
DUXET'in reçete edildiği diğer psikiyatrik durumlarda intiharla ilişkili olayların artma riskiyle ilişkili olabilir. Ayrıca bu durumlar majör depresif bozukluğa eşlik edebilir. Majördepresif bozukluğu olan hastaların tedavisinde gözlenen aynı önlemler, diğer psikiyatrikbozuklukları olan hastaların tedavilerinde de gözlenecektir.
İntiharla ilişkili olaylar geçmişi olan veya tedavinin başlangıcında anlamlı derecede intihar düşüncesi gösteren hastalar, intihar düşüncesi veya intihar davranışı açısından büyük riskaltında olduğu bilinip tedavi sırasında dikkatli bir gözlem altında tutulmalıdır. Psikiyatrikbozukluklarda antidepresan ilaçların plasebo-kontrollü klinik çalışmaların meta analizindeplasebo ile karşılaştırıldığında antidepresanla birlikte intihar davranışında 25 yaş altında artışriski olduğunu göstermiştir.
Duloksetin tedavisi ya da tedaviyi kestikten hemen sonra intihar düşüncesi ve intihar davranışları vakaları rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Özellikle tedavinin başlangıcında vedoz değişikliklerinden sonra hastaların özellikle yüksek riskte olanların yakın takibigerekmektedir. Hastalar (ve hastaların bakıcıları) klinik olarak kötüleşme, intihar davranışıveya düşüncesi ve davranışta alışılmadık değişiklikler olduğunda gözlenmesi konusundauyarılmalı ve bu belirtiler olduğunda hemen doktora danışılmalıdır.

Diyabetik Periferal Nöropatik Ağrı:

Benzer farmakolojik etkisi (antidepresanlar) olan diğer tıbbi ürünlerde olduğu gibi duloksetin tedavisi sırasında veya tedavinin kesilmesininbaşlangıcında izole intihar düşüncesi ve davranışı rapor edilmiştir. Depresyonda intihareğilimi için risk fakörleri konusunda yukarıya bakınız. Hekimler üzücü düşünceler veduygular konusunda hastaları rapor etmek için teşvik etmelidir.

Çocuklar ve 18 yaş altındaki ergenlerde kullanımı

Pediyatrik popülasyonda duloksetinle yürütülen klinik çalışma bulunmamaktadır. DUXET çocuk ve 18 yaş altındaki ergenlerin tedavisinde kullanılmamalıdır. İntiharla ilişkilidavranışlar (intihara teşebbüs ve intihar düşünceleri) ve düşmanlık (ağırlıklı olarak agresyon,muhalif davranış ve öfke) plasebo ile tedavi edilenlere göre antidepresanlarla tedavi edilençocuk ve ergenlerde yapılan klinik çalışmalarda daha sıklıkla gözlenmiştir. Eğer klinikihtiyaca göre yine de tedavi kararı alınmışsa, hasta intihar belirtilerinin ortaya çıkmasıaçısından dikkatle izlenmelidir. Çocuklarda ve ergenlerde büyüme, olgunlaşma, kognitif vedavranışsal gelişime ait uzun süreli güvenlilik verisi eksiktir.

Hemoraji

Selektif serotonin gerialım inhibitörleri (SSRI'lar) ve duloksetin dahil serotonin/noradrenalin geri alım inhibitörleri (SNRA'lar) ile ekimoz, purpura ve gastrointestinal hemoraji gibikanama anormallikleri rapor edilmiştir. Antikoagülanlar ve/veya trombosit fonksiyonunuetkileyen tıbbi ilaçlar (örn. NSAID'ler veya asetil salisilik asit (ASA) kullanan hastalarda vebilinen kanama yatkınlığı olan hastalarda dikkatli olunması tavsiye edilir.

Hiponatremi

Duloksetin uygularken serum sodyumu 110 mmol/L'den düşük vakalar dahil hiponatremi rapor edilmiştir. Hiponatremi uygun olmayan antidiüretik hormon salgılanması sendromuna(SIADH) bağlı olabilir. Hiponatremi vakalarının çoğu özellikle yeni öyküsü ya da sıvıdengesindeki değişikliğe zemin hazırlayan bir durumla karşılaştığında yaşlılarda görülür.Yaşlı, sirotik veya dehidrate hastalar veya diüretiklerle tedavi edilen hastalar gibi yüksekhiponatremi riski olan hastalarda dikkatli olunması gerekir.

Tedavinin kesilmesi

Tedavi kesildiğinde özellikle eğer aniden olmuşsa yoksunluk belirtileri yaygın görülür (bkz. bölüm 4.8).
Klinik çalışmalarda tedavi aniden kesildiğinde görülen advers olaylar plasebo alan hastalarda %23 iken, duloksetin ile tedavi gören hastaların yaklaşık %45'inde meydana gelmiştir. SSRIve SNRI'larda görülen yoksunluk belirtilerinin riski süre ve tedavide kullanılan doz ve dozazaltma hızının dahil olduğu birçok faktöre bağlıdır.
En yaygın rapor edilen reaksiyonlar bölüm 4.8 de listelenmiştir. Genelde bu belirtiler hafif ila orta derecededir ancak bazı hastalarda yoğunluk çoktur. Genelde tedaviyi kestikten sonraki ilkbirkaç günde oluşur, ancak bu gibi belirtilen yanlışlıkla doz atlanan hastalarda çok nadirgörülmektedir. Bu belirtiler genelde kendi kendini sınırlamakta olup iki hafta içindedüzelmektedir. Bazı hastalarda bu süre uzayabilir (2-3 aya veya daha uzun) o nedenle tedavikesilirken duloksetin yavaş yavaş 2 haftadan az olmayacak şekilde hastanın ihtiyacına göreazaltılır (bkz bölüm 4.2).

Yaşlılar

Duloksetin 120 mg kullanan majör depresif bozukluğu olan yaşlı hastalardan elde edilen veriler sınırlıdır. Bu nedenle maksimum dozda yaşlıları tedavi ederken dikkatli olunmalıdır(bkz. bölüm 4.2 ve 5.2). Duloksetinin genel anksiyete bozukluğu olan hastalarda kullanımınaait veriler sınırlıdır.

Akatizi /psikomotor huzursuzluk

Duloksetin kullanımı istenmeyen veya acı veren huzursuzluk ve oturup kalkmada yetersizlikle karakterize akatizi gelişimi ile ilişkilidir. Bu daha çok tedavinin ilk birkaç haftasında meydanagelir. Bu belirtileri gösteren hastalarda doz artırımı zarar verir.

Duloksetin içeren tıbbi ürünler

Duloksetin, değişik ticari markalar ve endikasyonlarda (DPNP, MDB, GAB ve strese bağlı üriner inkontinans) kullanılmaktadır. Bu ürünlerin birden fazlasının birlikte kullanımındansakınılmalıdır.

Hepatit / karaciğer enzimlerinin artması

Karaciğer enzimlerinde ciddi artış (normalin üst sınırının >10 misli) hepatit ve sarılığın dahil olduğu karaciğer hasarı vakaları duloksetinle birlikte rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Çoğu,tedavinin ilk aylarında oluşmaktadır. Karaciğere zararın modeli ağırlıklı olarakhepatoselülerdir. Hepatik zararla ilişkili diğer tıbbi ürünlerle tedavi edilen hastalardaduloksetin dikkatle kullanılmalıdır.

Kristal şeker

DUXET kapsüller kristal şeker içerir. Nadir kalıtımsal fruktoz intoleransı, glikoz-galaktoz malabsorpsiyonu veya sükraz-izomaltaz yetmezliği problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOİ):

Serotonin sendromu riski nedeniyle, seçici olmayan geri dönüşümsüz monoamin oksidaz inhibitörleriyle (MAOİ) veya en az 14 gün içindetedaviyi bırakma sırasında duloksetin MAOİ ile birlikte kullanılmamalıdır. Duloksetinin yarıömrü nedeniyle, DUXET'i bıraktıktan sonra ve MAOİ'ye başlamadan önce en az 5 gün araverilmelidir (bkz. bölüm 4.3).
Moklobemid gibi seçici, geri dönüşümlü MAOİ'leri için serotonin sendromu riski düşüktür. Ancak DUXET'in seçici geri dönüşümlü MAOİ'leri ile birlikte kullanımı önerilmemektedir(bkz. bölüm 4.4).

CYP1A2 inhibitörleri:

CYP1A2 duloksetin metabolizmasına dahil olduğu için duloksetinin CYP1A2'nin potent inhibitörleriyle birlikte kullanımı sonucu duloksetinin yüksekkonsantrasyonlara ulaşması muhtemeldir. CYP1A2 potent inhibitörü olan fluvoksamin (gündetek doz 100 mg) duloksetinin görünür plazma klerensini %77 azaltırken EAA_0-İ 6 kat artırır.Bu nedenle DUXET fluvoksamin gibi CYP1A2'nin potent inhibitörleriyle birliktekullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3).

MSS ilaçları:

Duloksetinin diğer MSS-aktif tıbbi ürünlerle birlikte kullanımına ait risk bu bölümde açıklanan durumlar haricinde sistematik olarak değerlendirilmemiştir. Bu nedenle,alkol ve sedatif tıbbi ürünler (örn. benzodizepinler, morfinomimetikler, antipsikotikler,fenobarbital, sedatif antihistaminikler) dahil diğer merkezi etkili tıbbi ürün ve maddelerlebirlikte DUXET kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Serotonin sendromu:

Nadir vakalarda SSRI (örn. paroksetin, fluoksetin) ile birlikte serotonerjik tıbbi ürünleri kullanan hastalarda serotonin sendromu rapor edilmiştir. DUXETSSRI'lar gibi serotonerjik antidepresanlar, klomipromin veya amitriptilin gibi trisiklikler sarıkantaron (St John's wort (Hypericum perforatum)), venlafaksin veya triptofanlar, tramadol,petidin ve triptanlarla birlikte kullanıldığında dikkatli olunmalıdır.

Duloksetinin diğer tıbbi ürünler üzerine etkisi

CYP1A2 ile metabolize olan tıbbi ürünler:

CYP1A2 substratı olan teofilinin farmakokinetiği birlikte kullanılan duloksetin (günde 2 kez 60 mg) ile anlamlı olarak etkilenmemiştir.

CYP2D6 ile metabolize olan tıbbi ürünler:

Duloksetin CYP2D6'nın orta derecedeki inhibitörüdür. Günde 2 kez 60 mg dozunda duloksetinin CYP2D6 substratı olan tek dozdesipraminle birlikte uygulanmasında, desipraminin EAA'sı 3 katı artmıştır. Duloksetin ile(günde 2 kez 40 mg) birlikte kullanılan tolterodinin (günde 2 kez 2 mg) EAA kararlı durumu%71 artar ancak, aktif 5 hidroksil metabolitinin farmakokinetiği etkilenmez ve doz ayarlamasıgerekmemektedir. DUXET ağırlıklı olarak CYP2D6 ile metabolize olan tıbbi ürünlerle(risperidon, nortriptilin, amitriptilin ve imipramin gibi trisiklik antidepresanlar (TCA)) birliktekullanılırken özellikle flekainid, propafenon ve metoprolol gibi dar terapötik indeksi olanürünlere dikkatli olunmalıdır.

Oral kontraseptifler ve diğer steroidal ajanlar:

In vitro çalışmaların sonuçları duloksetinin CYP3A'nın katalitik etkinliğini tetiklemediğini göstermiştir. Özel in vivo ilaç etkileşimçalışmaları yapılmamıştır.

Antikoagülanlar ve antitrombosit ajanlar:

Farmakodinamik etkileşime dayanarak duloksetin oral antikoagülanlar veya antitrombosit ajanlarla kombine edildiğinde artan kanama riskipotansiyeli nedeniyle dikkat edilmelidir. Ayrıca varfarinle tedavi edilen hastalarda duloksetinuygulandığında INR değerlerinde artış rapor edilmiştir. Ancak duloksetinin kararlı durumkoşullarında sağlıklı gönüllülerde klinik farmakolojik çalışmanın bir parçası olarak varfarinlebirlikte kullanılması, başlangıç değere göre INR'de ya da R veya S-varfarininfarmakokinetiğinde klinik olarak anlamlı bir değişiklikle sonuçlanmamıştır.

Duloksetine diğer tıbbi ürünlerin etkisi:

Antasidler ve H2 antagonistleri: 40 mg oral doz uygulanmasından sonra duloksetinin alüminyum ve magnezyum içeren antiasidlerle veya duloksetinin famotidin ile birliktekullanımının duloksetin emiliminin oranı veya kapsamı üzerine anlamlı bir etkisi olmamıştır.
CYP1A2 indükleyiciler: Popülasyon farmakokinetik analizleri sigara içenlerin içmeyenlere oranla %50 düşük duloksetin plazma konsantrasyonları olduğunu göstermiştir.

Özelpopülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Doğum döneminde duloksetin, ancak potansiyel yararlar fetusun maruz kalabileceği potansiyel risklerden fazla olduğu sürece kullanılmalıdır. Tedavi sırasında gebe kalan ya dagebe kalmayı planlayan hastaların bu durumu hekimlerine bildirmeleri önerilmelidir.
Gebelik dönemi
Gebe kadınlarda duloksetinin kullanımına ait yeterli veri bulunmamaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar duloksetinin sistemik maruziyet seviyelerindeki (EAA) üremetoksisitesi maksimum klinik maruziyete göre daha düşüktür. İnsanlar için potansiyel riskbilinmemektedir. Epidemiyolojik veriler, gebelikte SSRI'ların özellikle geç gebeliktekullanımı sonucu yeni doğanda kalıcı pulmoner hipertansiyon riskini artırdığı göstermektedir.Yeni doğanda kalıcı pulmoner hipertansiyonun SNRI tedavisiyle ilgisini araştıran bir çalışmayapılmadığından bu potansiyel riskin ilgili etki mekanizmasını dikkate alarak (serotonin gerialım inhibisyonu) duloksetinle olduğu göz ardı edilemez.
Diğer serotonerjik tıbbi ürünlerde olduğu gibi, yakın dönemde maternal duloksetin kullanımından sonra bebekte kesilme semptomları oluşabilir. Duloksetinle görülen kesilmesemptomları hipotoni, tremor, heyecanlılık, beslenme güçlüğü, solunum sıkıntısı ve nöbetleriiçerebilir. Vakaların çoğu ya doğum sırasında ya da doğumu takiben ilk birkaç gündemeydana gelir.
Laktasyon dönemi
Çocuklarını emzirmeyen 6 emziren hasta üzerinde yapılan bir çalışmaya göre duloksetin insan sütüne çok zayıf olarak salgılanmaktadır. Tahmini günlük mg/kg bazında bebek dozu yaklaşıkmaternal dozun %0.14'ü kadardır. (bkz. bölüm 5.2). Bebeklerde duloksetinin güvenliliğibilinmediğinden emzirme sırasında DUXET kullanımı önerilmemektedir.
Üreme yeteneği / Fertilite
Çiftleşme öncesinde ve çiftleşme boyunca erkek veya dişi sıçanlara, 45 mg/kg/güne varan dozlarda (önerilen azami insan dozu olan 60 mg/günün 7 katı ve mg/m² temelinde 120mg/günlük insan dozunun 4 katı) oral olarak uygulanan duloksetin çiftleşme veya fertiliteyideğiştirmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler konusunda bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. DUXET sedasyon ve baş dönmesi ile ilişkili olabilir. Hastalar sedasyon ya da baş dönmesi ilekarşılaştıklarında araba ve makine kullanma gibi potansiyel tehlikeli işlerden kaçınmaları içineğitilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Duloksetin ile tedavi edilen hastalarda rapor edilen en yaygın görülen advers etkiler bulantı, baş ağrısı, ağız kuruluğu, somnolans ve baş dönmesidir. Ancak yaygın advers reaksiyonlarınçoğunluğu hafif ve orta derecede olup tedavinin başlangıcında görülüp çoğunlukla tedavidevam ettikçe azalır.
Diyabetik Periferal Nöropatik Ağrı - Duloksetin ile tedavi edilen hastalarda en sık gözlenen advers reaksiyonlar (yukarıda açıklandığı gibi) bulantı, somnolans, iştah azalması, kabızlık,hiperhidroz ve ağız kuruluğudur.
Fibromiyalji - Duloksetin ile tedavi edilen hastalarda en sık gözlenen advers reaksiyonlar (yukarıda açıklandığı gibi) bulantı, ağız kuruluğu, kabızlık, somnolans, iştah azalması,hiperhidroz ve ajitasyondur.
Osteoartrite bağlı kronik ağrı - Duloksetin ile tedavi edilen hastalarda en sık gözlenen advers reaksiyonlar (yukarıda açıklandığı gibi) bulantı, yorgunluk ve kabızlıktır.
Kronik bel ağrısı - Duloksetin ile tedavi edilen hastalarda en sık gözlenen advers reaksiyonlar (yukarıda açıklandığı gibi) bulantı, ağız kuruluğu, uykusuzluk, somnolans, kabızlık, başdönmesi ve yorgunluktur.
Aşağıda belirtilen advers reaksiyonlar plasebo kontrollü çalışmalarda (4823'ü duloksetinle ve 2996'sı plasebo ile tedavi edilmiş toplam 7819 hastayı içeren) majör depresif bozukluk, genelanksiyete bozukluğu ve diyabetik periferal nöropatik ağrı endikasyonlarında yapılanraporlamalar sonucu gözlenmiştir.
Advers reaksiyonlar
Sıklık derecesi: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1,000 ila <1/100); seyrek (> 1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), sıklık bilinmiyor(spontan rapor verilerinden).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonları:

Yaygın olmayan: Larenjit

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Seyrek: Anafilaktik reaksiyon, aşırı duyarlılık

Endokrin hastalıkları:

Seyrek: Hipotiroidizm

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Yaygın: İştah azalması
Yaygın olmayan: Hiperglisemi (özellikle diyabetik hastalarda rapor edilmiştir)
Seyrek: Dehidrasyon, hiponatremi, SIADH (anti-diüretik hormonun yetersiz salınımı sendromu) ⁶
Psikiyatrik hastalıklar:
Yaygın: Uykusuzluk, ajitasyon, libido azalması, anksiyete, anormal orgazm, anormal rüyalar Yaygın olmayan: İntihar düşüncesi^5,7, uyku bozukluğu, bruksizm, oryantasyon bozukluğu,apati
Seyrek: İntihar davranışı^5,7, mani, halüsinasyonlar, agresyon ve kızgınlık⁴
Sinir sistemi hastalıkları:
Çok yaygın: Baş ağrısı (%14.4), somnolans (%10.4)
Yaygın: Baş dönmesi, letarji, tremor, parestezi
Yaygın olmayan: Miyoklonus, akatizi⁷, sinirlilik, dikkat bozukluğu, disguzi, diskinezi, huzursuz bacak sendromu, düşük uyku kalitesi
Seyrek: Serotonin sendromu⁶, konvülziyon¹, psikomotor rahatsızlık⁶, ekstrapiramidal semptomlar⁶

Göz hastalıkları:

Yaygın: Bulanık görme
Yaygın olmayan: Midriyazis, görme bozukluğu Seyrek: Glokom

Kulak ve iç kulak hastalıkları:

Yaygın: Tinnitus¹
Yaygın olmayan: Vertigo, kulak ağrısı

Kardiyak hastalıklar:

Yaygın: Palpitasyonlar
Yaygın olmayan: Taşikardi, supraventriküler aritmi, genel olarak atriyal fibrilasyon

Vasküler hastalıklar:

Yaygın: Kan basıncı artışı³, sıcak basması
Yaygın olmayan: Senkop², hipertansiyon^3,7, ortostatik hipotansiyon², periferal soğukluk Seyrek: Hipertansif kriz^3,6

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediyastinal hastalıklar

Yaygın: Esneme
Yaygın olmayan: Boğazda baskı hissi, epistaksis

Gastrointestinal hastalıklar:

Çok yaygın: Bulantı (%24.1), ağız kuruluğu (%13.1)
Yaygın: Konstipasyon, diyare, karın ağrısı, kusma, dispepsi, flatulans Yaygın olmayan: Gastrointestinal hemoraji⁷, gastroenterit, geğirme, gastritSeyrek: Stomatit, hematokezi, nefes kokusu
Hepatobiliyer hastalıklar:
Yaygın olmayan: Hepatit³, karaciğer enzim düzeylerinde yükselme (ALT, AST, alkalen fosfataz), akut karaciğer hasarıSeyrek: Hepatik yetmezlik⁶, sarılık⁶
Deri ve deri altı doku hastalıkları:
Yaygın: Terlemede artış, döküntü
Yaygın olmayan: Gece terlemeleri, ürtiker, kontakt dermatit, soğuk terleme, ışığa duyarlılık
reaksiyonları, çürüme eğiliminde artış
Seyrek: Stevens-Johnson sendromu⁶, anjiyonörotik ödem⁶
Kas iskelet hastalıkları ve bağ doku ve kemik hastalıkları:
Yaygın: Kas iskelet ağrısı, kas spazmı Yaygın olmayan: Kas sertliği, kas çekilmesiSeyrek: Trismus
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:
Yaygın: Disüri
Yaygın olmayan: Üriner retansiyon, üriner tutukluk, noktüri, poliüri, idrar akışında azalma Seyrek: Anormal idrar kokusu

Üreme sistemi ve meme hastalıkları:

Yaygın: Erektil disfonksiyon, ejakülasyon bozukluğu, ejakülasyon gecikmesi Yaygın olmayan: Jinekolojik hemoraji, menstrüal bozukluk, cinsel işlev bozukluğuSeyrek: Menopozal semptomlar, galaktore, hiperprolaktinemi

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Yaygın: Yorgunluk
Yaygın olmayan: Göğüs ağrısı⁷, düşmeler⁸, anormal hissetme, soğuk hissetme, susama, titreme, halsizlik, sıcak hissetme, duruş bozukluğu
Araştırmalar:
Yaygın: Kilo azalması
Yaygın olmayan: Kilo artışı, kan kreatin fosfokinaz artışı, kan potasyum artışı Seyrek: Kolesterol artışı
¹ Konvülziyon ve tinnitus vakaları tedavi kesildikten sonra da rapor edilmiştir.
² Özellikle tedavinin başlangıcında ortostatik hipotansiyon ve senkop vakaları rapor edilmiştir.
³ Bkz bölüm 4.4.
⁴ Özellikle tedavinin başlangıcında ya da tedavinin kesilmesinden sonra agresyon ve kızgınlık vakalarırapor edilmiştir.
⁵ Duloksetinle tedavi sırasında ya da tedavinin kesilmesinden hemen sonra intihar düşüncesi ve intihar davranışları rapor edilmiştir.
⁶ Pazarlama sonrası gözlemde raporlanan advers reaksiyonların tahmini sıklığı; plasebo kontrollü klinik çalışmalarda gözlenmemiştir.
⁷ Plasebodan ististiksel olarak anlamlı değil
⁸ Düşmeler yaşlılarda daha yaygın görülmüştür (>65 yaş)
Duloksetinin özellikle aniden kesilmesi genellikle yoksunluk sendromuna yol açabilir. Baş dönmesi, duyusal rahatsızlıklar (parestezi dahil), uyku bozuklukları (uykusuzluk ve yoğunrüyalar gibi), yorgunluk, somnolans, ajitasyon veya anksiyete, bulantı ve/veya kusma, tremor,baş ağrısı, iritabilite, diyare, hiperhidroz ve vertigo çok sıklıkla rapor edilen reaksiyonlardır.
Genel olarak, SSRI'lar ve SNRI'lar için bu olaylar hafiften orta dereceye kadar değişir ve kişiye özeldir, ancak bazı hastalarda ciddi ve/veya uzamış olabilir. Bu nedenle duloksetinletedaviye gerek duyulmadığında, kademeli olarak doz azaltılmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).
Duloksetinle yapılan 12 haftalık 3 klinik çalışmanın akut fazında diyabetik periferal nöropatik ağrılı olan hastalarda açlık kan şekeri düzeyinin az ama anlamlı olarak arttığı gözlenmiştir.HbA1c düzeyi hem duloksetin verilen hem de plasebo verilen hastalarda değişmemiştir. Buçalışmaların 52 haftaya kadar süren uzatma fazında hem duloksetin verilen hem de rutinbakım yapılan hastalarda HbA1c'de artış görülmüştür, ancak ortalama artış duloksetinletedavi edilen grupta %0.3 daha fazladır. Duloksetinle tedavi edilen grupta açlık kan şekerindeve total kolesterolde küçük bir değişiklik görülürken, laboratuvar testleri bu rutin bakımyapılan hastalarda hafif bir azalma meydana getirmiştir.
Duloksetinle tedavi edilen hastalarda düzeltilmiş kalp atım hızı QT intervali plasebo ile tedavi edilen hastalarda değişmemiştir. Duloksetinle ve plasebo ile tedavi edilen hastalar arasındaQT, PR, QRS veya QTcB ölçümlerinde hiçbir klinik olarak anlamlı değişiklikgözlenmemiştir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Duloksetinle 5400 mg'a kadar tek başına ya da diğer tıbbi ürünlerle doz aşımı vakaları rapor edilmiştir. Özellikle karışık aşırı dozlarda ve yaklaşık 1000 mg duloksetinle bazı ölümlermeydana gelmiştir. Doz aşımı belirti ve bulguları (tek başına duloksetin ya da diğer tıbbiürünlerle kombinasyon şeklinde) somnolans, koma, serotonin sendromu, nöbetler, kusma vetaşikardidir.

Doz aşımının tedavisi

Duloksetinin spesifik bir antidotu bulunmamaktadır fakat serotonin sendromu görülürse spesifik tedavi (siproheptadin ve/veya sıcaklık kontrolü gibi) düşünülmelidir. Hava yolu açıktutulmalıdır. Kardiyak ve vital belirtilerin izlenmesi semptomatik ve destekleyici önlemlerlebirlikte önerilir. İlacın alımından hemen sonra veya semptomatik hastalarda gastrik lavajuygulanabilir. Aktif kömür emilimi sınırlamak için yararlı olabilir. Duloksetinin yüksekhacim dağılımı ve zorlu diürezi olduğu için hemoperfüzyon ve kan değişimi perfüzyonunyararlı olma olasılığı düşüktür.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

ATC kodu: N06AX21

Farmakoterapötik grup:Etki mekanizması:

Duloksetin serotonin (5-HT) ve noradrenalin (NA) geri alım inhibitörü kombinasyonudur. Dopamin geri alımını zayıf bir şekilde inhibe ederken histaminerjik, dopaminerjik, kolinerjikve adrenerjik reseptörerle anlamlı derecede bir afinite göstermemiştir. Duloksetin doza-bağımlı olarak hayvanların değişik beyin bölgelerinde serotonin ve noradrenalininekstraselüler düzeylerini artırır.

Farmakodinamik etkiler:

Duloksetin birçok nöropatik ve enflamatuvar ağrının birçok preklinik modelinde ağrı eşiklerini ve kalıcı ağrı modelinde azalmış ağrı davranışını normalize etmiştir. Duloksetininağrı inhibe edici etkisinin merkezi sinir sistemindeki azalan inhibe edici ağrı yolaklarınınpotansiyelizasyonunun sonucu olduğuna inanılmaktadır.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Majör Depresif Bozukluk:

Duloksetin majör depresyon için DSM-IV kriterini karşılayan 3158 hastada (1285 hasta-yıl maruziyeti) yapılan klinik programda çalışılmıştır. Duloksetininönerilen günde tek dozu olan 60 mg'daki etkililiği majör depresif bozukluğu olan ayaktantedavi edilen yetişkin hastalarda yapılan 3 randomize, çift-kör, plasebo kontrollü sabit dozakut çalışmalarının 3'ünde de gösterilmiştir. Genel olarak duloksetinin 60-120 mg günlükdozlardaki etkinliği olan ayaktan tedavi edilen yetişkin majör depresif bozuk hastalarındayapılan yedi randomize, çift-kör, plasebo kontrollü, sabit doz akut çalışmasının toplambeşinde gösterilmiştir.
Duloksetinin plaseboya karşı istatistiksel olarak üstünlüğü Hamilton Depresyon Derecelendirme Ölçeğinde(HAM-D) toplam skorun (depresyonun duygudurum ve somatiksemptomları dahil) 17 maddesindeki düzelme ile gösterilmiştir. Cevap ve remisyon hızlarıaçısından plasebo ile karşılaştırıldığında duloksetinin cevabı ve remisyon oranı istatistikselolarak anlamlı derecede yüksek bulunmuştur. Pivotal klinik çalışmalara yalnız küçük biroranda ağır depresyonlu hasta (taban HAM-D>25) dahil edilmiştir.
Relaps önleme çalışmasında günde 1 kez 60 mg açık etiketli duloksetin ile 12 haftalık akut tedaviye cevap veren hastalar, günde 1 kez duloksetin 60 mg ya da plaseboyla 6 ay dahakullanmak üzere randomize edilmiştir. Günde tek doz duloksetin 60 mg plasebo ilekarşılaştırıldığında relaps zamanı ile ölçülen primer sonuç ölçüsünde, depresif relapsınönlenmesinde, istatistiksel olarak anlamlı üstünlük göstermiştir (p=0.004). 6 aylık çift-körtakip süresindeki relaps oranı duloksetin ve plasebo için sırasıyla %17 ve %29 idi.
52 haftalık plasebo-kontrollü çift-kör tedavide nükseden MDB'si olan duloksetinle tedavi edilen hastalar plasebo ile randomize edilen hastalarla karşılaştırıldığında anlamlı bir şekildeuzun semptomsuz bir dönem (p<0.001) geçirmişlerdir. Tüm hastalar daha önce 60-120mg/gün dozunda açık etiketli duloksetin tedavisi esnasında (28-34 hafta) duloksetine cevapvermiştir. 52 haftalık plasebo kontrollü çift-kör tedavi fazında duloksetinle tedavi edilenhastaların %14.4'ü ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %33.1'inde depresif belirtilerin(p<0.001) geri döndüğü tecrübe edilmiştir.
Depresif yaşlı hastalarda (>65 yaş) günde tek doz duloksetin 60 mg'ın etkisi özellikle bir çalışmada incelenmiş ve plasebo ile karşılaştırılan duloksetinle tedavi edilen hastalardaHAMD17 skorunun azaltılmasında istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar gösterilmiştir. Yaşlıhastalarda günde tek doz duloksetin 60 mg'ın tolerabilitesi genç yetişkinlerlekarşılaştırılabilirdi. Ancak maksimum doza (günde 120 mg) maruz olan yaşlı hastalardan eldeedilen veriler sınırlı olup bu nedenle bu popülasyonu tedavi ederken dikkatli olunmasıönerilir.

Genel Anksiyete Bozukluğu:

Duloksetin plaseboya karşı yapılan 5 çalışmanın 5'inde (4 randomize, çift-kör plasebo kontrollü akut çalışmalar ve bir genel anksiyete bozukluğu olanyetişkin hastalarda relaps önleyici çalışma) istatistiksel olarak anlamlı üstünlük göstermiştir.
Duloksetin plaseboya karşı Hamilton Anksiyete Ölçüsünde (HAM-A) toplam skorda gelişme ve Sheehan Yeti Yitimi Ölçeği (SYYÖ) global fonksiyonel yetersizlik skorunda ölçüldüğügibi istatistiksel olarak anlamlı üstünlük göstermiştir. Cevap ve remisyon oranları daplaseboyla karşılaştırıldığında duloksetin ile daha yüksek bulunmuştur. Duloksetin HAM-Atotal skorunda gelişmeler açısından venlafaksinle karşılaştırılabilir etkililik sonuçlarıgöstermiştir.
Relaps önleyici çalışmada 6 aylık açık etiketli duloksetin ile akut tedaviye cevap veren hastalar ya duloksetin ya da plasebo ile 6 ay daha randomize edilmiştir. Günde tek dozduloksetin 60 mg - 120 mg relapsın önlenmesinde plasebo ile karşılaştırıldığında (p<0.001)relaps zamanı ile ölçülen istatistiksel olarak anlamlı üstünlük göstemiştir. 6 aylık çift-körtakip süresindeki relaps insidansı duloksetin ile %14 iken plasebo ile %42'dir.

Diyabetik Periferal Nöropatik Ağrı:

Duloksetinin diyabetik periferal nöropatik ağrı tedavisindeki etkililiği en az 6 aylık diyabetik nöropatik ağrısı olan yetişkinlerde (22-88 yaş)yapılan 2 randomize, 12 haftalık, çift-kör, plasebo kontrollü sabit doz çalışmalarındagösterilmiştir. Bu çalışmalardan majör depresif bozukluğu teşhisi kriteri olan hastalarçıkarılmıştır. Primer sonuç ölçüsü 24 saatlik ortalama ağrının haftalık ortalaması olup 11-nokta Likert ölçeğinde olan hastalardan günlük olarak alınmıştır.
Her iki çalışmada da plasebo ile karşılaştırıldığında günde tek doz duloksetin 60 mg ve günde 2 kez 60 mg anlamlı olarak ağrıyı azaltmıştır. Bazı hastalardaki etki tedavinin ilk haftasındabelirgindi. Her 2 aktif tedavi kollarındaki ortalama iyileşme farkı anlamlı bulunmamıştır.Duloksetinle tedavi edilen hastaların yaklaşık %65'ine karşılık plasebo ile tedavi edilenhastaları %40'ında en az %30 ağrı azaldığı belirtilmiştir. En az %50 ağrı azaltımına karşıgelen rakamlar sırasıyla %50 ve %26'dır. Hastanın tedavi sırasında somnolans yaşayıpyaşamaması açısından klinik cevap oranları (ağrıda %50 veya daha fazla gelişim) analizedilmiştir. Somnolans yaşamayan hastalarda klinik cevap duloksetinle tedavi edilenlerde %47iken plasebo ile tedavi edilenlerde %27 bulunmuştur. Somnolans yaşayan hastalarda klinikcevap oranı duloksetinle %60 iken plasebo ile %30'dur. 60 günlük tedavi süresince ağrıda%30 azalma göstermeyen hastalar tedavi uzatıldığında bu düzeye erişememektedir.
Açık etiketli uzun süreli kontrolsüz çalışmada 8 haftalık günde tek doz duloksetin 60 mg'la akut tedavi alan hastalardaki ağrı azalması ilave 6 aylık sürede ölçülen 24 saatlik Kısa AğrıEnvanteri (BPI) ortalama ağrı öğesindeki değişiklikle korunmuştur.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Duloksetin tek enantiyomer olarak uygulanır. Duloksetin konjugasyondan sonra büyük oranda oksidatif enzimlerle (CYP1A2 ve polimerik CTP2D6) metabolize olur. Duloksetininfarmakokinetiği kısmen cins, yaş, sigara içme durumu ve CYP2D6 metabolizasyonudurumuna bağlı olarak deneklerarası değişkenlik (genellikle %50-60) gösterir.

Emilim

Duloksetin oral uygulamadan sonra maksimum plazma konsantrasyonlarına (Cmaks) doz alındıktan 6 saat sonra ulaşarak iyi emilir. Duloksetinin mutlak oral biyoyararlanımı %32-%80 (ortalama %50) arasındadır. Yiyecekler pik konsantrasyona ulaşıncaya kadar geçensüreyi 6 saatten 10 saate çıkarır ve emilim miktarını (yaklaşık %11) azaltır. Bu değişikliklerinklinik olarak anlamı yoktur.

Dağılım:

Duloksetin insanlarda plazma proteinlerine yaklaşık %96 oranında bağlanır. Duloksetin albümin ve alfa-1 asit glikoproteinlerine bağlanır. Protein bağlanması böbrek veya karaciğeryetmezliğinden etkilenmez.

Biyotransformasyon

Duloksetin büyük oranda metabolize olur ve metabolitler başlıca idrarla atılır. Sitokrom P450-2D6 ve 1A2 iki majör metabolit olan 4-hidroksi duloksetinin glukuronid konjugatı ve 5-hidroksi 6-metoksi duloksetinin sülfat konjugatının oluşumunu katalize ederler. In vitro çalışmalara göre duloksetinin dolaşımdaki metabolitleri farmakolojik olarak inaktiftir.CYP2D6 yönünden zayıf metabolize eden hastalarda duloksetinin farmakokinetiği özel olarakaraştırılmamıştır. Sınırlı veriler bu hastalarda duloksetin plazma düzeylerinin yüksek olduğubilgisini vermektedir.

Eliminasyon

Duloksetinin eliminasyon yarılanma ömrü 8-17 saat (yaklaşık 12 saat) arasıdır. Intravenöz doz sonrası duloksetinin plazma klerensi 22 L/sa - 46 L/sa (ort. 36 L/sa) arası değişmektedir.Oral dozdan sonra görünen plazma klerensi 33-261 L/sa (ort. 101 L/sa) arasındadeğişmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet

Kadınlar ve erkekler arasındaki (kadınlarda plazma klerensi yaklaşık %50 daha düşük) farmakokinetik farklılıklar tespit edilmiştir. Klerensteki örtüşmeye dayanarak cinsiyete bağlıfarmakokinetik farklılıklar kadın hastalarda düşük doz önerilmesini haklı çıkarmaz.

Yaş

Değişikliklerin boyutu doz ayarlaması için yeteri kadar haklı çıkarmadığı halde daha genç ve yaşlı kadınlarda (>65 yaş) farmakokinetik farklılıklar tespit edilmiştir (EAA %25 daha yüksekve yarı ömrü %25 daha uzun). Genel bir tavsiye olarak yaşlıları tedavi ederken dikkatliolunmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

Böbrek Yetmezliği

Diyaliz uygulanan son dönem böbrek hastalığı (SDBH) hastalarının sağlıklı deneklere oranla duloksetin Cmaks ve EAA değerleri 2 katı yüksektir. Hafif veya orta derecedeki böbrekyetmezliği olan hastaların duloksetin farmakokinetik verileri sınırlıdır.

Karaciğer Yetmezliği

Orta derece karaciğer hastalığı (Child Pugh Sınıf B) duloksetin farmakokinetiğini etkiler. Sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında orta derecede karaciğer hastalığı olan hastalardaduloksetinin görünür plazma klerensi %79 düşük, görünür terminal yarı ömrü 2-3 kat uzun veEAA 3.7 kat yüksektir.
Duloksetinin ve metabolitlerinin farmakokinetiği hafif veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda araştırılmamıştır.

Emziren anneler

En az 12 hafta post-partum (loğusa) olan 6 hastada duloksetinin dağılımı incelenmiştir. Duloksetin anne sütünde tespit edilmiştir ve anne sütündeki kararlı-durum konsantrasyonlarıplazmadakinin dörtte biri kadardır. Günde 2 kez 40 mg dozda verildiğinde anne sütündekiduloksetin miktarı yaklaşık 7 pg/gün'dür. Laktasyon duloksetin farmakokinetiğinietkilememektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Yapılan bir dizi standart test sonucu duloksetinin genotoksik olmadığı ve sıçanlarda da karsinojenik olmadığı bulunmuştur.
Karsinojenik Etki:
Sıçanlarda yapılan karsinojenik çalışmada diğer histopatolojik değişikliklerin yokluğunda karaciğerde çoklu çekirdekli hücreler görülmüştür. Altta yatan mekanizma ve klinik ilişkisibilinmemektedir. 2 yıl boyunca duloksetin uygulanan dişi farelerde yalnız yüksek dozda (144mg/kg/gün) hepatoselüler adenomaların ve karsinomaların insidansında artış meydanagelmiştir, fakat bunlar hepatik mikrozomal enzim indüksiyonuna sekonder olarakdeğerlendirilmiştir. Fare verilerinin insanla ilişkisi bilinmemektedir.
Fertilite Üzerindeki Etkisi:
Çiftleşmeden önce ve çiftleşme sırasında ve erken gebelikte duloksetin (45 mg/kg/gün) uygulanan dişi sıçanlarda maternal yiyecek alımında ve vücüt ağırlığında düşme, östrussiklusu bozulması, canlı doğum indisinin ve döl sağkalımının azalması ve sistemik maruziyetdüzeylerinde döl büyüme geriliğinin daha çok maksimum klinik maruziyette (EAA) olduğutahmin edilmektedir. Tavşanlarda yapılan embriyotoksisite çalışmasında maksimum klinikmaruziyetin (EAA) altında olan sistemik maruziyet düzeylerinde yüksek insidanstakardiyovasküler ve iskelet malformasyonları gözlenmiştir. Duloksetinin değişik tuzlarınınyüksek dozlarında yapılan diğer çalışmada malformasyonlar gözlenmemiştir. Sıçanlardayapılan prenatal/postnatal toksisite çalışmalarında duloksetin yavrularda maksimum klinikmaruziyet (EAA) altında advers davranışsal etkileri indüklemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Nötr Pellet Size 26
Hidroksi propil metil selüloz 603
Kristal şeker
Talk
HPMC-AS-LF TrietilsitratAmonyum hidroksit
Opadry White 02A28361 (Hipromelloz, titanyum dioksit(E171), talk)
Opak yeşil gövde-opak lacivert kapaklı kapsül (Jelatin, indigo carmine blue(E132), titanyum dioksit(E171), sarı demir oksit(E172))

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklanır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

PVC/PE/PVDC şeffaf - Al blister 28 kapsül içeren blister ambalaj

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereksinim yoktur.

7. RUHSAT SAHİBİ

NOBEL İLAÇ PAZARLAMA VE SANAYİİ LTD. ŞTİ.
İnkılap Mah. Akçakoca Sok. No:10 34768 Ümraniye / İSTANBULTel: (216) 633 60 00Fax: (216) 633 60 01-02

8. RUHSAT NUMARASI

239/2
9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsatlandırma tarihi: 28.12.2011 Ruhsat yenileme tarihi:
10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ
18