Alfabetik İlaç RehberiDetaylı İlaç AraYeni Listelenilen İlaçlarEn Çok Aranan İlaçlarPazarda Bulunamayan İlaçlar

Avitorel 40 Mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Kalp Damar Sistemi » Lipid Metabolizması İlaçları » Yağ Metabolizması İlaçları » HMG CoA Redüktaz İnhibitörleri » Atorvastatin Kalsiyum

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

40 mg atorvastatine eşdeğer atorvastatin kalsiyum

Yardımcı maddeler:

Laktoz 389.0 mg
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film tablet.
Beyaz, mekik şeklinde, bikonveks film tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlarHiperkolesterolemi

Diyete ve farmakolojik olmayan diğer yöntemlere cevabın yetersiz kaldığı durumlarda, diyete ilave olarak, primer hiperkolesterolemi, heterozigot hiperkolesterolemi veya kombine (karma)hiperlipidemili yetişkinlerde, adolesanlarda ve 10 yaş ve üstü çocuklarda yükselmiş totalkolesterol, LDL kolesterol, apolipoprotein B ve trigliseridin düşürülmesinde endikedir. HDLkolesterolü yükseltir ve LDL/HDL ve total kolesterol/HDL oranlarını düşürür.
Homozigot ailesel hiperkolesterolemili yetişkin hastalarda, diyet ve diğer yöntemlere ilave olarak, bu yöntemlere cevabın yetersiz kaldığı durumlarda yükselmiş total kolesterol, LDLkolesterol ve apolipoprotein B'nin düşürülmesinde endikedir,

Kardiyovasküler olaylardan koruma

Diğer risk faktörlerinin düzeltilmesine ilave olarak, kardiyovasküler olay riskinin yüksek olduğu düşünülen hastalarda majör kardiyovasküler olaylardan korunmada endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

Hasta AVİTOREL tedavisine başlamadan Önce standart kolesterol düşürücü bir diyete girmelidir ve bu diyeti AVİTOREL tedavisi sırasında da devam ettirmelidir. Doz aralığıgünde bir defa 10 ila 80 mg'dır. AVİTOREL günün herhangi bir saatinde yemekle birlikteveya ayrı olarak tek doz halinde alınabilir. AVİTOREL ile tedaviye başlangıç ve idamedozları, başlangıç LDL-K değerleri, tedavi amacı ve hastanın tedaviye yanıtı gibi özellikleregöre bireyselleştirilmelidir. Tedavinin başlangıcı ve/veya titrasyonunu takiben lipid seviyeleri2-4 hafta içinde değerlendirilmeli ve buna bağlı olarak doz ayarlanmalıdır.

Primer Hiperkolesterolemi ve Kombine Hiperlipidemi


Bu hastaların çoğunda günde bir defa 10 mg atorvastatin tedavisi ile kontrol sağlanabilir. Tedavi başlangıcını takiben 2 hafta içinde belirgin bir tedavi yanıtı gözlenir ve genellikle 4hafta içinde maksimum tedavi yanıtı alınır. Kronik tedavide yanıt korunarak devam eder.

Heterozigot ailesel hiperkolesterolemi


Hastalar günlük 10 mg ile tedaviye başlatılmalıdır. Dozlar bireyselleştirilmeli ve her 4 haftada bir değerlendirilmeli ve gerekli ise doz günde 40 mg'a ayarlanmalıdır.Bundan sonra, ya dozgünde maksimum 80 mg'a yükseltilebilir ya da günde bir kez 40 mg atorvastatine bir safraasidi bağlayan reçine takviyesi eklenebilir.

Homozigot Ailesel Hiperkolesterolemi


Sadece sınırlı veriler bulunmaktadır (Bkz. Kısım 5.1)
Homozigot ailesel hiperkolesterolemili hastalarda atorvastatin dozu günde 10 ila 80 mg'dır (Bkz. Kısım 5.1). Bu hastalarda atorvastatin, diğer lipid-düşürücü tedavilere (LDL aferezigibi) ek olarak veya diğer tedaviler bulunmadığında kullanılmalıdır.

Kardiyovasküler olaylardan koruma


Primer koruma çalışmalarında doz 10 mg/gün'dür. Güncel kılavuzlara uygun (LDL-) kolesterol seviyelerini sağlamak için daha yüksek dozlar gerekli olabilir.

Uygulama şekli:

Sadece ağızdan kullanım içindir. AVİTOREL günün herahangi bir saatinde yemekle birlikte veya ayrı olarak tek doz halinde alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği; böbrek hastalığının, atorvastatinin LDL-K düşürücü etkisi ve plazma kan konsantrasyonlarına tesiri yoktur. Bu nedenle böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalardadoz ayarlaması gerekli değildir (Bkz. Kısım 4.4 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Bkz. Kısım 4.3 ve 4.4.

Pediyatrik Hastalarda (10-17 yaş) Heterozigot Ailesel Hiperkolesterolemi:

AVİTOREL'in tavsiye edilen başlangıç dozu günde 10 mg'dır; tavsiye edilen maksimum dozu günde 20 mg'dır (bu hasta popülasyonunda 20 mg'ın üzerindeki dozlar ve kombinetedavi çalışılmamıştır). Doz, önerilen tedavi hedefine göre bireyselleştirilmelidir (Bkz. Kısım5). Ayarlamalar en az 4 haftalık aralıklarla yapılmalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Emniyet ve etkinlik açısından tavsiye edilen dozlarda, yaşlı hastalar ile genel popülasyon arasında hiç bir farklılık gözlenmemiştir (Bkz. Kısım 4.4).

Lipid düşürücü terapi ile eşzamanlı kullanımı

Aditif etki sağlamak için AVİTOREL, safra asidi bağlayan bir reçine ile birlikte kullanılabilir. HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile fıbratların (gemfıbrozil, fenofıbrat gibi)kombinasyonundan genellikle kaçınılmalıdır. (Bkz. Kısım 4.4, İskelet Kasına Etkileri ve 4.5).

Siklosporin, klaritromisin, itrakonazol ya da belli proteaz inhibitörlerini kullanan hastalarda dozaj

Siklosporin ya da HIV proteaz inhibitörleri (tipranavir ile ritonavir) ya da hepatit C proteaz inhibitörü (telaprevir) kullanan hastalarda, Avitorel ile tedaviden kaçınılmalıdır.Klaritromisin, itrakonazol kullanan ya da ritonavir ile saquinavir veya darunavir ile ritonavirkombinasyonu, fosamprenavir, veya fosamprenavir ile ritonavir kombinasyonu, Avitorel iletedavi 20 mg ile sınırlandırılmalıdır, ve gerekli en düşük doz atorvastatinin verildiğinden eminolmak için klinik değerlendirme yapılması önerilir. HIV proteaz inhibitörü nelfınavir veyahepatit C proteaz inhibitörü boceprevir alan hastalarda Avitorel ile tedavi 40 mg ilesınırlandırılmalıdır ve gerekli en düşük doz atorvastatinin verildiğinden emin olmak içinklinik değerlendirme yapılması önerilir (Bkz. Kısım 4.4, İskelet Kasına Etkileri ve 4.5).

4.3. Kontrendıkasyonlar

AVİTOREL, aşağıdaki hastalarda kontrendikedir.
- Bu ilacın herhangi bir komponentine aşırı duyarlılığı olan,
- Aktif karaciğer hastalığı olan veya devamlı olarak normal üst limiti 3 kat aşanaçıklanamayan serum transaminaz yükselmesi olan
- Hamile, emziren ve uygun kontraseptif yöntemleri kullanmayan çocukdoğurma potansiyeli olan kadınlarda

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Karaciğere etkileri:
Aynı sınıfa dahil diğer lipid düşürücü ajanlarda olduğu gibi, atorvastatin tedavisini takiben serum transaminazlarında orta derecede yükselmeler (normal üst limitinin (ULN) 3 katındandaha fazla) rapor edilmiştir.Bu durumda dozun azaltılması veya atorvastatin tedavisininkesilmesi önerilir. Hem pazarlama öncesi hem de pazarlama sonrasında atorvastatinin 10, 20,40 ve 80 mg dozları ile yapılan klinik çalışmalarda, karaciğer fonksiyonları izlenmiştir.Atorvastatin alan hastaların %0.

T%

2.3 olmuştur. Bu artışlara genelde sarılık veya diğer klinik belirti ve semptomlar eşliketmemiştir. Atorvastatin dozu azaltıldığında, ilaç tedavisine ara verildiğinde veya tedavikesildiğinde transaminaz seviyeleri tedavi öncesi değerlere dönmüştür. Hastaların çoğu dahadüşük dozda atorvastatin ile tedaviye sekelsiz devam edebilmiştir.
Avitorel ile tedavinin başlatılmasından önce ve klinik olarak gerekli olduğunda (karaciğer hasarının belirti veya semptomları oluşursa) tekrar edecek şekilde karaciğer enzim testlerininyapılması önerilir. Atorvastatini de içeren statinleri alan hastalarda pazarlama sonrası seyrekolarak ölümcül ve ölümcül olmayan karaciğer yetmezliği bildirilmiştir. Eğer Avitorel iletedavi sırasında klinik semptom veren karaciğer hasarı ve/veya hiperbilirubinemi veya sarılıkoluşursa, acilen tedavi durdurulmalıdır. Alternatif bir etyoloji bulunmazsa; Avitorel tedavisiyeniden başlatılmamalıdır.
Avitorel ile tedavi edilen tüm hastalar; halsizlik, anoreksi, sağ üst abdominal rahatsızlık, koyu renkli idrar ve sarılığı içeren karaciğer hasarını gösteren herhangi bir semptomu acilenbildirmeleri konusunda uyarılmalıdır.
Atorvastatin transaminaz seviyelerinde yükselmeye sebep olabilir (Bkz. Kısım 4.8). Atorvastatin önemli miktarlarda alkol kullanan ve/veya bir karaciğer hastalığı hikayesi olanhastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Aktif karaciğer hastalığı veya açıklanamayan süreklitransaminaz yükselmesi olanlarda atorvastatin kontrendikedir (Bkz. Kısım 4.3).
İskelet kasına etkileri:
Bu sınıftaki diğer ilaçlar gibi nadir vakalarda, miyoglobinüriye sekonder akut böbrek bozukluğu ile beraber rabdomiyoliz bildirilmiştir. Böbrek bozukluğu hikayesi, rabdomiyolizgelişimi için bir risk faktörü olabilir. Böyle hastalar; iskelet kasma etkileri için yakındanizlenmelidir.
Diğer statinler gibi atovastatin nadiren; CPK seviyelerinde normal üst limitin (ULN) 10 katından fazla artış ile ilişkili kas ağrıları ve kas güçsüzlüğü ile tanımlanan miyopatiye nedenolur. Siklosporin ve CYP3A4'ün güçlü inhibitörleri (örn. klaritromisin, itrakonazol, ve HIVproteaz inhibitörleri) gibi belli ilaçlarla atorvastatinin yüksek dozlarının birlikte kullanımımiyopati/rabdomiyoliz riskini arttırır.
Statin kullanımı ile bir otoimmün miyopati olan immün aracılı nekrotizan miyopati (immune mediated necrotizing myopathy - IMNM) seyrek olarak raporlarım ıştır. IMNM; statintedavisinin kesilmesine rağmen gözlenen proksimal kas güçsüzlüğü ve artmış serum kreatinkinaz seviyeleri, belirgin inflamasyon olmayan nekrotizan miyopatiyi işaret eden kasbiyopsisi, immunsupresan ajanlarla gelişim ile karakterizedir.
Diffüz miyalji, kas hassasiyeti ve güçsüzlüğü, ve/veya CPK değerlerinde artış olan herhangi bir hastada miyopati göz önünde bulundurulmalıdır. Hastalara; Özellikle halsizlik veya ateşeşlik ettiği durumlarda veya AVİTOREL tedavisi kesilmesine rağmen kas belirti ve işaretlerindevam ettiği durumlarda açıklanamayan kas ağrısı, hassaslığı veya güçsüzlüğünü hemenbildirmeleri tavsiye edilmelidir. Belirgin olarak yüksek CPK seviyeleri oluşursa veyamiyopati teşhisi konulur veya şüphe edilirse; AVİTOREL tedavisi kesilmelidir.
Miyopati riski bu sınıfa ait ilaçlar ile beraber siklosporin, fibrik asit türevleri (gemfıbrozil, fenofibrat gibi), eritromisin, klaritromisin, hepatit C proteaz inhibitörü telaprevir, saquinavirile ritonavir, lopinavir ile ritonavir, tipranavir ile ritonavir, darunavir ile ritonavir,fosamprenavir, fosamprenavir ile ritonaviri içeren HIV proteaz inhibitörü kombinasyonları,niasin, kolşisin veya azol antifungaller kullanıldığında artar. AVİTOREL'İn fibrik asittürevleri (gemfıbrozil, fenofibrat gibi), eritromisin, klaritromisin, saquinavir ile ritonavir,lopinavir ile ritonavir, darunavir ile ritonavir, fosamprenavir ya da fosamprenavir ile ritonavir,azol antifungalleri veya niasinin lipid modifıye edici dozları ile kombine kullanımını düşünenhekimler, potansiyel fayda ve riskleri göz önüne almalı ve özellikle tedavinin ilk aylarındaolmak üzere herhangi bir ilacın arttırılması yönündeki doz titrasyonu dönemi boyunca,hastaları kas ağrısı, gerginliği veya zayıflığının belirti ve semptomları için dikkatleizlemelidir. Bahsi geçen ürünlerle eş zamanlı atorvastatin kullanımı durumunda düşükbaşlangıç ve devam dozları dikkate alınmalıdır (Bkz Bölüm 4.5). Bu durumda periyodikkreatin fosfokinaz ölçümleri düşünülmelidir; fakat bu izlemenin ciddi miyopati oluşumunuengelleyeceğinin garantisi yoktur.

Rabdomiyoliz riski taşıyan hastalarda tedaviden önce:

Atorvastatin, rabdomiyoliz için predisposan faktörleri olan hastalarda, dikkatli reçete edilmelidir. Aşağıdaki durumlarda statin tedavisinden önce bir CPK Ölçümü yapılmalıdır:
- Böbrek yetmezliği
- Hipotiroidi
- Kalıtsal kas hastalıkları ile ilgili kişisel veya ailesel hikaye
- Daha önce statin veya fibrat ile kas toksisitesi hikayesi
- Daha önceden karaciğer hastalığı ve/veya ciddi miktarda alkol tüketimi
- Yaşlılarda (70 yaş üzeri) özellikle predispozan faktörlerin varlığında böyle birölçümün gerektiği düşünülmelidir.
- İlaç etkileşimleri (bkz. bölüm 4.5) ve genetik alt popülasyonları içeren özelpopülasyonlarda (bkz. bölüm 5.2), artmış plazma CPK düzeyleri görülmüştür.
Bu gibi durumlarda, tedavinin riskleri faydalan ile ilişkilendirilerek düşünülmeli ve klinik monitörizasyon önerilmelidir.
Eğer CPK düzeyleri, alt değere göre (5 kat ve fazla) yüksekse, tedavi başlatılmamalıdır.

Miyopati/Rabdomiyoliz riski ile ilgili ilaç etkileşimleri

Etkileşen ajanlar

Reçeteleme önerisi

Siklosporin, HIV proteaz inhibitörleri (tipranavir ile ritonavir), hepatit C proteazinhibitörü (telaprevir)
Atorvastatin kullanımından kaçınılmalıdır
HIV proteaz inhibitörü (lopinavir ile ritonavir)
Dikkatle ve gereken en düşük dozda kullanınız
Klaritromisin, itrakonazol, HIV proteaz inhibitörleri (sakinavir ile ritonavir*, darunavirile ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir ileritonavir)
Günlük 20 mg atorvastatin aşılmamalıdır
HIV proteaz inhibitörleri (nelfınavir) Hepatit C proteaz inhibitörü (boceprevir)
Günlük 40 mg atorvastatin aşılmamalıdır
* Dikkatle ve gereken en düşük dozda kullanınız
Atorvastatin ile kolşisin birlikte uygulandığında rabdomiyolizi de içeren miyopati vakaları bildirilmiştir; kolşisin ile atorvastatin birlikte reçetelendiğinde dikkat edilmelidir.
Akut, miyopatiyi düşündürecek ciddi durumları olan hastalarda veya rabdomiyolize sekonder olarak böbrek yetmezliği oluşma eğilimini artıracak predispozan bir faktörü (örneğin, ciddiakut enfeksiyon, hipotansiyon, önemli cerrahi müdahale, travma, ciddi metabolik, endokrin veelektrolit bozuklukları ve kontrol edilemeyen krizler) olan hastalarda atorvastatin tedavisigeçici olarak veya tamamen kesilmelidir.
Diabetes Mellitus ve diğer endokrin etkileri:
Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi ATORVASTATİN ile tedavi edilen hastalarda HbAlc ve serum glukoz düzeylerinde artışlar gözlenmiştir. Diyabet açısından riskfaktörleri taşıyan hastalarda, ATORVASTATİN ile diyabet sıklığında artış bildirilmiştir.Bununla birlikte, HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinin majör kardiyovasküler olay sıklığınıazaltarak sağladıkları fayda göz önüne alındığında, toplamda yarar zarar dengesi belirginolarak olumlu görünmektedir ve bu nedenle statin tedavisinin kesilmesi için bir neden
olmamalıdır. Riskli hastalar (açlık kan şekeri 5.6 ila 6.9 mmol/L, BMI > 30 kg/m , trigliseritlerde artış, hipertansiyon) klinik ve biyokimyasal açıdan izlenmelidir.
HMG-KoA redüktaz inhibitörleri, kolesterol sentezine karışır ve teorik olarak adrenal ve/veya gonadal steroid üretimini etkiliyor olabilirler. Klinik çalışmalar atorvastatinin bazal plazmakortizol düzeyini azaltmadığını veya adrenal rezervini zayıflatmadığını göstermiştir. HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinin erkek fertilitesi üzerindeki etkileri yeterli sayıda hasta üzerindeçalışılmamıştır. Eğer varsa, premenopozal kadınlarda pitüiter-gonadal eksen üzerindeki etkilerbilinmemektedir. Eğer HMG-KoA redüktaz inhibitörü, ketokonazol, spironolakton vesimetidin gibi endojen steroid hormonların seviyelerini veya aktivitesini düşürebilecekilaçlarla birlikte kullanılırsa uyarılar dikkate alınmalıdır.
Hemorajik inme:
Koroner kalp hastalığı (KKH) olmayan fakat son 6 ay içinde inme veya geçici iskemik atak (GİA) geçiren ve 80 mg atorvastatin alan 4731 hastada yapılan bir klinik çalışmanın post-hocanalizine göre, atorvastatin 80 mg grubunda plasebo grubuyla karşılaştırıldığında hemorajikinme sıklığı daha yüksek bulunmuştur (33 plaseboya karşı 55 atorvastatin). Başlangıçtahemorajik inmesi olan hastalar, reküran hemorajik inme açısından daha fazla risk altında gibigörünmektedir (2 plaseboya karşı 7 atorvastatin). Bununla birlikte atorvastatin 80 mg iletedavi edilen hastalarda herhangi bir tip inme (Atorvastatin ile 265'e karşı plaseboda 311) veKKH' na bağlı olay (123'e karşı 311) daha düşük oranda idi. (Bkz. Kısım 5.1, Tekrarlayanİnme)
Hasta için uyarılar:
Özellikle halsizlik veya ateş ile beraber görünen açıklanamayan kas ağrısı, hassasiyeti veya zayıflığı olması durumunda hastaların durumu ivedilikle bildirmeleri öğütlenmelidir.
Pediyatrik kullanım:
10-17 yaş arasında heterozigot ailesel hiperkolesteremili hastalarda güvenlik ve etkinlik; 6 ay süreli kontrollü bir klinik deneyde değerlendirilmiştir. AVİTOREL ile tedavi edilen hastalardagenellikle plasebo verilen hastalarınkine benzer bir advers deneyim profili görülmüştür; en sıkgörülen advers deneyimler, nedensellik değerlendirmesine bakılmaksızın, enfeksiyonlardır.Bu hasta popülasyonunda 20 mg üzeri dozlar çalışılmamıştır. Bu sınırlı kontrollü çalışmada,erkeklerde büyüme veya seksüel gelişme ile kızlarda menstrual siklus uzunluğu üzerine hiçbirkaydedilebilir etki olmamıştır. Ergen kızlara AVİTOREL tedavisi uygulanırken uygun birkontraseptif yöntem tavsiye edilmelidir (Bkz. Kısım 4.3, 4.4 ve 4.6). AVİTOREL, ergenliköncesi veya 10 yaşından küçük hastaları kapsayan kontrollü klinik deneylerdeincelenmemiştir. Pediyatrik popülasyonda büyüme ve gelişmeye etkilerinin güvenliliğikonusundaki bilgiler yeterli değildir.
Geriyatrik kullanım:
Atorvastatinin plazma konsantrasyonları sağlıklı yaşlılarda (65 yaş ve üstü) genç yetişkinlere göre daha yüksektir (C için yaklaşık %40 ve EAA için yaklaşık % 30). LDL-K düşüşü, eşit

max

dozda AVİTOREL verilen daha genç hasta populasyonlarında görülen oranlarla benzer olmuştur (Bkz. Kısım 5.2).
Interstisyel akciğer hastalığı:
Bazı statinlerle özellikle uzun dönem tedavide interstisyel akciğer hastalığının istisnai vakaları rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Bu hastalığın göstergeleri; dispne, nonprodüktiföksürük ve genel sağlık durumunda gerilemeyi içerebilir (yorgunluk, kilo kaybı ve ateş). Eğerbir hastanın interstisyel akciğer hastalığı geliştirdiğinden şüphelenilirse, statin tedavisikesilmelidir.
Bu tıbbi ürün laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilaci kullanmamaları gerekir.
Bu tıbbi ürün sodyum içerir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için gözönünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

HMG-KoA redüktaz inhibitörleriyle tedavi sırasında; siklosporin, fıbrik asit türevleri (gemfibrozil, fenofıbrat gibi), niasin veya sitokrom P450 3A4 inhibitörlerinin (örneğin,eritromisin, klaritromisin (aşağıya bakınız) ve azol antifungalleri) birlikte uygulanmasımiyopati riskini arttırmaktadır (Bkz. Kısım 4.4, İskelet Kasma Etkileri).
Atorvastatinin plazma konsantrasyonunu arttıran ilaç alan hastalarda atorvastatin günlük başlangıç dozu 10 mg olmalıdır. Siklosporin, klaritromisin ve itrakonazol alınması halindedaha düşük bir maksimum atorvastatin dozu kullanılmalıdır.

Sitokrom P450 3A4 inhibitörleri:


Atorvastatin sitokrom P450 3A4 ile metabolize edilir. Atorvastatinin sitokrom P450 3A4 inhibitörleri ile birlikte uygulanması, atorvastatinin plazma konsantrasyonlarında artışa nedenolabilir. Etkileşimin derecesi ve etkinin artması sitokrom P450 3A4 üzerindeki etkinindeğişkenliğine bağlıdır.

Eritromisin/klaritromisin:


Sitokrom P450 3A4'ün bilinen inhibitörleri olan eritromisinin (günde 4 kez, 500 mg) veya klaritromisinin (günde 2 kez 500 mg) atorvastatin ile birlikte uygulanması, yüksekplazma atorvastatin konsantrasyonlarıyla ilişkili bulunmuştur (Bkz. Kısım 4.4, İskeletKasına Etkileri). Klaritromisinin atorvastatin ile birlikte uygulanması gerektiğindeatorvastatinin idame dozu günlük 20 mg'ı geçmemelidir.

Proteaz İnhibitörleri:


AvitorePin birçok HIV proteaz inhibitörü kombinasyonu ve hepatit C proteaz inhibitörü telaprevir ile birlikte kullanımı atorvastatin EAA'sını AvitorePin tek başına kullanımı ilekarşılaştırıldığında belirgin olarak arttırmıştır. Bu nedenle HIV proteaz inhibitörütipranavir ile ritonavir veya hepatit C proteaz inhibitörü telaprevir alan hastalarda;AvitorePin birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. HIV proteaz inhibitörü lopinavir ileritonavir alan hastalarda AVİTOREL reçetelenirken dikkatli olunmalıdır ve gerekli olanen düşük doz kullanılmalıdır. HIV proteaz inhibitörü saquinavir ile ritonavir ve darunavirile ritonavir, fosamprenavir veya fosamprenavir ile ritonavir alan hastlarda Avitorel dozu20 mg'ı aşmamalıdır ve dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. bölüm 4.2 ve 4.4 iskelet kasınaetkileri). HIV proteaz inhibitörü nelfınavir veya hepatit C proteaz inhibitörü bocepreviralan hastalarda, AVİTOREL dozu 40 mg'ı aşmamalıdır ve yalın klinik izlemeönerilmektedir.

Diltiazem hidroklorid:


Atorvastatin (40 mg) ve diltiazemin (240 mg) birlikte kullanılması, atorvastatin plazma konsantrasyonlarında artış ile sonuçlanmıştır.

Simetidin:


Simetidin ile etkileşim çalışması yapılmış ve klinik olarak anlamlı hiçbir etkileşim görülmemiştir.

İtrakonazol:


Atorvastatin (20-40mg) ile itrakonazol un (200 mg) eş zamanlı kullanımı atorvastatinin EAA değerlerinde artış ile ilişkilendirilmiştir. İtrakonazolün atorvastatin ile birlikteuygulanması gerektiğinde atorvastatinin idame dozu günlük 40 mg'ı geçmemelidir.

Greyfurt Suyu:


Greyfurt suyu içerisinde bulunan bazı maddeler CYP3A4'ü inhibe eder ve özellikle fazla tüketilirse (>1.2 litre/günde) atorvastatinin plazma konsantrasyonunun artmasına sebepolur.

Sitokrom P450 3A4 indükleyidleri:


Atorvastatinin sitokrom P450 3A4 indükleyicileri ile (ör. Efavirenz, rifampin) birlikte uygulanması, atorvastatinin plazma konsantrasyonlarında değişik oranlarda azalmaya nedenolabilir. Rifampinin çift yönlü etki mekanizması nedeniyle, (sitokrom P450 3A4 indüksiyonuve hepatosit alım transporteri OATP1B1 inhibisyonu), atorvastatinin rifampinle birliktealınması önerilmektedir. Çünkü rifampin alımından sonra atorvastatinin gecikmeli alınması,atorvastatinin plazma konsantrasyonlarında anlamlı azalmalara neden olmaktadır.

Antasitler:


Magnezyum ve alüminyum hidroksit içeren bir oral antasit süspansiyonun atorvastatinle birlikte uygulanması atorvastatinin plazma konsantrasyonlarını yaklaşık %35 azaltmıştır,bununla birlikte LDL-K düşme oranı değişmemiştir.

Antipirin:


Atorvastatin, antipirin farmakokinetiğini etkilemez. Bu sebeple aynı sitokrom izoenzimleri ile metabolize olan ilaçlar ile etkileşim beklenmez.

Azitromisin:


Günde tek doz 10 mg atorvastatin ile günde tek doz 500 mg azitromisinin bereber uygulanması sonucunda atorvastatinin plazma konsantrasyonları değişmemiştir.

Oral kontraseptifler:


Noretindron ve etinil östradiol içeren bir oral kontraseptifle birlikte uygulama, noretindron ve etinil östradiole ait EAA değerlerinde sırasıyla yaklaşık %30 ve %20artışa sebep olmuştur. Atorvastatin kullanan bir kadın için oral kontraseptif dozlarıseçilirken, bu artmış konsantrasyonlar göz önüne alınmalıdır.

Varfarin:


Atorvastatin kronik varfarin tedavisi gören hastalara verildiğinde, protrombin zamanı üzerine klinik olarak belirgin bir etkide bulunmadığı gözlenmiştir. Ancak varfarinkullanan hastaların AVİTOREL kullanması gerektiğinde, hastalar yakından takipedilmelidir.

Amlodipin:


Sağlıklı bireylerde yapılan ilaç etkileşimleri çalışmasında, 80 mg atorvastatin ve 10 mg amlodipinin beraber kullanımında açığa çıkan atorvastatindeki %18'lik artış klinik açıdananlamlı bulunmamıştır.

Kolşisin:


Atorvastatin kolşisin ile birlikte kullanıldığında rabdomiyolizi de içeren miyopati vakaları bildirilmiştir; bu nedenle atorvastatin kolşisin ile birlikte kullanılacağı zaman dikkatliolunmalıdır.

Taşıyıcı protein inhibitörleri:


Atorvastation ve metabolitleri OATP1B1 taşıyıcılarının substratlarıdır. OATP1B1 inhibitörleri (örn. Siklosporin) atorvastatinin biyoyararlammını arttırır. 10 mg atorvastatin ve5.2 mg/kg/gün siklosporinin eş zamanlı kullanımı atorvastatine maruziyette 7.7 kat artışasebep olmuştur.
Atorvastatin ile siklosporinin beraber kullanımından kaçınılmalıdır. (Bkz. Kısım 4.4, İskelet Kasına Etkileri)

Gemfıbrozil:


HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile gemfıbrozilin birlikte kullanımındaki artmış miyopati / rabdomiyoliz riski nedeniyle, AvitorePin gemfıbrozil ile birlikte uygulanmasındankaçınılmalıdır.

Ezetimib:


Ezetimibin tek başına kullanılması rabdomiyolizi içeren kas ile ilgili olaylarla bağlantılıdır. Bu nedenle atorvastatinin ezetimib ile birlikte kullanıldığında bu olayların görülme riskiartabilir. Bu hastaların uygun klinik izlenmesi önerilir.

Kolestipol:


Kolestipol atorvastatinle birlikte uygulandığında atorvastatinin plazma konsantrasyonları daha düşük olmuştur (yaklaşık %25). Bununla birlikte, atorvastatin ve kolestipolün birlikteuygulandığında görülen LDL-K azalması, ilaçlardan herhangi biri tek başına verildiğindegörülenden daha fazla olmuştur.

Fusidik asit:


Atorvastatin ve fusidik asit ile etkileşim çalışmaları yapılmamış olsa da, pazarlama sonrası deneyimlerde bu kombinasyon ile rabdomiyoliz gibi şiddetli kas problemleri rapor edilmiştir.Hastalar yakından izlenmelidir ve atorvastatin tedavisine geçici olarak ara verilmesidüşünülebilir.

Digoksin:


Atorvastatin 10 mg ve digoksinin multipl dozlarının birlikte uygulanması, kararlı hal plazma digoksin konsantrasyonlarını etkilememiştir. Ancak günde 80 mg atorvastatin uygulamasınıtakiben, digoksin konsantrasyonları yaklaşık %20 artmıştır. Digoksin alan hastalar dikkatleizlenmelidir.

Diğer fibratlar:


Diğer fibratlarla HMG-KoA redüktaz inhibitörleri birlikte kullanıldığında miyopati riskinin arttığı bilindiğinden, Avitorel diğer fibratlarla birlikte kullanılacağı zaman dikkat edilmelidir.

Niasin:


Avitorel niasin ile birlikte kullanıldığında iskelet kasına etki riski artabilir; bu durumda Avitorel dozunun azaltılması düşünülmelidir.

Birlikte kullanılan diğer ilaçlar:


Antihipertansif ajanlar ile ve östrojen replasman tedavilerinde atorvastatinin beraber kullanıldığı klinik çalışmalarda, klinik olarak önemli istenmeyen etkileşimlere ait kanıtlarbildirilmemiştir. Tüm spesifik ajanlara ait etkileşim çalışmaları mevcut değildir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: X.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar uygun kontraseptif yöntemler kullanmalıdır (Bkz. Kısım 4.3). Atorvastatin, çocuk doğurma yaşında olan kadınlarda, sadece gebe kalması büyükölçüde mümkün görülmeyenlerde ve fetüse olabilecek potansiyel zararlar konusundabilgilendirildiğinde kullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

Atorvastatin gebelikte kontrendikedir.

Laktasyon dönemi

Atorvastatin laktasyon döneminde kontrendikedir. Bu ilacın insan sütü ile itrah edilip edilmediği bilinmemektedir. Emzirilen bebeklerdeki advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle,atorvastatin kullanan kadınlar emzirmemelidirler (Bkz. Kısım 4.3).

Üreme yeteneği / Fertilite

Bkz. Kısım 5.3.

4.7. Araç ve makina kullanımı üzerindeki etkiler

AVİTORJEL'in araç ve makina kullanma yeteneği üzerine etkisi ihmal edilebilir düzeydedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Atorvastatin genelde iyi tolere edilir. Advers reaksiyonlar çoğunlukla hafif ve geçici olmuştur. 16.066 hastanın ortalama 53 hafta tedavi edildiği plasebo kontrollü (8.755 atorvastatin vs.7.311 plasebo) klinik çalışma veri tabanında advers olay nedeniyle tedaviyi bırakma oranlarıatorvastatin grubunda %5.2, plasebo.grubunda ise %4 olmuştur.
Klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimden gelen verilere dayanarak; aşağıdaki tablo AVİTOREL için yan etki profilini göstermektedir.
Tahmini yan etki sıklıkları şu sıklıklara göre sıralanmıştır:
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdentahminle hareket edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

Yaygın : nazofaranjit

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Seyrek : trombositopeni

Bağışıklık sitemi hastalıkları:

Yaygın : alerjik reaksiyonlar
Çok seyrek : anafilaksi

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Yaygın :hiperglisemi
Yaygın olmaya :hipoglisemi, kilo artışı, anoreksi

Psikiyatrik hastalıklar:

Yaygın olmayan :kabus görme, uykusuzluk

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın : baş ağrısı
Yaygın olmayan : sersemlik, parestezi, hipoestezi, tat alma bozuklukları, amnezi Seyrek: periferal nöropati

Göz hastalıkları:

Yaygın olmayan : bulanık görme
Seyrek : görme bozukluğu

Kulak ve iç kulak hastalıkları:

Yaygın olmayan : kulak çınlaması
Çok seyrek : işitme kaybı

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar:

Yaygın :faringolaringeal ağrı, epistaksis

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygın :konstipasyon, gaza bağlı şişkinlik, dispepsi, mide bulantısı, diyare
Yaygın olmayan :kusma, abdominal ağrı (üst ve alt), geğirme, pankreatit

Hepato-bilier hastalıklar:

Yaygın olmayan rhepatit
Seyrek :kolestaz
Çok seyrek rkaraciğer yetmezliği

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Yaygın olmayan :ürtiker, deri döküntüsü, kaşıntı, alopesi
Seyrek :anjiyonörotik ödem, büllü döküntüler (eritema mültiforme, Stevens
Jonhnson Sendromu ve toksik epidermal nekroliz dahil)

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Yaygın :miyalji, artralji, ekstremitelerde ağrı, kas spazmları, eklem şişmesi, sırt
Ağrısı
Yaygın olmayan :boyun ağrısı, kas güçsüzlüğü
Seyrek :miyopati, miyozit, rabdomiyoliz, bazen rüptür ile seyreden tendonopati

Üreme sistemi ve meme hastalıkları:

Yaygın olmayan ;impotans
Çok seyrek :jinekomasti

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Yaygın olmayan :halsizlik, asteni, göğüs ağrısı, periferal ödem, yorgunluk,ateş

Araştırmalar:

Yaygın :anormal karaciğer fonksiyon testleri, artmış kan kreatin kinaz değerleri
Yaygın olmayan :idrarda pozitif beyazkan hücreleri
Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile olduğu gibi, AVİTOREL alan hastalarda artmış serum transaminaz değerleri rapor edilmiştir. Bu değişiklikler genellikle hafif ve geçiciolmuştur ve tedaviye müdahele edilmesini gerektirmemiştir. AVİTOREL alan hastaların%0.8'inde serum transaminazlarında klinik olarak önemli artışlar (normal üst limitin 3katından fazla) gözlenmiştir. Bu artışlar doz ile ilişkilidir ve tüm hastalarda geri dönüşümlüolduğu görülmüştür.
Normal üst limitin 3 katından fazla artmış serum kreatin kinaz seviyeleri; klinik çalışmalarda diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile gözlenenlere benzer şekilde AVİTOREL alanhastaların %2.5'unda görülmüştür. Normal üst limitin 10 katından fazla değerler AVİTORELile tedavi edilen hastaların %0.4'ünde görülmüştür (bkz. bölüm 4.4).

Pedivatrik popülasvon


Klinik güvenlilik veritabanı atorvastatin alan 249 pediyatrik hasta için güvenlilik verisi içermektedir. Bu hastalarda 7'si 6 yaşından küçük, 14'ü 6-9 yaş arasında, 228'i 10-17 yaşarasındaydı.

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın : baş ağrısı

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygın : abdominal ağrı

Araştırmalar:

Yaygın : artmış alanin aminotransferaz, artmış kan kreatin fosfokinaz
değerleri
Elde olan verilere dayanarak, çocuklarda gözlenen yan etki sıklık, tip ve şiddetinin yetişkinlerde görülenlerle aynı olması beklenmektedir. Pediyatrik popülasyonda uzun dönemgüvenlilik açısından halihazırda sınırlı deneyim bulunmaktadır.
Aşağıdaki advers olaylar bazı statinler ile bildirilmiştir:
• Uyku bozukluğu, uykusuzluk ve kabus görme dahil.
• Hafıza kaybı.
• Seksüel disfonksiyon.
• Depresyon
• Nadir interstisyal akciğer hastalığı, özellikle uzun dönem tedavide (bkz. Bölüm 4.4).
• Diyabet: Sıklık, risk faktörlerinin varlığı veya yokluğuna bağlı olacaktır (açlık kan

2

şekeri > 5.6 mmol/L, BM1 > 30 kg/m , trigliseritlerde artış, hipertansiyon hikayesi)
Pazarlama sonrası deneyimde nadir olarak, statin kullanımıyla bağlantılı kognitif bozukluk (örn: hafıza kaybı, unutkanlık, amnezi, hafıza bozukluğu, konflizyon) bildirilmiştir. Bukognitif sorunlar tüm statinler için bildirilmiştir. Bildirimler genellikle ciddi değildir, statinkullanımının bırakılmasıyla genellikle geri dönüşlüdür, semptomların ortaya çıkması (1 gün -yıllar) ve sempromların kaybolması (medyan 3 hafta) için geçen süreler değişkendir.
Statin kullanımı ile bağlantılı immün aracılı nekrotizan miyopati nadir olarak rapor edilmiştir. Bkz. Bölüm 4.4

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

AVİTOREL'in doz aşımı için spesifik tedavi bulunmamaktadır. Doz aşımının oluşması halinde, hasta semptomatik olarak tedavi edilmeli ve gereken destekleyici tedbirleralınmalıdır. Karaciğer fonksiyon testleri ve CPK seviyeleri izlenmelidir. Plazma proteinlerinefazlaca ilaç bağlanmasına bağlı olarak hemodiyalizin atorvastatin klerensini anlamlı olarakarttırması beklenmez.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kardiyovasküler İlaçlar, Serum Lipid Düşürücü İlaçlar, HMG-KoA Redüktaz İnhibitörleri
ATC Kodu: C10AA05
Atorvastatin 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzim A'mn (HMG-KoA), kolesterolü de içeren sterollerin bir prekürsörü olan mevalonata dönüşmesinden sorumlu hız sınırlayıcı enzim olanHMG-KoA redüktazın selektif, kompetitif bir inhibitörüdür. Homozigot ve heterozigot aileselhiperkolesterolemi, hiperkolesteroleminin ailesel olmayan tipleri ve karma dislipidemisi olanhastalarda atorvastatin total-K, LDL-K ve apoB'yi düşürür. Atorvastatin ayrıca VLDL-K vetrigliseridi düşürür ve HDL-K'da değişken artışlar meydana getirir.
Trigliseridler ve kolesterol, karaciğerde VLDL (çok düşük dansiteli lipoprotein) yapısına katılarak periferik dokulara taşınmak üzere plazmaya salınır. LDL (düşük dansitelilipoprotein) VLDL'den oluşur ve esas olarak yüksek afıniteli LDL reseptörü üzerindenkatabolize olur. VLDL, IDL ve kalıntıları içeren kolesterol ile zenginleştirilmiş trigliseriddenzengin lipoproteinlerde, LDL gibi aterosklerozu arttırabilir. Artmış plazma trigliseridleri,sıklıkla, düşük HDL kolesterol seviyeleri ve küçük LDL partikülleri ile beraber üçlü birortamda bulunur, bu duruma koroner kalp hastalığı için non-lipid metabolik risk faktörlerieşlik eder. Total plazma trigliseridlerinin tek başlarına koroner kalp hastalığı için bir riskfaktörü oluşturduğu gösterilmemiştir.
Atorvastatin HMG-KoA redüktazı inhibe ederek plazma kolesterolü ve LDL düzeylerini düşürür, karaciğerdeki kolesterol sentezini azaltır ve hücre yüzeyindeki hepatik LDLreseptörlerinin sayısını artırarak LDL alımı ve katabolizmasını artırır.
Atorvastatin LDL üretimini ve LDL partiküllerinin sayısını azaltır, dolaşımdaki LDL partiküllerinin kalitesinde yararlı bir değişimle beraber LDL reseptör aktivitesinde büyük vedevamlı bir artış sağlar. Atorvastatin total kolesterol, LDL kolesterol, VLDL kolesterol, apoB, trigliseridleri düşürür, HDL kolesterolü artırır. Atorvastatin, disbetalipoproteinemilihastalarda IDL kolesterolü (orta dansiteli lipoprotein) düşürür.
Bir doz-yanıt çalışmasında, atorvastatin (10-80 mg) total kolesterolü (%30-%46), LDL kolesterolü (%41 -%61), apo B'i (%34-%50) ve trigliseridi (%14-%33) azaltmıştır. Busonuçlar, heterozigot ailesel hiperkolesterolemisi, hiperkolesteroleminin ailesel olmayantipleri ve kombine hiperkolesterolemisi olan hastalardaki sonuçlar ile (insüline bağımlıolmayan diabetes mellitus hastalan da dahil) uyumludur.
Atorvastatin 10-80 mg ile yapılmış 24 kontrollü çalışmadaki Fredrickson tip Ha ve Ilb hiperlipoproteinemi hastalarının toplu olarak analizi, bu hastalarda total kolesterol,LDLkolesterol, trigliserid düzeylerinde ve total-K/HDL-K ve LDL-K/HDL-K oranlarındabaşlangıca göre tutarlı olarak anlamlı azalmalar göstermiştir. Ayrıca atorvastatin (10-80 mg),dozdan bağımsız bir şekilde HDL-K'de ortalama %5.1-8.7 oranında artış sağlamıştır.
Atorvastatin ve bazı metabolitleri insanda farmakolojik olarak aktiftir. Atorvastatinin en önemli etki merkezi, kolesterol sentezinin ve LDL klerensinin yapıldığı esas merkez olankaraciğerdir. LDL-K düşüşü, sistemik ilaç konsantrasyonundan daha çok ilaç dozu ileilişkilidir. Terapötik cevap göz önüne alınarak ilaç dozu kişiye göre ayarlanmalıdır (Bkz.Kısım 4.2).

Kardivovasküler Hastalıkların Önlenmesi


Anglo-iskandinav Kardiyak Sonuçlar Çalışması Lipid Azaltma Kolunda (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm, ASCOT-LLA), atorvastatinin ölümcül ve ölümcül olmayan koroner kalp hastalığı üzerindeki etkisi, daha önce miyokardenfarktüsü veya anjina tedavisi öyküsü olmayan ve total kolesterol düzeyi < 251 mg/dL olan40-80 yaş arasındaki (ortalama 63 yaş) 10305 hipertansif hastada değerlendirilmiştir. Ayrıcatüm hastalarda şu kardiyovasküler risk faktörlerinden en az üçü mevcuttu: erkeklerde, >55yaş, sigara kullanımı, diyabet, birinci derece akrabada KKH öyküsü, TK:HDL oranı >6,periferik vasküler hastalık, sol ventrikül hipertrofısi, geçirilmiş serebrovasküler olay, spesifikEKG anomalisi, proteinüri/albuminüri. Bu çift kör, plasebo kontrollü çalışmada, hastalarantihipertansif terapi ile tedavi edildiler (Hedef kan basıncı diyabetik olmayan hastalarda<140/90 mmHg, diyabetik hastalarda <130/80 mmHg) ve günde 10 mg atorvastatin (n=5168)veya plasebo (n=5137) kollarına randomize edildiler. Her iki tedavi kolunda da iyi kan basıncıkontrolü sağlanan bu çalışmanın ara analizinde atorvastatin tedavisi uygulanan gruptasağlanan kardiyovasküler olay riskindeki azalmanın plasebo grubu ile karşılaştırıldığındaistatistiksel anlamlılık eşiğini aşması sebebiyle çalışma, planlanan süreden (5 yıl) daha erken(3.3 yıl) sonlandırılmıştır.

ASCOT çalışmasında atorvastatin aşağıdaki olayların sıklığını anlamlı ölçüde azaltmıştır:


Olay
Risk
azalması
(%)
Olay sayısı (atorvastatin'ekarşıplasebo)
P değeri
Koroner olaylar (ölümcül KKH + ölümcül olmayan MI)
%36
100 ve 154
0.0005
Total kardiyovasküler olaylar ve revaskülarizasyon girişimleri
%20
389 ve 483
0.0008
Total koroner olaylar
%29
178 ve 247
0.0006
Ölümcül ve ölümcül olmayan inme*
%26
89 ve 119
0.0332
¦Ölümcül ve ölümcül olmayan inmelerde
d azalma,
önceden belirlenmiş anlamlılık
derecesine (p=0.01)ulaşmamış olsa da; %26'lık bir rölatif risk azalmasıyla olumlu bir eğilim göstermektedir
Risk azalması yaş, sigara kullanımı, obezite ve renal fonksiyon bozukluğundan bağımsız olarak tutarlıdır.
Gruplar arasında total mortalite (p=0.17) ve kardiyovasküler mortalite (p=0.51) açısından anlamlı fark bulunmamıştır.
Atorvastatin Diyabet İşbirliği Çalışmasında (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study, CARDS), atorvastatinin ölümcül ve ölümcül olmayan kardiyovasküler hastalık üzerindeki
etkisi, kardiyovasküler hastalık öyküsü bulunmayan, LDL < 160 mg/dL ve trigliserid < 600 mg/dL olan, 40-75 yaş arasındaki 2838 tip 2 diyabet hastasında değerlendirilmiştir. Ayrıcatüm hastalarda şu risk faktörlerinden en az biri mevcuttu: hipertansiyon, sigara kullanımı,retinopati, mikroalbuminüri veya makroalbuminüri. Bu randomize, çift kör, çok merkezli,plasebo kontrollü çalışmada ortalama 3.9 yıllık izlem süresince hastalar günlük 10 mgatorvastatin (n=1428) ya da plasebo (n=1410) ile tedavi edilmiştir. Atorvastatin tedavisininprimer sonlanım noktası üzerindeki etkisi önceden belirlenmiş olan etkinlik sebebiylesonlandırma kuralına eriştiğinden, CARDS beklenenden 2 yıl önce sonlandırılmıştır.

CARDS Çalışmasında Atorvastatinin mutlak ve göreceli risk azaltımı etkisi aşağıdaki gibidir:


Olay
RiskAz
altımı
(%)
Göreceli Olay Sayısı (atorvastatinve plasebo ile)
p değeri
Majör kardiyovasküler olaylar [Ölümcül ve ölümcül olmayan AMI, sessiz MI,akut KKH ölümü, kararsız angina,KABG,PTKA, revaskülarizasyon,inme]
% 37
83 ve 127
0.0010
MI (ölümcül ve ölümcül olmayan AMI, sessiz MI)
% 42
38 ve 64
0.0070
İnme (ölümcül ve ölümcül olmayan
% 48
21 ve 39
0.0163
AMI = akut miyokard enfarktüsü; KABG = koroner arter baypas greft; KKH = koroner kalp hastalığı; MJ = miyokard enfarktüsü; PTKA = perkütan transluminal koroner anjiyoplasti.
Tedavinin etkisinde hastanın cinsiyeti, yaşı ya da başlangıç LDL-K düzeylerine bağlı bir farklılığa rastlanmamıştır.
Mortalite oranları açısından olumlu bir rölatif risk azalması eğilimi görülmüştür (%27'lik azalma (plasebo grubunda 82 ölüme karşılık tedavi kolunda 61 ölüm (p=0.0592)).
Her iki grupta toplam advers olay ve ciddi advers olay sıklığı benzer olmuştur.

Ateroskleroz


Agresif Lipid Düşürme ile Aterosklerozun Durdurulması Çalışmasında (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study, REVERSAL), atorvastatin 80 mg vepravastatin 40 mg'ın koroner ateroskleroz üzerindeki etkisi, koroner kalp hastalığı olanhastalarda anjiyografı sırasında intravasküler ultrasonografı (IVUS) ile değerlendirilmiştir. Burandomize, çift kör, çok merkezli, kontrollü klinik çalışmada, 502 hastaya başlangıçta ve 18.ayda IVUS uygulanmıştır. Bu çalışmada atorvastatin kolunda (n=253) aterosklerozprogresyonu görülmemiştir. Başlangıca göre toplam aterom hacmindeki ortalama değişiklikoranı (primer çalışma kriteri), atorvastatin grubunda (n=253) %-0.4 (p=0.98) ve pravastatingrubunda (n=249) %+2.7(p=0.001) olmuştur. Pravastatin ile karşılaştırıldığında,
atorvastatinin etkisi istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p=0.02).
Atorvastatin grubunda LDL-K başlangıçtaki 150 mg/dL

±±

26'ya düşmüştür (p<0.0001). Atorvastatin aynı zamanda ortalama TK'ü %34.1oranında (pravastatin: %-18.4, p<0.0001), ortalama TG düzeyini %20 oranında (pravastatin:
%-6.8, p<0.0009) ve ortalama apolipoprotein BM %39.1 oranında (pravastatin: %-22.0, p<0.0001) anlamlı ölçüde azaltmıştır. Atorvastatin ortalama HDLK'ü %2.9 arttırmıştır(pravastatin: %+5.6, p=anlamlı değil). Atorvastatin grubunda CRP'de %36.4Mük ortalamaazalma olmuştur, buna karşılık pravastatin grubundaki azalma %5.2 olmuştur (p<0.0001).
İki tedavi grubunun güvenlik ve tolerabilite profilleri birbirine benzer olarak gözlenmiştir.

Tekrarlayan İnmenin Önlenmesi


Kolesterol Seviyelerinin Agresif Olarak Düşürülmesi Yoluyla İnmenin Önlenmesi (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL) çalışmasında günde 80mg atorvastatin veya plasebonun inme üzerindeki etkisi, son 6 ay içinde inme veya geçiciiskemik atak (GİA) geçiren ve koroner kalp hastalığı (KKH) öyküsü bulunmayan 4731 hastaüzerinde değerlendirilmiştir. Hastaların % 60M erkek, yaşları 21-92 arasında (ortalama 63 yaş)ve ortalama başlangıç LDL düzeyi 133 mg/dL idi. Ortalama izlem süresi 4.9 yıl olan buçalışmada tedavi sonrası ortalama LDL-K düzeyleri atorvastatin grubunda 73 mg/dL, plasebogrubunda ise 129 mg/dL olmuştur.
Atorvastatin 80 mg, plasebo ile karşılaştırıldığında primer sonlanım noktası olan ölümcül ve ölümcül olmayan inme riskini % 15 oranında azaltmıştır (HR 0.85; %95 Cl, 0.72-1.00;p=0.05 veya başlangıç faktörleri için yapılan ayarlamadan sonra 0.84; % 95 CI, 0.71-0.99;p=0.03). Atorvastatin 80 mg tedavisi, majör koroner olayların (HR 0.67; %95 CI, 0.51- 0.89;p=0.06), herhangi bir KKH olayının (HR 0.60; %95 CI, 0.48-0.74; p<0.001) verevaskülarizasyon girişimlerinin (HR 0.57; %95 CI, 0.44-0.74; p<0.001) riskini anlamlıölçüde azaltmıştır.
Post-hoc analizine göre, atorvastatin 80 mg plasebo ile karşılaştırıldığında iskemik inme sıklığını azaltmış (218/2365, % 9.2' ye karşı 274/2366, %11.6, p=0.01) ve hemorajik inmesıklığını arttırmıştır (55/2365, %2.3' e karşı 33/2366, %1.4, p=0.02). Ölümcül hemorajik inmesıklığı gruplar arasında benzerdi (17 atorvastatine karşı 18 plasebo). Atorvastatin 80 mg ilekardiyovasküler olay riskinde azalma, çalışmaya hemorajik inme ile giren ve tekrarlayanhemorajik şoku olan (7 atorvastatine karşı 2 plasebo) hastalar hariç tüm hasta gruplarındagörülmüştür.
Atorvastatin 80 mg ile tedavi edilen hastalarda herhangi bir tip inme (265 atorvastatine karşı 311 plasebo) ve KKH olayları (123 atorvastatine karşı 204 plasebo) daha az sayıda idi. İkigrup arasında total mortalite oranları (216 atorvastatine karşı 211 plasebo) benzerbulunmuştur. Toplam advers olay sıklığı açısından tedavi grupları arasında farkbulunmamıştır.

Kardiyovasküler Olaylardan Sekonder Korunma


Yeni Hedefler Tedavi çalışmasında (Treating to New Targets, TNT), atorvastatin 80mg/gün'e karşın atorvastatin lOmg/gün'ün etkisi klinik olarak saptanmış koroner kalp hastası olan10001 kişide (%94 beyaz, %81 erkek, %38 > 65 yaş) değerlendirilmiştir ve bu hastalar 8haftalık açık etiketli aktif çalışma sürecinin sonunda atorvastatin lOmg/gün ile <130mg/dL'likLDL-K seviyesi hedefine ulaşmışlardır. Daha sonra hastalar atorvastatin 10 mg/gün ya da 80mg/gün almak üzere randomize edilerek ortalama 4.9 yıl takip edilmişlerdir. 12. haftadaortalama LDL-K, TK, TG, non-HDL-K ve HDL-K seviyeleri atorvastatin 80 mg ile tedavisırasında 73, 145, 128, 98 ve 47 mg/dL; atorvastatin 10 mg ile ise 99, 177, 152, 129 ve 48mg/dL olmuştur.
TNT çalışmasında, primer sonlanım noktası majör kardiyovasküler olaya (KKH nedeniyle ölüm, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü, canlandırma yapılan arrest, ölümcül olan veyaolmayan inme) kadar geçen süre olarak belirlenmiştir. Atorvastatin 80 mg/gün kolunda,atorvastatin 10 mg/gün kolu ile karşılaştırıldığında daha az oranda majör kardiyovasküler olay
görülmüş (atorvastatin 80 mg/gün kolunda 434 olaya karşı atorvastatin 10 mg/gün kolunda 548 olay) ve atorvastatin 80 mg/gün tedavisi ile majör kardiyovasküler olaylarda

%22

rölatifrisk azalması elde edilmiştir (p=0.0002).

TNT çalışmasında atorvastatin 80 mg/gün tedavisi ile sağlanan risk azalması:


Önemli Sonuç

Atorvastatin 10 mg(N=5006)
Atorvastatin 80 mg(74=4995)
HRa (%95 CI)

BİRİNCİL SONUÇ*

n

m


n
£%}

İlk majör kardivovasküler olav
548

ÜMİ

434
£8J}
0.78 (0.69, 0.89)

Birincil sonucun bileşenleri






Ölümcül olmayan, işlem gerektirmeven MI
308
£6=2}
243
£4.9)
0.78 (0.66, 0.93)
İnme (Ölümcül ve Ölümcül olmavan)
155
£11}
117
£2.3)
0.75 £0.59. 0.96")

İKİNCİL SONUÇLAR**






İlk KKY ile hastaneye vatma
164
£13}
122
£2.4)
0.74 (0.59, 0.94)
İlk KABG va da diğer koroner
904
£18.1)
667
(13.4)
0.72 (0.65, 0.80)
revaskülarizasvon prosedürü15



Belgelenen ilk angina sonucub
615
£113}
545
(10.9)
0.88 (0.79. 0.99)
a Atorvastatin 80 mg: atorvastatin 10 mg b diğer ikincil sonuçların bileşenleri
* majör kardiyovasküler sonuç (MCVE) = KJCH'na bağlı ölüm, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü, hayata döndürülen kardiyak arest, ölümcül ve ölümcül olmayan inme** birincil sonuçlara dahil olmayan ikincil sonuçlar
HR = tehlike oranı; CI = güven aralığı; MI = miyokard enfarktüsü; KJCY = konjestif kalp yetmezliği; KABG = koroner arter baypas greft
İkincil sonuçlar için güven aralığı çoklu karşılaştırmalara uyarlanmamıştır.
Tedavi gruplan arasında tüm nedenlere bağlı mortalite açısından önemli bir fark saptanmamıştır: atorvastatin 10 mg/gün grubunda 282 (%5.6); 80 mg/gün grubunda 284(%5.7). KKH ölümü ve ölümcül inme bileşenleri dahil kardiyovasküler ölüm yaşayanhastalann oranı 10 mg atorvastatin grubuna göre 80 mg atorvastatin grubunda daha azolmuştur. Kardiyovasküler sebeple olmayan ölüm yaşayan hastaların oranı atorvastatin 80 mggrubunda atorvastatin 10 mg grubuna göre daha fazla olmuştur.
Atorvastatinin iskemik olaylar ve total mortalite üzerindeki etkileri, Agresif Kolesterol Azaltımı ile Miyokard İskemisinin Azaltılması (Myocardial Ischemia Reduction withAggressive Cholesterol Lowering, MIRACL) çalışmasında incelenmiştir. Bu çok merkezli,randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmaya, 3.086 akut koroner sendromu (kararsızanjina ve Q dalgasız miyokard infarktüsü) hastası dahil edilmiştir. Ortalama 16 haftalık birsüre boyunca günde 80 mg atorvastatin veya plasebo gruplarına randomize edilmişlerdir..
Atorvastatin grubunda son LDL-K düzeyi 72 mg/dL, total-K 147 mg/dL, HDL-K 48 mg/dL ve TG 139 mg/dL bulunmuştur. Plasebo grubunda ise son LDL-K düzeyi 135 mg/dL, total- K217 mg/dL, HDL-K 46 mg/dL ve TG 187 mg/dL bulunmuştur. Atorvastatin, iskemik olay veölüm riskini %16 oranında anlamlı ölçüde azaltmıştır. Belgelenmiş miyokard iskemisi ileangina pektoris nedeniyle tekrar hastaneye yatış riski %26 oranında anlamlı bir şekildeazalmıştır. Başlangıç LDL-K aralığının tümünde atorvastatin iskemik olay ve ölüm riskinibenzer oranlarda azaltmıştır. Buna ek olarak, atorvastatin, Q dalgasız miyokard enfarktüsü vekararsız anginası olan, erkek ya da kadın, 65 yaş üzeri ya da altı hastalarda iskemik olay veölüm riskini benzer oranlarda azaltmıştır.
İDEAL (Agresif Lipid düşürücü tedavi ile son noktalarda ek azalma, In the Incremental Decrease in Endpoints Through Aggresive Lipid Lowering Study) koroner kalp hastalığıöyküsü olan 8.888 hastada (< 80 yaş) atorvastatin tedavisi ile simvastatin 20-40 mg/güntedavisi karşılaştırılmış ve her iki tedavinin kardiyovasküler risklerde ek azalma sağlayıpsağlamadığı değerlendirilmiştir. Hastaların çoğu erkek (%81), beyaz (%99) olup ortalama yaş61.7 idi. Randomizasyonda ortalama LDL-K değeri 121.5 mg/dL olup hastaların%76'sı statin tedavisi alıyordu. Prospektif, randomize, açık kollu, kör olan bu çalışmadahastalar ortalama 4.8 yıl takip edildi. Atorvastatin 80 mg tedavisi ile ortalama LDL-K, totalkolesterol, trigliserid ve non HDL-Kdeğerleri 12 haftada 78, 145, 115, 45 ve 100 mg/dL ikensimvastatin 20-40 mg/gün tedavisi ile 105, 179, 142, 47 ve 132 mg/dL olmuştur.
Çalışmanın primer son noktası olan ilk majör kardiyovasküler olay oranında (ölümcül KKH, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü, canlandırma yapılmış kardiyovasküler arrest) her ikitedavi kolu arasında anlamlı fark saptanmamıştır (Atorvastatin 80 mg/gün kolunda 411(%9.3) olaya karşı simvastatin 20-40 mg/gün kolunda 463 (%10.4) olay, HR 0.89 %95 CI(0.78 - 1.01), p= 0.007). Tüm nedenlere bağlı mortalite oranlarıaçısından, her iki tedavikolunda fark saptanmamıştır (Atorvastatin 80 mg tedavi kolunda 366 (%8.2)'a karşısimvastatin 20-40 mg tedavi kolunda 374 (%8.4)). Kardiyovasküler nedenlere bağlı olan veolmayan ölüm oranları her iki tedavi kolunda benzer olmuştur.

Pedivatrik Hastalarda Heterozigot Fam il yal Hiperkolesterolemi


Çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma ve bunu izleyen açık etiketli fazda, heterozigot familyal hiperkolesterolemisi (FH) veya ciddi hiperkolesterolemişi olan 10-17 yaşındaki (ortalama yaş14.1) 187 erkek çocuk ve menarş sonrası kız çocuk 26 hafta boyunca atorvastatin (n=140)veya plasebo (n=47) koluna randomize edildi ve daha sonra 26 hafta boyunca tümüatorvastatin aldı. Çalışmaya dahil edilme koşulları, 1) >190 mg/dL başlangıç LDL-K seviyesiveya 2) >160 mg/dL başlangıç LDL-K seviyesi ve ailevi FH öyküsü ya da birinci veya ikinciderece akrabada belgelenmiş erken dönem kardiyovasküler hastalık olmasıydı. Ortalamabaşlangıç LDL-K değeri, atorvastatin grubunda 218.6 mg/dL (aralık: 138.5-385.0 mg/dL),buna karşılık plasebo grubunda 230.0 mg/dL (aralık: 160.0-324.5 mg/dL) idi. Atorvastatindozajı (günde bir kez) ilk 4 hafta 10 mg idi, LDL-K düzeyi >130 mg/dL olan olgularda 20mg'a titre edildi. Çift kör fazda 4. haftadan sonra 20 mg'a çıkılması gereken hasta sayısı,atorvastatin ile tedavi gören grupta 80 idi (%57.1).
Atorvastatin, 26 haftalık çift kör fazda plazmada total-K, trigliserid ve apolipoprotein B düzeylerini anlamlı ölçüde azalttı.
Atorvastatinin, Heterozigot Familyal Hiperkolesterolemisi veya Ciddi Hiperkolesterolemisi Olan Adolesan Erkek ve Kız Çocuklarında Lipid Düşürücü Etkisi (Intention-to-TreatPopülasyonda Sonlanım Noktasında Başlangıca Göre Ortalama Fark Yüzdesi)
DOZAJ
N
Total-K
LDL-K
HDL-K
TG
Apolipoprotein B
Plasebo
47
-1.5
-0.4
-1.9
1.0

Ö.7

Atorvastatin
140
-31.4
-39.6
2.8
-12.0
-34.0
26 haftalık çift kör fazda elde edilen ortalama LDL-K düzeyi, atorvastatin grubunda 130.7 mg/dL (aralık: 70.0-242.0 mg/dL), buna karşılık plasebo grubunda 228.5 mg/dL (aralık:152.0-385.0 mg/dL) olmuştur.
Bu kısıtlı kontrollü çalışmada, kız çocukların adet döngüsü süresinde veya erkek çocukların cinsel olgunlaşma ve büyümeleri üzerinde herhangi bir saptanabilir etkisi yoktu. Atorvastatin,puberte öncesi hastalar veya 10 yaşın altındaki çocuklarda kontrollü klinik çalışmalarlaincelenmemiştir. 20 mg'ın üzerindeki dozların güvenliği ve etkinliği, çocuklarda kontrollüçalışmalarda denenmemiştir. Çocukluk çağında alınan atorvastatin terapisinin, erişkinlikdöneminde morbidite ve mortalitenin azaltılması yönündeki uzun vadeli etkinliğibelirlenmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:


Atorvastatin oral uygulamadan sonra hızla absorbe olur; maksimum plazma konsantrasyonları 1 ila 2 saat arasında görülür. Emilimin derecesi ve plazma atorvastatin konsantrasyonları,atorvastatin dozuyla orantılı olarak artar. Atorvastatin tabletleri solüsyonlarla kıyaslandığında%95 - %99 biyoyararlılığa sahiptir. Atorvastatinin mutlak biyoyararlılığı yaklaşık % 14'dür veHMG-KoA redüktaz inhibitör aktivitesinin sistemik yararlılığı yaklaşık %30'dur. Düşüksistemik yararlılık gastrointestinal mukozadaki presistemik klerense ve/veya hepatik ilk-geçişmetabolizmasına bağlanır. Cmaks ve EAA ile değerlendirildiğinde yemekler ilaç emilimininhızını yaklaşık %25 ve miktarını %9 oranında azaltsa da, atorvastatinin yemekler ile beraberveya ayrı verilmesi durumunda LDL-K azalmasının benzer olduğu görülür. Plazmaatorvastatin konsantrasyonu ilaç akşam kullanıldığında sabah kullanımına göre daha düşükolur (Cmaks ve EAA için yaklaşık %30). Ancak LDL-K azalması ilacın alınma zamanınabağlı olmaksızın aynıdır (Bkz.Kısım 4.2).

Dağılım:


Atorvastatinin ortalama dağılım hacmi yaklaşık 381 L'dir. Atorvastatin plazma proteinlerine >%98 oranında bağlanır. Alyuvar/plazma oranı yaklaşık 0.25'dir ve bu oran alyuvarlarapenetrasyonun zayıf olduğunu gösterir.

Biyotransformasvon:


Atorvastatin büyük oranda sitokrom P450 3A4 enzimi ile orto- ve parahidroksilat türevlerine ve çeşitli beta oksidasyon ürünlerine metabolize olur. İn vitro olarak HMGKoA redüktazınorto- ve parahidroksilat metabolitleri yoluyla inhibisyonu atorvastatininkine denktir. HMGKoA redüktaz için sirküle eden inhibitör aktivitenin yaklaşık %70'i aktif metabolitlerebağlıdır. Sitokrom P4503A4 izoenziminin bilinen bir inhibitörü olan eritromisin ile birlikteuygulandığında insanlarda atorvastatinin plazma konsantrasyonlarının artışıyla uyumluolarak, in vitro çalışmalar atorvastatinin hepatik sitokrom P4503A4 ile metabolizmasının
önemini göstermektedir. Aynca in vitro çalışmalar göstermektedir ki atorvastatin sitokrom P4503A4'ün zayıf bir inhibitörüdür. Atorvastatin ile büyük oranda sitokrom P450 3A4tarafından metabolize edilen bir bileşik olan terfenadinin beraber uygulanması, terfenadininplazma konsantrasyonlarını klinik açıdan önemli olarak etkilemez. Bu sebeple atorvastatinindiğer sitokrom P450 3A4 substratlarının farmakokinetiğini önemli oranda (ölçüde)değiştirmesi beklenmez (Bkz. Kısım 4.5). Hayvanlarda, orto-hidroksi metabolitleri daha ileriglukuronidasyona tabi olur.

Elİminasvon:


Atorvastatin ve metabolitleri, hepatik ve/veya ekstrahepatik metabolizmayı takip ederek öncelikle safrada elimine edilir.Bununla birlikte, ilacın enterohepatik re-sirkülasyonauğramadığı görünmektedir.Atorvastatinin ortalama plazma eliminasyon yarı-ömrü insanlardayaklaşık 14 saattir. HMG-KoA redüktaz için inhibitör aktivitenin yarı-ömrü aktifmetabolitlerin katkısı nedeniyle yaklaşık 20-30 saattir. Oral uygulanan atorvastatin dozunun%2'sinden daha az kısmı idrarda saptanmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaslılar:


Atorvastatinin plazma konsantrasyonu, sağlıklı yaşlılarda (> 65 yaş) genç yetişkinlere göre daha yüksektir (yaklaşık Cmaks için %40, EAA için %30 ). ACCESS çalışması, özellikleyaşlı hastaları NCEP tedavi hedeflerine ulaşmaları açısından değerlendirmiştir. Çalışmaya 65yaş altında 1087, 65 yaş üstü 815, ve 75 yaş üstü 185 hasta katılmıştır. Güvenlilik, etkinlikveya lipid tedavi hedeflerine ulaşma açısından yaşlı hastalar ve tüm popülasyon arasında farkgözlenmemiştir.

Gocuklar:


Pediyatrik popülasyonda farmakokinetik veri bulunmamaktadır.

Cinsiyet:


Atorvastatin plazma konsantrasyonları kadınlarda erkeklerden farklıdır (kadınlarda yaklaşık olarak Cmax %20 yüksek ve EAA %10 düşüktür). Fakat kadınlar ve erkekler arasında lipiddüşürücü etkileri yönünden klinik olarak anlamlı hiçbir fark olmamıştır.

Böbrek yetmezliği:


Böbrek hastalığının atorvastatinin plazma konsantrasyonlarını veya LDL-K düşüşünü etkilemez; bu sebeple böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlanması gereklideğildir. (Bkz. Kısım 4.2)

Hemodiyaliz:


Böbrek hastalığının son safhasındaki hastalarda çalışma yapılmamıştır. İlaç yüksek oranda plazma proteinlerine bağlandığı için hemodiyalizin atorvastatin klerensini önemli ölçüdeartırması beklenmemektedir.

Karaciğer yetmezliği:


Atorvastatin plazma konsantrasyonları kronik alkolik karaciğer hastalığı olan hastalarda belirgin olarak (yaklaşık Cmaks'ta 16 kat ve EAA'da 11 kat) artmıştır (Childs-Pugh B) (Bkz.Kısım 4.3).

SL0C1B1 polimorfizmi:


Atorvastatin dahil tüm HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinin hepatik alımı; OATP1B1 taşıyıcısı ile gerçekleşmektedir. SLOC1B1 polimorfizmi olan hastalarda atorvastatindenetkilenme riskinde artış vardır. Bu durum artmış rabdomiyoliz riskine yol açabilir (bkz. bölüm4.4). OATP1B1 (SLOC1B1 c.52ICC) gen kodlamasında polimorfızm; bu genotip varyantıbulunmayan bireylere (c.52ITT) göre 2.4-kat daha yüksek bir atorvastatin maruziyeti (EAA)ile bağlantılıdır. Bu hastalarda atorvastatinin genetik olarak bozulmuş bir hepatik alımı daolasıdır. Etkinlik için olası sonuçlar bilinmemektedir.

İlaç Etkileşimleri

Birlikte uygulanan ilaçların atorvastatinin farmakokinetiği üzerindeki ve atorvastatinin birlikte uygulanan ilaçların farmakokinetiği üzerindeki etkileri aşağıdaki tabloda verilmiştir(bkz.

BölümÖzel kullanım uyarıları ve önlemleri,bölümDiğer tıbbiürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).Birlikte Uygulanan İlaçların Atorvastatinin Farmakokinetiği Üzerindeki Etkileri


Birlikte uygulanan ilaç vc doz rejimi

Atorvastatin


Doz (mg)

Eğri altında kalan alan (AUC)'daki Değişi

Cmaks'taki

Değişim

"Siklosporin 5.2 mg/kg/gün, stabil doz

28 gün boyunca günde bir kez 10 mg

t 8.7 kat

i 10.7 kat

n


Tipranavir 500 mg Günde iki kez / ritonavir 200 mg Gündeiki kez, 7 gün

Tek doz 10 mg

i 9.4 kat

i 8.6 kat

#


Telaprevir 750 mg q8h, 10 gün

Tek doz 20 mg

T 7.88 kal

]10.6 kat

n


Sakinavir 400 mg, Günde iki kez / ritonavir 400 mg, Gündeiki kez, 15 gün

4 gün boyunca günde bir kez 40 mg

T 3.9 kat

i 4.3 kal

Klaritromisin 500 mg, Günde iki kez, 9 gün

8 gün boyunca günde bir kez 80 mg

i 4.4 kat

i 5.4 kat

“S

Darunavir 300 mg Günde iki kez /ritonavir 100 mg Gündeiki kez, 9 gün

4 gün boyunca günde bir kez 10 mg

t 3.4 kat

i 2.25 kat

İtrakonazol 200 mg, Günde bir kez, 4 gün

Tek doz 40 mg

i 3.3 kat

i %20

Fosamprenavir 700 mg Günde iki kez /ritonavir 100 mgGünde iki kez, 14 gün

4 gün boyunca günde bir kez 10 mg

i 2.53 kat

i 2.84 kat

Fosamprenavir 1400 mg Günde iki kez, 14 gün

4 gün boyunca günde bir kez 10 mg

i 2.3 kat

i 4.04 kat

Nelfinavir 1250 mg Günde iki kez, 14 gün

28 gün boyunca günde bir kez 10 mg

i %74

| 2.2 kat

Greyfurt Suyu, 240 mL, Günde bir kez*

Tek doz 40 mg

i %37

i%16

Diltiazem 240 mg, Günde bir kez, 28 gün

Tek doz 40 mg

i %51

Değişiklik yok

Eritromisin 500 mg, Günde dört kez, 7 gün

Tek doz 10 mg

i %33

i %38

Amlodipine 10 mg, Tek doz

Tek doz 80 mg

T % 15

1 % 12

Simetidin 300 mg, Günde bir kez, 4 hafta

2 hafta boyunca günde bir kez 10 mg

i%1'den küçük

i %11


Kolestipol 10 mg, Günde iki kez, 28 hafta

28 hafta boyunca günde bir kez 40 mg

Belirlenmemiştir

I %26 ¦*

w

Maalox TC 30 mİ, Günde bir kez, 17 gün

15 gün boyunca günde bir kez 10 mg

i%33

i%34

Efavirenz 600 mg, Günde bir kez, 14 gün

3 gün boyunca 10 mg

| %41

İ%1

Rifampin 600 mg, Günde bir kez, 7 gün (birlikte verilir)

Tek doz 40 mg

i %30

i 2.7 kat

Rifampin 600 mg Günde bir kez, 5 gün (ayrı dozlarda)

Tek doz 40 mg

1 %80

i %40

#

Gemfıbrozil 600 mg Günde iki kez, 7 gün

Tek doz 40 mg

i %35

İ%1 'den küçük

Fenofibrat 160 mg Günde bir kez, 7 gün

Tek doz 40 mg

i %3

i%2

Boceprcvir 800 mg Günde 3 kez, 7 gün

Tek doz 40 mg

i 2.30 kat

i 2.66 kat

& “kat” değişimi = oran değişimi [(I-B)/B],1 = etkileşim fazı sırasındaki farmakokinetik değer, B = baseline fazı sırasındaki farmakokinetik değer; % değişim = % oran değişimi
# Klinik yönden anlamlılık için Bölüm 4.4 ve 4.5'e bakınız
* Eğri Altında Kalan Alan (AUC) (1.5 kata kadar) ve/veya Cmaks'da (%71'e kadar) aşırı greyfurt tüketimi(günde 750 mL - 1.2 litre veya daha fazla) ile büyük artışlar olduğu bildirilmiştir.
** Doz verilmesinden 8-16 saat sonra tek örnek alınmıştır.
t Rifampinin çift etkileşim mekanizması nedeniyle atorvastatinin, rifampin uygulamasının ardından gecikmeli olarak uygulanmasının atorvastatin plazma konsantrasyonlarında anlamlı ölçüde azalma ile ilişkilendirildiğindenrifampin ile eşzamanlı olarak uygulanması Önerilmektedir.
1 Bu çalışmadaki sakinavir ile ritonavir dozu klinik olarak kullanılan doz değiildir. Klinik olarak kullanıldığında atorvastatin maruziyetindeki artışın bu çalışmada olduğundan daha yüksek olması beklenir. Bu nedenle, dikkatliolunmalı ve gerekli olan en düşük soz kullanılmalıdır.

Atorvastatinin Birlikte Uygulanan İlaçların Farmakokinetiği Üzerindeki Etkisi

Atorvastatin

Birlikte uygulanan İlaç ve doz rejimi



İlaç/Doz (mg)

Eğri Altında Kalan Alan (AUC)'daki Değişim&

Cmaks'daki

Değişim&

15 gün boyunca günde bir kez 80 mg

Antipirin, Tek doz 600 mg

i%3 kat

İ%11 kat

14 gün boyunca günde bir kez 80 mg

#Digoksin, Günde bir kez 0.25 mg, 20 gün

i%15 kat

i%20 kat

22 gün boyunca günde

Günde bir kez orat

i%28 kat

i%23 kat

bir kez 40 mg

kontraseptif, 2 ay

- 1 mg nortindron

- 35pg etinil estradiol

i%19 kat

İ0%30 kat

Tek doz 10 mg

Tipranavir 500 mg Günde iki kez/ritonavir 200 mg Günde ikikez, 7 gün

Değişiklik yok

Değişiklik yok

4 gün boyunca günde 1 kez İ0 mg

Fosamprenavir 1400 mg Günde iki kez, 14 gün

1 %27

i %18

4 gün boyunca günde 1 kez 10 mg

Fosamprenavir 700 mg Günde iki kez/ritonavir 100 mg Günde ikikez, 14 gün

Değişiklik yok

Değişiklik yok

& % değişim = % değişim oranı [(I-B)/B], I = Etkileşim fazı sırasındaki farmakokinetik değer, B = baseline fazı sırasındaki farmakokinetik değer
# Klinik yönden anlamlılık için Bölüm 4.5'e bakınız.

5.3. Klinik öncesi güvenlik verileri

Karsinojenez, Mutajenez, Fertilite Bozukluğu:


Atorvastatin sıçanlarda karsinojenik değildi. Kullanılan maksimum doz, mg/kg vücut ağırlığı olarak, en yüksek insan dozundan (80 mg/gün) 63 kat yüksekti ve EAA (0-24) değeri bazında8-16 kez daha fazlaydı. Farelerde yapılan 2 yıllık bir çalışmada; erkeklerde hepatosellüleradenom ve dişilerde hepatosellüler karsinom insidansı, kullanılan maksimum dozda; mg/kgvücut ağırlığı bazında en yüksek insan dozundan 250 kat fazla artmıştır. EAA (0-24) bazalındığında sistemik yararlanım 6-11 kat fazlaydı. Bu sınıftaki bütün kimyasal olarak benzerilaçlar, hem fare hem de sıçanlarda, mg/vücut ağırlığının kilosu olarak, tavsiye edilen enyüksek klinik dozun 12 ila 125 katında tümörleri indüklemiştir.
Metabolik aktivasyonlu ve aktivasyonsuz

in vitroSalmonella typhimuriumEscherichia coliin vitroin vivo

fare mikronukleus testinde negatifdir.
Hayvan çalışmalarında atorvastatinin erkek ve dişi sıçanlarda, 175 - 225 mg/kg/gün'e varan dozlarında fertilite ve üreme üzerine hiç bir advers etki gözlenmemiştir. Bu dozlar mg/kgvücut ağırlığı bazında tavsiye edilen maksimum insan dozunun 100 ila 140 katıdır. İki yılsüreyle verilen 10, 40 veya 120 mg/kg dozlarda atorvastatin, köpeklerde, sperm veya semenparametrelerinde veya üreme organları histopatolojisinde, hiç bir advers etki oluşturmamıştır.
HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinin embriyo ve fetüsün gelişimini etkileyebileceğine dair deneysel hayvan çalışmalarından gelen kanıtlar bulunmaktadır. Sıçan, tavşan ve köpeklerdeatorvastatinin fertilite üzerine etkisi olmamıştır ve teratojenik değildir. Ancak matemal açıdantoksik dozlarda sıçan ve tavşanlarda fetal toksisite gözlenmiştir. Annelerin yüksek dozatorvastatine maruz kalması sırasında; sıçan yavrularının gelişimi gecikmiş ve doğum sonrasısağkalım düşmüştür. Sıçanlarda; plasental transfere dair kanıt bulunmaktadır. Sıçanlarda,atorvastatinin plazma konsantrasyonları süttekine benzerdir. Atorvastatin veyametabolitlerinin İnsan sütüne atılıp atılmadığı bilinmemektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Kalsiyum karbonat,
Laktoz
Kroskarmeloz sodyum Magnezyum stearat

Kaplama:


Opadry-OY-S-28809 (Hidroksipropil metilselüloz, titanyum dioksit, talk, dietil ftalat) Alkol

6.2. Geçimsizlikler

İlgili değildir.

6.3. Raf Ömrü

48 ay.

6.4. Saklamaya yönelik Özel tedbirler

25 °C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Alüminyum/alüminyum blister
30 film kaplı tabletli ve 90 film kaplı tabletli ambalajlar.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel Önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imhaedilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Münir Şahin İlaç San. ve Tic. A.Ş.
Yunus Mah. Sanayi Cad. No: 22 34873 Kartal/İstanbulTel.: 0 216 306 62 60 (5 hat)
Fax.: 0 216 353 94 26

8. RUHSAT NUMARASI

217/53

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 26.12.2008 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

AVİTOREL 40 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

40 mg atorvastatine eşdeğer atorvastatin kalsiyum

Yardımcı maddeler:

Laktoz 389.0 mg
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film tablet.
Beyaz, mekik şeklinde, bikonveks film tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1. Terapötik endikasyonlarHiperkolesterolemi

Diyete ve farmakolojik olmayan diğer yöntemlere cevabın yetersiz kaldığı durumlarda, diyete ilave olarak, primer hiperkolesterolemi, heterozigot hiperkolesterolemi veya kombine (karma)hiperlipidemili yetişkinlerde, adolesanlarda ve 10 yaş ve üstü çocuklarda yükselmiş totalkolesterol, LDL kolesterol, apolipoprotein B ve trigliseridin düşürülmesinde endikedir. HDLkolesterolü yükseltir ve LDL/HDL ve total kolesterol/HDL oranlarını düşürür.
Homozigot ailesel hiperkolesterolemili yetişkin hastalarda, diyet ve diğer yöntemlere ilave olarak, bu yöntemlere cevabın yetersiz kaldığı durumlarda yükselmiş total kolesterol, LDLkolesterol ve apolipoprotein B'nin düşürülmesinde endikedir.

Kardiyovasküler olaylardan koruma

Diğer risk faktörlerinin düzeltilmesine ilave olarak, kardiyovasküler olay riskinin yüksek olduğu düşünülen hastalarda majör kardiyovasküler olaylardan korunmada endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

Hasta AVİTOREL tedavisine başlamadan önce standart kolesterol düşürücü bir diyete girmelidir ve bu diyeti AVİTOREL tedavisi sırasında da devam ettirmelidir. Doz aralığıgünde bir defa 10 ila 80 mg'dır. AVİTOREL günün herhangi bir saatinde yemekle birlikteveya ayrı olarak tek doz halinde alınabilir. AVİTOREL ile tedaviye başlangıç ve idamedozları, başlangıç LDL-K değerleri, tedavi amacı ve hastanın tedaviye yanıtı gibi özellikleregöre bireyselleştirilmelidir. Tedavinin başlangıcı ve/veya titrasyonunu takiben lipid seviyeleri2-4 hafta içinde değerlendirilmeli ve buna bağlı olarak doz ayarlanmalıdır.

Primer Hiperkolesterolemi ve Kombine Hiperlipidemi


Bu hastaların çoğunda günde bir defa 10 mg atorvastatin tedavisi ile kontrol sağlanabilir. Tedavi başlangıcını takiben 2 hafta içinde belirgin bir tedavi yanıtı gözlenir ve genellikle 4hafta içinde maksimum tedavi yanıtı alınır. Kronik tedavide yanıt korunarak devam eder.

Heterozigot ailesel hiperkolesterolemi


Hastalar günlük 10 mg ile tedaviye başlatılmalıdır. Dozlar bireyselleştirilmeli ve her 4 haftada bir değerlendirilmeli ve gerekli ise doz günde 40 mg'a ayarlanmalıdır.Bundan sonra, ya dozgünde maksimum 80 mg'a yükseltilebilir ya da günde bir kez 40 mg atorvastatine bir safraasidi bağlayan reçine takviyesi eklenebilir.

Homozigot Ailesel Hiperkolesterolemi


Sadece sınırlı veriler bulunmaktadır (Bkz. Kısım 5.1)
Homozigot ailesel hiperkolesterolemili hastalarda atorvastatin dozu günde 10 ila 80 mg'dır (Bkz. Kısım 5.1). Bu hastalarda atorvastatin, diğer lipid-düşürücü tedavilere (LDL aferezigibi) ek olarak veya diğer tedaviler bulunmadığında kullanılmalıdır.

Kardiyovasküler olaylardan koruma


Primer koruma çalışmalarında doz 10 mg/gün'dür. Güncel kılavuzlara uygun (LDL-) kolesterol seviyelerini sağlamak için daha yüksek dozlar gerekli olabilir.

Uygulama şekli:

Sadece ağızdan kullanım içindir. AVİTOREL günün herahangi bir saatinde yemekle birlikte veya ayrı olarak tek doz halinde alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği; böbrek hastalığının, atorvastatinin LDL-K düşürücü etkisi ve plazma kan konsantrasyonlarına tesiri yoktur. Bu nedenle böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalardadoz ayarlaması gerekli değildir (Bkz. Kısım 4.4 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Bkz. Kısım 4.3 ve 4.4.

Pediyatrik Hastalarda (10-17 yaş) Heterozigot Ailesel Hiperkolesterolemi:

AVİTOREL'in tavsiye edilen başlangıç dozu günde 10 mg'dır; tavsiye edilen maksimum dozu günde 20 mg'dır (bu hasta popülasyonunda 20 mg'ın üzerindeki dozlar ve kombinetedavi çalışılmamıştır). Doz, önerilen tedavi hedefine göre bireyselleştirilmelidir (Bkz. Kısım5). Ayarlamalar en az 4 haftalık aralıklarla yapılmalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Emniyet ve etkinlik açısından tavsiye edilen dozlarda, yaşlı hastalar ile genel popülasyon arasında hiç bir farklılık gözlenmemiştir (Bkz. Kısım 4.4).

Lipid düşürücü terapi ile eşzamanlı kullanımı

Aditif etki sağlamak için AVİTOREL, safra asidi bağlayan bir reçine ile birlikte kullanılabilir. HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile fıbratların (gemfibrozil, fenofıbrat gibi)kombinasyonundan genellikle kaçınılmalıdır. (Bkz. Kısım 4.4, İskelet Kasına Etkileri ve 4.5).

Siklosporin, klaritromisin, itrakonazol ya da belli proteaz inhibitörlerini kullanan hastalarda dozaj

Siklosporin ya da HIV proteaz inhibitörleri (tipranavir ile ritonavir) ya da hepatit C proteaz inhibitörü (telaprevir) kullanan hastalarda, Avitorel ile tedaviden kaçınılmalıdır.Klaritromisin, itrakonazol kullanan ya da ritonavir ile saquinavir veya darunavir ile ritonavirkombinasyonu, fosamprenavir, veya fosamprenavir ile ritonavir kombinasyonu, Avitorel iletedavi 20 mg ile sınırlandırılmalıdır, ve gerekli en düşük doz atorvastatinin verildiğinden eminolmak için klinik değerlendirme yapılması önerilir. HIV proteaz inhibitörü nelfınavir veyahepatit C proteaz inhibitörü boceprevir alan hastalarda Avitorel ile tedavi 40 mg ilesınırlandırılmalıdır ve gerekli en düşük doz atorvastatinin verildiğinden emin olmak içinklinik değerlendirme yapılması önerilir (Bkz. Kısım 4.4, İskelet Kasına Etkileri ve 4.5).

4.3. Kontrendikasyonlar

AVİTOREL, aşağıdaki hastalarda kontrendikedir.
- Bu ilacın herhangi bir komponentine aşırı duyarlılığı olan,
- Aktif karaciğer hastalığı olan veya devamlı olarak normal üst limiti 3 kat aşanaçıklanamayan serum transaminaz yükselmesi olan
- Hamile, emziren ve uygun kontraseptif yöntemleri kullanmayan çocukdoğurma potansiyeli olan kadınlarda

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Karaciğere etkileri:
Aynı sınıfa dahil diğer lipid düşürücü ajanlarda olduğu gibi, atorvastatin tedavisini takiben serum transaminazlarında orta derecede yükselmeler (normal üst limitinin (ULN) 3 katındandaha fazla) rapor edilmiştir.Bu durumda dozun azaltılması veya atorvastatin tedavisininkesilmesi önerilir. Hem pazarlama öncesi hem de pazarlama sonrasında atorvastatinin 10, 20,40 ve 80 mg dozları ile yapılan klinik çalışmalarda, karaciğer fonksiyonları izlenmiştir.Atorvastatin alan hastaların %0.7'sinde serum transaminazlarında sürekli yükselme (normalüst limitin 3 katından fazla olmak üzere, iki veya daha fazla durumda) gözlenmiştir. Buanormalliklerin insidansı 10, 20, 40 ve 80 mg dozlar için sırasıyla % 0.2, % 0.2, % 0.6 ve %2.3 olmuştur. Bu artışlara genelde sarılık veya diğer klinik belirti ve semptomlar eşliketmemiştir. Atorvastatin dozu azaltıldığında, ilaç tedavisine ara verildiğinde veya tedavikesildiğinde transaminaz seviyeleri tedavi öncesi değerlere dönmüştür. Hastaların çoğu dahadüşük dozda atorvastatin ile tedaviye sekelsiz devam edebilmiştir.
Avitorel ile tedavinin başlatılmasından önce ve klinik olarak gerekli olduğunda (karaciğer hasarının belirti veya semptomları oluşursa) tekrar edecek şekilde karaciğer enzim testlerininyapılması önerilir. Atorvastatini de içeren statinleri alan hastalarda pazarlama sonrası seyrekolarak ölümcül ve ölümcül olmayan karaciğer yetmezliği bildirilmiştir. Eğer Avitorel iletedavi sırasında klinik semptom veren karaciğer hasarı ve/veya hiperbilirubinemi veya sanlıkoluşursa, acilen tedavi durdurulmalıdır. Alternatif bir etyoloji bulunmazsa; Avitorel tedavisiyeniden başlatılmamalıdır.
Avitorel ile tedavi edilen tüm hastalar; halsizlik, anoreksi, sağ üst abdominal rahatsızlık, koyu renkli idrar ve sarılığı içeren karaciğer hasarını gösteren herhangi bir semptomu acilenbildirmeleri konusunda uyarılmalıdır.
Atorvastatin transaminaz seviyelerinde yükselmeye sebep olabilir (Bkz. Kısım 4.8). Atorvastatin önemli miktarlarda alkol kullanan ve/veya bir karaciğer hastalığı hikayesi olanhastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Aktif karaciğer hastalığı veya açıklanamayan süreklitransaminaz yükselmesi olanlarda atorvastatin kontrendikedir (Bkz. Kısım 4.3).
İskelet kasına etkileri:
Bu sınıftaki diğer ilaçlar gibi nadir vakalarda, miyoglobinüriye sekonder akut böbrek bozukluğu ile beraber rabdomiyoliz bildirilmiştir. Böbrek bozukluğu hikayesi, rabdomiyolizgelişimi için bir risk faktörü olabilir. Böyle hastalar; iskelet kasına etkileri için yakındanizlenmelidir.
Diğer statinler gibi atovastatin nadiren; CPK seviyelerinde normal üst limitin (ULN) 10 katından fazla artış ile ilişkili kas ağrıları ve kas güçsüzlüğü ile tanımlanan miyopatiye nedenolur. Siklosporin ve CYP3A4'ün güçlü inhibitörleri (örn. klaritromisin, itrakonazol, ve HIVproteaz inhibitörleri) gibi belli ilaçlarla atorvastatinin yüksek dozlarının birlikte kullanımımiyopati/rabdomiyoliz riskini arttırır.
Statin kullanımı ile bir otoimmün miyopati olan immün aracılı nekrotizan miyopati (immune mediated necrotizing myopathy - 1MNM) seyrek olarak raporlanmıştır. IMNM; statintedavisinin kesilmesine rağmen gözlenen proksimal kas güçsüzlüğü ve artmış serum kreatinkinaz seviyeleri, belirgin inflamasyon olmayan nekrotizan miyopatiyi işaret eden kasbiyopsisi, immunsupresan ajanlarla gelişim ile karakterizedir.
Diffıiz miyalji, kas hassasiyeti ve güçsüzlüğü, ve/veya CPK değerlerinde artış olan herhangi bir hastada miyopati göz önünde bulundurulmalıdır. Hastalara; özellikle halsizlik veya ateşeşlik ettiği durumlarda veya AVİTOREL tedavisi kesilmesine rağmen kas belirti ve işaretlerindevam ettiği durumlarda açıklanamayan kas ağrısı, hassaslığı veya güçsüzlüğünü hemenbildirmeleri tavsiye edilmelidir. Belirgin olarak yüksek CPK seviyeleri oluşursa veyamiyopati teşhisi konulur veya şüphe edilirse; AVİTOREL tedavisi kesilmelidir.
Miyopati riski bu sınıfa ait ilaçlar ile beraber siklosporin, fıbrik asit türevleri (gemfıbrozil, fenofibrat gibi), eritromisin, klaritromisin, hepatit C proteaz inhibitörü telaprevir, saquinavirile ritonavir, lopinavir ile ritonavir, tipranavir ile ritonavir, darunavir ile ritonavir,fosamprenavir, fosamprenavir ile ritonaviri içeren HIV proteaz inhibitörü kombinasyonları,niasin, kolşisin veya azol antifungaller kullanıldığında artar. AVİTOREL'İn fıbrik asittürevleri (gemfıbrozil, fenofibrat gibi), eritromisin, klaritromisin, saquinavir ile ritonavir,lopinavir ile ritonavir, darunavir ile ritonavir, fosamprenavir ya da fosamprenavir ile ritonavir,azol antifungalleri veya niasinin lipid modifıye edici dozları ile kombine kullanımını düşünenhekimler, potansiyel fayda ve riskleri göz önüne almalı ve özellikle tedavinin ilk aylarındaolmak üzere herhangi bir ilacın arttırılması yönündeki doz titrasyonu dönemi boyunca,hastaları kas ağrısı, gerginliği veya zayıflığının belirti ve semptomları için dikkatleizlemelidir. Bahsi geçen ürünlerle eş zamanlı atorvastatin kullanımı durumunda düşükbaşlangıç ve devam dozları dikkate alınmalıdır (Bkz Bölüm 4.5). Bu durumda periyodikkreatin fosfokinaz ölçümleri düşünülmelidir; fakat bu izlemenin ciddi miyopati oluşumunuengelleyeceğinin garantisi yoktur.

Rabdomiyoliz riski taşıyan hastalarda tedaviden önce:

Atorvastatin, rabdomiyoliz için predisposan faktörleri olan hastalarda, dikkatli reçete edilmelidir. Aşağıdaki durumlarda statin tedavisinden önce bir CPK ölçümü yapılmalıdır:
- Böbrek yetmezliği
- Hipotiroidi
- Kalıtsal kas hastalıkları ile ilgili kişisel veya ailesel hikaye
- Daha önce statin veya fibrat ile kas toksisitesi hikayesi
- Daha önceden karaciğer hastalığı ve/veya ciddi miktarda alkol tüketimi
- Yaşlılarda (70 yaş üzeri) özellikle predispozan faktörlerin varlığında böyle birölçümün gerektiği düşünülmelidir.
- İlaç etkileşimleri (bkz. bölüm 4.5) ve genetik alt popülasyonları İçeren özelpopülasyonlarda (bkz. bölüm 5.2), artmış plazma CPK düzeyleri görülmüştür.
Bu gibi durumlarda, tedavinin riskleri faydaları ile ilişkilendirilerek düşünülmeli ve klinik monitörizasyon önerilmelidir.
Eğer CPK düzeyleri, alt değere göre (5 kat ve fazla) yüksekse, tedavi başlatılmamalıdır.

Miyopati/Rabdomiyoliz riski ile ilgili ilaç etkileşimleri

Etkileşen ajanlar

Reçeteleme önerisi

Siklosporin, HIV proteaz inhibitörleri (tipranavir ile ritonavir), hepatit C proteazinhibitörü (telaprevir)
Atorvastatin kullanımından kaçınılmalıdır
HIV proteaz inhibitörü (lopinavir ile ritonavir)
Dikkatle ve gereken en düşük dozda kullanınız
Klaritromisin, itrakonazol, HIV proteaz inhibitörleri (sakinavir ile ritonavir*, darunavirile ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir ileritonavir)
Günlük 20 mg atorvastatin aşılmamalıdır
HIV proteaz inhibitörleri (nelfınavir) Hepatit C proteaz inhibitörü (boceprevir)
Günlük 40 mg atorvastatin aşılmamalıdır
* Dikkatle ve gereken en düşük dozda kullanınız
Atorvastatin ile kolşisin birlikte uygulandığında rabdomiyolizi de içeren miyopati vakaları bildirilmiştir; kolşisin ile atorvastatin birlikte reçetelendiğinde dikkat edilmelidir.
Akut, miyopatiyi düşündürecek ciddi durumları olan hastalarda veya rabdomiyolize sekonder olarak böbrek yetmezliği oluşma eğilimini artıracak predispozan bir faktörü (örneğin, ciddiakut enfeksiyon, hipotansiyon, önemli cerrahi müdahale, travma, ciddi metabolik, endokrin veelektrolit bozuklukları ve kontrol edilemeyen krizler) olan hastalarda atorvastatin tedavisigeçici olarak veya tamamen kesilmelidir.
Diabetes Mellitus ve diğer endokrin etkileri:
Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi ATORVASTATİN ile tedavi edilen
hastalarda HbAlc ve serum glukoz düzeylerinde artışlar gözlenmiştir. Diyabet açısından risk
faktörleri taşıyan hastalarda, ATORVASTATİN ile diyabet sıklığında artış bildirilmiştir.
Bununla birlikte, HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinin majör kardiyovasküler olay sıklığını
azaltarak sağladıkları fayda göz önüne alındığında, toplamda yarar zarar dengesi belirgin
olarak olumlu görünmektedir ve bu nedenle statin tedavisinin kesilmesi için bir neden

2

olmamalıdır. Riskli hastalar (açlık kan şekeri 5.6 ila 6.9 mmol/L, BMI > 30 kg/m , trigliseritlerde artış, hipertansiyon) klinik ve biyokimyasal açıdan izlenmelidir.
HMG-KoA redüktaz inhibitörleri, kolesterol sentezine karışır ve teorik olarak adrenal ve/veya gonadal steroid üretimini etkiliyor olabilirler. Klinik çalışmalar atorvastatinin bazal plazmakortizol düzeyini azaltmadığını veya adrenal rezervini zayıflatmadığını göstermiştir. HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinin erkek fertilitesi üzerindeki etkileri yeterli sayıda hasta üzerindeçalışılmamıştır. Eğer varsa, premenopozal kadınlarda pitüiter-gonadal eksen üzerindeki etkilerbilinmemektedir. Eğer HMG-KoA redüktaz inhibitörü, ketokonazol, spironolakton vesimetidin gibi endojen steroid hormonların seviyelerini veya aktivitesini düşürebilecekilaçlarla birlikte kullanılırsa uyarılar dikkate alınmalıdır.
Hemorajik inme:
Koroner kalp hastalığı (KKH) olmayan fakat son 6 ay içinde inme veya geçici iskemik atak (GİA) geçiren ve 80 mg atorvastatin alan 4731 hastada yapılan bir klinik çalışmanın post-hocanalizine göre, atorvastatin 80 mg grubunda plasebo grubuyla karşılaştırıldığında hemorajikinme sıklığı daha yüksek bulunmuştur (33 plaseboya karşı 55 atorvastatin). Başlangıçtahemorajik inmesi olan hastalar, reküran hemorajik inme açısından daha fazla risk altında gibigörünmektedir (2 plaseboya karşı 7 atorvastatin). Bununla birlikte atorvastatin 80 mg iletedavi edilen hastalarda herhangi bir tip inme (Atorvastatin ile 2655 e karşı plaseboda 311) veKKH' na bağlı olay (123'e karşı 311) daha düşük oranda idi. (Bkz. Kısım 5.1, Tekrarlayanİnme)
Hasta için uyarılar:
Özellikle halsizlik veya ateş ile beraber görünen açıklanamayan kas ağrısı, hassasiyeti veya zayıflığı olması durumunda hastaların durumu ivedilikle bildirmeleri öğütlenmelidir.
Pediyatrik kullanım:
10-17 yaş arasında heterozigot ailesel hiperkolesteremili hastalarda güvenlik ve etkinlik; 6 ay süreli kontrollü bir klinik deneyde değerlendirilmiştir. AVİTOREL ile tedavi edilen hastalardagenellikle plasebo verilen hastalarınkine benzer bir advers deneyim profili görülmüştür; en sıkgörülen advers deneyimler, nedensellik değerlendirmesine bakılmaksızın, enfeksiyonlardır.Bu hasta popülasyonunda 20 mg üzeri dozlar çalışılmamıştır. Bu sınırlı kontrollü çalışmada,erkeklerde büyüme veya seksüel gelişme ile kızlarda menstrual siklus uzunluğu üzerine hiçbirkaydedilebilir etki olmamıştır. Ergen kızlara AVİTOREL tedavisi uygulanırken uygun birkontraseptif yöntem tavsiye edilmelidir (Bkz. Kısım 4.3, 4.4 ve 4.6). AVİTOREL, ergenliköncesi veya 10 yaşından küçük hastaları kapsayan kontrollü klinik deneylerdeincelenmemiştir. Pediyatrik popülasyonda büyüme ve gelişmeye etkilerinin güvenliliğikonusundaki bilgiler yeterli değildir.
Geriyatrik kullanım:
Atorvastatinin plazma konsantrasyonları sağlıklı yaşlılarda (65 yaş ve üstü) genç yetişkinlere göre daha yüksektir (C için yaklaşık %40 ve EAA için yaklaşık % 30). LDL-K düşüşü, eşit

max

dozda AVİTOREL verilen daha genç hasta populasyonlarında görülen oranlarla benzer olmuştur (Bkz. Kısım 5.2).
İnterstisyel akciğer hastalığı:
Bazı statinlerle özellikle uzun dönem tedavide interstisyel akciğer hastalığının istisnai vakaları rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Bu hastalığın göstergeleri; dispne, nonprodüktiföksürük ve genel sağlık durumunda gerilemeyi içerebilir (yorgunluk, kilo kaybı ve ateş). Eğerbir hastanın interstisyel akciğer hastalığı geliştirdiğinden şüphelenilirse, statin tedavisikesilmelidir.
Bu tıbbi ürün laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilaci kullanmamaları gerekir.
Bu tıbbi ürün sodyum içerir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için gözönünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

HMG-KoA redüktaz inhibitörleriyle tedavi sırasında; siklosporin, fıbrik asit türevleri (gemfibrozil, fenofıbrat gibi), niasin veya sitokrom P450 3A4 inhibitörlerinin (Örneğin,eritromisin, klaritromisin (aşağıya bakınız) ve azol antifungalleri) birlikte uygulanmasımiyopati riskini arttırmaktadır (Bkz. Kısım 4.4, İskelet Kasına Etkileri).
Atorvastatinin plazma konsantrasyonunu arttıran ilaç alan hastalarda atorvastatin günlük başlangıç dozu 10 mg olmalıdır. Siklosporin, klaritromisin ve itrakonazol alınması halindedaha düşük bir maksimum atorvastatin dozu kullanılmalıdır.

Sitokrom P450 3A4 inhibitörleri:


Atorvastatin sitokrom P450 3A4 ile metabolize edilir. Atorvastatinin sitokrom P450 3A4 inhibitörleri ile birlikte uygulanması, atorvastatinin plazma konsantrasyonlarında artışa nedenolabilir. Etkileşimin derecesi ve etkinin artması sitokrom P450 3A4 üzerindeki etkinindeğişkenliğine bağlıdır.

Eritromisin/klaritromisin:


Sitokrom P450 3A4'ün bilinen inhibitörleri olan eritromisinin (günde 4 kez, 500 mg) veya klaritromisinin (günde 2 kez 500 mg) atorvastatin ile birlikte uygulanması, yüksekplazma atorvastatin konsantrasyonlarıyla ilişkili bulunmuştur (Bkz. Kısım 4.4, İskeletKasına Etkileri). Klaritromisinin atorvastatin ile birlikte uygulanması gerektiğindeatorvastatinin idame dozu günlük 20 mg'ı geçmemelidir.

Proteaz İnhibitörleri:


AvitorePin birçok HIV proteaz inhibitörü kombinasyonu ve hepatit C proteaz inhibitörü telaprevir ile birlikte kullanımı atorvastatin EAA'sını AvitorePin tek başına kullanımı ilekarşılaştırıldığında belirgin olarak arttırmıştır. Bu nedenle HIV proteaz inhibitörütipranavir ile ritonavir veya hepatit C proteaz inhibitörü telaprevir alan hastalarda;AvitorePin birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. HIV proteaz inhibitörü lopinavir ile
ritonavir alan hastalarda AVİTOREL reçetelenirken dikkatli olunmalıdır ve gerekli olan en düşük doz kullanılmalıdır. HIV proteaz inhibitörü saquinavir ile ritonavir ve darunavirile ritonavir, fosamprenavir veya fosamprenavir ile ritonavir alan hastlarda Avitorel dozu20 mg'ı aşmamalıdır ve dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. bölüm 4.2 ve 4.4 iskelet kasınaetkileri). HIV proteaz inhibitörü nelfinavir veya hepatit C proteaz inhibitörü bocepreviralan hastalarda, AVİTOREL dozu 40 mgT aşmamalıdır ve yalın klinik izlemeönerilmektedir.

Diltiazem hidroklorid:


Atorvastatin (40 mg) ve diltiazemin (240 mg) birlikte kullanılması, atorvastatin plazma konsantrasyonlarında artış ile sonuçlanmıştır.

Simetidin:


Simetidin ile etkileşim çalışması yapılmış ve klinik olarak anlamlı hiçbir etkileşim görülmemiştir.

İtrakonazol:


Atorvastatin (20-40mg) ile itrakonazolun (200 mg) eş zamanlı kullanımı atorvastatinin EAA değerlerinde artış ile ilişkilendirilmiştir. İtrakonazolün atorvastatin ile birlikteuygulanması gerektiğinde atorvastatinin idame dozu günlük 40 mgT geçmemelidir.

Greyfurt Suyu:


Greyfurt suyu içerisinde bulunan bazı maddeler CYP3A4'ü inhibe eder ve özellikle fazla tüketilirse (>1.2 litre/günde) atorvastatinin plazma konsantrasyonunun artmasına sebepolur.

Sitokrom P450 3A4 indükleyicileri:


Atorvastatinin sitokrom P450 3A4 indükleyicileri ile (ör. Efavirenz, rifampin) birlikte uygulanması, atorvastatinin plazma konsantrasyonlarında değişik oranlarda azalmaya nedenolabilir. Rifampinin çift yönlü etki mekanizması nedeniyle, (sitokrom P450 3A4 indüksiyonuve hepatosit âlım transporteri OATP1B1 inhibisyonu), atorvastatinin rifampinle birliktealınması önerilmektedir. Çünkü rifampin alımından sonra atorvastatinin gecikmeli alınması,atorvastatinin plazma konsantrasyonlarında anlamlı azalmalara neden olmaktadır.

Antasitler:


Magnezyum ve alüminyum hidroksit içeren bir oral antasit süspansiyonun atorvastatinle birlikte uygulanması atorvastatinin plazma konsantrasyonlarını yaklaşık %35 azaltmıştır,bununla birlikte LDL-K düşme oranı değişmemiştir.

Antipirin:


Atorvastatin, antipirin farmakokinetiğini etkilemez. Bu sebeple aynı sitokrom izoenzimleri ile metabolize olan ilaçlar ile etkileşim beklenmez.

Azitromisin:


Günde tek doz 10 mg atorvastatin ile günde tek doz 500 mg azitromisinin bereber uygulanması sonucunda atorvastatinin plazma konsantrasyonları değişmemiştir.

Oral kontraseptifler:


Noretindron ve etinil östradiol içeren bir oral kontraseptifle birlikte uygulama, noretindron ve etinil östradiole ait EAA değerlerinde sırasıyla yaklaşık %30 ve %20artışa sebep olmuştur. Atorvastatin kullanan bir kadın için oral kontraseptif dozlarıseçilirken, bu artmış konsantrasyonlar göz önüne alınmalıdır.

Varfarin:


Atorvastatin kronik varfarin tedavisi gören hastalara verildiğinde, protrombin zamanı üzerine klinik olarak belirgin bir etkide bulunmadığı gözlenmiştir. Ancak varfarinkullanan hastaların AVİTOREL kullanması gerektiğinde, hastalar yakından takipedilmelidir.

Amlodipin:


Sağlıklı bireylerde yapılan ilaç etkileşimleri çalışmasında, 80 mg atorvastatin ve 10 mg amlodipinin beraber kullanımında açığa çıkan atorvastatindeki %18'lik artış klinik açıdananlamlı bulunmamıştır.

Ko işisin:


Atorvastatin kolşisin ile birlikte kullanıldığında rabdomiyolizi de içeren miyopati vakaları bildirilmiştir; bu nedenle atorvastatin kolşisin ile birlikte kullanılacağı zaman dikkatliolunmalıdır.

Taşıyıcı protein inhibitörleri:


Atorvastation ve metabolitleri OATP1B1 taşıyıcılarının substratlandır. OATP1B1 inhibitörleri (örn. Siklosporin) atorvastatinin biyoyararlanımını arttırır. 10 mg atorvastatin ve5.2 mg/kg/gün siklosporinin eş zamanlı kullanımı atorvastatine maruziyette 7.7 kat artışasebep olmuştur.
Atorvastatin ile siklosporinin beraber kullanımından kaçınılmalıdır. (Bkz. Kısım 4.4, İskelet Kasına Etkileri)

Gemfıbrozil:


HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile gemfıbrozilin birlikte kullanımındaki artmış miyopati / rabdomiyoliz riski nedeniyle, AvitorePin gemfıbrozil ile birlikte uygulanmasındankaçınılmalıdır.

Ezetimib:


Ezetimibin tek başına kullanılması rabdomiyolizi içeren kas ile İlgili olaylarla bağlantılıdır. Bu nedenle atorvastatinin ezetimib ile birlikte kullanıldığında bu olayların görülme riskiartabilir. Bu hastaların uygun klinik izlenmesi önerilir.

Kolestipol:


Kolestipol atorvastatinle birlikte uygulandığında atorvastatinin plazma konsantrasyonları daha düşük olmuştur (yaklaşık %25). Bununla birlikte, atorvastatin ve kolestipolün birlikteuygulandığında görülen LDL-K azalması, ilaçlardan herhangi biri tek başına verildiğindegörülenden daha fazla olmuştur.

Fusidik asit:


Atorvastatin ve fusidik asit ile etkileşim çalışmaları yapılmamış olsa da, pazarlama sonrası deneyimlerde bu kombinasyon ile rabdomiyoliz gibi şiddetli kas problemleri rapor edilmiştir.Hastalar yakından izlenmelidir ve atorvastatin tedavisine geçici olarak ara verilmesidüşünülebilir.

Digoksin:


Atorvastatin 10 mg ve digoksinin multipl dozlarının birlikte uygulanması, kararlı hal plazma digoksin konsantrasyonlarını etkilememiştir. Ancak günde 80 mg atorvastatin uygulamasınıtakiben, digoksin konsantrasyonları yaklaşık %20 artmıştır. Digoksin alan hastalar dikkatleizlenmelidir.

Diğer fıbratlar;


Diğer fıbratlarla HMG-KoA redüktaz inhibitörleri birlikte kullanıldığında miyopati riskinin arttığı bilindiğinden, Avitorel diğer fıbratlarla birlikte kullanılacağı zaman dikkat edilmelidir.

Niasin:


Avitorel niasin ile birlikte kullanıldığında iskelet kasına etki riski artabilir; bu durumda Avitorel dozunun azaltılması düşünülmelidir.

Birlikte kullanılan diğer ilaçlar:


Antihipertansif ajanlar ile ve östrojen replasman tedavilerinde atorvastatinin beraber kullanıldığı klinik çalışmalarda, klinik olarak önemli istenmeyen etkileşimlere ait kanıtlarbildirilmemiştir. Tüm spesifik ajanlara ait etkileşim çalışmaları mevcut değildir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: X.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar uygun kontraseptif yöntemler kullanmalıdır (Bkz. Kısım 4.3). Atorvastatin, çocuk doğurma yaşında olan kadınlarda, sadece gebe kalması büyükölçüde mümkün görülmeyenlerde ve fetüse olabilecek potansiyel zararlar konusundabilgilendirildiğinde kullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

Atorvastatin gebelikte kontrendikedir.

Laktasyon dönemi

Atorvastatin laktasyon döneminde kontrendikedir. Bu ilacın insan sütü ile itrah edilip edilmediği bilinmemektedir. Emzirilen bebeklerdeki advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle,atorvastatin kullanan kadınlar emzirmemelidirler (Bkz. Kısım 4.3).

Üreme yeteneği / Fertilite

Bkz. Kısım 5.3.

4.7. Araç ve makina kullanımı üzerindeki etkiler

AVİTOREL'in araç ve makina kullanma yeteneği üzerine etkisi ihmal edilebilir düzeydedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Atorvastatin genelde iyi tolere edilir. Advers reaksiyonlar çoğunlukla hafif ve geçici olmuştur. 16.066 hastanın ortalama 53 hafta tedavi edildiği plasebo kontrollü (8.755 atorvastatin vs.7.311 plasebo) klinik çalışma veri tabanında advers olay nedeniyle tedaviyi bırakma oranlanatorvastatin grubunda %5.2, plasebo grubunda ise %4 olmuştur.
Klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimden gelen verilere dayanarak; aşağıdaki tablo AVİTOREL için yan etki profilini göstermektedir.
Tahmini yan etki sıklıkları şu sıklıklara göre sıralanmıştır:
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (>1/10.000ila<1/1.000); çokseyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden
tahminle hareket edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

Yaygın :nazofaranjit

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Seyrek :trombositopeni

Bağışıklık sitemi hastalıkları:

Yaygın :alerjik reaksiyonlar
Çok seyrek :anafilaksi

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Yaygın :hiperglisemi
Yaygın olmaya :hipoglisemi, kilo artışı, anoreksi

Psikiyatrik hastalıklar:

Yaygın olmayan :kabus görme, uykusuzluk

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın : baş ağrısı
Yaygın olmayan : sersemlik, parestezi, hipoestezi, tat alma bozukluktan, amnezi Seyrek: periferal nöropati

Göz hastalıkları:

Yaygın olmayan : bulanık görme
Seyrek : görme bozukluğu

Kulak ve iç kulak hastalıkları:

Yaygın olmayan : kulak çınlaması
Çok seyrek : işitme kaybı

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar:

Yaygın rfaringolaringeal ağrı, epistaksis

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygın :konstipasyon, gaza bağlı şişkinlik, dispepsi, mide bulantısı, diyare
Yaygın olmayan :kusma, abdominal ağrı (üst ve alt), geğirme, pankreatit

Hepato-bilier hastalıklar:

Yaygın olmayan :hepatit
Seyrek ;kolestaz
Çok seyrek .karaciğer yetmezliği

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Yaygın olmayan :ürtiker, deri döküntüsü, kaşıntı, alopesi
Seyrek :anjiyonörotik ödem, büllü döküntüler (eritema mültiforme, Stevens
Jonhnson Sendromu ve toksik epidermal nekroliz dahil)

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Yaygın :miyalji, artralji, ekstremitelerde ağrı, kas spazmları, eklem şişmesi, sırt
Ağrısı
Yaygın olmayan .boyun ağrısı, kas güçsüzlüğü
Seyrek :miyopati, miyozit, rabdomiyoliz, bazen rüptür ile seyreden tendonopati

Üreme sistemi ve meme hastalıkları:

Yaygın olmayan :impotans
Çok seyrek :jinekomasti

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Yaygın olmayan :halsizlik, asteni, göğüs ağrısı, periferal ödem, yorgunluk,ateş

Araştırmalar:

Yaygın ianormal karaciğer fonksiyon testleri, artmış kan kreatin kinaz değerleri
Yaygın olmayan :idrarda pozitif beyaz kan hücreleri
Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile olduğu gibi, AVİTOREL alan hastalarda artmış serum transaminaz değerleri rapor edilmiştir. Bu değişiklikler genellikle hafif ve geçiciolmuştur ve tedaviye müdahele edilmesini gerektirmemiştir. AVİTOREL alan hastaların%0.8'inde serum transam i nazlarında klinik olarak önemli artışlar (normal üst limitin 3katından fazla) gözlenmiştir. Bu artışlar doz ile ilişkilidir ve tüm hastalarda geri dönüşümlüolduğu görülmüştür.
Normal üst limitin 3 katından fazla artmış serum kreatin kinaz seviyeleri; klinik çalışmalarda diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile gözlenenlere benzer şekilde AVİTOREL alanhastaların %2.5'unda görülmüştür. Normal üst limitin 10 katından fazla değerler AVİTORELile tedavi edilen hastaların %0.4'ünde görülmüştür (bkz. bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasvon


Klinik güvenlilik veritabanı atorvastatin alan 249 pediyatrik hasta için güvenlilik verisi içermektedir. Bu hastalarda 7'si 6 yaşından küçük, 14'ü 6-9 yaş arasında, 228'i 10-17 yaşarasındaydı.

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın : baş ağrısı

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygın : abdominal ağrı

Araştırmalar:

Yaygın : artmış alanin aminotransferaz, artmış kan kreatin fosfokinaz
değerleri
Elde olan verilere dayanarak, çocuklarda gözlenen yan etki sıklık, tip ve şiddetinin yetişkinlerde görülenlerle aynı olması beklenmektedir. Pediyatrik popülasyonda uzun dönemgüvenlilik açısından halihazırda sınırlı deneyim bulunmaktadır.
Aşağıdaki advers olaylar bazı statinler ile bildirilmiştir:
• Uyku bozukluğu, uykusuzluk ve kabus görme dahil.
• Hafıza kaybı.
• Seksüel disfonksiyon.
• Depresyon
• Nadir interstisyal akciğer hastalığı, özellikle uzun dönem tedavide (bkz. Bölüm 4.4).
• Diyabet: Sıklık, risk faktörlerinin varlığı veya yokluğuna bağlı olacaktır (açlık kan

2

şekeri >5.6 mmol/L, BMI > 30 kg/m , trigliseritlerde artış, hipertansiyon hikayesi)
Pazarlama sonrası deneyimde nadir olarak, statin kullanımıyla bağlantılı kognitif bozukluk (örn: hafıza kaybı, unutkanlık, amnezi, hafıza bozukluğu, konfüzyon) bildirilmiştir. Bukognitif sorunlar tüm statinler için bildirilmiştir. Bildirimler genellikle ciddi değildir, statinkullanımının bırakılmasıyla genellikle geri dönüşlüdür, semptomların ortaya çıkması (1 gün -yıllar) ve sempromların kaybolması (medyan 3 hafta) için geçen süreler değişkendir.
Statin kullanımı ile bağlantılı immün aracılı nekrotizan miyopati nadir olarak rapor edilmiştir. Bkz. Bölüm 4.4

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

AVİTOREL'in doz aşımı için spesifik tedavi bulunmamaktadır. Doz aşımının oluşması halinde, hasta semptomatik olarak tedavi edilmeli ve gereken destekleyici tedbirleralınmalıdır. Karaciğer fonksiyon testleri ve CPK seviyeleri izlenmelidir. Plazma proteinlerinefazlaca ilaç bağlanmasına bağlı olarak hemodiyalizin atorvastatin klerensini anlamlı olarakarttırması beklenmez.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kardiyovasküler İlaçlar, Serum Lipid Düşürücü İlaçlar, HMG-KoA Redüktaz İnhibitörleri
ATC Kodu: C10AA05
Atorvastatin 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzim A'nın (HMG-KoA), kolesterolü de içeren sterollerin bir prekürsörü olan mevalonata dönüşmesinden sorumlu hız sınırlayıcı enzim olanHMG-KoA redüktazın selektif, kompetitif bir inhibitörüdür. Homozigot ve heterozigot aileselhiperkolesterolemi, hiperkolesteroleminin ailesel olmayan tipleri ve karma dislipidemisi olanhastalarda atorvastatin total-K, LDL-K ve apoB'yi düşürür. Atorvastatin ayrıca VLDL-K vetrigliseridi düşürür ve HDL-K'da değişken artışlar meydana getirir.
Trigliseridler ve kolesterol, karaciğerde VLDL (çok düşük dansiteli lipoprotein) yapısına katılarak periferik dokulara taşınmak üzere plazmaya salınır. LDL (düşük dansitelilipoprotein) VLDL'den oluşur ve esas olarak yüksek afıniteli LDL reseptörü üzerindenkatabolize olur. VLDL, IDL ve kalıntıları içeren kolesterol ile zenginleştirilmiş trigliseriddenzengin lipoproteinlerde, LDL gibi aterosklerozu arttırabilir. Artmış plazma trigliseridleri,sıklıkla, düşük HDL kolesterol seviyeleri ve küçük LDL partikülleri ile beraber üçlü birortamda bulunur, bu duruma koroner kalp hastalığı için non-lipid metabolik risk faktörlerieşlik eder. Total plazma trigliseridlerinin tek başlarına koroner kalp hastalığı için bir riskfaktörü oluşturduğu gösterilmemiştir.
Atorvastatin HMG-KoA redüktazı inhibe ederek plazma kolesterolü ve LDL düzeylerini düşürür, karaciğerdeki kolesterol sentezini azaltır ve hücre yüzeyindeki hepatik LDLreseptörlerinin sayısını artırarak LDL alımı ve katabolizmasını artırır.
Atorvastatin LDL üretimini ve LDL partiküllerinin sayısını azaltır, dolaşımdaki LDL partiküllerinin kalitesinde yararlı bir değişimle beraber LDL reseptör aktivitesinde büyük vedevamlı bir artış sağlar. Atorvastatin total kolesterol, LDL kolesterol, VLDL kolesterol, apoB, trigliseridleri düşürür, HDL kolesterolü artırır. Atorvastatin, disbetalipoproteinemilihastalarda IDL kolesterolü (orta dansiteli lipoprotein) düşürür.
Bir doz-yanıt çalışmasında, atorvastatin (10-80 mg) total kolesterolü (%30-%46), LDL kolesterolü (%41-%61), apo B'i (%34-%50) ve trigliseridi (%14-%33) azaltmıştır. Busonuçlar, heterozigot ailesel hiperkolesterolemisi, hiperkolesteroleminin ailesel olmayantipleri ve kombine hiperkolesterolemisi olan hastalardaki sonuçlar ile (insüline bağımlıolmayan diabetes mellitus hastaları da dahil) uyumludur.
Atorvastatin 10-80 mg ile yapılmış 24 kontrollü çalışmadaki Fredrickson tip ila ve Ilb hiperlipoproteinemi hastalarının toplu olarak analizi, bu hastalarda total kolesterol,LDLkolesterol, trigliserid düzeylerinde ve total-K/HDL-K ve LDL-K/HDL-K oranlarındabaşlangıca göre tutarlı olarak anlamlı azalmalar göstermiştir. Ayrıca atorvastatin (10-80 mg),dozdan bağımsız bir şekilde HDL-K'de ortalama %5.1-8.7 oranında artış sağlamıştır.
Atorvastatin ve bazı metabolitleri insanda farmakolojik olarak aktiftir. Atorvastatinin en önemli etki merkezi, kolesterol sentezinin ve LDL klerensinin yapıldığı esas merkez olankaraciğerdir. LDL-K düşüşü, sistemik ilaç konsantrasyonundan daha çok ilaç dozu ileilişkilidir. Terapötik cevap göz önüne alınarak ilaç dozu kişiye göre ayarlanmalıdır (Bkz.Kısım 4.2).

Kardivovasküler Hastalıkların Önlenmesi


Anglo-İskandinav Kardiyak Sonuçlar Çalışması Lipid Azaltma Kolunda (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm, ASCOT-LLA), atorvastatinin ölümcül ve ölümcül olmayan koroner kalp hastalığı üzerindeki etkisi, daha önce miyokardenfarktüsü veya anjina tedavisi öyküsü olmayan ve total kolesterol düzeyi < 251 mg/dL olan40-80 yaş arasındaki (ortalama 63 yaş) 10305 hipertansif hastada değerlendirilmiştir. Ayrıcatüm hastalarda şu kardiyovasküler risk faktörlerinden en az üçü mevcuttu: erkeklerde, >55yaş, sigara kullanımı, diyabet, birinci derece akrabada KKH öyküsü, TK:HDL oranı >6,periferik vasküler hastalık, sol ventrikül hipertrofısi, geçirilmiş serebrovasküler olay, spesifikEKG anomalisi, proteinüri/albuminüri. Bu çift kör, plasebo kontrollü çalışmada, hastalarantihipertansif terapi ile tedavi edildiler (Hedef kan basıncı diyabetik olmayan hastalarda<140/90 mmHg, diyabetik hastalarda <130/80 mmHg) ve günde 10 mg atorvastatin (n=5168)veya plasebo (n=5137) kollarına randomize edildiler. Her iki tedavi kolunda da iyi kan basıncıkontrolü sağlanan bu çalışmanın ara analizinde atorvastatin tedavisi uygulanan gruptasağlanan kardiyovasküler olay riskindeki azalmanın plasebo grubu ile karşılaştırıldığındaistatistiksel anlamlılık eşiğini aşması sebebiyle çalışma, planlanan süreden (5 yıl) daha erken(3.3 yıl) sonlandırılmıştır.

ASCOT çalışmasında atorvastatin aşağıdaki olayların sıklığını anlamlı ölçüde azaltmıştır:


Olay
Risk
azalması
(%)
Olay sayısı (atorvastatin'ekarşıplasebo)
P değeri
Koroner olaylar (ölümcül KKH + ölümcül olmayan MI)
%36
100 ve 154
0.0005
Total kardiyovasküler olaylar ve revaskülarizasyon girişimleri
%20
389 ve 483
0.0008
Total koroner olaylar
%29
178 ve 247
0.0006
Ölümcül ve ölümcül olmayan inme*
%26
89 ve 119
0.0332
*Ölümcül ve ölümcül olmayan inmelerde
ki azalma,
önceden belirlenmiş anlamlılık
derecesine (p=0.01)ulaşmamış olsa da; %26'lık bir rölatif risk azalmasıyla olumlu bir eğilim göstermektedir
Risk azalması yaş, sigara kullanımı, obezite ve renal fonksiyon bozukluğundan bağımsız olarak tutarlıdır.
Gruplar arasında total mortalite (p=0.17) ve kardiyovasküler mortalite (p=0.51) açısından anlamlı fark bulunmamıştır.
Atorvastatin Diyabet İşbirliği Çalışmasında (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study, CARDS), atorvastatinin ölümcül ve ölümcül olmayan kardiyovasküler hastalık üzerindekietkisi, kardiyovasküler hastalık öyküsü bulunmayan, LDL < 160 mg/dL ve trigliserid < 600mg/dL olan, 40-75 yaş arasındaki 2838 tip 2 diyabet hastasında değerlendirilmiştir. Ayrıcatüm hastalarda şu risk faktörlerinden en az biri mevcuttu: hipertansiyon, sigara kullanımı,retinopati, mikroalbuminüri veya makroalbuminüri. Bu randomize, çift kör, çok merkezli,plasebo kontrollü çalışmada ortalama 3.9 yıllık izlem süresince hastalar günlük 10 mgatorvastatin (n=1428) ya da plasebo (n=1410) ile tedavi edilmiştir. Atorvastatin tedavisininprimer sonlanım noktası üzerindeki etkisi önceden belirlenmiş olan etkinlik sebebiylesonlandırma kuralına eriştiğinden, CARDS beklenenden 2 yıl önce sonlandırılmıştır.

CARDS Çalışmasında Atorvastatinin mutlak ve göreceli risk azaltımı etkisi aşağıdaki gibidir:


Olay
RiskAz
altımı
(%)
Göreceli Olay Sayısı (atorvastatinve plasebo ile)
p değeri
Majör kardiyovasküler olaylar [ölümcül ve ölümcül olmayan AMI, sessiz MI,akut KKH ölümü, kararsız angina,KABG,PTKA, revaskülarizasyon,inme]
% 37
83 ve 127

0.0010

MI (ölümcül ve ölümcül olmayan AMI, sessiz MI)
% 42
38 ve 64
0.0070
İnme (ölümcül ve ölümcül olmayan
% 48
21 ve 39
0.0163

AMI = akut miyokard enfarktüsü; KABG = koroner arter baypas greft; KKH = koroner kalp hastalığı; MI = miyokard enfarktüsü; PTKA = perkütan transluminal koroner anjiyoplasti.
Tedavinin etkisinde hastanın cinsiyeti, yaşı ya da başlangıç LDL-K düzeylerine bağlı bir farklılığa rastlanmamıştır.
Mortalite oranları açısından olumlu bir rölatif risk azalması eğilimi görülmüştür (%27'lik azalma (plasebo grubunda 82 ölüme karşılık tedavi kolunda 61 ölüm (p=0.0592)).
Her iki grupta toplam advers olay ve ciddi advers olay sıklığı benzer olmuştur.

Ateroskleroz


Agresif Lipid Düşürme ile Aterosklerozun Durdurulması Çalışmasında (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study, REVERSAL), atorvastatin 80 mg vepravastatin 40 mg'ın koroner ateroskleroz üzerindeki etkisi, koroner kalp hastalığı olanhastalarda anjiyografı sırasında intravasküler ultrasonografı (IVUS) ile değerlendirilmiştir. Burandomize, çift kör, çok merkezli, kontrollü klinik çalışmada, 502 hastaya başlangıçta ve 18.ayda IVUS uygulanmıştır. Bu çalışmada atorvastatin kolunda (n=253) aterosklerozprogresyonu görülmemiştir. Başlangıca göre toplam aterom hacmindeki ortalama değişiklikoranı (primer çalışma kriteri), atorvastatin grubunda (n=253) %-0.4 (p=0.98) ve pravastatingrubunda (n=249)%+2.7 (p=0.001) olmuştur. Pravastatin ile karşılaştırıldığında,
atorvastatinin etkisi istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p=0.02).
Atorvastatin grubunda LDL-K başlangıçtaki 150 mg/dL ± 28'den ortalama 78.9 mg/dL ± 30'a düşmüştür ve pravastatin grubunda LDL-K başlangıçtaki 150 mg/dL

±

26'dan ortalama 110mg/dL ± 26'ya düşmüştür (p<0.0001). Atorvastatin aynı zamanda ortalama TK'ü %34.1oranında (pravastatin: %-18.4, p<0.0001), ortalama TG düzeyini %20 oranında (pravastatin:%-6.8, p<0.0009) ve ortalama apolipoprotein B'i %39.1 oranında (pravastatin: %-22.0,p<0.0001) anlamlı ölçüde azaltmıştır. Atorvastatin ortalama HDLK'ü %2.9 arttırmıştır(pravastatin: %+5.6, p=anlamlı değil). Atorvastatin grubunda CRP'de %36.4'lük ortalamaazalma olmuştur, buna karşılık pravastatin grubundaki azalma %5.2 olmuştur (pO.OOOl).
İki tedavi grubunun güvenlik ve tolerabilite profilleri birbirine benzer olarak gözlenmiştir.

Tekrarlayan İnmenin Önlenmesi


Kolesterol Seviyelerinin Agresif Olarak Düşürülmesi Yoluyla İnmenin Önlenmesi (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL) çalışmasında günde 80mg atorvastatin veya plasebonun inme üzerindeki etkisi, son 6 ay içinde inme veya geçiciiskemik atak (GİA) geçiren ve koroner kalp hastalığı (KKH) öyküsü bulunmayan 4731 hastaüzerinde değerlendirilmiştir. Hastaların % 60'ı erkek, yaşlan 21-92 arasında (ortalama 63 yaş)ve ortalama başlangıç LDL düzeyi 133 mg/dL idi. Ortalama izlem süresi 4.9 yıl olan buçalışmada tedavi sonrası ortalama LDL-K düzeyleri atorvastatin grubunda 73 mg/dL, plasebogrubunda ise 129 mg/dL olmuştur.
Atorvastatin 80 mg, plasebo ile karşılaştırıldığında primer sonlanım noktası olan ölümcül ve ölümcül olmayan inme riskini % 15 oranında azaltmıştır (HR 0.85; %95 CI, 0.72-1.00;p=0.05 veya başlangıç faktörleri için yapılan ayarlamadan sonra 0.84; % 95 CI, 0.71-0.99;p=0.03). Atorvastatin 80 mg tedavisi, majör koroner olayların (HR 0.67; %95 CI, 0.51- 0.89;p=0.06), herhangi bir KKH olayının (HR 0.60; %95 CI, 0.48-0.74; p<0,001) verevaskülarizasyon girişimlerinin (HR 0.57; %95 CI, 0.44-0.74; p<0.001) riskini anlamlıölçüde azaltmıştır.
Post-hoc analizine göre, atorvastatin 80 mg plasebo ile karşılaştırıldığında iskemik inme sıklığını azaltmış (218/2365, % 9.2' ye karşı 274/2366, %11.6, p=0.01) ve hemorajik inmesıklığını arttırmıştır (55/2365, %2.3' e karşı 33/2366, %1.4, p=0.02). Ölümcül hemorajik inmesıklığı gruplar arasında benzerdi (17 atorvastatine karşı 18 plasebo). Atorvastatin 80 mg ilekardiyovasküler olay riskinde azalma, çalışmaya hemorajik inme ile giren ve tekrarlayanhemorajik şoku olan (7 atorvastatine karşı 2 plasebo) hastalar hariç tüm hasta gruplarındagörülmüştür.
Atorvastatin 80 mg ile tedavi edilen hastalarda herhangi bir tip inme (265 atorvastatine karşı 311 plasebo) ve KKH olayları (123 atorvastatine karşı 204 plasebo) daha az sayıda idi. İkigrup arasında total mortalite oranları (216 atorvastatine karşı 211 plasebo) benzerbulunmuştur. Toplam advers olay sıklığı açısından tedavi grupları arasında farkbulunmamıştır.

Kardiyovasküler Olaylardan Sekonder Korunma


Yeni Hedefler Tedavi çalışmasında (Treating to Ne w Targets, TNT), atorvastatin 80mg/gün'e karşın atorvastatin lOmg/gün'ün etkisi klinik olarak saptanmış koroner kalp hastası olan10001 kişide (%94 beyaz, %81 erkek, %38 > 65 yaş) değerlendirilmiştir ve bu hastalar 8haftalık açık etiketli aktif çalışma sürecinin sonunda atorvastatin lOmg/gün ile <130mg/dL'likLDL-K seviyesi hedefine ulaşmışlardır. Daha sonra hastalar atorvastatin 10 mg/gün ya da 80mg/gün almak üzere randomize edilerek ortalama 4.9 yıl takip edilmişlerdir. 12. haftadaortalama LDL-K, TK, TG, non-HDL-K ve HDL-K seviyeleri atorvastatin 80 mg ile tedavisırasında 73, 145, 128, 98 ve 47 mg/dL; atorvastatin 10 mg ile ise 99, 177, 152, 129 ve 48mg/dL olmuştur.
TNT çalışmasında, primer sonlanım noktası majör kardiyovasküler olaya (KKH nedeniyle ölüm, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü, canlandırma yapılan arrest, ölümcül olan veyaolmayan inme) kadar geçen süre olarak belirlenmiştir. Atorvastatin 80 mg/gün kolunda,atorvastatin 10 mg/gün kolu ile karşılaştırıldığında daha az oranda majör kardiyovasküler olay
görülmüş (atorvastatin 80 mg/gün kolunda 434 olaya karşı atorvastatin 10 mg/gün kolunda 548 olay) ve atorvastatin 80 mg/gün tedavisi ile majör kardiyovasküler olaylarda

%22

rölatifrisk azalması elde edilmiştir (p=0.0002).

TNT çalışmasında atorvastatin 80 mg/gün tedavisi ile sağlanan risk azalması:


Önemli Sonuç

Atorvastatin 10 mg(N=5006)
Atorvastatin 80 mg(N=4995)
HRa (%95 CI)

BİRİNCİL SONUÇ*

n

m


n

m



İlk maiör kardiyovasküler olav
548
(10.9)
434

im


0.78 (0.69, 0.89)

Birincil sonucun bileşenleri






Ölümcül olmayan, işlem gerektirmeyen MI
308
(6.2)
243 >

(Mİ


0.78 (0.66. 0.93)
İnme (ölümcül ve ölümcül olmayan)
155
(3.1)
117

021


0.75 (0.59. 0.96)

İKİNCİL SONUÇLAR**






İlk KKY ile hastaneye vatma
164
(3.3)
122

(2A1


0.74 (0.59, 0.94)
İlk KABG va da diğer koroner
904
(18.1)
667
(13.4)
0.72 (0.65, 0.80)
revaskülarizasvon orosedürüb



Belgelenen ilk angina sonucub
615
(12.3)
545
(10.9)
0.88 (0.79. 0.99)
a Atorvastatin 80 mg: atorvastatin 10 mg b diğer ikincil sonuçların bileşenleri
* majör kardiyovasküler sonuç (MCVE) = KKH'na bağlı ölüm, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü, hayata döndürülen kardiyak arest, ölümcül ve ölümcül olmayan inme** birincil sonuçlara dahil olmayan ikincil sonuçlar
HR = tehlike oranı; CI = güven aralığı; MI = miyokard enfarktüsü; KKY = konjestif kalp yetmezliği; KABG = koroner arter baypas greft
İkincil sonuçlar için güven aralığı çoklu karşılaştırmalara uyarlanmamıştır.
Tedavi grupları arasında tüm nedenlere bağlı mortalite açısından önemli bir fark saptanmamıştır: atorvastatin 10 mg/gün grubunda 282 (%5.6); 80 mg/gün grubunda 284(%5.7). KKH Ölümü ve ölümcül inme bileşenleri dahil kardiyovasküler ölüm yaşayanhastaların oranı 10 mg atorvastatin grubuna göre 80 mg atorvastatin grubunda daha azolmuştur. Kardiyovasküler sebeple olmayan ölüm yaşayan hastaların oranı atorvastatin 80 mggrubunda atorvastatin 10 mg grubuna göre daha fazla olmuştur.
Atorvastatinin iskemik olaylar ve total mortalite üzerindeki etkileri, Agresif Kolesterol Azaltımı ile Miyokard iskemisinin Azaltılması (Myocardial Ischemia Reduction withAggressive Cholesterol Lowering, MIRACL) çalışmasında incelenmiştir. Bu çok merkezli,randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmaya, 3.086 akut koroner sendromu (kararsızanjina ve Q dalgasız miyokard infarktüsü) hastası dahil edilmiştir. Ortalama 16 haftalık birsüre boyunca günde 80 mg atorvastatin veya plasebo gruplarına randomize edilmişlerdir..
Atorvastatin grubunda son LDL-K düzeyi 72 mg/dL, total-K 147 mg/dL, HDL-K 48 mg/dL ve TG 139 mg/dL bulunmuştur. Plasebo grubunda ise son LDL-K düzeyi 135 mg/dL, total- K217 mg/dL, HDL-K 46 mg/dL ve TG 187 mg/dL bulunmuştur. Atorvastatin, iskemik olay veölüm riskini %16 oranında anlamlı ölçüde azaltmıştır. Belgelenmiş miyokard iskemisi ileangina pektoris nedeniyle tekrar hastaneye yatış riski %26 oranında anlamlı bir şekildeazalmıştır. Başlangıç LDL-K aralığının tümünde atorvastatin iskemik olay ve ölüm riskinibenzer oranlarda azaltmıştır. Buna ek olarak, atorvastatin, Q dalgasız miyokard enfarktüsü vekararsız anginası olan, erkek ya da kadın, 65 yaş üzeri ya da altı hastalarda iskemik olay veölüm riskini benzer oranlarda azaltmıştır.
İDEAL (Agresif Lipid düşürücü tedavi ile son noktalarda ek azalma, In the Incremental Decrease in Endpoints Through Aggresive Lipid Lowerİng Study) koroner kalp hastalığıöyküsü olan 8.888 hastada (< 80 yaş) atorvastatin tedavisi ile simvastatin 20-40 mg/güntedavisi karşılaştırılmış ve her iki tedavinin kardiyovasküler risklerde ek azalma sağlayıpsağlamadığı değerlendirilmiştir. Hastaların çoğu erkek (%81), beyaz (%99) olup ortalama yaş61.7 idi. Randomizasyonda ortalama LDL-K değeri 121.5 mg/dL olup hastaların%76'sı statin tedavisi alıyordu. Prospektif, randomize, açık kollu, kör olan bu çalışmadahastalar ortalama 4.8 yıl takip edildi. Atorvastatin 80 mg tedavisi ile ortalama LDL-K, totalkolesterol, trigliserid ve non HDL-Kdeğerleri 12 haftada 78, 145, 115, 45 ve 100 mg/dL ikensimvastatin 20-40 mg/gün tedavisi ile 105, 179, 142, 47 ve 132 mg/dL olmuştur.
Çalışmanın primer son noktası olan ilk majör kardiyovasküler olay oranında (ölümcül KKH, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü, canlandırma yapılmış kardiyovasküler arrest) her ikitedavi kolu arasında anlamlı fark saptanmamıştır (Atorvastatin 80 mg/gün kolunda 411(%9.3) olaya karşı simvastatin 20-40 mg/gün kolunda 463 (%10.4) olay, HR 0.89 %95 CI(0.78 - 1.01), p= 0.007). Tüm nedenlere bağlı mortalite oranlarıaçısından, her iki tedavikolunda fark saptanmamıştır (Atorvastatin 80 mg tedavi kolunda 366 (%8.2)'a karşısimvastatin 20-40 mg tedavi kolunda 374 (%8.4)). Kardiyovasküler nedenlere bağlı olan veolmayan ölüm oranları her iki tedavi kolunda benzer olmuştur.

Pediyatrik Hastalarda Heterozigot Familyal Hiperkolesterolemi


Çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma ve bunu izleyen açık etiketli fazda, heterozigot familyal hiperkolesterolemi si (FH) veya ciddi hiperkolesterolemisi olan 10-17 yaşındaki (ortalama yaş14.1) 187 erkek çocuk ve menarş sonrası kız çocuk 26 hafta boyunca atorvastatin (n=140)veya plasebo (n=47) koluna randomize edildi ve daha sonra 26 hafta boyunca tümüatorvastatin aldı. Çalışmaya dahil edilme koşulları, 1) >190 mg/dL başlangıç LDL-K seviyesiveya 2) >160 mg/dL başlangıç LDL-K seviyesi ve ailevi FH öyküsü ya da birinci veya ikinciderece akrabada belgelenmiş erken dönem kardiyovasküler hastalık olmasıydı. Ortalamabaşlangıç LDL-K değeri, atorvastatin grubunda 218.6 mg/dL (aralık: 138.5-385.0 mg/dL),buna karşılık plasebo grubunda 230.0 mg/dL (aralık: 160.0-324.5 mg/dL) idi. Atorvastatindozajı (günde bir kez) ilk 4 hafta 10 mg idi, LDL-K düzeyi >130 mg/dL olan olgularda 20mg'a titre edildi. Çift kör fazda 4. haftadan sonra 20 mg'a çıkılması gereken hasta sayısı,atorvastatin ile tedavi gören grupta 80 idi (%57.1).
Atorvastatin, 26 haftalık çift kör fazda plazmada total-K, trigliserid ve apolipoprotein B düzeylerini anlamlı ölçüde azalttı.
Atorvastatinin, Heterozigot Familyal Hiperkolesterolemisi veya Ciddi Hiperkolesterolemisi Olan Adolesan Erkek ve Kız Çocuklarında Lipid Düşürücü Etkisi (Intention-to-TreatPopülasyonda Sonlanım Noktasında Başlangıca Göre Ortalama Fark Yüzdesi)
DOZAJ
N
Total-K
LDL-K
HDL-K
TG
Apolipoprotein B
Plasebo
47
-1.5
-0.4
-1.9
1.0
0.7
Atorvastatin
140
-31.4
-39.6
2.8
-12.0
-34.0
26 haftalık çift kör fazda elde edilen ortalama LDL-K düzeyi, atorvastatin grubunda 130.7 mg/dL (aralık: 70.0-242.0 mg/dL), buna karşılık plasebo grubunda 228.5 mg/dL (aralık:152.0-385.0 mg/dL) olmuştur.
Bu kısıtlı kontrollü çalışmada, kız çocukların adet döngüsü süresinde veya erkek çocukların cinsel olgunlaşma ve büyümeleri üzerinde herhangi bir saptanabilir etkisi yoktu. Atorvastatin,puberte öncesi hastalar veya 10 yaşın altındaki çocuklarda kontrollü klinik çalışmalarlaincelenmemiştir. 20 mg'ın üzerindeki dozların güvenliği ve etkinliği, çocuklarda kontrollüçalışmalarda denenmemiştir. Çocukluk çağında alman atorvastatin terapisinin, erişkinlikdöneminde morbidite ve mortalitenin azaltılması yönündeki uzun vadeli etkinliğibelirlenmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:


Atorvastatin oral uygulamadan sonra hızla absorbe olur; maksimum plazma konsantrasyonları 1 ila 2 saat arasında görülür. Emilimin derecesi ve plazma atorvastatin konsantrasyonları,atorvastatin dozuyla orantılı olarak artar. Atorvastatin tabletleri solüsyonlarla kıyaslandığında%95 - %99 biyoyararlılığa sahiptir. Atorvastatinin mutlak biyoyararlılığı yaklaşık %14'dür veHMG-KoA redüktaz inhibitör aktivitesinin sistemik yararlılığı yaklaşık %30'dur. Düşüksistemik yararlılık gastrointestinal mukozadaki presistemik klerense ve/veya hepatik ilk-geçişmetabolizmasına bağlanır. Cmaks ve EAA ile değerlendirildiğinde yemekler ilaç emilimininhızını yaklaşık %25 ve miktarını %9 oranında azaltsa da, atorvastatinin yemekler ile beraberveya ayrı verilmesi durumunda LDL-K azalmasının benzer olduğu görülür. Plazmaatorvastatin konsantrasyonu ilaç akşam kullanıldığında sabah kullanımına göre daha düşükolur (Cmaks ve EAA için yaklaşık %30). Ancak LDL-K azalması ilacın alınma zamanınabağlı olmaksızın aynıdır (Bkz.Kısım 4.2).

Dağılım:


Atorvastatinin ortalama dağılım hacmi yaklaşık 381 L'dir. Atorvastatin plazma proteinlerine >%98 oranında bağlanır. Alyuvar/plazma oranı yaklaşık 0.25'dir ve bu oran alyuvarlarapenetrasyonun zayıf olduğunu gösterir.

Bivotransformasvon:


Atorvastatin büyük oranda sitokrom P450 3A4 enzimi ile orto- ve parahidroksilat türevlerine ve çeşitli beta oksidasyon ürünlerine metabolize olur. İn vitro olarak HMGKoA redüktazınorto- ve parahidroksilat metabolitleri yoluyla inhibisyonu atorvastatininkine denktir. HMGKoA redüktaz için sirküle eden inhibitör aktivitenin yaklaşık %70'i aktif metabolitlerebağlıdır. Sitokrom P4503A4 izoenziminin bilinen bir inhibitörü olan eritromisin ile birlikteuygulandığında insanlarda atorvastatinin plazma konsantrasyonlarının artışıyla uyumluolarak, in vitro çalışmalar atorvastatinin hepatik sitokrom P4503A4 ile metabolizmasının
Önemini göstermektedir. Ayrıca in vitro çalışmalar göstermektedir ki atorvastatin sitokrom P4503A4'ün zayıf bir inhibitörüdür. Atorvastatin ile büyük oranda sitokrom P450 3A4tarafından metabolize edilen bir bileşik olan terfenadinin beraber uygulanması, terfenadininplazma konsantrasyonlarını klinik açıdan önemli olarak etkilemez. Bu sebeple atorvastatinindiğer sitokrom P450 3A4 substratlarının farmakokinetiğini önemli oranda (ölçüde)değiştirmesi beklenmez (Bkz. Kısım 4.5). Hayvanlarda, orto-hidroksi metabolitleri daha ileriglukuronidasyona tabi olur.

Eliminasvon:


Atorvastatin ve metabolitleri, hepatik ve/veya ekstrahepatik metabolizmayı takip ederek öncelikle safrada elimine edilir.Bununla birlikte, ilacın enterohepatik re-sirkülasyonauğramadığı görünmektedir.Atorvastatinin ortalama plazma eliminasyon yarı-ömrü insanlardayaklaşık 14 saattir. HMG-KoA redüktaz için inhibitör aktivitenin yarı-ömrü aktifmetabolitlerin katkısı nedeniyle yaklaşık 20-30 saattir. Oral uygulanan atorvastatin dozunun

%THastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılar:


Atorvastatinin plazma konsantrasyonu, sağlıklı yaşlılarda (> 65 yaş) genç yetişkinlere göre daha yüksektir (yaklaşık Cmaks için %40, EAA için %30 ). ACCESS çalışması, özellikleyaşlı hastaları NCEP tedavi hedeflerine ulaşmaları açısından değerlendirmiştir. Çalışmaya 65yaş altında 1087, 65 yaş üstü 815, ve 75 yaş üstü 185 hasta katılmıştır. Güvenlilik, etkinlikveya lipid tedavi hedeflerine ulaşma açısından yaşlı hastalar ve tüm popülasyon arasında farkgözlenmemiştir.

Çocuklar:


Pediyatrik popülasyonda farmakokinetik veri bulunmamaktadır.

Cinsiyet:


Atorvastatin plazma konsantrasyonları kadınlarda erkeklerden farklıdır (kadınlarda yaklaşık olarak Cmax %20 yüksek ve EAA %10 düşüktür). Fakat kadınlar ve erkekler arasında lipiddüşürücü etkileri yönünden klinik olarak anlamlı hiçbir fark olmamıştır.

Böbrek yetmezliği:


Böbrek hastalığının atorvastatinin plazma konsantrasyonlarını veya LDL-K düşüşünü etkilemez; bu sebeple böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlanması gereklideğildir. (Bkz. Kısım 4.2)

Hemodiyaliz:


Böbrek hastalığının son safhasındaki hastalarda çalışma yapılmamıştır. İlaç yüksek oranda plazma proteinlerine bağlandığı için hemodiyalizin atorvastatin klerensini önemli ölçüdeartırması beklenmemektedir.

Karaciğer yetmezliği:


Atorvastatin plazma konsantrasyonları kronik alkolik karaciğer hastalığı olan hastalarda belirgin olarak (yaklaşık Cmaks'ta 16 kat ve EAA'da 11 kat) artmıştır (Childs-Pugh B) (Bkz.Kısım 4.3).

SL0C1B1 polimorfizmi:


Atorvastatin dahil tüm HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinin hepatik alımı; OATP1B1 taşıyıcısı ile gerçekleşmektedir. SLOC1B1 polimorfizmi olan hastalarda atorvastatindenetkilenme riskinde artış vardır. Bu durum artmış rabdomiyoliz riskine yol açabilir (bkz. bölüm4.4). OATP1B1 (SLOC1B1 C.521CC) gen kodlamasında polimorfızm; bu genotip varyantıbulunmayan bireylere (c.52ITT) göre 2.4-kat daha yüksek bir atorvastatin maruziyeti (EAA)ile bağlantılıdır. Bu hastalarda atorvastatinin genetik olarak bozulmuş bir hepatik alımı daolasıdır. Etkinlik için olası sonuçlar bilinmemektedir.

İlaç Etkileşimleri

Birlikte uygulanan ilaçların atorvastatinin farmakokinetiği üzerindeki ve atorvastatinin birlikte uygulanan ilaçların farmakokinetiği üzerindeki etkileri aşağıdaki tabloda verilmiştir(bkz.

BölümÖzel kullanım uyarıları ve önlemleri,bölümDiğer tıbbiürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).Birlikte Uygulanan İlaçların Atorvastatinin Farmakokinetiği Üzerindeki Etkileri


Birlikte uygulanan ilaç ve doz rejimi

Atorvastatin


Doz (mg)

Eğri altında kalan alan (AUC)'daki Değişi

Cmaks'taki

Değişim

#Siklosporin 5.2 mg/kg/gün, stabil doz

28 gün boyunca günde bir kez 10 mg

t 8.7 kat

t 10.7 kat

~s


Tipranavir 500 mg Günde iki kez / ritonavir 200 mg Gündeiki kez, 7 gün

Tek doz 10 mg

t 9.4 kat

i 8.6 kat

n


Telaprevir 750 mg q8h, 10 gün

Tek doz 20 mg

i 7.88 kat

| 10.6 kat

Sakinavir 400 mg, Günde iki kez / ritonavir 400 mg, Gündeiki kez, 15 gün

4 gün boyunca günde bir kez 40 mg

t 3.9 kat

t 4.3 kat

--

Klaritromisin 500 mg,

Günde iki kez, 9 gün

8 gün boyunca günde bir kez 80 mg

i 4.4 kat

i 5.4 kat

#

Darunavir 300 mg Günde iki kez /ritonavir 100 mg Gündeiki kez, 9 gün

4 gün boyunca günde bir kez 10 mg

i 3.4 kat

i 2.25 kat

~~s


Itrakonazol 200 mg, Günde bir kez, 4 gün

Tek doz 40 mg

i 3.3 kat

t %20

~s


Fosamprenavir 700 mg Günde iki kez /ritonavir 100 mgGünde iki kez, 14 gün

4 gün boyunca günde bir kez 10 mg

t 2.53 kat

i 2.84 kat

#

Fosamprenavir 1400 mg Günde iki kez, 14 gün

4 gün boyunca günde bir kez 10 mg

i 2.3 kat

i 4.04 kat

~n


Nelfinavir 1250 mg Günde iki kez, 14 gün

28 gün boyunca günde bir kez 10 mg

i %74

T 2.2 kat

~s

Greyfurt Suyu, 240 mL, Günde bir kez*

Tek doz 40 mg

i %37

i %!6

Diltiazem 240 mg, Günde bir kez, 28 gün

Tek doz 40 mg

i %51

Değişiklik yok

Eritromisin 500 mg, Günde dört kez, 7 gün

Tek doz 10 mg

i %33

i %38

Amlodipine 10 mg, Tek doz

Tek doz 80 mg

T % 15

| % 12

Simetidin 300 mg, Günde bir kez, 4 hafta

2 hafta boyunca günde bir kez 10 mg

j %l!den küçük

i %11


Kolestipol 10 mg, Günde iki kez, 28 hafta

28 hafta boyunca günde bir kez 40 mg

Belirlenmemiştir

| %26 **

55

Maalox TC 30 mİ, Günde bir kez, 17 gün

15 gün boyunca günde bir kez 10 mg

f %33

i %34

Efavirenz 600 mg, Günde bir kez, 14 gün

3 gün boyunca 10 mg

i %41

İ%1

#

Rifampin 600 mg, Günde bir kez, 7 gün (birlikte verilir)

Tek doz 40 mg

T %30

i 2.7 kat


Rifampin 600 mg Günde bir kez, 5 gün (ayrı dozlarda)

Tek doz 40 mg

i %80

i %40

u


Gemfıbrozil 600 mg Günde iki kez, 7 gün

Tek doz 40 mg

T %35

|%1 'den küçük

Fenofıbrat 160 mg Günde bir kez, 7 gün

Tek doz 40 mg

i %3

i%2

Boceprevir 800 mg Günde 3 kez, 7 gün

Tek doz 40 mg

T 2.30 kat

i 2.66 kat

& “kat” değişimi = oran değişimi [(I-B)/B], I = etkileşim fazı sırasındaki farmakokinetik değer, B = baseline fazı sırasındaki farmakokinetik değer; % değişim = % oran değişimi
# Klinik yönden anlamlılık için Bölüm 4.4 ve 4.5'e bakınız
* Eğri Altında Kalan Alan (AUC) (1.5 kata kadar) ve/veya Cmaks'da (%71se kadar) aşırı greyfurt tüketimi(günde 750 mL- 1.2 litre veya daha fazla) ile büyük artışlar olduğu bildirilmiştir.
** Doz verilmesinden 8-16 saat sonra tek örnek alınmıştır.
t Rifampinin çift etkileşim mekanizması nedeniyle atorvastatinin, rifampin uygulamasının ardından gecikmeli olarak uygulanmasının atorvastatin plazma konsantrasyonlarında anlamlı Ölçüde azalma ile ilişkilendirildiğindenrifampin ile eşzamanlı olarak uygulanması önerilmektedir.
Bu çalışmadaki sakinavir ile ritonavir dozu klinik olarak kullanılan doz değiildir. Klinik olarak kullanıldığında atorvastatin maruziyetindeki artışın bu çalışmada olduğundan daha yüksek olması beklenir. Bu nedenle, dikkatliolunmalı ve gerekli olan en düşük soz kullanılmalıdır.

Atorvastatinin Birlikte Uygulanan İlaçların Farmakokinetiği Üzerindeki Etkisi

Atorvastatin

Birlikte uygulanan ilaç ve doz rejimi


İlaç/Doz (mg)

Eğri Altında Kalan Alan (AUC)'daki Değiş i m

Cmaks'daki

Değişim&

15 gün boyunca günde bir kez 80 mg

Antipirin, Tek doz 600 mg

|%3 kat

f%l 1 kat

14 gün boyunca günde bir kez 80 mg

#Digoksin, Günde bir kez 0.25 mg, 20 gün

İ%I5 kat

i%20 kat

22 gün boyunca günde bir kez 40 mg

Günde bir kez oral kontraseptif, 2 ay

- 1 mg nortindron

- 35pg etin il estradiol

i%28 kat T% 19 kat

t%23 kat |0%3 0 kat

Tek doz 10 mg

Tipranavir 500 mg Günde iki kez/ritonavir 200 mg Günde ikikez, 7 gün

Değişiklik yok

Değişiklik yok

4 gün boyunca günde 1 kez 10 mg

Fosamprenavir 1400 mg Günde iki kez, 14 gün

i

%27

i %18

4 gün boyunca günde 1 kez 10 mg

Fosamprenavir 700 mg Günde iki kez/ritonavir 100 mg Günde ikikez, 14 gün

Değişiklik yok

Değişiklik yok

& % değişim - % değişim oranı [(I-B)/B], I = Etkileşim fazı sırasındaki farmakokinetik değer, B = baseline fazı sırasındaki farmakokinetik değer
# Klinik yönden anlamlılık için Bölüm 4.5'e bakınız.

5.3. Klinik öncesi güvenlik verileri

Karsinoj enez, Mut aj enez, Fer t il i te Bozukluğu:


Atorvastatin sıçanlarda karsinojenik değildi. Kullanılan maksimum doz, mg/kg vücut ağırlığı olarak, en yüksek insan dozundan (80 mg/gün) 63 kat yüksekti ve EAA (0-24) değeri bazında8-16 kez daha fazlaydı. Farelerde yapılan 2 yıllık bir çalışmada; erkeklerde hepatosellüleradenom ve dişilerde hepatosellüler karsinom insidansı, kullanılan maksimum dozda; mg/kgvücut ağırlığı bazında en yüksek insan dozundan 250 kat fazla artmıştır. EAA (0-24) bazalındığında sistemik yaradanım 6-11 kat fazlaydı. Bu sınıftaki bütün kimyasal olarak benzerilaçlar, hem fare hem de sıçanlarda, mg/vücut ağırlığının kilosu olarak, tavsiye edilen enyüksek klinik dozun 12 ila 125 katında tümörleri indüklemiştir.
Metabolik aktivasyonlu ve aktivasyonsuz

in vitroSalmonella typhimuriumEscherichia coliin vitroin vivo

fare mikronukleus testinde negatifdir.
Hayvan çalışmalarında atorvastatinin erkek ve dişi sıçanlarda, 175 - 225 mg/kg/gün'e varan dozlarında fertilite ve üreme üzerine hiç bir advers etki gözlenmemiştir. Bu dozlar mg/kgvücut ağırlığı bazında tavsiye edilen maksimum insan dozunun 100 ila 140 katıdır. İki yılsüreyle verilen 10, 40 veya 120 mg/kg dozlarda atorvastatin, köpeklerde, sperm veya semenparametrelerinde veya üreme organları histopatolojisinde, hiç bir advers etki oluşturmamıştır.
HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinin embriyo ve fetüsün gelişimini etkileyebileceğine dair deneysel hayvan çalışmalarından gelen kanıtlar bulunmaktadır. Sıçan, tavşan ve köpeklerdeatorvastatinin fertilite üzerine etkisi olmamıştır ve teratojenik değildir. Ancak matemal açıdantoksik dozlarda sıçan ve tavşanlarda fetal toksisite gözlenmiştir. Annelerin yüksek dozatorvastatine maruz kalması sırasında; sıçan yavrularının gelişimi gecikmiş ve doğum sonrasısağkalım düşmüştür. Sıçanlarda; plasental transfere dair kanıt bulunmaktadır. Sıçanlarda,atorvastatinin plazma konsantrasyonları süttekine benzerdir, Atorvastatin veyametabolitlerinin insan sütüne atılıp atılmadığı bilinmemektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Kalsiyum karbonat,
Laktoz
Kroskarmeloz sodyum Magnezyum stearat

Kaplama:


Opadry-OY-S-28809 (Hidroksipropil metilselüloz, titanyum dioksit, talk, dietil ftalat) Alkol

6.2. Geçimsizlikler

İlgili değildir.

6.3. Raf Ömrü

48 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Alüminyum/alüminyum blister
30 film kaplı tabletli ve 90 film kaplı tabletli ambalajlar.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imhaedilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Münir Şahin İlaç San. ve Tic. A.Ş.
Yunus Mah. Sanayi Cad. No: 22 34873 Kartal/lstanbulTel.: 0 216 306 62 60 (5 hat)
Fax.: 0 216 353 94 26

8. RUHSAT NUMARASI

217/53

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 26.12.2008 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

25

İlaç Bilgileri

Avitorel 40 Mg Film Tablet

Etken Maddesi: Atorvastatin

Atc Kodu: C10AA05

Pdf olarak göster

Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri

  • Avitorel 40 Mg Film Tablet-KUB
  • Avitorel 40 Mg Film Tablet-KT
  • Google Reklamları

    Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın

    Telif Hakkı 2008-2021 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.
    Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
    Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.