Avitorel 20 Mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Kalp Damar Sistemi » Lipid Metabolizması İlaçları » Yağ Metabolizması İlaçları » HMG CoA Redüktaz İnhibitörleri » Atorvastatin Kalsiyum

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

AVİTOREL 20 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

20 mg atorvastatine eşdeğer atorvastatİn kalsiyum

Yardımcı maddeler:

Laktoz 194.5 mg
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film tablet.
Beyaz, mekik şeklinde, bikonveks film tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlarHiperkolesterolemi

Diyete ve farmakolojik olmayan diğer yöntemlere cevabın yetersiz kaldığı durumlarda, diyete ilave olarak, prim er hiperkolesterolemi, heterozigot hiperkolesterolemi veya kombine (karma)hiperlipidemili yetişkinlerde, adolesaniarda ve 10 yaş ve üstü çocuklarda yükselmiş totalkolesterol, LDL kolesterol, apolipoprotein B ve trigliseridin düşürülmesinde endikedir, HDLkolesterolü yükseltir ve LDL/HDL ve total kolesterol/HDL oranlarını düşürür.
Homozigot ailesel hiperkolesterolemili yetişkin hastalarda, diyet ve diğer yöntemlere ilave olarak, bu yöntemlere cevabın yetersiz kaldığı durumlarda yükselmiş total kolesterol, LDLkolesterol ve apolipoprotein B'nin düşürülmesinde endikedir.

Kardiyovasküler olaylardan koruma

Diğer risk faktörlerinin düzeltilmesine İlave olarak, kardiyovasküler olay riskinin yüksek olduğu düşünülen hastalarda majör kardiyovasküler olaylardan korunmada endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

Hasta AVİTOREL tedavisine başlamadan önce standart kolesterol düşürücü bir diyete girmelidir ve bu diyeti AVİTOREL tedavisi sırasında da devam ettirmelidir. Doz aralığıgünde bir defa 10 ila 80 mg'dır. AVİTOREL günün herhangi bir saatinde yemekle birlikteveya ayrı olarak tek doz halinde alınabilir. AVİTOREL İle tedaviye başlangıç ve idamedozları, başlangıç LDL-K değerleri, tedavi amacı ve hastanın tedaviye yanıtı gibi özellikleregöre bireyselleştirilmelidir. Tedavinin başlangıcı ve/veya titrasyonunu takiben lipid seviyeleri2-4 hafta içinde değerlendirilmeli ve buna bağlı olarak doz ayarlanmalıdır.

Primer Hiperkolesterolemi ve Kombine Hiperlipidemi

Bu hastaların çoğunda günde bir defa 10 mg atorvastatİn tedavisi ile kontrol sağlanabilir. Tedavi başlangıcını takiben 2 hafta içinde belirgin bir tedavi yanıtı gözlenir ve genellikle 4hafta içinde maksimum tedavi yanıtı alınır. Kronik tedavide yanıt korunarak devam eder.

Heterozİgot ailesel hiperkolesterolemi

Hastalar günlük 10 mg ile tedaviye başlatılmalıdır. Dozlar bireyselleştirilmeli ve her 4 haftada bir değerlendirilmeli ve gerekli ise doz günde 40 mg'a ayarlanmalıdır.Bundan sonra, ya dozgünde maksimum 80 mg'a yükseltilebilir ya da günde bir kez 40 mg atorvastatine bir safraasidi bağlayan reçine takviyesi eklenebilir.

Homozigot Ailesel Hiperkolesterolemi

Sadece sınırlı veriler bulunmaktadır (Bkz. Kısım 5.1)
Homozigot ailesel hiperkolesterolemili hastalarda atorvastatin dozu günde 10 ila 80 mg'dır (Bkz. Kısım 5.1). Bu hastalarda atorvastatin, diğer lipid-düşürücü tedavilere (LDL aferezigibi) ek olarak veya diğer tedaviler bulunmadığında kullanılmalıdır.

Kardiyovasküler olaylardan koruma

Primer koruma çalışmalarında doz 10 mg/gün'dür. Güncel kılavuzlara uygun (LDL-) kolesterol seviyelerini sağlamak için daha yüksek dozlar gerekli olabilir.

Uygulama şekli:

Sadece ağızdan kullanım içindir. AVİTOREL günün herahangi bir saatinde yemekle birlikte veya ayrı olarak tek doz halinde alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği; böbrek hastalığının, atorvastatinin LDL-K düşürücü etkisi ve plazma kan konsantrasyonlarına tesiri yoktur. Bu nedenle böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalardadoz ayarlaması gerekli değildir (Bkz. Kısım 4.4 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Bkz. Kısım 4.3 ve 4.4.

Pediyatrik Hastalarda (10-17 yaş) Heterozİgot Ailesel Hiperkolesterolemi:

AVİTOREL'in tavsiye edilen başlangıç dozu günde 10 mg'dır; tavsiye edilen maksimum dozu günde 20 mg'dır (bu hasta popülasyonunda 20 mg'ın üzerindeki dozlar ve kombinetedavi çalışılmamıştır). Doz, önerilen tedavi hedefine göre bireyselleştirilmelidir (Bkz. Kısım5). Ayarlamalar en az 4 haftalık aralıklarla yapılmalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Emniyet ve etkinlik açısından tavsiye edilen dozlarda, yaşlı hastalar ile genel popülasyon arasında hiç bir farklılık gözlenmemiştir (Bkz. Kısım 4.4).

Lipid düşürücü terapi ile eşzamanlı kullanımı

Adİtİf etki sağlamak için AVİTOREL, safra asidi bağlayan bir reçine ile birlikte kullanılabilir. HMG-KoA redüktazinhibitorleri İle fıbratların(gemfibrozil, fenofibrat gibi)
kombinasyonundan genellikle kaçınılmalıdır. (Bkz. Kısım 4.4, İskelet Kasına Etkileri ve 4.5).

Siklosporin, klaritromisin, itrakonazol ya da belli proteaz inhibitörlerini kullanan hastalarda dozaj

Siklosporin ya da HIV proteaz inhibitorleri (tipranavir İle ritonavir) ya da hepatit C proteaz inhibitörü (telaprevir) kullanan hastalarda, Avitorel ile tedaviden kaçınılmalıdır.Klaritromisin, itrakonazol kullanan ya da ritonavir ile saquinavir veya darunavir ile ritonavirkombinasyonu, fosamprenavir, veya fosamprenavir ile ritonavir kombinasyonu, Avitorel iletedavi 20 mg ile sınırlandırılmalıdır, ve gerekli en düşük doz atorvastatinin verildiğinden eminolmak İçin klinik değerlendirme yapılması önerilir, HIV proteaz inhibitörü nelfınavir veyahepatit C proteaz inhibitörü boceprevir alan hastalarda Avitorel ile tedavi 40 mg ilesınırlandırılmalıdır ve gerekli en düşük doz atorvastatinin verildiğinden emin olmak içinklinik değerlendirme yapılması önerilir (Bkz. Kısım 4.4, İskelet Kasına Etkileri ve 4.5).

4.3. Kontrendikasyonlar

AVİTOREL, aşağıdaki hastalarda kontrendikedir.
- Bu ilacın herhangi bir komponentİne aşırı duyarlılığı olan,
- Aktif karaciğer hastalığı olan veya devamlı olarak normal üst limiti 3 kat aşanaçıklanamayan serum transaminaz yükselmesi olan
- Hamile, emziren ve uygun kontraseptif yöntemleri kullanmayan çocukdoğurma potansiyeli olan kadınlarda

4.4. Özel kullanım uyarıları ve Önlemleri

Karaciğere etkileri:
Aynı sınıfa dahil diğer lipid düşürücü ajanlarda olduğu gibi, atorvastatin tedavisini takiben serum transaminazlarında orta derecede yükselmeler (normal üst limitinin (ULN) 3 katındandaha fazla) rapor edilmiştir. Bu durumda dozun azaltılması veya atorvastatin tedavisininkesilmesi önerilir. Hem pazarlama öncesi hem de pazarlama sonrasında atorvastatinin 10, 20,40 ve 80 mg dozları ile yapılan klinik çalışmalarda, karaciğer fonksiyonları izlenmiştir.Atorvastatin alan hastaların %0.7'sinde serum Iransam i nazlarında sürekli yükselme (normalüst limitin 3 katından fazla olmak üzere, iki veya daha fazla durumda) gözlenmiştir. Buanormalliklerin insidansı 10, 20, 40 ve 80 mg dozlar için sırasıyla % 0.2, % 0.2, % 0.6 ve %2.3 olmuştur. Bu artışlara genelde sarılık veya diğer klinik belirti ve semptomlar eşliketmemiştir. Atorvastatin dozu azaltıldığında, ilaç tedavisine ara verildiğinde veya tedavikesildiğinde transaminaz seviyeleri tedavi öncesi değerlere dönmüştür. Hastaların çoğu dahadüşük dozda atorvastatin ile tedaviye sekelsiz devam edebilmiştir.
Avitorel ile tedavinin başlatılmasından Önce ve klinik olarak gerekli olduğunda (karaciğer hasannın belirti veya semptomları oluşursa) tekrar edecek şekilde karaciğer enzim testlerininyapılması önerilir. Atorvastatini de içeren statinleri alan hastalarda pazarlama sonrası seyrekolarak ölümcül ve ölümcül olmayan karaciğer yetmezliği bildirilmiştir. Eğer Avitorel iletedavi sırasında klinik semptom veren karaciğer hasarı ve/veya hiperbilirubinemi veya sarılıkoluşursa, acilen tedavi durdurulmalıdır. Alternatif bir etyoloji bulunmazsa; Avitorel tedavisiyeniden başlatılmamalıdır.
Avitorel ile tedavi edilen tüm hastalar; halsizlik, anoreksi, sağ üst abdominal rahatsızlık, koyu renkli idrar ve sarılığı İçeren karaciğer hasarını gösteren herhangi bir semptomu acilenbildirmeleri konusunda uyarılmalıdır.
Atorvastatin transaminaz seviyelerinde yükselmeye sebep olabilir (Bkz. Kısım 4.8).
Atorvastatin önemli miktarlarda alkol kullanan ve/veya bir karaciğer hastalığı hikayesi olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır Aktif karaciğer hastalığı veya açıklanamayan süreklitransaminaz yükselmesi olanlarda atorvastatin kontrendikedir (Bkz. Kısım 4.3).
İskelet kasına etkileri:
Bu sınıftaki diğer ilaçlar gibi nadir vakalarda, miyoglobinüriye sekonder akut böbrek bozukluğu ile beraber rabdomiyoliz bildirilmiştir. Böbrek bozukluğu hikayesi, rabdomİyolizgelişimi için bir risk faktörü olabilir. Böyle hastalar; iskelet kasına etkileri için yakındanizlenmelidir.
Diğer statinler gibi atovastatin nadiren; CPK seviyelerinde normal üst limitin (ULN) 10 katından fazla artış İle ilişkili kas ağrıları ve kas güçsüzlüğü ile tanımlanan mİyopatiye nedenolur. Siklosporin ve CYP3A4'ün güçlü inhibitörleri (öm. klaritromisin, itrakonazol, ve HİVproteaz inhibitörleri) gibi belli ilaçlarla atorv astat İnin yüksek dozlarının birlikte kullanımımiyopati/rabdomiyoliz riskini arttırır.
Statin kullanımı ile bir otoİmmün mİyopati olan immün aracılı nekrotizan miyopati (immune mediated necrotizing myopathy - IMNM) seyrek olarak raporlarım ıştır. IMNM; statintedavisinin kesilmesine rağmen gözlenen proksimal kas güçsüzlüğü ve artmış serum kreatİnkinaz seviyeleri, belirgin inflamasyon olmayan nekrotizan miyopatiyi işaret eden kasbiyopsisi, immunsupresan ajanlarla gelişim ile karakterizedir.
Diffüz miyalji, kas hassasiyeti ve güçsüzlüğü, ve/veya CPK değerlerinde artış olan herhangi bir hastada miyopati göz önünde bulundurulmalıdır. Hastalara; özellikle halsizlik veya ateşeşlik ettiği durumlarda veya AVİTOREL tedavisi kesilmesine rağmen kas belirti ve işaretlerindevam ettiği durumlarda açıklanamayan kas ağrısı, hassaslığı veya güçsüzlüğünü hemenbildirmeleri tavsiye edilmelidir. Belirgin olarak yüksek CPK seviyeleri oluşursa veyamiyopati teşhisi konulur veya şüphe edilirse; AVİTOREL tedavisi kesilmelidir.
Miyopati riski bu sınıfa ait ilaçlar ile beraber siklosporin, fibrik asit türevleri (gemfıbrozil, fenofibrat gibi), eritromisin, klaritromisin, hepatit C proteaz inhibitörü telaprevir, saquinavirile ritonavir, lopinavir ile ritonavir, tipranavir ile ritonavir, darunavİr ile ritonavir,fosamprenavir, fosamprenavir ile ritonaviri içeren HIV proteaz inhibitörü kombinasyonları,niasin, kolşisin veya azol antifungaller kullanıldığında artar. AVİTOREL'İn fibrik asittürevleri (gemfıbrozil, fenofibrat gibi), eritromisin, klaritromisin, saquinavir ile ritonavir,lopinavir ile ritonavir, darunavir ile ritonavir, fosamprenavir ya da fosamprenavir İle ritonavir,azol antifungalleri veya niasinin lipİd modİfiye edici dozları ile kombine kullanımını düşünenhekimler, potansiyel fayda ve riskleri göz önüne almalı ve özellikle tedavinin ilk aylarındaolmak üzere herhangi bir ilacın arttırılması yönündeki doz titrasyonu dönemi boyunca,hastaları kas ağrısı, gerginliği veya zayıflığının belirti ve semptomları için dikkatleizlemelidir. Bahsi geçen ürünlerle eş zamanlı atorvastatin kullanımı durumunda düşükbaşlangıç ve devam dozları dikkate alınmalıdır (Bkz Bölüm 4,5). Bu durumda periyodikkreatin fosfokinaz ölçümleri düşünülmelidir; fakat bu izlemenin ciddi miyopati oluşumunuengelleyeceğinin garantisi yoktur.

Rabdomiyoliz riski taşıyan hastalarda tedaviden önce:

Atorvastatin, rabdomiyoliz için predisposan faktörleri olan hastalarda, dikkatli reçete edilmelidir. Aşağıdaki durumlarda siatin tedavisinden önce bir CPK ölçümü yapılmalıdır:
- Böbrek yetmezliği
- Hipotiroidi
- Kalıtsal kas hastalıkları ile ilgili kişisel veya ailesel hikaye
- Daha Önce statin veya fıbrat ile kas toksisitesi hikayesi
- Daha önceden karaciğer hastalığı ve/veya ciddi miktarda alkol tüketimi
- Yaşlılarda (70 yaş üzeri) özellikle predispozan faktörlerin varlığında böyle birölçümün gerektiği düşünülmelidir.
- İlaç etkileşimleri (bkz. bölüm 4,5) ve genetik alt popülasyonları içeren öze!popülasyonlarda (bkz. bölüm 5.2), artmış plazma CPK düzeyleri görülmüştür.
Bu gibi durumlarda, tedavinin riskleri faydaları ile ilişkilendiriIerek düşünülmeli ve klinik monitörizasyon önerilmelidir.
Eğer CPK düzeyleri, alt değere göre (5 kat ve fazla) yüksekse, tedavi başlatılmamalıdır.

Miyopati/Rabdomiyoliz riski ile ilgili ilaç etkileşimleri

Etkileşen ajanlar	Reçeteleme önerisi
Siklosporin, HIV proteaz İnhibitörleri (tipranavir ile ritonavir), hepatit C proteazinhibitörü (telaprevİr)	Atorvastatin kullanımından kaçınılmalıdır
HIV proteaz inhibitörü (lopinavir ile ritonavir)	Dikkatle ve gereken en düşük dozda kullanınız
Klaritromisin, itrakonazol, HIV proteaz inhibitörleri (sakinavİr ile ritonavir*, darunavİrile ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir ileritonavir)	Günlük 20 mg atorvastatin aşılmamalıdır
HIV proteaz inhibitörleri (nelfınavir) Hepatit C proteaz İnhibitörü (boceprevir)	Günlük 40 mg atorvastatin aşılmamalıdır
* Dikkatle ve gereken en düşük dozda kullanınız

Atorvastatin ile kolşisin birlikte uygulandığında rabdomiyolizi de İçeren miyopati vakaları bildirilmiştir; kolşisin ile atorvastatin birlikte reçete!endiğinde dikkat edilmelidir.
Akut, miyopatiyi düşündürecek ciddi durumları olan hastalarda veya rabdomiyolize sekonder olarak böbrek yetmezliği oluşma eğilimini artıracak predispozan bir faktörü (örneğin, ciddiakut enfeksiyon, hipotansiyon, önemli cerrahi müdahale, travma, ciddi metabolik, endokrin veelektrolit bozuklukları ve kontrol edilemeyen krizler) olan hastalarda atorvastatin tedavisigeçici olarak veya tamamen kesilmelidir.
Diabetes Mellİtus ve diğer endokrin etkileri:
Diğer HMG-KoA redüktaz inhibİtörlerinde olduğu gibi ATORVASTATİN ile tedavi edilen hastalarda HbAlc ve serum glukoz düzeylerinde artışlar gözlenmiştir. Diyabet açısından riskfaktörleri taşıyan hastalarda, ATORVASTATİN İle diyabet sıklığında artış bildirilmiştir.Bununla birlikte, HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinin majör kardiyovasküler olay sıklığınıazaltarak sağladıkları fayda göz önüne alındığında, toplamda yarar zarar dengesi belirginolarak olumlu görünmektedir ve bu nedenle statin tedavisinin kesilmesi için bir neden
olmamalıdır. Riskli hastalar (açlık kan şekeri 5.6 ila 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m , trigl i şeritlerde artış, hipertansiyon) klinik ve biyokimyasal açıdan izlenmelidir.
HMG-KoA redüktaz İnhibitörlerİ, kolesterol sentezine karışır ve teorik olarak adrenal ve/veya gonadal steroid üretimini etkiliyor olabilirler. Klinik çalışmalar atorvastatinin bazal plazmakortizol düzeyini azaltmadığını veya adrenal rezervini zayıflatmadığını göstermiştir. HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinin erkek fertilitesi üzerindeki etkileri yeterli sayıda hasta üzerindeçalışılmamıştır. Eğer varsa, premenopozal kadınlarda pitüiter-gonadal eksen üzerindeki etkilerbilinmemektedir. Eğer HMG-KoA redüktaz inhibitörü, ketokonazol, spironolakton vesİmetidin gibi endojen steroid hormonların seviyelerini veya aktivitesini düşürebilecekİlaçlarla birlikte kullanılırsa uyarılar dikkate alınmalıdır.
Hemorajik inme:
Koroner kalp hastalığı (KKH) olmayan fakat son 6 ay İçinde inme veya geçici İskemik atak (GİA) geçiren ve 80 mg atorvastatin alan 4731 hastada yapılan bir klinik çalışmanın post-hocanalizine göre, atorvastatin 80 mg grubunda plasebo grubuyla karşılaştırıldığında hemorajikinme sıklığı daha yüksek bulunmuştur (33 plaseboya karşı 55 atorvastatin). Başlangıçtahemorajik İnmesi olan hastalar, reküran hemorajik inme açısından daha fazla risk altında gibigörünmektedir (2 plaseboya karşı 7 atorvastatin). Bununla birlikte atorvastatin 80 mg iletedavi edilen hastalarda herhangi bir tip inme (Atorvastatin ile 265'e karşı plaseboda 311) veKKH' na bağlı olay (123'e karşı 311) daha düşük oranda idi. (Bkz. Kısım 5.1, Tekrarlayanİnme)
Hasta İçin uyarılar:
Özellikle halsizlik veya ateş ile beraber görünen açıklanamayan kas ağrısı, hassasiyeti veya zayıflığı olması durumunda hastaların durumu ivedilikle bildirmeleri öğütlenmelidir.
Pedİyatrik kullanım:
10-17 yaş arasında heterozigot ailesel hiperkolesteremili hastalarda güvenlik ve etkinlik; 6 ay süreli kontrollü bir klinik deneyde değerlendirilmiştir. AVİTOREL ile tedavi edilen hastalardagenellikle plasebo verilen hastalarınkine benzer bir advers deneyim profili görülmüştür; en sıkgörülen advers deneyimler, nedensellik değerlendirmesine bakılmaksızın, enfeksiyonlardır.Bu hasta popülasyonunda 20 mg üzeri dozlar çalışılmamıştır. Bu sınırlı kontrollü çalışmada,erkeklerde büyüme veya seksüel gelişme ile kızlarda menstrual siklus uzunluğu üzerine hiçbirkaydedilebilir etki olmamıştır. Ergen kızlara AVİTOREL tedavisi uygulanırken uygun birkontraseptif yöntem tavsiye edilmelidir (Bkz. Kısım 4.3, 4,4 ve 4.6). AVİTOREL, ergenliköncesi veya 10 yaşından küçük hastalan kapsayan kontrollü klinik deneylerdeincelenmemiştir. Pedİyatrik popülasyonda büyüme ve gelişmeye etkilerinin güvenlitiğİkonusundaki bilgiler yeterli değildir.
Gerİyatrik kullanım:
Atorvastatİnİn plazma konsantrasyonları sağlıklı yaşlılarda (65 yaş ve üstü) genç yetişkinlere göre daha yüksektir (C için yaklaşık %40 ve EAA için yaklaşık % 30). LDL-K düşüşü, eşit

max

dozda AVİTOREL verilen daha genç hasta populasyonlarında görülen oranlarla benzer olmuştur (Bkz. Kısım 5.2).
İnterstisyel akciğer hastalığı:
Bazı statinlerle özellikle uzun donem tedavide interstisyel akciğer hastalığının istisnai vakaları rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Bu hastalığın göstergeleri; dispne, nonprodüktiföksürük ve genel sağlık durumunda gerilemeyi içerebilir (yorgunluk, kilo kaybı ve ateş). Eğerbir hastanın İnterstisyel akciğer hastalığı geliştirdiğinden şüphelenilirse, statin tedavisikesilmelidir.
Bu tıbbi ürün laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilaci kullanmamaları gerekir.
Bu tıbbi ürün sodyum içerir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için gözönünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

HMG-KoA redüktaz inhibitörleriyle tedavi sırasında; siklosporin, fıbrik asit türevleri (gemfibrozil, fenofibrat gibi), niasin veya silokrom P450 3A4 inhibitörlerinin (örneğin,eritromİsin, klaritromisin (aşağıya bakınız) ve azol antifungalleri) birlikte uygulanmasımiyopati riskini arttırmaktadır (Bkz. Kısım 4.4, İskelet Kasına Etkileri). Atorvastatİnİnplazma konsantrasyonunu arttıran ilaç alan hastalarda atorvastatin günlük başlangıç dozu 10mg olmalıdır. Siklosporin, klaritromisin ve itrakonazol alınması halinde daha düşük birmaksimum atorvastatin dozu kullanılmalıdır.

Silokrom P450 3A4 inhibitörleri:

Atorvastatin sitokrom P450 3A4 ile metabolize edilir. Atorvastatİnİn sitokrom P450 3A4 inhibitörleri ile birlikte uygulanması, atorvastatİnin plazma konsantrasyonlarında artışa nedenolabilir. Etkileşimin derecesi ve etkinin artması sitokrom P450 3A4 üzerindeki etkinindeğişkenliğine bağlıdır.

Eritromisin/klaritromisin:

Sitokrom P450 3A4'ün bilinen inhibitörleri olan eritromisinin (günde 4 kez, 500 mg) veya klaritromisinin (günde 2 kez 500 mg) atorvastatin ile birlikte uygulanması, yüksek plazmaatorvastatin konsantrasyonlarıyla ilişkili bulunmuştur (Bkz. Kısım 4.4, İskelet KasınaEtkileri). Klaritromisinin atorvastatin ile birlikte uygulanması gerektiğinde atorvastatİninidame dozu günlük 20 mg'ı geçmemelidir.

Proteaz İnhibitörleri:

AvitorePin birçok HIV proteaz inhibitörü kombinasyonu ve hepatit C proteaz inhibitörü telaprevir ile birlikte kullanımı atorvastatin EAA'sını AvitorePin tek başına kullanımı ilekarşılaştırıldığında belirgin olarak arttırmıştır. Bu nedenle HIV proteaz inhibitörütipranavir ile ritonavir veya hepatit C proteaz inhibitörü telaprevir alan hastalarda;Avitorel'in birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. HIV proteaz inhibitörü lopinavir ileritonavir alan hastalarda AVİTOREL reçele 1 en irken dikkatli olunmalıdır ve gerekli olan endüşük doz kullanılmalıdır. HIV proteaz inhibitörü saquinavir ile ritonavir ve darunavir ileritonavir, fosamprenavir veya fosamprenavir ile ritonavir alan hastlarda Avitorel dozu 20mg'ı aşmamalıdır ve dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. bölüm 4.2 ve 4.4 iskelet kasına etkileri).HIV proteaz inhibitörü nelfinavİr veya hepatit C proteaz inhibitörü boceprevir alanhastalarda, AVİTOREL dozu 40 mg't aşmamalıdır ve yalın klinik izleme önerilmektedir.

Diltiazem hidroklorid:

Atorvastatin (40 mg) ve diltiazemin (240 mg) birlikte kullanılması, atorvastatin plazma konsantrasyonlarında artış ile sonuçlanmıştır.

Simetidin:

Simetidİn ile etkileşim çalışması yapılmış ve klinik olarak anlamlı hiçbir etkileşim görülmemiştir.

İtrakonazol:

Atorvastatin (20-40mg) ile itrakonazolun (200 mg) eş zamanlı kullanımı atorvastatinin EAA değerlerinde artış ile ilişkilendirilmiştir. İtrakonazolün atorvastatin ile birlikteuygulanması gerektiğinde atorvastatinin idame dozu günlük 40 mg'ı geçmemelidir.

Greyfurt Suyu:

Greyfurt suyu içerisinde bulunan bazı maddeler CYP3A4'ü İnhibe eder ve özellikle fazla tüketilirse (>1.2 litre/günde) atorvastatinin plazma konsantrasyonunun artmasına sebepolur.

Sitokrom P450 3A4 indükleyidleri:

Atorvastatinin sitokrom P450 3A4 i ndük leyi çileri ile (ör. Efavirenz, rifampin) birlikte uygulanması, atorvastatinin plazma konsantrasyonlarında değişik oranlarda azalmaya nedenolabilir. Rifampinin çift yönlü etki mekanizması nedeniyle, (sitokrom P450 3A4 indüksiyonuve hepatosit alım transporteri OATP1B1 inhibisyonu), atorvastatinin rifampinle birliktealınması önerilmektedir. Çünkü rifampin alımından sonra atorvastatinin gecikmeli alınması,atorvastatinin plazma konsantrasyonlarında anlamlı azalmalara neden olmaktadır.

Antasitier:

Magnezyum ve alüminyum hidroksit içeren bir oral antasit süspansiyonun atorvastatinle birlikte uygulanması atorvastatinin plazma konsantrasyonlarını yaklaşık %35 azaltmıştır,bununla birlikte LDL-K düşme oranı değişmemiştir.

Antipirin:

Atorvastatin, antipirin farmakokİnetiğini etkilemez. Bu sebeple aynı sitokrom İzoenzimleri ile metabolize olan ilaçlar ile etkileşim beklenmez.

Azitromisin:

Günde tek doz 10 mg atorvastatin İle günde tek doz 500 mg azitromisinin bereber uygulanması sonucunda atorvastatinin plazma konsantrasyonları değişmemiştir.

Oral kontraseptifler:

Noretindron ve etinil östradiol içeren bir oral kontraseptifle birlikte uygulama, noretindron ve etinil östradiole ait EAA değerlerinde sırasıyla yaklaşık %30 ve %20 artışa sebepolmuştur. Atorvastatin kullanan bir kadın için oral kontraseptif dozları seçilirken, bu artmışkonsantrasyonlar göz önüne alınmalıdır.

Varfarin:

Atorvastatin kronik varfarin tedavisi gören hastalara verildiğinde, protrombin zamanı üzerine klinik olarak belirgin bir etkide bulunmadığı gözlenmiştir. Ancak varfarin kullananhastaların AVİTOREL kullanması gerektiğinde, hastalar yakından takip edilmelidir.

Amlodipin:

Sağlıklı bireylerde yapılan ilaç etkileşimleri çalışmasında, 80 mg atorvastatin ve 10 mg amlodipinin beraber kullanımında açığa çıkan atorvastatindeki %18'lik artış klinik açıdananlamlı bulunmamıştır.

Kolşisin:

Atorvastatin kolşisin İle birlikte kullanıldığında rabdomiyolizi de içeren miyopati vakaları bildirilmiştir; bu nedenle atorvastatin kolşisin ile birlikte kullanılacağı zaman dikkatliolunmalıdır.

Taşıyıcı protein inhibitörleri:

Atorvastation ve metabolitleri OATP1B1 taşıyıcılarının substratlandır. OATP1B1 inhibitörleri (öm. Siklosporin) atorvastatinin biyoyararlanımını arttırır. 10 mg atorvastatin ve5.2 mg/kg/gün siklosporinin eş zamanlı kullanımı atorvastatine maruziyette 7.7 kat artışasebep olmuştur.
Atorvastatin İle siklosporinin beraber kullanımından kaçınılmalıdır. (Bkz. Kısım 4.4, İskelet Kasına Etkileri)

Gemfibrozil;

HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile gemfıbrozilin birlikte kullanımındaki artmış miyopati

i

rabdomİyoliz riski nedeniyle, Avitorel'in gemfibrozil İle birlikte uygulanmasındankaçınılmalıdır.

Ezetimib:

Ezetimibin tek başına kullanılması rabdomiyolizi içeren kas ile ilgili olaylarla bağlantılıdır. Bu nedenle atorvastatinin ezetimib ile birlikte kullanıldığında bu olayların görülme riskiartabilir. Bu hastaların uygun klinik izlenmesi önerilir.

Kolestipol:

,
Kol esti pol atorvastatinle birlikte uygulandığında atorvastatinin plazma konsantrasyonları daha düşük olmuştur (yaklaşık %25). Bununla birlikte, atorvastatin ve kolestipolün birlikteuygulandığında görülen LDL-K azalması, ilaçlardan herhangi biri tek başına verildiğindegörülenden daha fazla olmuştur.

Fusidik asit:

Atorvastatin ve fusidik asit İte etkileşim çalışmaları yapılmamış olsa da, pazarlama sonrası deneyimlerde bu kombinasyon İle rabdomİyoliz gibi şiddetli kas problemleri rapor edilmiştir.
Hastalar yakından izlenmelidir ve atorvastatin tedavisine geçici olarak ara verilmesi düşünülebilir.

Digoksin:

Atorvastatin 10 mg ve digoksinin multipl dozlarının birlikte uygulanması, kararlı hal plazma digoksin konsantrasyonlarını etkilememiştir. Ancak günde 80 mg atorvastatin uygulamasınıtakiben, digoksin konsantrasyonları yaklaşık %20 artmıştır. Digoksin alan hastalar dikkatleizlenmelidir.

Diğer fıbratlar:

Diğer fibratlarla HMG-KoA redüktaz inhibitörleri birlikte kullanıldığında miyopatİ riskinin arttığı bilindiğinden, Avitorel diğer fibratlarla birlikte kullanılacağı zaman dikkat edilmelidir.

Niasin:

Avitorel niasin ile birlikte kullanıldığında iskelet kasına etki riski artabilir; bu durumda Avitorel dozunun azaltılması düşünülmelidir.

Birlikte kullanılan diğer ilaçlar:

Antihipertansif ajanlar ile ve östrojen replasman tedavilerinde atorvastatinin beraber kullanıldığı klinik çalışmalarda, klinik olarak önemli İstenmeyen etkileşimlere ait kanıtlarbildirilmemiştir. Tüm spesifik ajanlara ait etkileşim çalışmaları mevcut değildir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: X.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar uygun kontraseptif yöntemler kullanmalıdır (Bkz. Kısım 4.3). Atorvastatin, çocuk doğurma yaşında olan kadınlarda, sadece gebe kalması büyükölçüde mümkün görülmeyenlerde ve fetüse olabilecek potansiyel zararlar konusundabilgilendirildiğinde kullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

Atorvastatin gebelikte kontrendikedir.

Laktasyon dönemi

Atorvastatin laktasyon döneminde kontrendikedir. Bu ilacın insan sütü ile İtrah edilip edilmediği bilinmemektedir. Emzirilen bebeklerdeki advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle,atorvastatin kullanan kadınlar emzirmemelidirler (Bkz. Kısım 4.3).

Üreme yeteneği / Fertilite

Bkz. Kısım 5.3.

4.7. Araç ve makina kullanımı üzerindeki etkiler

AVİTOREL'in araç ve makina kullanma yeteneği üzerine etkisi ihmal edilebilir düzeydedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Atorvastatin genelde iyi tolere edilir. Advers reaksiyonlar çoğunlukla hafif ve geçici olmuştur. 16.066 hastanın ortalama 53 hafta tedavi edildiği plasebo kontrollü (8.755 atorvastatin vs.7.311 plasebo) klinik çalışma veri tabanında advers olay nedeniyle tedaviyi bırakma oranlanatorvastatin grubunda %5.2, plasebo grubunda ise %4 olmuştur.
Klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimden gelen verilere dayanarak; aşağıdaki tablo AVİTOR-EL için yan etki profilini göstermektedir.
Tahmini yan etki sıklıkları şu sıklıklara göre sıralanmıştır:
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (>1/10,000 İla <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdentahminle hareket edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

Yaygın :nazofaranjit

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Seyrek :trombosİtopeni

Bağışıklık sitemi hastalıkları:

Yaygın :alerjik reaksiyonlar
Çok seyrek ;anafilaksi

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Yaygm :hiperglisemi
Yaygın olmayan :hipoglisemi, kilo artışı, anoreksi

Psikiyatrik hastalıklar:

Yaygın olmayan :kabus görme, uykusuzluk

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın : baş ağrısı
Yaygın olmayan : sersemlik, parestezi, hipoestezi, tat alma bozuklukları, amnezi Seyrek: periferal nöropati

Göz hastalıkları:

Yaygın olmayan : bulanık görme
Seyrek : görme bozukluğu

Kulak ve iç kulak hastalıkları:

Yaygın olmayan : kulak çınlaması
Çok seyrek : işitme kaybı

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar:

Yaygın :faringolaringeal ağrı, epistaksis

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygın ıkonstipasyon, gaza bağlı şişkinlik, dispepsi, mide bulantısı, diyare
Yaygın olmayan :kusma, abdominal ağrı (üst ve alt), geğirme, pankreatit

Hepato-bilier hastalıklar:

Yaygın olmayan :hepatit
Seyrek :kolestaz
Çok seyrek '.karaciğer yetmezliği

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Yaygın olmayan :ürtiker, deri döküntüsü, kaşıntı, alopesi
Seyrek ianjiyonörotik ödem, büllü döküntüler (eritema mültiforme, Stevens
Jonhnson Sendromu ve toksik epidermal nekroliz dahil)

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Yaygın :miyalji, artralji, ekstrem itelerde ağrı, kas spazmları, eklem şişmesi, sırt
Ağrısı
Yaygın olmayan :boyun ağrısı, kas güçsüzlüğü
Seyrek ımiyopati, miyozit, rabdomiyoliz, bazen rüptür ile seyreden tendonopati

Üreme sistemi ve meme hastalıkları:

Yaygın olmayan :impotans
Çok seyrek rjinekomasti

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Yaygın olmayan :halsizlik, asteni, göğüs ağrısı, perİferal ödem, yorgunluk,ateş

Araştırmalar:

Yaygın ianormal karaciğer fonksiyon testleri, artmış kan kreatin kinaz değerleri
Yaygın olmayan :idrarda pozitif beyaz kan hücreleri
Diğer HMG-KoA rediiktaz inhibitörleri ile olduğu gibi, AVİTOREL alan hastalarda artmış serum transaminaz değerleri rapor edilmiştir. Bu değişiklikler genellikle hafif ve geçiciolmuştur ve tedaviye müdahele edilmesini gerektirmemiştir. AVİTOREL alan hastaların%0.8'inde serum transam i nazlarında klinik olarak önemli artışlar (normal üst limitin 3katından fazla) gözlenmiştir. Bu artışlar doz ile ilişkilidir ve tüm hastalarda geri dönüşümlüolduğu görülmüştür.
Normal üst limitin 3 katından fazla artmış serum kreatin kinaz seviyeleri; klinik çalışmalarda diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile gözlenenlere benzer şekilde AVİTOREL alanhastaların %2.5'unda görülmüştür. Normal üst limitin 10 katından fazla değerler AVİTORELile tedavi edilen hastaların %0.4'ünde görülmüştür (bkz. bölüm 4.4).

Pedivatrik popülasvon

Klinik güvenlilik veritabam atorvastatin alan 249 pediyatrik hasta için güvenlilik verisi içermektedir. Bu hastalarda 7'si 6 yaşından küçük, 14'ü 6-9 yaş arasında, 228'i 10-17 yaşarasındaydı.

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın : baş ağrısı

Gastrointestina) hastalıklar:

Yaygın : abdominal ağrı

Araştırmalar:

Yaygın : artmış alan in aminotransferaz, artmış kan kreatin fosfokinaz
değerleri
Elde olan verilere dayanarak, çocuklarda gözlenen yan etki sıklık, tip ve şiddetinin yetişkinlerde görülenlerle aynı olması beklenmektedir. Pediyatrik popülasyonda uzun dönemgüvenlilik açısından halihazırda sınırlı deneyim bulunmaktadır.
Aşağıdaki advers olaylar bazı statinler ile bildirilmiştir:
• Uyku bozukluğu, uykusuzluk ve kabus görme dahil,
• Hafıza kaybı.
• Seksüel disfonksiyon.
• Depresyon
• Nadir interstisyal akciğer hastalığı, özellikle uzun dönem tedavide (bkz. Bölüm 4,4).
• Diyabet: Sıklık, risk faktörlerinin varlığı veya yokluğuna bağlı olacaktır (açlık kan

2

şekeri > 5.6 mmol/L, BM1 > 30 kg/m , trigliseritlerde artış, hipertansiyon hikayesi)
Pazarlama sonrası deneyimde nadir olarak, statin kullanımıyla bağlantılı kognitif bozukluk (örn: hafıza kaybı, unutkanlık, amnezi, hafıza bozukluğu, konfüzyon) bildirilmiştir. Bukognitif sorunlar tüm statinler için bildirilmiştir. Bildirimler genellikle ciddi değildir, statinkullanımının bırakılmasıyla genellikle geri dönüşlüdür, semptomların ortaya çıkması (1 gün -yıllar) ve sempromların kaybolması (medyan 3 hafta) için geçen süreler değişkendir,
Statin kullanımı ile bağlantılı immün aracılı nekrotizan miyopati nadir olarak rapor edilmiştir. Bkz. Bölüm 4,4

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

AVİTOREL'in doz aşımı için spesifik tedavi bulunmamaktadır. Doz aşımının oluşması halinde, hasta semptomatik olarak tedavi edilmeli ve gereken destekleyici tedbirleralınmalıdır. Karaciğer fonksiyon testleri ve CPK seviyeleri izlenmelidir. Plazma proteinlerinefazlaca ilaç bağlanmasına bağlı olarak hemodiyalizin atorvastatin klerensini anlamlı olarakarttırması beklenmez.

5, FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinami!* özellikler

Farmakoterapötİk grup: Kardiyovasküler İlaçlar, Serum Lipid Düşürücü İlaçlar, HMG-KoA Redüktaz İnhibİtÖrleri
ATC Kodu: C10AA05
Atorvastatin 3-hidroksi-3-nıetil-glutaril-koenzim A'nın (HMG-KoA), kolesterolü de içeren sterollerin bir prekürsorü olan mevalonata dönüşmesinden sorumlu hız sınırlayıcı enzim olanHMG-KoA redüktazın selektif, kompetitif bir İnhibitörüdiir. Homozigot ve heterozigot aileselhiperkolesterolemi, hiperkolesteroleminin ailesel olmayan tipleri ve karma dİslipidemisi olanhastalarda atorvastatin total-K, LDL-K ve apoB'yi düşürür. Atorvastatin ayrıca VLDL-K vetrigliseridi düşürür ve HDL-K'da değişken artışlar meydana getirir,
Trigliseridler ve kolesterol, karaciğerde VLDL (çok düşük dansiteli lipoprotein) yapısına katılarak periferik dokulara taşınmak üzere plazmaya salınır. LDL (düşük dansitelilipoprotein) VLDL'den oluşur ve esas olarak yüksek afınİteli LDL reseptörü üzerindenkatabolize olur. VLDL, İDL ve kalıntıları içeren kolesterol ile zenginleştirilmiş trigliseriddenzengin lipoproteinlerde, LDL gibi aterosklerozu arttırabilir. Artmış plazma trigliseridleri,sıklıkla, düşük HDL kolesterol seviyeleri ve küçük LDL partikülleri ile beraber üçlü birortamda bulunur, bu duruma koroner kalp hastalığı için non-lipid metabolik risk faktörlerieşlik eder. Total plazma trigliseridlerinin tek başlarına koroner kalp hastalığı için bir riskfaktörü oluşturduğu gösterilmemiştir.
Atorvastatin HMG-KoA redüktazı inhibe ederek plazma kolesterolü ve LDL düzeylerini düşürür, karaciğerdeki kolesterol sentezini azaltır ve hücre yüzeyindeki hepatik LDLreseptörlerinin sayısını artırarak LDL alımı ve katabolİzmasını artırır.
Atorvastatin LDL üretimini ve LDL partiküllerinİn sayısını azaltır, dolaşımdaki LDL parti küllerin in kalitesinde yararlı bir değişimle beraber LDL reseptör aktivitesinde büyük vedevamlı bir artış sağlar. Atorvastatin total kolesterol, LDL kolesterol, VLDL kolesterol, apoB, trigliseridleri düşürür, HDL kolesterolü artırır. Atorvastatin, disbetalipoproteinemilihastalarda IDL kolesterolü (orta dansiteli lipoprotein) düşürür.
Bir doz-yanıt çalışmasında, atorvastatin (10-80 mg) total kolesterolü (%30-%46), LDL kolesterolü (%41-%61), apo B'i (%34-%50) ve trigliseridi (%14-%33) azaltmıştır. Busonuçlar, heterozigot ailesel hiperkolesterolemisi, hiperkolesteroleminin ailesel olmayantipleri ve kombine hiperkolesterolemisi olan hastalardaki sonuçlar ile (insüline bağımlıolmayan diabetes mellitus hastaları da dahil) uyumludur.
Atorvastatin 10-80 mg ile yapılmış 24 kontrollü çalışmadaki Fredrickson tip üa ve Ilb hiperlipoproteinemi hastalarının toplu olarak analizi, bu hastalarda total kolesterol,LDLkolesterol, trigliserid düzeylerinde ve total-K/HDL-K ve LDL-K/HDL-K oranlarındabaşlangıca göre tutarlı olarak anlamlı azalmalar göstermiştir. Ayrıca atorvastatin (10-80 mg),dozdan bağımsız bir şekilde HDL-K'de ortalama %5.1-8.7 oranında artış sağlamıştır.
Atorvastatın ve bazı metabolitleri insanda farmakolojik olarak aktiftir. Atorvastatinin en önemli etki merkezi, kolesterol sentezinin ve LDL klerensinin yapıldığı esas merkez olankaraciğerdir. LDL-K düşüşü, sistemik ilaç konsantrasyonundan daha çok ilaç dozu ileilişkilidir. Terapötik cevap göz önüne alınarak ilaç dozu kişiye göre ayarlanmalıdır (Bkz.Kısım 4.2).

Kardivovasküler Hastalıkların önlenmesi

Anglo-İskandinav Kardiyak Sonuçlar Çalışması Lipid Azaltma Kolunda (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lİpid Lowering Arm, ASCOT-LLA), atorvastatinin Ölümcül ve ölümcül olmayan koroner kalp hastalığı üzerindeki etkisi, daha önce miyokardenfarktüsü veya anjina tedavisi öyküsü olmayan ve total kolesterol düzeyi < 251 mg/dL olan40-80 yaş arasındaki (ortalama 63 yaş) 10305 hipertansif hastada değerlendirilmiştir. Ayrıcatüm hastalarda şu kardiyovasküler risk faktörlerinden en az üçü mevcuttu: erkeklerde, >55yaş, sigara kullanımı, diyabet, birinci derece akrabada KKH öyküsü, TK:HDL oranı >6,periferik vasküler hastalık, sol ventrikül hipertrofısi, geçirilmiş serebrovasküler olay, spesifikEKG anomalisi, proteinüri/albuminüri. Bu çift kör, plasebo kontrollü çalışmada, hastalarantihipertansif terapi İle tedavi edildiler (Hedef kan basıncı dİyabetik olmayan hastalarda<140/90 mmHg, diyabetik hastalarda <130/80 mmHg) ve günde 10 mg atorvastatin (n=5168)veya plasebo (n-5137) kollarına randomize edildiler. Her iki tedavi kolunda da iyi kan basıncıkontrolü sağlanan bu çalışmanın ara analizinde atorvastatin tedavisi uygulanan gruptasağlanan kardiyovasküler olay riskindeki azalmanın plasebo grubu ile karşılaştırıldığındaistatistiksel anlamlılık eşiğini aşması sebebiyle çalışma, planlanan süreden (5 yıl) daha erken(3.3 yıl) sonlandırılmıştır.

ASCOT çalışmasında atorvastatin aşağıdaki olayların sıklığını anlamlı ölçüde azaltmıştır:

Olay	Risk azalması (%)	Olay sayısı (atorvastatin'ekarşıplasebo)	P değeri
Koroner olaylar (ölümcül KKH + ölümcül olmayan MI)	%36	100 ve 154	0.0005
Total kardiyovasküler olaylar ve revaskülarizasyon girişimleri	%20	389 ve 483	0.0008
Total koroner olaylar	%29	178 ve 247	0.0006
Ölümcül ve Ölümcül olmayan inme*	%26	89 ve 119	0.0332
¦ölümcül ve Ölümcül olmayan inmelerde	ti azalma,	önceden belirlenmiş anlamlılık

derecesine (p=0.01)ulaşmamış olsa da; %26'lık bir rölatif risk azalmasıyla olumlu bir eğilim göstermektedir
Risk azalması yaş, sigara kullanımı, obezite ve renal fonksiyon bozukluğundan bağımsız olarak tutarlıdır.
Gruplar arasında total mortalite (p=0.17) ve kardiyovasküler mortalite (p=0.51) açısından anlamlı fark bulunmamıştır.
Atorvastatin Diyabet İşbirliği Çalışmasında (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study, CARDS), atorvastatinin ölümcül ve ölümcül olmayan kardiyovasküler hastalık üzerindeki
etkisi, kardiyovasküier hastalık öyküsü bulunmayan, LDL < 160 mg/dL ve trigliserid < 600 mg/dL olan, 40-75 yaş arasındaki 2838 tip 2 diyabet hastasında değerlendirilmiştir. Ayrıcatüm hastalarda şu risk faktörlerinden en az biri mevcuttu: hipertansiyon, sigara kullanımı,retinopati, mikroalbuminüri veya makroalbuminüri. Bu randomize, çift kör, çok merkezli,plasebo kontrollü çalışmada ortalama 3.9 yıllık izlem süresince hastalar günlük 10 mgatorvastatin (n=1428) ya da plasebo (n=1410) ile tedavi edilmiştir. Atorvastatin tedavisininprimer sonlanım noktası üzerindeki etkisi önceden belirlenmiş olan etkinlik sebebiylesonlandırma kuralına eriştiğinden, CARDS beklenenden 2 yıl Önce sonlandırılmıştır.

CARDS Çalışmasında Atorvastatinin mutlak ve göreceli risk azaltımı etkisi aşağıdaki gibidir:

Olay	RiskAz altımı (%)	Göreceli Olay Sayısı (atorvastatinve plasebo ile)	p değeri
Majör kardiyovasküier olaylar [ölümcül ve ölümcül olmayan AMI, sessiz MI,akut KKH ölümü, kararsız angina,KABG,PTKA, revaskülarizasyon,inme]	% 37	83 ve 127	0.0010
ML(ölümcül ve ölümcül olmayan AMl, sessiz MI)	% 42	38 ve 64	0.0070
İnme (ölümcül ve ölümcül olmayan	% 48	21 ve 39	0.0163

AMl = akut miyokard enfarktüsü; K.ABG = koroner arter baypas greft; KKH = koroner kalp hastalığı; MI = miyokard enfarktüsü; PTKA = perkütan transluminal koroner anjiyoplastı.

Tedavinin etkisinde hastanın cinsiyeti, yaşı ya da başlangıç LDL-K düzeylerine bağlı bir farklılığa rastlanmamıştır.
Mortalite oranları açısından olumlu bir rölatif risk azalması eğilimi görülmüştür (%27'lik azalma (plasebo grubunda 82 ölüme karşılık tedavi kolunda 61 ölüm (p-0.0592)).
Her iki grupta toplam advers olay ve ciddi advers olay sıklığı benzer olmuştur.

Ateroskleroz

Agresif Lipid Düşürme İle Aterosklerozun Durdurulması Çalışmasında (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study, REVERSAL), atorvastatin 80 mg vepravastatin 40 mg'ın koroner ateroskleroz üzerindeki etkisi, koroner kalp hastalığı olanhastalarda anjiyografi sırasında intravasküler ultrasonografi (IVUS) ile değerlendirilmiştir. Burandomize, çift kör, çok merkezli, kontrollü klinik çalışmada, 502 hastaya başlangıçta ve 18.ayda IVUS uygulanmıştır. Bu çalışmada atorvastatin kolunda (n=253) aterosklerozprogresyonu görülmemiştir. Başlangıca göre toplam aterom hacmindeki ortalama değişiklikoranı (primer çalışma kriteri), atorvastatin grubunda (n=253) %-0.4 (p=0.98) ve pravastatingrubunda (n-249)%+2.7(p=0.001) olmuştur. Pravastatin İle karşılaştırıldığında,
atorvastatinin etkisi istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p=0.02).
Atorvastatin grubunda LDL-K başlangıçtaki 150 mg/dL ± 28'den ortalama 78.9 mg/dL ± 30'a düşmüştür ve pravastatin grubunda LDL-K başlangıçtaki 150 mg/dL ± 26'dan ortalama 110mg/dL ± 26'ya düşmüştür (p<0.0001). Atorvastatin aynı zamanda ortalama TK'ü %34.1oranında (pravastatin: %-18.4, p<0.0001), ortalama TG düzeyini %20 oranında (pravastatin:%-6.8, p<0.0009) ve ortalama apolipoprotein B'i %39.1 oranında (pravastatin: %-22.0,
p<0.0001) anlamlı ölçüde azaltmıştır. Atorvastatin ortalama HDLK'ü %2.9 arttırmıştır (pravastatin: %+5.6, p=anlamlı değil), Atorvastatin grubunda CRP'de %36.4'lük ortalamaazalma olmuştur, buna karşılık pravastatin grubundaki azalma %5.2 olmuştur (p<0.0001).
İki tedavi grubunun güvenlik ve tolerabilite profilleri birbirine benzer olarak gözlenmiştir.

Tekrarlayan İnmenin Önlenmesi

Kolesterol Seviyelerinin Agresif Olarak Düşürülmesi Yoluyla İnmenin Önlenmesi (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholestero! Levels, SPARCL) çalışmasında günde 80mg atorvastatin veya plasebonun inme üzerindeki etkisi, son 6 ay içinde inme veya geçiciiskemik atak (GİA) geçiren ve koroner kalp hastalığı (KKH) öyküsü bulunmayan 4731 hastaüzerinde değerlendirilmiştir. Hastaların % 60T erkek, yaşları 21-92 arasında (ortalama 63 yaş)ve ortalama başlangıç LDL düzeyi 133 mg/dL idi. Ortalama izlem süresi 4.9 yıl olan buçalışmada tedavi sonrası ortalama LDL-K düzeyleri atorvastatin grubunda 73 mg/dL, plasebogrubunda ise 129 mg/dL olmuştur.
Atorvastatin 80 mg, plasebo ile karşılaştırıldığında primer sonlamm noktası olan Ölümcül ve ölümcül olmayan inme riskini % 15 oranında azaltmıştır (HR 0.85; %95 CI, 0.72-1.00;p=0.05 veya başlangıç faktörleri için yapılan ayarlamadan sonra 0.84; % 95 CI, 0.71-0.99;p=Ö.03). Atorvastatin 80 mg tedavisi, majör koroner olayların (HR 0.67; %95 CI, 0.51- 0.89;p=0.06), herhangi bir KKH olayının (HR 0.60; %95 CI, 0,48-0.74; p<0.001) verevaskülarizasyon girişimlerinin (HR 0.57; %95 CI, 0.44-0,74; p<0.001) riskini anlamlıölçüde azaltmıştır.
Post-hoc analizine göre, atorvastatin 80 mg plasebo ile karşılaştırıldığında iskemik inme sıklığını azaltmış (218/2365, % 9.2' ye karşı 274/2366, %11.6, p=0.01) ve hemorajik inmesıklığını arttırmıştır (55/2365, %2.3' e karşı 33/2366, %1.4, p-0.02). Ölümcül hemorajik inmesıklığı gruplar arasında benzerdi (17 atorvastatine karşı 18 plasebo). Atorvastatin 80 mg ilekardiyovasküler olay riskinde azalma, çalışmaya hemorajik inme ile giren ve tekrarlayanhemorajik şoku olan (7 atorvastatine karşı 2 plasebo) hastalar hariç tüm hasta gruplarındagörülmüştür.
Atorvastatin 80 mg ile tedavi edilen hastalarda herhangi bir tip inme (265 atorvastatine karşı 311 plasebo) ve KKH olayları (123 atorvastatine karşı 204 plasebo) daha az sayıda idi. İkigrup arasında total mortalite oranları (216 atorvastatine karşı 211 plasebo) benzerbulunmuştur. Toplam advers olay sıklığı açısından tedavi grupları arasında farkbulunmamıştır.

Kardiyovasküler Olaylardan Sekonder Korunma

Yeni Hedefler Tedavi çalışmasında (Treatİng to New Targets, TNT), atorvastatin 80mg/gün'e karşın atorvastatin lOmg/gün'ün etkisi klinik olarak saptanmış koroner kalp hastası olan10001 kişide (%94 beyaz, %81 erkek, %38 > 65 yaş) değerlendirilmiştir ve bu hastalar 8haftalık açık etiketli aktif çalışma sürecinin sonunda atorvastatin lOmg/gün ile <130mg/dL'likLDL-K seviyesi hedefine ulaşmışlardır. Daha sonra hastalar atorvastatin 10 mg/gün ya da 80mg/gün almak üzere randomize edilerek ortalama 4.9 yıl takip edilmişlerdir. 12, haftadaortalama LDL-K, TK, TG, non-HDL-K ve HDL-K seviyeleri atorvastatin 80 mg ile tedavisırasında 73, 145, 128, 98 ve 47 mg/dL; atorvastatinlO mg İle ise 99, 177, 152, 129 ve 48mg/dL olmuştur.
TNT çalışmasında, primer sonlamm noktası majör kardiyovasküler olaya (KKH nedeniyle ölüm, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü, canlandırma yapılan arrest, ölümcül olan veyaolmayan inme) kadar geçen süre olarak belirlenmiştir. Atorvastatin 80 mg/gün kolunda,atorvastatin 10 mg/gün kolu ile karşılaştırıldığında daha az oranda majör kardiyovasküler olaygörülmüş (atorvastatin 80 mg/gün kolunda 434 olaya karşı atorvastatin 10 mg/gün kolunda548 olay) ve atorvastatin 80 mg/gün tedavisi ile majör kardiyovasküler olaylarda %22 rölatifrisk azalması elde edilmiştir (p-0.0002).

TNT çalışmasında atorvastatin 80 mg/gün tedavisi İle sağlanan risk azalması:

Önemli Sonuç	Atorvastatin 10 mg(N=5()06)		Atorvastatin 80 mg (N-4995)		HRa (%95 CI)
BİRİNCİL SONUÇ*	n	m	n	m
İlk maiör kardiyovasküler olav	548	ÜMİ	434	im	0.78 (0.69.0.89)
Birincil sonucun bileşenleri
Ölümcül olmayan. İşlem gerektirmeyen MI	308	(6,2)	243	im	0.78 (0.66. 0.93)
İnme (ölümcül ve ölümcül olmavan)	155	Ol}	117	03}	0.75 (0.59, 0.96)
İKİNCİL SONUÇLAR**
İlk KKY ile hastaneye vatma	164	03}	122	(2.4)	0.74 (0.59. 0.941
İlk KABG va da diğer koroner	904	(18.1)	667	(13.4)	0.72 (0.65. 0.80)
revaskülarizasvon prosedürü11
Belgelenen ilk angina sonucub	615	om	545	om	0.88 (0.79.0.99)

a Atorvastatin 80 mg: atorvastatin 10 mg b diğer ikinci! sonuçların bileşenleri

* majör kardiyovasküler sonuç (MCVE) = KKH'na bağlı ölüm, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü, hayata döndürülen kardiyak arest, ölümcül ve ölümcül olmayan inme** birincil sonuçlara dahil olmayan ikincil sonuçlar

HR. = tehlike oranı; Cl = güven aralığı; Mİ = miyokard enfarktüsü; KKY = konjestif kalp yetmezliği; KABG = koroner arter baypas greft

İkincil sonuçlar için güven aralığı çoklu karşılaştırmalara uyar! anmam ıştır.

Tedavi grupları arasında tüm nedenlere bağlı mortalite açısından Önemli bir fark saptanmamıştır: atorvastatin 10 mg/gün grubunda 282 (%5.6); 80 mg/gün grubunda 284(%5.7). KKH ölümü ve ölümcül inme bileşenleri dahil kardiyovasküler ölüm yaşayanhastaların oranı 10 mg atorvastatin grubuna göre 80 mg atorvastatin grubunda daha azolmuştur. Kardiyovasküler sebeple olmayan ölüm yaşayan hastaların oranı atorvastatin 80 mggrubunda atorvastatin 10 mg grubuna göre daha fazla olmuştur.
Atorvastatinin iskemik olaylar ve total mortalite üzerindeki etkileri, Agresif Kolesterol Azaltımı ile Miyokard İskemisinin Azaltılması (Myocardİal Ischemia Reduction withAggressive Cholesterol Lowering, MIRACL) çalışmasında incelenmiştir. Bu çok merkezli,randomize, çift kör, piasebo kontrollü çalışmaya, 3.086 akut koroner sendromu (kararsızanjina ve Q dalgasız miyokard İnfarktüsü) hastası dahil edilmiştir. Ortalama 16 haftalık birsüre boyunca günde 80 mg atorvastatin veya piasebo gruplarına randomize edilmişlerdir..Atorvastatin grubunda son LDL-K düzeyi 72 mg/dL, total-K 147 mg/dL, HDL-K 48 mg/dL
ve TG 139 mg/dL bulunmuştur. Plasebo grubunda ise son LDL-K düzeyi 135 mg/dL, total- K 217 mg/dL, HDL-K 46 mg/dL ve TG 187 mg/dL bulunmuştur. Atorvastatİn, iskemİk olay veölüm riskini %16 oranında anlamlı ölçüde azaltmıştır. Belgelenmiş mİyokard İskemisi İleangina pektoris nedeniyle tekrar hastaneye yatış riski %26 oranında anlamlı bir şekildeazalmıştır. Başlangıç LDL-K aralığının tümünde atorvastatin iskemik olay ve Ölüm riskinibenzer oranlarda azaltmıştır. Buna ek olarak, atorvastatin, Q dalgasız miyokard enfarktüsü vekararsız anginası olan, erkek ya da kadın, 65 yaş üzeri ya da altı hastalarda iskemik olay veölüm riskini benzer oranlarda azaltmıştır.
İDEAL (Agresİf Lipid düşürücü tedavi ile son noktalarda ek azalma, In the Incremental Decrease in Endpoİnts Through Aggresive Lipİd Lowering Study) koroner kalp hastalığıöyküsü olan 8.888 hastada (< 80 yaş) atorvastatin tedavisi ile simvastatin 20-40 mg/güntedavisi karşılaştırılmış ve her iki tedavinin kardiyovasküler risklerde ek azalma sağlayıpsağlamadığı değerlendirilmiştir. Hastaların çoğu erkek (%81), beyaz (%99) olup ortalama yaş61.7 idi. Randomizasyonda ortalama LDL-K değeri 121.5 mg/dL olup hastaların%76'sı statİn tedavisi alıyordu. Prospektif, randomize, açık kollu, kör olan bu çalışmadahastalar ortalama 4.8 yıl takip edildi. Atorvastatin 80 mg tedavisi ile ortalama LDL-K, totalkolesterol, trigliserid ve non HDL-Kdeğerleri 12 haftada 78, 145, 115, 45 ve 100 mg/dL ikensimvastatin 20-40 mg/gün tedavisi ile 105, 179, 142, 47 ve 132 mg/dL olmuştur.
Çalışmanın primer son noktası olan ilk majör kardiyovasküler olay oranında (Ölümcül KKH, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü, canlandırma yapılmış kardiyovasküler arrest) her ikitedavi kolu arasında anlamlı fark saptanmamıştır (Atorvastatin 80 mg/gün kolunda 411(%9.3) olaya karşı simvastatin 20-40 mg/gün kolunda 463 (% 10.4) olay, HR 0.89 %95 CI(0.78 - 1.01), p= 0.007). Tüm nedenlere bağlı mortalite oran lan aç ısından, her iki tedavikolunda fark saptanmamıştır (Atorvastatin 80 mg tedavi kolunda 366 (%8.2)^!a karşısimvastatin 20-40 mg tedavi kolunda 374 (%8.4)). Kardiyovasküler nedenlere bağlı olan veolmayan ölüm oranları her iki tedavi kolunda benzer olmuştur.

Pediyatrik Hastalarda Heterozigot Familyal Hiperkolesterolemi

Çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma ve bunu izleyen açık etiketli fazda, heterozigot familyal hiperkolesterolemisi (FH) veya ciddi hiperkolesterolemisi olan 10-17 yaşındaki (ortalama yaş14.1) 187 erkek çocuk ve menarş sonrası kız çocuk 26 hafta boyunca atorvastatin (n=140)veya plasebo (n=47) koluna randomize edildi ve daha sonra 26 hafta boyunca tümüatorvastatin aldı. Çalışmaya dahil edilme koşulları, 1) >190 mg/dL başlangıç LDL-K seviyesiveya 2) >160 mg/dL başlangıç LDL-K seviyesi ve ailevi FH öyküsü ya da birinci veya ikinciderece akrabada belgelenmiş erken dönem kardiyovasküler hastalık olmasıydı. Ortalamabaşlangıç LDL-K değeri, atorvastatin grubunda 218.6 mg/dL (aralık: 138,5-385,0 mg/dL),buna karşılık plasebo grubunda 230.0 mg/dL (aralık: 160,0-324.5 mg/dL) idi. Atorvastatindozajı (günde bir kez) ilk 4 hafta 10 mg idi, LDL-K düzeyi >130 mg/dL olan olgularda 20mg'a titre edildi. Çift kör fazda 4. haftadan sonra 20 mg'a çıkılması gereken hasta sayısı,atorvastatin ile tedavi gören grupta 80 idi (%57.1).
Atorvastatin, 26 haftalık çift kör fazda plazmada total-K, trigliserid ve apolipoprotein B düzeylerini anlamlı ölçüde azalttı.
Atorvastatin in, Heterozigot Familyal Hiperkolesterolemisi veya Ciddi Hiperkolesterolemisi Olan Adolesan Erkek ve Kız Çocuklarında Lipid Düşürücü Etkisi (lntention-to-TreatPopülasyonda Sonlanım Noktasında Başlangıca Göre Ortalama Fark Yüzdesi)

DOZAJ	N	Total-K	LDL-K	HDL-K	TG	Apolipoprotein B
Plasebo	47	-1.5	-0.4	-1.9	1.0	0.7
Atorvastatin	140	-31.4	-39.6	2.8	-12.0	-34.0

26 haftalık çift kör fazda elde edilen ortalama LDL-K düzeyi, atorvastatin grubunda 130.7 mg/dL (aralık: 70.0-242.0 mg/dL), buna karşılık plasebo grubunda 228.5 mg/dL (aralık:152.0-385.0 mg/dL) olmuştur.
Bu kısıtlı kontrollü çalışmada, kız çocukların adet döngüsü süresinde veya erkek çocukların cinsel olgunlaşma ve büyümeleri üzerinde herhangi bir saptanabilir etkisi yoktu. Atorvastatin,puberte Öncesi hastalar veya 10 yaşın altındaki çocuklarda kontrollü klinik çalışmalarlaincelenmemiştir. 20 mg'ın üzerindeki dozların güvenliği ve etkinliği, çocuklarda kontrollüçalışmalarda denenmemiştir. Çocukluk çağında alınan atorvastatin terapisinin, erişkinlikdöneminde morbidite ve mortalİtenin azaltılması yönündeki uzun vadeli etkinliğibelirlenmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilİm:

Atorvastatin oral uygulamadan sonra hızla absorbe olur; maksimum plazma konsantrasyonları 1 ila 2 saat arasında görülür. Emilimin derecesi ve plazma atorvastatin konsantrasyonları,atorvastatin dozuyla orantılı olarak artar. Atorvastatin tabletleri solüsyonlarla kıyaslandığında%95 - %99 biyoyararlılığa sahiptir. Atorvastatİnİn mutlak biyoyararlılığı yaklaşık %14'dür veHMG-KoA redüktaz inhibitör aktivitesinin sistemik yararlılığı yaklaşık %30'dur. Düşüksistemik yararlılık gastroİntestinal mukozadaki presistemik klerense ve/veya hepatik ilk-geçişmetabolizmasına bağlanır. Cmaks ve EAA ile değerlendirildiğinde yemekler ilaç emilimininhızım yaklaşık %25 ve miktarım %9 oranında azaltsa da, atorvastatin in yemekler İle beraberveya ayrı verilmesi durumunda LDL-K azalmasının benzer olduğu görülür. Plazmaatorvastatin konsantrasyonu İlaç akşam kullanıldığında sabah kullanımına göre daha düşükolur (Cmaks ve EAA İçin yaklaşık %30). Ancak LDL-K azalması İlacın alınma zamanınabağlı olmaksızın aynıdır (Bkz.Kısım 4.2).

Dağılım:

Atorvastatİnİn ortalama dağılım hacmi yaklaşık 381 L'dir. Atorvastatin plazma proteinlerine >%98 oranında bağlanır. Alyuvar/plazma oram yaklaşık 0.25'dir ve bu oran alyuvarlarapenetrasyonun zayıf olduğunu gösterir.

Biyotransfoımasvon:

Atorvastatin büyük oranda sitokrom P450 3A4 enzimi İle orto- ve parahidroksilat türevlerine ve çeşitli beta oksidasyon ürünlerine metabolize olur, İn vitro olarak HMGKoA redüktazınorto- ve parahidroksilat metabolitleri yoluyla inhibisyonu atorvastatininkine denktir. HMGKoA redüktaz için sirküle eden inhibitör aktivitenin yaklaşık %70'i aktif metabolitlerebağlıdır. Sitokrom P4503A4 İzoenziminin bilinen bir inhibitörü olan eritromisin ile birlikteuygulandığında insanlarda atorvastatinin plazma konsantrasyonlarının artışıyla uyumluolarak, İn vitro çalışmalar atorvastatinin hepatik sitokrom P4503A4 ile metabolizmasınınÖnemini göstermektedir. Ayrıca in vitro çalışmalar göstermektedir ki atorvastatin sitokromP4503A4'ün zayıf bir inhibıtörüdür. Atorvastatin ile büyük oranda sitokrom P450 3A4
tarafından metabolize edilen bir bileşik olan terfenadınin beraber uygulanması, terfenadinin plazma konsantrasyonlarım klinik açıdan Önemli olarak etkilemez. Bu sebeple atorvastatinindiğer sitokrom P450 3A4 substratlarının farmakokinetiğİni önemli oranda (ölçüde)değiştirmesi beklenmez (Bkz. Kısım 4.5). Hayvanlarda, orto-hidroksi metabolitleri daha ileriglukuronidasyonatabi olur.

Eliminasvon:

Atorvastatin ve metabolitleri, hepatik ve/veya ekstrahepatİk metabolizmayı takip ederek öncelikle safrada elimine edilir.Bununla birlikte, ilacın enterohepatik re-sirkülasyonauğramadığı görünmektedir.Atorvastatinin ortalama plazma elİminasyon yarı-ömrü insanlardayaklaşık 14 saattir. HMG-KoA redüktaz için inhibİtör aktivitenin yarı-ömrü aktifmetabolitlerin katkısı nedeniyle yaklaşık 20-30 saattir. Oral uygulanan atorvastatin dozunun%2'sinden daha az kısmı idrarda saptanmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaslılar:

Atorvastatinin plazma konsantrasyonu, sağlıklı yaşlılarda (> 65 yaş) genç yetişkinlere göre daha yüksektir (yaklaşık Cmaks için %40, EAA için %30 ). ACCESS çalışması, özellikleyaşlı hastaları NCEP tedavi hedeflerine ulaşmaları açısından değerlendirmiştir. Çalışmaya 65yaş altında 1087, 65 yaş üstü 815, ve 75 yaş üstü 185 hasta katılmıştır. Güvenlilik, etkinlikveya lipid tedavi hedeflerine ulaşma açısından yaşlı hastalar ve tüm popülasyon arasında farkgözlenmemiştir.

Çocuklar:

Pediyatrik popülasyonda farın akok ine tik veri bulunmamaktadır.

Cinsiyet:

Atorvastatin plazma konsantrasyonları kadınlarda erkeklerden farklıdır (kadınlarda yaklaşık olarak Cmax %20 yüksek ve EAA %lû düşüktür). Fakat kadınlar ve erkekler arasında lipiddüşürücü etkileri yönünden klinik olarak anlamlı hiçbir fark olmamıştır.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek hastalığının atorvastatinin plazma konsantrasyonlarını veya LDL-K düşüşünü etkilemez; bu sebeple böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlanması gereklideğildir. (Bkz. Kısım 4.2)

Hemodiyaliz:

Böbrek hastalığının son safhasındaki hastalarda çalışma yapılmamıştır. İlaç yüksek oranda plazma proteinlerine bağlandığı İçin hemodiyalizin atorvastatin klerensini önemli ölçüdeartırması beklenmemektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Atorvastatin plazma konsantrasyonları kronik alkolik karaciğer hastalığı olan hastalarda belirgin olarak (yaklaşık Cmaks'ta 16 kat ve EAA'da 11 kat) artmıştır (Childs-Pugh B) (Bkz.Kısım 4.3),

SL0C1B1 polimorfizmi:

Atorvastatin dahil tüm HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinin hepatİk alımı; OATP1B1 taşıyıcısı ile gerçekleşmektedir. SLOC1B1 polimorfizmi olan hastalarda atorvastatindenetkilenme riskinde artış vardır. Bu durum artmış rabdomiyoliz riskine yol açabilir (bkz. bölüm4.4), OATP1B1 (SLOC1B1 c.521CC) gen kodlamasında polimorfızm; bu genotip varyantıbulunmayan bireylere (c.521TT) göre 2.4-kat daha yüksek bir atorvastatin maruziyeti (EAA)ile bağlantılıdır. Bu hastalarda atorvastatinin genetik olarak bozulmuş bir hepatik alımı daolasıdır. Etkinlik için olası sonuçlar bilinmemektedir.

İlaç Etkileşimleri

Birlikte uygulanan ilaçların atorvastatinin farmakokinetiği üzerindeki ve atorvastatinin birlikte uygulanan ilaçların farmakokinetiği üzerindeki etkileri aşağıdaki tabloda verilmiştir(bkz.

Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri,bölüm 4.5 Diğer tıbbiürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Birlikte Uygulanan İlaçların Atorvastatinin Farmakokinetiği Üzerindeki Etkileri

Birlikte uygulanan ilaç ve doz rejimi	Atorvastatin
	Doz (mg)	Eğri altında kalan alan (AUC)'daki Değişi	Cmaks'taki Değişim
''Siklosporin 5,2 mg/kg/gün, stabil doz	28 gün boyunca günde bir ke210 mg	t 8.7 kat	| 10.7 kat
i-_— Tipranavir 500 mg Günde iki kez / ritonavir 200 mg Gündeiki kez. 7 gün	Tek doz 10 mg	T 9.4 kat	t 8.6 kal
T- - Telaprevir 750 ma q8h, 10 gün	Tek doz 20 mg	T 7.88 kal	i 10.6 kat
Sakinavir 400 mg, Günde iki kez / ritonavir 400 mg, Gündeiki kez, 15 gün	4 gün boyunca günde bir kez 40 mg	T 3.9 kal	t 4.3 kal
I" Klaritromisin 500 mg, Günde iki kez, 9 gün	8 gün boyunca günde bir kez 80 mg	t4.4 kal	i 5.4 kal
~g-------— Darunavir 300 mg Günde iki kez /ritonavir 100 mg Gündeiki kez, 9 gün	4 gün boyunca günde bir kez 10 mg	T 3.4 kat	T 2.25 kat
0 İtrakonazol 200 mg, Günde bir kez, 4 gün	Tek doz 40 mg	i 3.3 kat	t %20
——-;- Fosamprcnavir 700 mg Günde iki kez /ritonavir 100 mg Günde iki kez, 14 gün	4 gün boyunca günde bir kez i 0 mg	i 2.53 kal	t 2.84 kal
0 Fosamprenavir 1400 mg Günde iki kez, 14 gün	4 gün boyunca günde bir kez 10 mg	T 2.3 kat	f 4.04 kat
i Nelfinavir 1250 mg Günde iki kez, 14 gün	28 gün boyunca günde bir kez 10 mg	i %74	t 2.2 kal
0 Greyfurt Suyu, 240 mL, Günde bir kez*	Tek doz 40 mg	i %37	T %16
Diltiazem 240 mg, Günde bir kez, 28 gün	Tek doz 40 mg	T%51	Değişiklik yok
Ermemişin 500 mg, Günde dört kez, 7 gün	Tek doz 10 mg	t %33	T %38
Amlodipine 10 mg. Tek doz	Tek doz 80 mg	i %l5	i %12
Simetidin 300 mg, Günde bir kez, 4 hafta	2 hafta boyunca günde bir kez 10 mg	| %l Tdcn küçük	J%11
Kolestipol 10 mg, Günde iki kez, 28 hafta	28 hafta boyunca günde bir kez 40 mg	Belirlenmemiştir	l %26 ¦*

Maalo* TC 30 mİ, Günde bir kez, 17 gün	15 gün boyunca günde bir kez 10 mg	1 %33	i %34
Efavircnz 600 mg, Günde bir kez, 14 gün	3 gün boyunca 10 mg	i %41	İ%1
~9-- Rifampin 600 mg, Günde bir kez, 7 gün (birlikte verilir)	Tek doz 40 mg	t %30	i 2.7 kat
Jt Rifampin 600 mg Günde bir kez, 5 gün (ayrı dozlarda)	Tek doz 40 mg	i %80	i %40
İt Gemfibrozil 600 mg Günde iki kez, 7 gün	Tek doz 40 mg	T %35	i%l 'den küçük
Fenofibrat 160 mg Günde bir kez, 7 gün	Tek doz 40 mg	T %3	( %2
Boceprevir 800 mg Günde 3 kez, 7 gün	Tek doz 40 mg	) 2.30 kat	t 2.66 kat

&“kat” değişimi = oran değişimi [(I-B)/B], I = etkileşim fazı sırasındaki farmakokinetik değer, B = baseline fazı sırasındaki farmakokinetik değer; % değişim = % oran değişimi

# Klinik yönden anlamlılık için Bölüm 4.4 ve 4.5'e bakınız

* Eğri Altında Kalan Alan (AUC) (1.5 kata kadar) ve/veya Cmaks'da (%71'e kadar) aşırı greyfurt tüketimi(günde 750 mL- 1.2 litre veya daha fazla) ile büyük artışlar olduğu bildirilmiştir.

** Doz verilmesinden 8-16 saat sonra tek örnek alınmıştır.

f Rifampinin çift etkileşim mekanizması nedeniyle atorvastatinin, rifampin uygulamasının ardından gecikmeli olarak uygulanmasının atorvastatin plazma konsantrasyonlarında anlamlı ölçüde azalma ile İlişkilendirildiğindenrifampin ile eşzamanlı olarak uygulanması önerilmektedir.

Bu çalışmadaki sakinavir ile ritonavir dozu klinik olarak kullanılan doz değiildir. Klinik olarak kullanıldığında atorvastatin maruziyetindeki artışın bu çalışmada olduğundan daha yüksek olması beklenir. Bu nedenle, dikkatliolunmalı ve gerekli olan en düşük soz kullanılmalıdır.Atorvastatinin Birlikte Uygulanan İlaçların Farmakokinetiği Üzerindeki Etkisi

Atorvastatin	Birlikte uygulanan ilaç vc doz rejimi
	tlaç/Doz (mg)	Eğri Altında Kalan Alan (AUC)'daki Değişim&	Cmaks'daki Değişim&
15 gün boyunca günde bir kez 80 mg	Antipirin, Tek doz 600 mg	i%3 kaı	|%l 1 kat
14 gün boyunca günde bir kez 80 mg	#Dİgoksin, Günde bir kez 0.25 mg, 20 gün	t%!5 kat	)%20 kat
22 gün boyunca günde bir kez 40 mg	Günde bir kez oral koneraseptif, 2 ay - 1 mg nortindron - 35pg etinil estradiol	i%28 kat i%19 kal	i%23 kat (0%30 kat
Tek doz 10 mg	Tipranavir 500 mg Günde iki kez/ritonavir 200 mg Günde ikikez, 7 gün	Değişiklik yok	Değişiklik yok

4 gün boyunca günde l kez 10 mg	Fosamprenavir 1400 ıng Günde iki kez, 14 gün	J %27	!%18
4 gün boyunca günde 1 kez 10 mg	Fosamprenavir 700 mg Günde iki kez/ritonavir 100 mg Günde ikikez, 14 gün	Değişiklik yok	Değişiktik yok

& % değişim = % değişim oram [(1-ByB], I = Etkileşim fazı sırasındaki farmakokinetik değer, B = baseiine fazı sırasındaki farmakokinetik değer

ffKlinik yönden anlamlılık için Bölüm 4.5'e bakınız.5.3. Klinik öncesi güvenlik verileri

Karsinojenez, Mut ajenez, Fer t ili te Bozukluğu:

Atorvastatin sıçanlarda karsİnojenik değildi. Kullanılan maksimum doz, mg/kg vücut ağırlığı olarak, en yüksek insan dozundan (80 mg/gün) 63 kat yüksekti ve EAA (0-24) değeri bazında8-16 kez daha fazlaydı. Farelerde yapılan 2 yıllık bir çalışmada; erkeklerde hepatosellüleradenom ve dişilerde hepatosellüler karsinom insidansı, kullanılan maksimum dozda; mg/kgvücut ağırlığı bazında en yüksek İnsan dozundan 250 kat fazla artmıştır. EAA (0-24) bazalındığında sistenıik yaradanım 6-11 kat fazlaydı. Bu sınıftaki bütün kimyasal olarak benzerilaçlar, hem fare hem de sıçanlarda, mg/vücut ağırlığının kilosu olarak, tavsiye edilen enyüksek klinik dozun 12 ila 125 katında tümörleri indüklemiştir.
Metabolik aktivasyonlu ve aktivasyonsuz

in vitroSalmonella typhimuriumEscherichia coliin vitroin vivo

fare mikronukleus testinde negatifdir.
Hayvan çalışmalarında atorvastatinin erkek ve dişi sıçanlarda, 175 - 225 mg/kg/gün'e varan dozlarında fertilite ve üreme üzerine hiç bir advers etki gözlenmemiştir. Bu dozlar mg/kgvücut ağırlığı bazında tavsiye edilen maksimum İnsan dozunun 100 ila 140 katıdır, İki yılsüreyle verilen 10, 40 veya 120 mg/kg dozlarda atorvastatin, köpeklerde, sperm veya semenparametrelerinde veya üreme organları histopatolojisinde, hiç bir advers etki oluşturmamıştır.,
HMG-KoA redüktaz inhibİtörlerinin embriyo ve fetüsün gelişimini etkileyebileceğine dair deneysel hayvan çalışmalarından gelen kanıtlar bulunmaktadır. Sıçan, tavşan ve köpeklerdeatorvastatinin fertilite üzerine etkisi olmamıştır ve teratojenik değildir. Ancak matemal açıdantoksik dozlarda sıçan ve tavşanlarda felal toksisite gözlenmiştir. Annelerin yüksek dozatorvastatine maruz kalması sırasında; sıçan yavrularının gelişimi gecikmiş ve doğum sonrasısağkalım düşmüştür. Sıçanlarda; plasental transfere dair kanıt bulunmaktadır. Sıçanlarda,atorvastatinin plazma konsantrasyonları süttekine benzerdir. Atorvastatin veyametabolitlerinin insan sütüne atılıp atılmadığı bilinmemektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Kalsiyum karbonat,
Laktoz
Kroskarmeloz sodyum Magnezyum stearat

Kaplama:

Opadry-OY-S-28809 (Hidroksipropil metilselüloz, titanyum dioksit, talk, dietil ftalat) Alkol

6.2. Geçimsizlikler

İlgili değildir.

6.3. Raf Ömrü

36 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Alüminyum/alüminyum blister
30 film kaplı tabletli ve 90 film kaplı tabletli ambalajlar.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği¹' ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeiikleri”ne uygun olarak imhaedilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Münir Şahin İlaç San. ve Tic. A.Ş.
Yunus Mah. Sanayi Cad. No: 22
34873 Kartal/İstanbul
Tel.: 0 216 306 62 60 (5 hat)
Fax.: 0 216 353 94 26

8. RUHSAT NUMARASI

218/34

9. İLK RUHSAT TARİHİ1RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 02.03.2009 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADİ

AVİTOREL 20 mg film tablet

2.KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

20 mg atorvastatine eşdeğer atorvastatin kalsiyum

, Yardımcı maddeier:

Laktoz 194,5 mg
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film tablet.
Beyaz, mekik şeklinde, bikonveks film tablet,

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlarHiperkolesterolemi

Diyete ve farmakolojik olmayan diğer yöntemlere cevabın yetersiz kaldığı durumlarda, diyete ilave olarak, primer hiperkolesterolemi, heterozigot hiperkolesterolemi veya kombine (karma)hiperlİpidemili yetişkinlerde, adolesanlarda ve 10 yaş ve üstü çocuklarda yükselmiş totalkolesterol, LDL kolesterol, apolipoprotein B ve trigliseridin düşürülmesinde endikedir. HDLkolesterolü yükseltir ve LDL/HDL ve total kolesterol/HDL oranlarını düşürür.
Homozigot ailesel hiperkolesterolemiIi yetişkin hastalarda, diyet ve diğer yöntemlere ilave olarak, bu yöntemlere cevabın yetersiz kaldığı durumlarda yükselmiş total kolesterol, LDLkolesterol ve apolipoprotein B'nin düşürülmesinde endikedir.

Kardiyovasküler olaylardan koruma

Diğer risk faktörlerinin düzeltilmesine ilave olarak, kardiyovasküler olay riskinin yüksek olduğu düşünülen hastalarda majör kardiyovasküler olaylardan korunmada endikedir.

4.2. Pozolojı ve uygulama şekliPozoloji:

Hasta AVİTOREL tedavisine başlamadan Önce standart kolesterol düşürücü bir diyete girmelidir ve bu diyeti AVİTOREL tedavisi sırasında da devam ettirmelidir. Doz aralığıgünde bir defa 10 ila 80 mg dır. AVİTOREL günün herhangi bir saatinde yemekle birlikteveya ayrı olarak tek doz halinde alınabilir. AVİTOREL ile tedaviye başlangıç ve idamedozları, başlangıç LDL-K değerleri, tedavi amacı ve hastanın tedaviye yanıtı gibi özellikleregöre bireyselleştirilmelidir. Tedavinin başlangıcı ve/veya titrasyonunu takiben lipid seviyeleri2-4 hafta içinde değerlendirilmeli ve buna bağlı olarak doz ayarlanmalıdır.

Primer Hip erko tes te ro ie m i ve Kombine Hiperlipiciemi

Bu hastaların çoğunda günde bir defa 10 mg atorvastatin tedavisi ile kontrol sağlanabilir. Tedavi başlangıcını takiben 2 hafta içinde belirgin bir tedavi yanıtı gözlenir ve genellikle 4hafta İçinde maksimum tedavi yanıtı alınır. Kronik tedavide yanıt korunarak devam eder.

Heterozigot ailesel hiperkolesterolemi

Hastalar günlük 10 mg ile tedaviye başlatılmalıdır. Dozlar bireyselleştirilmeli ve her 4 haftada bir değerlendirilmeli ve gerekli ise doz günde 40 mg'a ayarlanmalıdır.Bundan sonra, ya dozgünde maksimum 80 mg'a yükseltilebilir ya da günde bir kez 40 mg atorvastatine bir safraasidi bağlayan reçine takviyesi eklenebilir.

Homozigot Ailesel Hiperkolesterolemi

Sadece sınırlı veriler bulunmaktadır (Bkz. Kısım 5.1)
Homozigot ailesel hiperkolesterolemili hastalarda atorvastatin dozu günde 10 İla 80 mg'dır (Bkz. Kısım 5.1). Bu hastalarda atorvastatin, diğer lipid-düşürücü tedavilere (LDL aferezigibi) ek olarak veya diğer tedaviler bulunmadığında kullanılmalıdır.

Kardiyovasküler olaylardan koruma

Primer koruma çalışmalarında doz 10 mg/gün'dür. Güncel kılavuzlara uygun (LDL-) kolesterol seviyelerini sağlamak için daha yüksek dozlar gerekli olabilir.

Uygulama şekli:

Sadece ağızdan kullanım içindir. AVİTOREL günün herahangi bir saatinde yemekle birlikte veya ayrı olarak tek doz halinde alınabilir.

Özet popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği; böbrek hastalığının, atorvastatinin LDL-K düşürücü etkisi ve plazma kan konsantrasyonlarına tesiri yoktur. Bu nedenle böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalardadoz ayarlaması gerekli değildir (Bkz. Kısım 4.4 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Bkz. Kısım 4.3 ve 4.4.

Pediyatrik Hastalarda (10-17 yaş) Heterozigot Ailesel Hiperkolesterolemi:

AVİTOREL'in tavsiye edilen başlangıç dozu günde 10 mg'dır; tavsiye edilen maksimum dozu günde 20 mg'dır (bu hasta popülasyonunda 20 mg'ın üzerindeki dozlar ve kombinetedavi çalışılmamıştır). Doz, önerilen tedavi hedefine göre bireyselleştirilmelidir (Bkz. Kısım5). Ayarlamalar en az 4 haftalık aralıklarla yapılmalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Emniyet ve etkinlik açısından tavsiye edilen dozlarda, yaşlı hastalar ile genel popülasyon arasında hiç bir farklılık gözlenmemiştir (Bkz. Kısım 4.4).

Lipid düşürücü terapi ile eşzamanlı kullanımı

Aditif etki sağlamak İçin AVİTOREL, safra asidi bağlayan bir reçine ile birlikte kullanılabilir. HMG-KoA redüktazinhibitörleri ile fibratların (gemfibrozil, fenofibrat gibi)
kombinasyonundan genellikle kaçınılmalıdır. (Bkz. Kısım 4.4, İskelet Kasına Etkileri ve 4.5).

Siklosporin, klaritromisin, itrakonazol ya da belli proteaz inhibitörlerini kullanan hastalarda dozaj

Siklosporin ya da HIV proteaz inhibitörleri (tipranavir ile ritonavİr) ya da hepatit C proteaz inhibİtorü (telaprevir)kullanan hastalarda, Avitorel ile tedaviden kaçınılmalıdır.
Klaritromisin, itrakonazol kullanan ya da ritonavir ile saquinavir veya darunavir ile ritonavir kombinasyonu, fosamprenavir, veya fosamprenavir ile ritonavir kombinasyonu, Avitorel iletedavi 20 mg ile sınırlandırılmalıdır, ve gerekli en düşük doz atorvastatinin verildiğinden eminolmak için klinik değerlendirme yapılması önerilir. HIV proteaz inhıbitörü nelfinavir veyahepatit C proteaz inhıbitörü boceprevir alan hastalarda Avitorel ile tedavi 40 mg İlesınırlandırılmalıdır ve gerekli en düşük doz atorvastatinin verildiğinden emin olmak içinklinik değerlendirme yapılması önerilir (Bkz. Kısım 4.4, İskelet Kasma Etkileri ve 4.5).

4.3. Kontrendikasyonlar

AVİTOREL, aşağıdaki hastalarda kontrendikedir.
- Bu ilacın herhangi bir komponentine aşırı duyarlılığı olan,
- Aktif karaciğer hastalığı olan veya devamlı olarak normal üst limiti 3 kat aşanaçıklanamayan serum transaminaz yükselmesi olan
- Hamile, emziren ve uygun kontraseptif yöntemleri kullanmayan çocukdoğurma potansiyeli olan kadınlarda

4.4. özel kullanım uyarıları ve Önlemleri

Karaciğere etkileri:
Aynı sınıfa dahil diğer lipid düşürücü ajanlarda olduğu gibi, atorvastatin tedavisini takiben serum transaminazlarında orta derecede yükselmeler (normal üst limitinin (ULN) 3 katındandaha fazla) rapor edilmiştir. Bu durumda dozun azaltılması veya atorvastatin tedavisininkesilmesi önerilir. Hem pazarlama öncesi hem de pazarlama sonrasında atorvastatinin 10, 20,40 ve 80 mg dozları ile yapılan klinik çalışmalarda, karaciğer fonksiyonları İzlenmiştir.Atorvastatin alan hastaların %0.7'sinde serum transaminazl arında sürekli yükselme (normalüst limitin 3 katından fazla olmak üzere, iki veya daha fazla durumda) gözlenmiştir. Buanormalliklerin insidansı 10, 20, 40 ve 80 mg dozlar için sırasıyla % 0.2, % 0.2, % 0.6 ve %2.3 olmuştur. Bu artışlara genelde sarılık veya diğer klinik belirti ve semptomlar eşliketmemiştir. Atorvastatin dozu azaltıldığında, ilaç tedavisine ara verildiğinde veya tedavikesildiğinde transaminaz seviyeleri tedavi öncesi değerlere dönmüştür. Hastaların çoğu dahadüşük dozda atorvastatin ile tedaviye sekelsiz devam edebilmiştir.
Avitorel ile tedavinin başlatılmasından önce ve klinik olarak gerekli olduğunda (karaciğer hasarının belirti veya semptomları oluşursa) tekrar edecek şekilde karaciğer enzim testlerininyapılması önerilir. Atorvastatini de içeren statinleri alan hastalarda pazarlama sonrası seyrekolarak ölümcül ve ölümcül olmayan karaciğer yetmezliği bildirilmiştir. Eğer Avitorel iletedavi sırasında klinik semptom veren karaciğer hasarı ve/veya hiperbilirubinemi veya sarılıkoluşursa, acilen tedavi durdurulmalıdır. Alternatif bir etyolojİ bulunmazsa; Avitorel tedavisiyeniden başlanmamalıdır.
Avitorel ile tedavi edilen tüm hastalar; halsizlik, anoreksi, sağ üst abdominal rahatsızlık, koyu renkli idrar ve sarılığı içeren karaciğer hasarını gösteren herhangi bir semptomu acilenbildirmeleri konusunda uyarılmalıdır.
Atorvastatin transamİnaz seviyelerinde yükselmeye sebep olabilir (Bkz. Kısım 4.8).
Atorvastatin önemli miktarlarda alkol kullanan ve/veya bir karaciğer hastalığı hikayesi olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Aktif karaciğer hastalığı veya açıklanamayan süreklitransaminaz yükselmesi olanlarda atorvastatin kontrendikedir (Bkz. Kısım 4.3).
İskelet kasma etkileri:
Bu sınıftaki diğer ilaçlar gibi nadir vakalarda, miyoglobinüriye sekonder akut böbrek bozukluğu ile beraber rabdomiyoliz bildirilmiştir. Böbrek bozukluğu hikayesi, rabdomiyolizgelişimi için bir risk faktörü olabilir. Böyle hastalar; iskelet kasına etkileri için yakındanizlenmelidir.
Diğer statinler gibi atovastatin nadiren; CPK seviyelerinde normal üst limitin (ULN) 10 katından fazla artış ile ilişkili kas ağrıları ve kas güçsüzlüğü ile tanımlanan miyopatiye nedenolur. Sİklosporin ve CYP3A4'ün güçlü İnhibitörleri (örn. klaritromisin, itrakonazol, ve HIVproteaz inhibitörleri) gibi belli ilaçlarla atorvastatinin yüksek dozlarının birlikte kullanımımiyopati/rabdomiyoliz riskini arttırır.
Statin kullanımı ile bir otoimmün miyopati olan immün aracılı nekrotizan miyopati (immune mediated necrotizing myopathy - İMNM) seyrek olarak raporlarım ıştır. IMNM; statintedavisinin kesilmesine rağmen gözlenen proksimal kas güçsüzlüğü ve artmış serum kreatinkinaz seviyeleri, belirgin inflamasyon olmayan nekrotizan miyopatiyi işaret eden kasbiyopsisi, immunsupresan ajanlarla gelişim ile karakterizedir.
Diffiiz miyalji, kas hassasiyeti ve güçsüzlüğü, ve/veya CPK değerlerinde artış olan herhangi bir hastada miyopati göz önünde bulundurulmalıdır. Hastalara; özellikle halsizlik veya ateşeşlik ettiği durumlarda veya AVİTOREL tedavisi kesilmesine rağmen kas belirti ve işaretlerindevam ettiği durumlarda açıklanamayan kas ağnsı, hassaslığı veya güçsüzlüğünü hemenbildirmeleri tavsiye edilmelidir. Belirgin olarak yüksek CPK seviyeleri oluşursa veyamiyopati teşhisi konulur veya şüphe edilirse; AVİTOREL tedavisi kesilmelidir.
Miyopati riski bu sınıfa ait ilaçlar ile beraber siklosporin, fıbrik asit türevleri (gemfibrozil, fenofibrat gibi), eritromisin, klaritromisin, hepatit C proteaz İnhibitörü telaprevir, saquinavirile ritonavir, lopinavir ile ritonavir, tipranavir ile ritonavir, darunavir ile ritonavir,fosamprenavir, fosamprenavir ile ritonavİri içeren HIV proteaz inhibitörü kombinasyonları,niasin, kolşisin veya azol antifungaller kullanıldığında artar. AVİTOREL'İn fıbrik asittürevleri (gemfibrozil, fenofibrat gibi), eritromisin, klaritromisin, saquinavir ile ritonavir,lopinavir ile ritonavir, darunavir ile ritonavir, fosamprenavir ya da fosamprenavir ile ritonavir,azol antifungalleri veya niasinin lipİd modifiye edici dozları ile kombine kullanımını düşünenhekimler, potansiyel fayda ve riskleri göz önüne almalı ve özellikle tedavinin ilk aylarındaolmak üzere herhangi bir ilacın arttırılması yönündeki doz titrasyonu dönemi boyunca,hastaları kas ağrısı, gerginliği veya zayıflığının belirti ve semptomları için dikkatleizlemelidir. Bahsi geçen ürünlerle eş zamanlı atorvastatin kullanımı durumunda düşükbaşlangıç ve devam dozları dikkate alınmalıdır (Bkz Bölüm 4.5). Bu durumda periyodikkreatin fosfokinaz ölçümleri düşünülmelidir; fakat bu İzlemenin ciddi miyopati oluşumunuengelleyeceğinin garantisi yoktur.

Rabdomiyoliz riski taşıyan hastalarda tedaviden önce:

Atorvastatin, rabdomiyoliz için predisposan faktörleri olan hastalarda, dikkatli reçete edilmelidir. Aşağıdaki durumlarda statin tedavisinden önce bir CPK ölçümü yapılmalıdır:
- Böbrek yetmezliği
- Hipotiroidi
- Kalıtsal kas hastalıkları ile ilgili kişisel veya ailesel hikaye
- Daha önce statin veya fibrat ile kas toksisitesi hikayesi
- Daha önceden karaciğer hastalığı ve/veya ciddi miktarda alkol tüketimi
- Yaşlılarda (70 yaş üzeri) özellikle predispozan faktörlerin varlığında böyle birölçümün gerektiği düşünülmelidir.
- İlaç etkileşimleri (bkz, bölüm 4.5) ve genetik alt popülasyonları içeren özelpopülasyonlarda (bkz. bölüm 5.2), artmış plazma CPK düzeyleri görülmüştür.
Bu gibi durumlarda, tedavinin riskleri faydalan ile ilİşkilendirilerek düşünülmeli ve klinik monitörizasyon önerilmelidir.
Eğer CPK düzeyleri, alt değere göre (5 kat ve fazla) yüksekse, tedavi baş [atılmamalıdır.

Miyopati/Rabdomiyoiiz riski ile ilgili ilaç etkileşimleri

Etkileşen ajanlar	Reçeteleme önerisi
Siklosporin, HIV proteaz inhibitorleri (tipranavir ile ritonavir), hepatit C proteazinhibitörü (telaprevir)	Atorvastatin kullanımından kaçınılmalıdır
HIV proteaz inhibitörü (lopinavir ile ritonavir)	Dikkatle ve gereken en düşük dozda kullanınız
Klaritromisin, itrakonazol, HIV proteaz inhibitorleri (sakinavir ile ritonavir*, darunavirile ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir ileritonavir)	Günlük 20 mg atorvastatin aşılmamalıdır
HIV proteaz inhibitorleri (nelfınavir) Hepatit C proteaz inhibitörü (boceprevir)	Günlük 40 mg atorvastatin aşılmamalıdır
* Dikkatle ve gereken en düşük dozda kullanınız

Atorvastatin ile kolşisin birlikte uygulandığında rabdomiyolizi de içeren miyopati vakaları bildirilmiştir; kolşisin ile atorvastatin birlikte reçetelendiğinde dikkat edilmelidir.
Akut, mİyopatiyi düşündürecek ciddi durumları olan hastalarda veya rabdomiyolize sekonder olarak böbrek yetmezliği oluşma eğilimini artıracak predispozan bir faktörü (örneğin, ciddiakut enfeksiyon, hipotansiyon, önemli cerrahi müdahale, travma, ciddi metabolik, endokrin veelektrolit bozuklukları ve kontrol edilemeyen krizler) olan hastalarda atorvastatin tedavisigeçici olarak veya tamamen kesilmelidir.
Diabetes Mellİtus ve diğer endokrin etkileri:
Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi ATORVASTATİN ile tedavi edilen
hastalarda HbAlc ve serum glukoz düzeylerinde artışlar gözlenmiştir. Diyabet açısından risk
faktörleri taşıyan hastalarda, ATORVASTATİN ile diyabet sıklığında artış bildirilmiştir.
Bununla birlikte, HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinin majör kardiyovasküler olay sıklığım
azaltarak sağladıkları fayda göz önüne alındığında, toplamda yarar zarar dengesi belirgin
olarak olumlu görünmektedir ve bu nedenle statin tedavisinin kesilmesi için bir neden

2

olmamalıdır. Riskli hastalar (açlık kan şekeri 5.6 ila 6.9 mmol/L, BMI > 30 kg/m , trigl i senti erde artış, hipertansiyon) klinik ve biyokimyasal açıdan izlenmelidir.
HMG-KoA redüktaz inhibitörleri, kolesterol sentezine karışır ve teorik olarak adrenal ve/veya gonadal steroid üretimini etkiliyor olabilirler. Klinik çalışmalar atorvastatinin bazal plazmakortizol düzeyini azaltmadığını veya adrenal rezervini zayıflatmadığım göstermiştir. HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinin erkek fertilitesi üzerindeki etkileri yeterli sayıda hasta üzerindeçalışılmamıştır. Eğer varsa, premenopozal kadınlarda pitüiter-gonadal eksen üzerindeki etkilerbilinmemektedir. Eğer HMG-KoA redüktaz İnhibitörü, ketokonazol, spironolakton vesimetidin gibi endojen steroid hormonların seviyelerini veya aktivitesini düşürebilecekilaçlarla birlikte kullanılırsa uyarılar dikkate alınmalıdır.
Hemorajik inme:
Koroner kalp hastalığı (KKH) olmayan fakat son 6 ay İçinde inme veya geçici iskemik atak (GİA) geçiren ve 80 mg atorvastatin alan 4731 hastada yapılan bir klinik çalışmanın post-hocanalizine göre, atorvastatin 80 mg grubunda plasebo grubuyla karşılaştırıldığında hemorajikinme sıklığı daha yüksek bulunmuştur (33 plaseboya karşı 55 atorvastatin). Başlangıçtahemorajik inmesi olan hastalar, reküran hemorajik inme açısından daha fazla risk altında gibigörünmektedir (2 plaseboya karşı 7 atorvastatin). Bununla birlikte atorvastatin 80 mg iletedavi edilen hastalarda herhangi bir tip inme (Atorvastatin İle 265'e karşı plaseboda 311) veKKH^! na bağlı olay (123'e karşı 311) daha düşük oranda idi. (Bkz. Kısım 5.1, Tekrarlayanİnme)
Hasta için uyarılar:
Özellikle halsizlik veya ateş ile beraber görünen açıklanamayan kas ağrısı, hassasiyeti veya zayıflığı olması durumunda hastaların durumu ivedilikle bildirmeleri öğütlenmelidir.
Pedİyatrik kullanım:
10-17 yaş arasında heterozigot ailesel hiperkolesteremili hastalarda güvenlik ve etkinlik; 6 ay süreli kontrollü bir klinik deneyde değerlendirilmiştir. AVİTOREL ile tedavi edilen hastalardagenellikle plasebo verilen hastalarınkine benzer bir advers deneyim profili görülmüştür; en sıkgörülen advers deneyimler, nedensellik değerlendirmesine bakılmaksızın, enfeksiyonlardır.Bu hasta popülasyonunda 20 mg üzeri dozlar çalışılmamıştır. Bu sınırlı kontrollü çalışmada,erkeklerde büyüme veya seksüel gelişme ile kızlarda menstrual siklus uzunluğu üzerine hiçbirkaydedilebilir etki olmamıştır. Ergen kızlara AVİTOREL tedavisi uygulanırken uygun birkontraseptif yöntem tavsiye edilmelidir (Bkz. Kısım 4.3, 4,4 ve 4.6), AVİTOREL, ergenliköncesi veya 10 yaşından küçük hastaları kapsayan kontrollü klinik deneylerdeincelenmemiştir. Pedİyatrik popülasyonda büyüme ve gelişmeye etkilerinin güvenliliğikonusundaki bilgiler yeterli değildir.
Geriyatrik kullanım:
Atorvastatİnİn plazma konsantrasyonları sağlıklı yaşlılarda (65 yaş ve üstü) genç yetişkinlere göre daha yüksektir (C için yaklaşık %40 ve EAA için yaklaşık % 30). LDL-K düşüşü, eşit

rnax

dozda AVİTOREL verilen daha genç hasta populasyonlarında görülen oranlarla benzer olmuştur (Bkz. Kısım 5.2).
İnterstisyel akciğer hastalığı:
Bazı statinlerle özellikle uzun dönem tedavide interstisyel akciğer hastalığının istisnai vakaları rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Bu hastalığın göstergeleri; dispne, nonprodüktiföksürük ve genel sağlık durumunda gerilemeyi içerebilir (yorgunluk, kilo kaybı ve ateş). Eğerbir hastanın interstisyel akciğer hastalığı geliştirdiğinden şüphelenilirse, statin tedavisikesilmelidir.
Bu tıbbi ürün laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilaci kullanmamaları gerekir.
Bu tıbbi ürün sodyum içerir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar İçin gözönünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

HMG-KoA redüktaz inhibitörleriyle tedavi sırasında; siklosporin, fibrik asit türevleri (gemfibrozil, fenofıbrat gibi), niasin veya sitokrom P450 3A4 inhibitürlerinin (örneğin,eritromisin, klaritromisin (aşağıya bakınız) ve azol antifungalleri) birlikte uygulanmasımiyopati riskini arttırmaktadır (Bkz. Kısım 4.4, İskelet Kasına Etkileri). Atorvastatİnİnplazma konsantrasyonunu arttıran ilaç alan hastalarda atorvastatin günlük başlangıç dozu 10mg olmalıdır. Siklosporin, klaritromisin ve itrakonazol alınması halinde daha düşük birmaksimum atorvastatin dozu kullanılmalıdır.

Sitokrom P450 3A4 İnhibitörleri:

Atorvastatin sitokrom P450 3A4 ile metabolize edilir. Atorvastatİnİn sitokrom P450 3A4 inhibitörleri ile birlikte uygulanması, atorvastatin in plazma konsantrasyonlarında artışa nedenolabilir. Etkileşimin derecesi ve etkinin artması sitokrom P450 3A4 üzerindeki etkinindeğişkenliğine bağlıdır.

Eritromisin/klaritromisin:

Sitokrom P450 3A4'ün bilinen inhibitörleri olan eritromisinin (günde 4 kez, 500 mg) veya klaritromisinin (günde 2 kez 500 mg) atorvastatin ile birlikte uygulanması, yüksek plazmaatorvastatin konsantrasyonlarıyla ilişkili bulunmuştur (Bkz. Kısım 4.4, İskelet KasınaEtkileri). Klaritromisinin atorvastatin ile birlikte uygulanması gerektiğinde atorvastatininidame dozu günlük 20 mg'ı geçmemelidir.

Proteaz İnhibitörleri:

Avitorel'in birçok H1V proteaz inhibİtörü kombinasyonu ve hepatit C proteaz inhibitörü telaprevir ile birlikte kullanımı atorvastatin EAA'sını Avitorel'in tek başına kullanımı ilekarşılaştırıldığında belirgin olarak arttırmıştır. Bu nedenle HIV proteaz inhibitörü
tipranavir ile ritonavir veya hepatit C proteaz inhibitörü telaprevir alan hastalarda; AvitorePin birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. HIV proteaz inhibitörü lopinavir ileritonavir alan hastalarda AVİTOREL reçete 1 enirken dikkatli olunmalıdır ve gerekli olan endüşük doz kullanılmalıdır. HIV proteaz inhibitörü saquinavir İle ritonavir ve darunavir ileritonavir, fosamprenavir veya fosamprenavir ile ritonavir alan hastlarda Avitorel dozu 20mgh aşmamalıdtr ve dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. bölüm 4.2 ve 4.4 iskelet kasma etkileri).HIV proteaz inhibitörü nelfinavir veya hepatit C proteaz inhibitörü boceprevir alanhastalarda, AVİTOREL dozu 40 mg'ı aşmamalıdır ve yalın klinik izleme önerilmektedir.

Diltiazem hidroklorid:

Atorvastatin (40 mg) ve diltiazemin (240 mg) birlikte kullanılması, atorvastatin plazma konsantrasyonlarında artış ile sonuçlanmıştır.

Simetidin:

Simetidİn İle etkileşim çalışması yapılmış ve klinik olarak anlamlı hiçbir etkileşim görülmemiştir.

İtrakonazol:

Atorvastatin (20-40mg) ile itrakonazol un (200 mg) eş zamanlı kullanımı atorvastatinin EAA değerlerinde artış ile ilişkilendirilmiştir, İtrakonazolün atorvastatin ile birlikteuygulanması gerektiğinde atorvastatinin idame dozu günlük 40 mg'ı geçmemelidir.

Greyfurt Suyu:

Greyfurt suyu içerisinde bulunan bazı maddeler CYP3A4'ü inhibe eder ve özellikle fazla tüketilirse (>1.2 litre/günde) atorvastatinin plazma konsantrasyonunun artmasına sebepolur.

Sitokrom P450 3A4 indükleyicileri:

Atorvastatinin sitokrom P450 3A4 indükleyicileri ile (ör. Efavİrenz, rifampin) birlikte uygulanması, atorvastatinin plazma konsantrasyonlarında değişik oranlarda azalmaya nedenolabilir. Rifampinin çift yönlü etki mekanizması nedeniyle, (sitokrom P450 3A4 indüksiyonuve hepatosit alım transporteri OATP1B1 inhibisyonu), atorvastatinin rifampinle birliktealınması Önerilmektedir. Çünkü rifampin alımından sonra atorvastatinin gecikmeli alınması,atorvastatinin plazma konsantrasyonlarında anlamlı azalmalara neden olmaktadır.

Antasitler:

Magnezyum ve alüminyum hidroksit içeren bir oral antasit süspansiyonun atorvastatin!e birlikte uygulanması atorvastatinin plazma konsantrasyonlarını yaklaşık %35 azaltmıştır,bununla birlikte LDL-K düşme oram değişmemiştir.

Antipirin:

Atorvastatin, antipirin farmakokinetiğini etkilemez. Bu sebeple aynı sitokrom izoenzimleri ile metabolize olan ilaçlar ile etkileşim beklenmez.

Azitromisin:

Günde tek doz 10 mg atorvastatin ile günde tek doz 500 mg azitromisinin bereber uygulanması sonucunda atorvastatinin plazma konsantrasyonları değişmemiştir.

Oral kontraseptifler:

Noretindron ve etinil östradiol içeren bir oral kontraseptifle birlikte uygulama, noretindron ve etinil östradiole ait EAA değerlerinde sırasıyla yaklaşık %30 ve %20 artışa sebepolmuştur. Atorvastatin kullanan bir kadın için oral kontraseptif dozları seçilirken, bu artmışkonsantrasyonlar göz önüne alınmalıdır.

Varfarin:

Atorvastatin kronik varfarin tedavisi gören hastalara verildiğinde, protrombin zamanı üzerine klinik olarak belirgin bir etkide bulunmadığı gözlenmiştir. Ancak varfarin kullananhastaların AVİTOREL kullanması gerektiğinde, hastalar yakından takip edilmelidir.

Amlodipin:

Sağlıklı bireylerde yapılan ilaç etkileşimleri çatışmasında, 80 mg atorvastatin ve 10 mg amlodipinin beraber kullanımında açığa çıkan atorvastatindeki %18Mik artış klinik açıdananlamlı bulunmamıştır.

Kolşisin:

Atorvastatin kolşisin ile birlikte kullanıldığında rabdomiyolizi de içeren miyopati vakaları bildirilmiştir; bu nedenle atorvastatin kolşisin ile birlikte kullanılacağı zaman dikkatliolunmalıdır.

Taşıyıcı protein inhibitorleri:

Atorvastation ve metabolitleri OATP1B1 taşıyıcılarınınsubstratl arıdır. OATP1B1
inhibitorleri (örn. Siklosporin) atorvastatinin biyoyararl an imini arttırır. 10 mg atorvastatin ve 5.2 mg/kg/gün siklosporinin eş zamanlı kullanımı atorvastatine maruziyette 7.7 kat artışasebep olmuştur.
Atorvastatin ile siklosporinin beraber kullanımından kaçınılmalıdır. (Bkz, Kısım 4.4, İskelet Kasma Etkileri)

Gemfıbrozil:

HMG-KoA redüktaz inhibitorleri ile gemfibroziiin birlikte kullanımındaki artmış miyopati / rabdomiyoiiz riski nedeniyle, Avitorel'in gemflbrozil ile birlikte uygulanmasındankaçınılmalıdır.

Ezetim'ıb:

Ezetimibin tek başına kullanılması rabdomiyolizi içeren kas ile ilgili olaylarla bağlantılıdır. Bu nedenle atorvastatinin ezetimib ile birlikte kullanıldığında bu olayların görülme riskiartabilir. Bu hastaların uygun klinik izlenmesi önerilir.

Kolestipol:

Kolestipol atorvastatinie birlikte uygulandığında atorvastatinin plazma konsantrasyonları daha düşük olmuştur (yaklaşık %25). Bununla birlikte, atorvastatin ve kolestipolün birlikteuygulandığında görülen LDL-K azalması, ilaçlardan herhangi biri tek başına verildiğindegörülenden daha fazla olmuştur.

Fusidik asit:

Atorvastatin ve fusidik asit ile etkileşim çalışmaları yapılmamış olsa da, pazarlama sonrası deneyimlerde bu kombinasyon ile rabdomiyoiiz gibi şiddetli kas problemleri rapor edilmiştir.
Hastalar yakından izlenmelidir ve atorvastatin tedavisine geçici olarak ara verilmesi düşünülebilir.

Digoksin:

Atorvastatin 10 mg ve digoksinin multipl dozlarının birlikte uygulanması, kararlı hal plazma digoksin konsantrasyonlarını etkilememiştir. Ancak günde 80 mg atorvastatin uygulamasınıtakiben, digoksin konsantrasyonları yaklaşık %20 artmıştır. Digoksin alan hastalar dikkatleizlenmelidir.

Diğer fibratlar:

Diğer fibratlarla HMG-KoA redüktaz inhibitörleri birlikte kullanıldığında miyopati riskinin arttığı bilindiğinden, Avitorel diğer fibratlarla birlikte kullanılacağı zaman dikkat edilmelidir.

Niasin:

Avitorel niasin ile birlikte kullanıldığında iskelet kasına etki riski artabilir; bu durumda Avitorel dozunun azaltılması düşünülmelidir.

Birlikte kullanılan diğer ilaçlar:

Antihipertansif ajanlar ile ve östrojen replasman tedavilerinde atorvastatinin beraber kullanıldığı klinik çalışmalarda, klinik olarak önemli istenmeyen etkileşimlere ait kanıtlarbildirilmemiştir. Tüm spesifik ajanlara ait etkileşim çalışmaları mevcut değildir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: X.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar uygun kontraseptif yöntemler kullanmalıdır (Bkz. Kısım 4.3). Atorvastatin, çocuk doğurma yaşında olan kadınlarda, sadece gebe kalması büyükölçüde mümkün görülmeyenlerde ve fetüse olabilecek potansiyel zararlar konusundabilgilendirildiğinde kullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

Atorvastatin gebelikte kontrendikedir.

Laktasyon dönemi

Atorvastatin laktasyon döneminde kontrendikedir. Bu İlacın İnsan sütü ile itrah edilip edilmediği bilinmemektedir. Emzirilen bebeklerdeki advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle,atorvastatin kullanan kadınlar enızirmemelidirler (Bkz. Kısım 4.3),

Üreme yeteneğitFertİIİte

Bkz. Kısım 5.3.

4.7. Araç ve makina kullanımı üzerindeki etkiler

AVİTOREL'İn araç ve makina kullanma yeteneği üzerine etkisi ihmal edilebilir düzeydedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Atorvastatin genelde iyi tolere edilir. Advers reaksiyonlar çoğunlukla hafif ve geçici olmuştur. 16.066 hastanın ortalama 53 hafta tedavi edildiği plasebo kontrollü (8.755 atorvastatin vs.7.311 plasebo) klinik çalışma veri tabanında advers olay nedeniyle tedaviyi bırakma oranlarıatorvastatin grubunda %5.2, plasebo grubunda ise %4 olmuştur.
Klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimden gelen verilere dayanarak; aşağıdaki tablo AVITOREL için yan etki profilini göstermektedir.
Tahmini yan etki sıklıkları şu sıklıklara göre sıralanmıştır:
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdentahminle hareket edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

Yaygın : nazofaranjit

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Seyrek :trombositopeni

Bağışıklık sitemi hastalıkları:

Yaygın :alerjik reaksiyonlar
Çok seyrek :anafilaksi

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Yaygın :hiperglisemi
Yaygın olmayan : hipoglisemi, kilo artışı, anoreksi

Psikiyatrik hastalıklar:

Yaygın olmayan :kabus görme, uykusuzluk

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın :baş ağrısı
Yaygın olmayan : sersemlik, parestezi, hİpoestezi, tat alma bozuklukları, amnezi Seyrek:periferal nöropatİ

Göz hastalıkları:

Yaygın olmayan : bulanık görme
Seyrek :görme bozukluğu

Kulak ve iç kulak hastalıkları:

Yaygın olmayan : kulak çınlaması
Çok seyrek :işitme kaybı

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar:

Yaygın :faringolaringeal ağrı, epistaksis

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygın :konstipasyon, gaza bağlı şişkinlik, dispepsi, mide bulantısı, diyare
Yaygın olmayan :kusma, abdominal ağrı (üst ve alt), geğirme, pankreatit

Hepato-bilier hastalıklar:

Yaygın olmayan :hepatİt
Seyrek :kolestaz
Çok seyrek :karaciğer yetmezliği

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Yaygın olmayan :ürtiker, deri döküntüsü, kaşıntı, alopesi
Seyrek :anjiyonörotik ödem, büllü döküntüler (eritema mültiforme, Stevens
Jonhnson Sendromu ve toksik epidermal nekroliz dahil)

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Yaygın :miyalji, artralji, ekstrem itelerde ağrı, kas spazmları, eklem şişmesi, sırt
Ağrısı
Yaygın olmayan ıboyun ağrısı, kas güçsüzlüğü
Seyrek :miyopati, miyozit, rabdomiyoliz, bazen rüptür ile seyreden tendonopati

Üreme sistemi ve meme hastalıkları:

Yaygın olmayan :impotans
Çok seyrek rjinekomasti

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Yaygın olmayan :halsİzlik, asteni, göğüs ağrısı, periferal ödem, yorgunluk,ateş

Araştırmalar:

Yaygın ianormal karaciğer fonksiyon testleri, artmış kan kreatin kinaz değerleri
Yaygın olmayan :idrarda pozitif beyaz kan hücreleri
Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile olduğu gibi, AVİTOREL alan hastalarda artmış serum transaminaz değerleri rapor edilmiştir. Bu değişiklikler genellikle hafif ve geçiciolmuştur ve tedaviye müdahele edilmesini gerektirmemiştir. AVİTOREL alan hastaların%0.8'İnde serum transaminazlarında klinik olarak önemli artışlar (normal üst limitin 3katından fazla) gözlenmiştir. Bu artışlar doz ile ilişkilidir ve tüm hastalarda geri dönüşümlüolduğu görülmüştür.
Normal üst limitin 3 katından fazla artmış serum kreatin kinaz seviyeleri; klinik çalışmalarda diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile gözlenenlere benzer şekilde AVİTOREL alanhastaların %2.5'unda görülmüştür. Normal üst limitin 10 katından fazla değerler AVİTORELİle tedavi edilen hastaların %0.4'ünde görülmüştür (bkz. bölüm 4.4).

Pedivatrik pppülasvon

Klinik giivenlilik veritabanı atorvastatin alan 249 pediyatrik hasta için güvenlilik verisi içermektedir. Bu hastalarda 7'si 6 yaşından küçük, 14'ü 6-9 yaş arasında, 228'i 10-17 yaşarasındaydı.

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın : baş ağrısı

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygın : abdominal ağrı

Araştırmalar:

Yaygın : artmış alanin aminotransferaz, artmış kan kreatin fosfokinaz
değerleri
Elde olan verilere dayanarak, çocuklarda gözlenen yan etki sıklık, tip ve şiddetinin yetişkinlerde görülenlerle aynı olması beklenmektedir. Pediyatrik popülasyonda uzun dönemgüvenlilik açısından halihazırda sınırlı deneyim bulunmaktadır.
Aşağıdaki advers olaylar bazı statinler ile bildirilmiştir:
• Uyku bozukluğu, uykusuzluk ve kabus görme dahil.
• Hafıza kaybı.
• Seksüel disfonksiyon.
• Depresyon
• Nadir interstİsyal akciğer hastalığı, özellikle uzun dönem tedavide (bkz. Bölüm 4.4).
• Diyabet: Sıklık, risk faktörlerinin varlığı veya yokluğuna bağlı olacaktır (açlık kan

2

şekeri > 5.6 mmol/L, BMI > 30 kg/m , trigliseritlerde artış, hipertansiyon hikayesi)
Pazarlama sonrası deneyimde nadir olarak, statin kullanımıyla bağlantılı kognitif bozukluk (örn: hafıza kaybı, unutkanlık, amnezi, hafıza bozukluğu, konfüzyon) bildirilmiştir. Bukognitif sorunlar tüm statinler için bildirilmiştir. Bildirimler genellikle ciddi değildir, statinkullanımının bırakılmasıyla genellikle geri dönüşlüdür, semptomların ortaya çıkması (1 gün -yıllar) ve sempromların kaybolması (medyan 3 hafta) için geçen süreler değişkendir.
Statin kullanımı ile bağlantılı immün aracılı nekrotizan miyopati nadir olarak rapor edilmiştir. Bkz. Bölüm 4.4

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

AVİTOREL'İn doz aşımı için spesifik tedavi bulunmamaktadır. Doz aşımının oluşması halinde, hasta semptomatik olarak tedavi edilmeli ve gereken destekleyici tedbirleralınmalıdır. Karaciğer fonksiyon testleri ve CPK seviyeleri izlenmelidir. Plazma proteinlerinefazlaca ilaç bağlanmasına bağlı olarak hemodiyalizin atorvastatin klerensini anlamlı olarakarttırması beklenmez.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5,1. Farmakodinamik özellikler

FarmakoterapÖtik grup: Kardiyovasküler İlaçlar, Serum Lİpİd Düşürücü İlaçlar, HMG-KoA Redüktaz İnhibitörleri
ATC Kodu: C10AA05
Atorvastatin 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzim A'nın (HMG-KoA), kolesterolü de içeren sterollerin bir prekürsörü olan mevalonata dönüşmesinden sorumlu hiz sınırlayıcı enzim olanHMG-KoA redüktazın selektif, kompetitif bir inhibitörüdür. Homozigot ve heterozigot aileselhiperkolesterolemi, hiperkolesteroleminin ailesel olmayan tipleri ve karma dislipidemisi olanhastalarda atorvastatin total-K, LDL-K ve apoB'yi düşürür. Atorvastatin ayrıca VLDL-K vetrİglİseridi düşürür ve HDL-K'da değişken artışlar meydana getirir.
Trigliseridler ve kolesterol, karaciğerde VLDL (çok düşük dansitelİ lipoprotein) yapısına katılarak periferik dokulara taşınmak üzere plazmaya salınır. LDL (düşük dansitelilipoprotein) VLDL'den oluşur ve esas olarak yüksek afiniteli LDL reseptörü üzerindenkatabolize olur. VLDL, IDL ve kalıntıları içeren kolesterol ile zenginleştirilmiş trigliseriddenzengin lipoproteinlerde, LDL gibi aterosklerozu arttırabilir. Artmış plazma trigliseridleri,sıklıkla, düşük HDL kolesterol seviyeleri ve küçük LDL partikülleri ile beraber üçlü birortamda bulunur, bu duruma koroner kalp hastalığı için non-lipid metabolik risk faktörlerieşlik eder. Total plazma trigliserİdlerinin tek başlarına koroner kalp hastalığı için bir riskfaktörü oluşturduğu gösterilmemiştir.
Atorvastatin HMG-KoA redüktazı inhibe ederek plazma kolesterolü ve LDL düzeylerini düşürür, karaciğerdeki kolesterol sentezini azaltır ve hücre yüzeyindeki hepatik LDLreseptörlerinin sayısını artırarak LDL alımı ve katabol i zinasını artırır.
Atorvastatin LDL üretimini ve LDL partiküllerinin sayısını azaltır, dolaşımdaki LDL partikü 11 erinin kalitesinde yararlı bir değişimle beraber LDL reseptör aktivitesinde büyük vedevamlı bir artış sağlar. Atorvastatin total kolesterol, LDL kolesterol, VLDL kolesterol, apoB, trigliseridleri düşürür, HDL kolesterolü artırır. Atorvastatin, disbetalipoproteinemilihastalarda IDL kolesterolü (orta dansiteli lipoprotein) düşürür.
Bir doz-yanıt çalışmasında, atorvastatin (10-80 mg) total kolesterolü (%30-%46), LDL kolesterolü (%41-%61), apo B'i (%34-%50) ve trigliseridı (%14-%33) azaltmıştır. Busonuçlar, heterozigot ailesel hiperkolesterolemi si, hiperkolesteroleminin ailesel olmayantipleri ve kombine hiperkolesterolemisi olan hastalardaki sonuçlar ile (insüline bağımlıolmayan diabetes mellitus hastalan da dahil) uyumludur.
Atorvastatin 10-80 mg ile yapılmış 24 kontrollü çalışmadaki Fredrickson tip ila ve Ilb hiperlipoproteinemi hastalarının toplu olarak analizi, bu hastalarda total kolesterol,LDLkolesterol, trigliserid düzeylerinde ve total-K/HDL-K ve LDL-K/HDL-K oranlarındabaşlangıca göre tutarlı olarak anlamlı azalmalar göstermiştir. Ayrıca atorvastatin (10-80 mg),dozdan bağımsız bir şekilde HDL-K'de ortalama %5.1-8.7 oranında artış sağlamıştır.
Atorvastatin ve bazı metabolitleri insanda farmakolojik olarak aktiftir. Atorvastatinin en önemli etki merkezi, kolesterol sentezinin ve LDL klerensinin yapıldığı esas merkez olankaraciğerdir. LDL-K düşüşü, sistemık ilaç konsantrasyonundan daha çok ilaç dozu ileilişkilidir. Terapötik cevap göz önüne alınarak ilaç dozu kişiye göre ayarlanmalıdır (Bkz.Kısım 4.2).

Kardivovasküler Hastalıkların Önlenmesi

Angio-İskandinav Kardiyak Sonuçlar Çalışması Lipid Azaltma Kolunda (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowerİng Arm, ASCOT-LLA), atorvastatinin ölümcül ve ölümcül olmayan koroner kalp hastalığı üzerindeki etkisi, daha önce miyokardenfarktüsü veya anjina tedavisi Öyküsü olmayan ve total kolesterol düzeyi < 251 mg/dL olan40-80 yaş arasındaki (ortalama 63 yaş) 10305 hipertansif hastada değerlendirilmiştir. Ayrıcatüm hastalarda şu kardiyovasküler risk faktörlerinden en az üçü mevcuttu: erkeklerde, >55yaş, sigara kullanımı, diyabet, birinci derece akrabada KKH öyküsü, TK:HDL oranı >6,periferik vasküier hastalık, sol ventrikül hipertrofisi, geçirilmiş serebrovasküler olay, spesifikEKG anomalisi, proteinüri/albuminüri. Bu çift kör, plasebo kontrollü çalışmada, hastalarantihipertansif terapi ile tedavi edildiler (Hedef kan basıncı diyabetik olmayan hastalarda<140/90 mmHg, diyabetik hastalarda <130/80 mmHg) ve günde 10 mg atorvastatin (n=5168)veya plasebo (n=5137) kollarına randomize edildiler. Her iki tedavi kolunda da iyi kan basıncıkontrolü sağlanan bu çalışmanın ara analizinde atorvastatin tedavisi uygulanan gruptasağlanan kardiyovasküler olay riskindeki azalmanın plasebo grubu ile karşılaştırıldığındaistatistiksel anlamlılık eşiğini aşması sebebiyle çalışma, planlanan süreden (5 yıl) daha erken(3.3 yıl) sonlandırılmıştır.

ASCOT çalışmasında atorvastatin aşağıdaki olayların sıklığını anlamlı Ölçüde azaltmıştır:

Olay	Risk azalması (%)	Olay sayısı (atorvastatin'ekarşıplasebo)	P değeri
Koroner olaylar (ölümcül KKH + ölümcül olmayan MI)	%36	100 ve 154	0.0005
Total kardiyovasküler olaylar ve revaskülarizasyon girişimleri	%20	389 ve 483	0.0008
Total koroner olaylar	%29	178 ve 247	0.0006
Ölümcül ve ölümcül olmayan inme*	%26	89 ve 119	0.0332
*Ö!ümcül ve ölümcül olmayan İnmelerde	ci azalma,	önceden belirlenmiş anlamlılık

derecesine (p-O.Ol)ulaşmamış olsa da; %26'lık bir rotatif risk azalmasıyla olumlu bir eğilim göstermektedir
Risk azalması yaş, sigara kullanımı, obezite ve renal fonksiyon bozukluğundan bağımsız olarak tutarlıdır.
Gruplar arasında total mortalite (p=0.17) ve kardiyovasküler mortalite (p=0.51) açısından anlamlı fark bulunmamıştır.
Atorvastatin Diyabet İşbirliği Çalışmasında (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study, CARDS), atorvastatinin ölümcül ve ölümcül olmayan kardiyovasküler hastalık üzerindeki
etkisi, kardiyovasküler hastalık öyküsü bulunmayan, LDL < 160 mg/dL ve trigliserid < 600 mg/dL olan, 40-75 yaş arasındaki 2838 tip 2 diyabet hastasında değerlendirilmiştir. Ayrıcatüm hastalarda şu risk faktörlerinden en az biri mevcuttu: hipertansiyon, sigara kullanımı,retinopati, mikroalbuminüri veya makroalbuminüri. Bu randomize, çift kör, çok merkezli,plasebo kontrollü çalışmada ortalama 3.9 yıllık izlem süresince hastalar günlük 10 mgatorvastatin (n=1428) ya da plasebo (n=1410) ile tedavi edilmiştir. Atorvastatin tedavisininprimer sonlanım noktası üzerindeki etkisi önceden belirlenmiş olan etkinlik sebebiylesonlandırma kuralına eriştiğinden, CARDS beklenenden 2 yıl önce sonlandırılmıştır.

CARDS Çalışmasında Atorvastatinin mutlak ve göreceli risk azaltımı etkisi aşağıdaki gibidir:

Olay	RiskAz altımı (%)	Göreceli Olay Sayısı (atorvastatinve plasebo ile)	p değeri
Majör kardiyovasküler olaylar [ölümcül ve ölümcül olmayan AMI, sessiz MI,akut KKH ölümü, kararsız angina,KABG,PTKA, revaskülarizasyon,inme]	% 37	83 ve 127	0.0010
MI (ölümcül ve Ölümcül olmayan AMI, sessiz MI)	% 42	38 ve 64	0.0070
İnme (ölümcül ve ölümcül olmayan	% 48	21 ve 39	0.0163

AMI = akut miyokard enfarktüsü; KABG = koroner arter baypas greft; KJCH = koroner kalp hastalığı; Mİ = miyokard enfarktüsü; PT1CA = perkütan transluminal koroner anjıyoplasti.

Tedavinin etkisinde hastanın cinsiyeti, yaşı ya da başlangıç LDL-K düzeylerine bağlı bir farklılığa rastlanmamıştır.
Mortalite oranları açısından olumlu bir rölatif risk azalması eğilimi görülmüştür (%27'lik azalma (plasebo grubunda 82 ölüme karşılık tedavi kolunda 61 ölüm (p=0.0592)).
Her iki grupta toplam advers olay ve ciddi advers olay sıklığı benzer olmuştur.

Ateroskleroz

Agresif Lipİd Düşürme İle Aterosklerozun Durdurulması Çalışmasında (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study, REVERSAL), atorvastatin 80 mg vepravastatin 40 mg'ın koroner ateroskleroz üzerindeki etkisi, koroner kalp hastalığı olanhastalarda anjiyografi sırasında İntravasküler ultrasonografı (IVUS) ile değerlendirilmiştir. Burandomize, çift kör, çok merkezli, kontrollü klinik çalışmada, 502 hastaya başlangıçta ve 18.ayda IVUS uygulanmıştır. Bu çalışmada atorvastatin kolunda (n=253) aterosklerozprogresyonu görülmemiştir. Başlangıca göre toplam aterom hacmindeki ortalama değişiklikoranı (primer çalışma kriteri), atorvastatin grubunda (n=253) %-0.4 (p-0.98) ve pravastatingrubunda (n=249)%+2.7(p-0.001) olmuştur. Pravastatin ile karşılaştırıldığında,
atorvastatinin etkisi istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p=0.02).
Atorvastatin grubunda LDL-K. başlangıçtaki 150 mg/dL ± 28'den ortalama 78.9 mg/dL ± 30'a düşmüştür ve pravastatin grubunda LDL-K başlangıçtaki 150 mg/dL ± 26'dan ortalama 110mg/dL

±

26'ya düşmüştür (p<0.0001). Atorvastatin aynı zamanda ortalama TK'ü %34.1oranında (pravastatin: %-18.4, p<0.0001), ortalama TG düzeyini %20 oranında (pravastatin:%-6.8, p<0.0009) ve ortalama apolipoprotein B'i %39.1 oranında (pravastatin: %-22.0,
p<0.0001) anlamlı ölçüde azaltmıştır. Atorvastatin ortalama HDLK'ü %2.9 arttırmıştır (pravastatin: %+5.6, p=anlamlı değil). Atorvastatin grubunda CRP'de %36.4'lük ortalamaazalma olmuştur, buna karşılık pravastatin grubundaki azalma %5.2 olmuştur (p<0.0001).
İki tedavi grubunun güvenlik ve tolerabilite profilleri birbirine benzer olarak gözlenmiştir.

Tekrarlayan İnmenin Önlenmesi

Kolesterol Seviyelerinin Agresif Olarak Düşürülmesi Yoluyla İnmenin önlenmesi (Stroke Prevention by Aggressİve Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL) çalışmasında günde 80mg atorvastatin veya plasebonun inme üzerindeki etkisi, son 6 ay içinde inme veya geçiciiskemik atak (GİA) geçiren ve koroner kalp hastalığı (KKH) öyküsü bulunmayan 4731 hastaüzerinde değerlendirilmiştir. Hastaların % 60'ı erkek, yaşları 21-92 arasında (ortalama 63 yaş)ve ortalama başlangıç LDL düzeyi 133 mg/dL idi. Ortalama izlem süresi 4.9 yıl olan buçalışmada tedavi sonrası ortalama LDL-K düzeyleri atorvastatin grubunda 73 mg/dL, plasebogrubunda ise 129 mg/dL olmuştur.
Atorvastatin 80 mg, plasebo ile karşılaştırıldığında primer sonlanım noktası olan ölümcül ve ölümcül olmayan inme riskini % 15 oranında azaltmıştır (HR 0.85; %95 CI, 0,72-1.00;p=0.05 veya başlangıç faktörleri için yapılan ayarlamadan sonra 0.84; % 95 CI, 0.71-0.99;p=0.03). Atorvastatin 80 mg tedavisi, majör koroner olayların (HR 0.67; %95 CI, 0.51- 0.89;p=0.06), herhangi bir KKH olayının (HR 0.60; %95 CI, 0.48-0.74; p<0.001) verevaskülarizasyon girişimlerinin (HR 0.57; %95 Cl, 0.44-0.74; p<0.001) riskini anlamlıölçüde azaltmıştır.
Post-hoc analizine göre, atorvastatin 80 mg plasebo ile karşılaştırıldığında iskemik inme sıklığını azaltmış (218/2365, % 9.2' ye karşı 274/2366, %11.6, p=0.01) ve hemorajik inmesıklığını arttırmıştır (55/2365, %2.3' e karşı 33/2366, %1.4, p=0.02). Ölümcül hemorajik inmesıklığı gruplar arasında benzerdi (17 atorvastatine karşı 18 plasebo). Atorvastatin 80 mg ilekardiyovasküler olay riskinde azalma, çalışmaya hemorajik inme ile giren ve tekrarlayanhemorajik şoku olan (7 atorvastatine karşı 2 plasebo) hastalar hariç tüm hasta gruplarındagörülmüştür.
Atorvastatin 80 mg ile tedavi edilen hastalarda herhangi bir tip inme (265 atorvastatine karşı 311 plasebo) ve KKH olayları (123 atorvastatine karşı 204 plasebo) daha az sayıda idi. İkigrup arasında total mortalite oranları (216 atorvastatine karşı 211 plasebo) benzerbulunmuştur. Toplam advers olay sıklığı açısından tedavi gruplan arasında farkbulunmamıştır.

Kardiyovasküler Olaylardan Sekonder Korunma

Yeni Hedefler Tedavi çalışmasında (Treatİng to New Targets, TNT), atorvastatin 80mg/gün'e karşın atorvastatin lOmg/gün'ün etkisi klinik olarak saptanmış koroner kalp hastası olan10001 kişide (%94 beyaz, %81 erkek, %38 > 65 yaş) değerlendirilmiştir ve bu hastalar 8haftalık açık etiketli aktif çalışma sürecinin sonunda atorvastatin lOmg/gün ile <130mg/dL'likLDL-K seviyesi hedefine ulaşmışlardır. Daha sonra hastalar atorvastatin 10 mg/gün ya da 80mg/gün almak üzere randomize edilerek ortalama 4.9 yıl takip edilmişlerdir. 12. haftadaortalama LDL-K, TK, TG, non-HDL-K ve HDL-K seviyeleri atorvastatin 80 mg ile tedavisırasında 73, 145, 128, 98 ve 47 mg/dL; atorvastatin 10 mg ile ise 99, 177, 152, 129 ve 48mg/dL olmuştur.
TNT çalışmasında, primer sonlanım noktası majör kardiyovasküler olaya (KKH nedeniyle ölüm, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü, canlandırma yapılan arrest, ölümcül olan veyaolmayan inme) kadar geçen süre olarak belirlenmiştir. Atorvastatin 80 mg/gün kolunda,atorvastatin 10 mg/gün kolu ile karşılaştırıldığında daha az oranda majör kardiyovasküler olaygörülmüş (atorvastatin 80 mg/gün kolunda 434 olaya karşı atorvastatin 10 mg/gün kolunda548 olay) ve atorvastatİn 80 mg/gün tedavisi İle majör kardİyovasküler olaylarda %22 rölatifrisk azalması elde edilmiştir (p=0.0002).

TNT çalışmasında atorvastatİn 80 mg/gün tedavisi ile sağlanan risk azalması:

Önemli Sonuç	Atorvastatİn 10 mg(N=5006'l		Atorvastatİn 80 mg(N=4995)		HRa (%95 CI)
BİRİNCİL SONUÇ*	n	m	n	{%)
İlk maiör kardİyovasküler olav	548	ÜM)	434	02)	0.78 (0.69. 0.89)
Birincil sonucun bileşenleri
Ölümcül olmavan. işlem gerektirmeyen MI	308	(62)	243	09)	0.78 (0.66. 0.93)
İnme (ölümcül ve ölümcül olmavan)	155	Oü	117	03)	0.75 (0.59. 0.96)
İKİNCİL SONUÇLAR**
İlk KKY ile hastaneye vatma	164	02)	122	04)	0.74 (0.59. 0.94)
İlk KABG va da diğer koroner	904	(18.1)	667	03.4)	0.72 (0.65. 0.80)
revaskülarizasvon Drosedürüb
Belgelenen ilk angına sonucub	615	(123}	545	OM)	0.88 (0.79. 0.99)

a Atorvastatİn 80 mg: atorvastatİn 10 mg b diğer ikincil sonuçların bileşenleri

* majör kardİyovasküler sonuç (MCVE) = KKH'na bağlı ölüm, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü, hayata döndürülen kardiyak arest, ölümcül ve ölümcül olmayan inme** birincil sonuçlara dahil olmayan ikincil sonuçlar

HR = tehlike oram; Cl = güven aralığı; Mİ = miyokard enfarktüsü; KKY = konjestif kalp yetmezliği; KABG = koroner arter baypas greft

İkincil sonuçlar için güven aralığı çoklu karşılaştırmalara uyarlanmam ıştır.

Tedavi grupları arasında tüm nedenlere bağlı mortalite açısından önemli bir fark saptanmamıştır: atorvastatİn 10 mg/gün grubunda 282 (%5.6); 80 mg/gün grubunda 284(%5.7). KKH ölümü ve ölümcül inme bileşenleri dahil kardİyovasküler ölüm yaşayanhastaların oranı 10 mg atorvastatİn grubuna göre 80 mg atorvastatİn grubunda daha azolmuştur. Kardİyovasküler sebeple olmayan ölüm yaşayan hastaların oram atorvastatİn 80 mggrubunda atorvastatİn 10 mg grubuna göre daha fazla olmuştur.
Atorvastatinin iskemik olaylar ve total mortalite üzerindeki etkileri, Agresif Kolesterol Azaltımı ile Miyokard İskemisİnin Azaltılması (Myocardial lschemia Reduction withAggressive Cholesterol Lowering, MIRACL) çalışmasında İncelenmiştir. Bu çok merkezli,randomıze, çift kör, plasebo kontrollü çalışmaya, 3.086 akut koroner sendromu (kararsızanjina ve Q dalgasız miyokard infarktüsü) hastası dahil edilmiştir. Ortalama 16 haftalık birsüre boyunca günde 80 mg atorvastatİn veya plasebo gruplarına randomize edilmişlerdir..Atorvastatİn grubunda son LDL-K düzeyi 72 mg/dL, total-K 147 mg/dL, HDL-K 48 mg/dL
ve TG 139 mg/dL bulunmuştur. Plasebo grubunda ise son LDL-K düzeyi 135 mg/dL, total- K 217 mg/dL, HDL-K 46 mg/dL ve TG 187 mg/dL bulunmuştur. Atorvastatin, iskemik olay veölüm riskini %16 oranında anlamlı ölçüde azaltmıştır. Belgelenmiş miyokard iskemisi ileangina pektoris nedeniyle tekrar hastaneye yatış riski %26 oranında anlamlı bir şekildeazalmıştır. Başlangıç LDL-K aralığının tümünde atorvastatin iskemik olay ve ölüm riskinibenzer oranlarda azaltmıştır. Buna ek olarak, atorvastatin, Q dalgasız miyokard enfarktüsü vekararsız anginası olan, erkek ya da kadın, 65 yaş üzeri ya da altı hastalarda iskemik olay veölüm riskini benzer oranlarda azaltmıştır.
İDEAL (Agresif Lipid düşürücü tedavi ile son noktalarda ek azalma, İn the Incremental Decrease in Endpoints Through Aggresive Lipid Lovvering Study) koroner kalp hastalığıöyküsü olan 8.888 hastada (< 80 yaş) atorvastatin tedavisi ile simvastatin 20-40 mg/güntedavisi karşılaştırılmış ve her iki tedavinin kardiyovasküler risklerde ek azalma sağlayıpsağlamadığı değerlendirilmiştir. Hastaların çoğu erkek (%81), beyaz (%99) olup ortalama yaş61.7 idi. Randomizasyonda ortalama LDL-K değeri 121.5 mg/dL olup hastaların%76'sı statİn tedavisi alıyordu. Prospektif, randomize, açık kollu, kör olan bu çalışmadahastalar ortalama 4.8 yıl takip edildi. Atorvastatin 80 mg tedavisi ile ortalama LDL-K, totalkolesterol, trigliserid ve non HDL-Kdeğerleri 12 haftada 78, 145, 115, 45 ve 100 mg/dL ikensimvastatin 20-40 mg/gün tedavisi ile 105, 179, 142, 47 ve 132 mg/dL olmuştur.
Çalışmanın primer son noktası olan İlk majör kardiyovasküler olay oranında (ölümcül KKH, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü, canlandırma yapılmış kardiyovasküler arrest) her ikitedavi kolu arasında anlamlı fark saptanmamıştır (Atorvastatin 80 mg/gün kolunda 411(%9,3) olaya karşı simvastatin 20-40 mg/gün kolunda 463 (%10.4) olay, HR 0.89 %95 CI(0.78 - 1.01), p- 0.007). Tüm nedenlere bağlı mortalite oranları açısından, her iki tedavikolunda fark saptanmamıştır (Atorvastatin 80 mg tedavi kolunda 366 (%8.2)'a karşısimvastatin 20-40 mg tedavi kolunda 374 (%8.4)). Kardiyovasküler nedenlere bağlı olan veolmayan ölüm oranları her İki tedavi kolunda benzer olmuştur.

Pedİvatrik Hastalarda Heterozigot Familya! Hiperkolesterolemi

Çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma ve bunu İzleyen açık etiketli fazda, heterozigot familyal hiperkolesterolemi s i (FH) veya ciddi hİperkolesterolemisi olan 10-17 yaşındaki (ortalama yaş14.1) 187 erkek çocuk ve menarş sonrası kız çocuk 26 hafta boyunca atorvastatin (n-140)veya plasebo (n=47) koluna randomize edildi ve daha sonra 26 hafta boyunca tümüatorvastatin aldı. Çalışmaya dahil edilme koşulları, 1) >190 mg/dL başlangıç LDL-K seviyesiveya 2) >160 mg/dL başlangıç LDL-K seviyesi ve ailevi FH öyküsü ya da birinci veya ikinciderece akrabada belgelenmiş erken dönem kardiyovasküler hastalık olmasıydı. Ortalamabaşlangıç LDL-K değeri, atorvastatin grubunda 218.6 mg/dL (aralık: 138.5-385.0 mg/dL),buna karşılık plasebo grubunda 230.0 mg/dL (aralık: 160.0-324.5 mg/dL) idi. Atorvastatindozajı (günde bir kez) ilk 4 hafta 10 mg idi, LDL-K düzeyi >130 mg/dL olan olgularda 20mg'a titre edildi. Çift kör fazda 4. haftadan sonra 20 mg'a çıkılması gereken hasta sayısı,atorvastatin ile tedavi gören grupta 80 idi (%57.1).
Atorvastatin, 26 haftalık çift kör fazda plazmada total-K, trigliserid ve apolipoprotein B düzeylerini anlamlı ölçüde azalttı.
Atorvastatinin, Heterozigot Familyal Hİperkolesterolemisi veya Ciddi Hİperkolesterolemisi Olan Adolesan Erkek ve Kız Çocuklarında Lipid Düşürücü Etkisi (Intentİon-to-TreatPopülasyonda Sonlanma Noktasında Başlangıca Göre Ortalama Fark Yüzdesi)

DOZAJ	N	Total-K	LDL-K	HDL-K	TG	Apolipoprotein B
Plasebo	47	-1.5	-0.4	-1.9	1.0	0.7
Atorvastatİn	140	-31.4	-39.6	2.8	-12.0	-34.0

26 haftalık çift kör fazda elde edilen ortalama LDL-K düzeyi, atorvastatİn grubunda 130.7 mg/dL (aralık: 70.0-242.0 mg/dL), buna karşılık plasebo grubunda 228.5 mg/dL (aralık:152.0-385.0 mg/dL) olmuştur.
Bu kısıtlı kontrollü çalışmada, kız çocukların adet döngüsü süresinde veya erkek çocukların cinsel olgunlaşma ve büyümeleri üzerinde herhangi bir saptanabilir etkisi yoktu. Atorvastatİn,puberte öncesi hastalar veya 10 yaşın altındaki çocuklarda kontrollü klinik çalışmalarlaincelenmemiştir. 20 mg'ın üzerindeki dozların güvenliği ve etkinliği, çocuklarda kontrollüçalışmalarda denenmemiştir. Çocukluk çağında alınan atorvastatİn terapisinin, erişkinlikdöneminde morbidİte ve mortalitenin azaltılması yönündeki uzun vadeli etkinliğibelirlenmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilirn:

Atorvastatİn oral uygulamadan sonra hızla absorbe olur; maksimum plazma konsantrasyonları 1 ila 2 saat arasında görülür, Emilimin derecesi ve plazma atorvastatİn konsantrasyonları,atorvastatİn dozuyla orantılı olarak arlar. Atorvastatİn tabletleri solüsyonlarla kıyaslandığında%95 - %99 biyoyararlılığa sahiptir. Atorvastatİn in mutlak biyoyararl ılığı yaklaşık %14'dür veHMG-KoA redüktaz inhibitör aktivitesinin sistemik yararlılığı yaklaşık %30'dur. Düşüksistemik yararlılık gastroiııtestinal mukozadaki presistemik klerense ve/veya hepatik ilk-geçişmetabolizmasına bağlanır. Cmaks ve EAA ile değerlendirildiğinde yemekler ilaç emilimininhızını yaklaşık %25 ve miktarını %9 oranında azaltsa da, atorvastatİn İn yemekler İle beraberveya ayrı verilmesi durumunda LDL-K azalmasının benzer olduğu görülür. Plazmaatorvastatİn konsantrasyonu ilaç akşam kullanıldığında sabah kullanımına göre daha düşükolur (Cmaks ve EAA için yaklaşık %30). Ancak LDL-K azalması ilacın alınma zamanınabağlı olmaksızın aynıdır (Bkz.Kısım 4.2).

Dağılım:

Atorvastatinin ortalama dağılım hacmi yaklaşık 381 L'dir. Atorvastatİn plazma proteinlerine >%98 oranında bağlanır. Alyuvar/plazma oram yaklaşık 0.25^:dir ve bu oran alyuvarlarapenetrasyonun zayıf olduğunu gösterir.

Bivotransformasvon:

Atorvastatİn büyük oranda sitokrom P450 3A4 enzimi ile orto- ve parahİdroksilat türevlerine ve çeşitli beta oksidasyon ürünlerine metabolize olur. İn vitro olarak HMGKoA redüktazınorto- ve parahİdroksilat metabolitleri yoluyla inhibisyonu atorvastatİn i nki ne denktir. HMGKoA redüktaz için sirküle eden inhibitör aktivitenin yaklaşık %70'i aktif metabolitlerebağlıdır. Sitokrom P4503A4 izoenzimmin bilinen bir inhibitörü olan eritromisin ile birlikteuygulandığında İnsanlarda atorvastatinin plazma konsantrasyonlarının artışıyla uyumluolarak, in vitro çalışmalar atorvastatinin hepatik sitokrom P4503A4 ile metabolizmasınınönemini göstermektedir. Ayrıca in vitro çalışmalar göstermektedir ki atorvastatİn sitokromP4503A4'ün zayıf bir inhibitörüdür. Atorvastatİn ile büyük oranda sitokrom P450 3A4
tarafından metabolize edilen bir bileşik olan terfenadinin beraber uygulanması, terfenadinin plazma konsantrasyonlarını klinik açıdan önemli olarak etkilemez. Bu sebeple atorvastatinindiğer sitokrom P450 3A4 substratlanmn farmako kinetiğin i önemli oranda (ölçüde)değiştirmesi beklenmez (Bkz. Kısım 4,5). Hayvanlarda, orto-hidroksi metabolitleri daha İleriglukuronidasyona tabi olur.

Eliminasyon:

Atorvastatin ve metabolitleri, hepatik ve/veya ekstrahepatik metabolizmayı takip ederek öncelikle safrada elimine edilİr.Bununla birlikte, ilacın enterohepatik re-sirkülasyonauğramadığı görünmektedir.Atorvastatinin ortalama plazma eliminasyon yan-ömrü insanlardayaklaşık 14 saattir, HMG-KoA redüktaz için inhibitör aktivitenin yarı-ömrü aktifmetabolitlerin katkısı nedeniyle yaklaşık 20-30 saattir. Oral uygulanan atorvastatin dozunun%2'sinden daha az kısmı İdrarda saptanmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaslılar:

Atorvastatinin plazma konsantrasyonu, sağlıklı yaşlılarda (> 65 yaş) genç yetişkinlere göre daha yüksektir (yaklaşık Cmaks için %40, EAA için %30 ). ACCESS çalışması, özellikleyaşlı hastaları NCEP tedavi hedeflerine ulaşmaları açısından değerlendirmiştir. Çalışmaya 65yaş altında 1087, 65 yaş üstü 815, ve 75 yaş üstü 185 hasta katılmıştır. Güvenlilik, etkinlikveya lipid tedavi hedeflerine ulaşma açısından yaşlı hastalar ve tüm popülasyon arasında farkgözlenmemiştir.

Çocuklar:

Pediyatrik popülasyonda farmakokinetik veri bulunmamaktadır.

Cinsiyet:

Atorvastatin plazma konsantrasyonları kadınlarda erkeklerden farklıdır (kadınlarda yaklaşık olarak Cmax %20 yüksek ve EAA %10 düşüktür). Fakat kadınlar ve erkekler arasında lipiddüşürücü etkileri yönünden klinik olarak anlamlı hiçbir fark olmamıştır.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek hastalığının atorvastatinin plazma konsantrasyonlarını veya LDL-K düşüşünü etkilemez; bu sebeple böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlanması gereklideğildir. (Bkz. Kısım 4.2)

Hemodiyaliz:

Böbrek hastalığının son safhasındaki hastalarda çalışma yapılmamıştır. İlaç yüksek oranda plazma proteinlerine bağlandığı için hemodiyalizin atorvastatin klerensini önemli ölçüdeartırması beklenmemektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Atorvastatin plazma konsantrasyonları kronik alkolik karaciğer hastalığı olan hastalarda belirgin olarak (yaklaşık Cmaks'ta 16 kat ve EAA'da 11 kat) artmıştır (Childs-Pugh B) (Bkz.Kısım 4.3).

SL0C1B1 polimorfizmİ:

Atorvastatin dahil tüm HMG-KoA redüktaz İnhibitorlerinin hepatik alımı; OATP1B1 taşıyıcısı ile gerçekleşmektedir. SLOC1B1 polimorfızmi olan hastalarda atorvastatindenetkilenme riskinde artış vardır. Bu durum artmış rabdomiyoliz riskine yol açabilir (bkz. bölüm4.4). OATP1BI (SLOC1B1 C.521CC) gen kodlamasında polİmorfizm; bu genotİp varyantıbulunmayan bireylere (c.521TT) göre 2.4-kat daha yüksek bir atorvastatin maruziyeti (EAA)ile bağlantılıdır. Bu hastalarda atorvastatinin genetik olarak bozulmuş bir hepatik alımı daolasıdır. Etkinlik için olası sonuçlar bilinmemektedir.

İlaç Etkileşimleri

Birlikte uygulanan ilaçların atorvastatinin farmakokinetİğİ üzerindeki ve atorvastatinin birlikte uygulanan İlaçların farmakokinetİğİ üzerindeki etkileri aşağıdaki tabloda verilmiştir(bkz.

Bölüm 4.4kullanım uyarıları ve önlemleri,bölüm 4.5 Diğer tıbbiürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Birlikte Uygulanan İlaçların Atorvastatinin Farmakokinetİğİ Üzerindeki Etkileri

Birlikte uygulanan ilaç vc doz rejimi	Atorvastatin
	Doz (mg)	Eğri altında kalan alan (AUC)'daki Değişi	Cmaks'takİ Değişim
*Siklosporin 5.2 mg/kg/gün, stabil doz	28 gün boyunca günde bir kez 10 mg	t 8.7 kat	i 10.7 kat
t Tipranavİr 500 mg Günde iki kez / ritonavir 200 mg Gündeiki kez, 7 gün	Tek doz 10 mg	t 9.4 kat	| 8.6 kat
İİ Telaprevir 750 mq q8h, 10 gün	Tek doz 20 mg	i 7.88 kat	t 10.6 kat
rj w ı w Sakinavir 400 mg, Günde iki kez / ritonavir 400 mg, Gündeiki kez, 15 gün	4 gün boyunca günde bir kez 40 mg	t 3.9 kal	T 4,3 kat
Klaritromisin 500 mg, Günde iki kez, 9 gün	8 gün boyunca günde bir kez 80 mg	t 4.4 kat	T 5.4 kat
u Darunavir 300 mg Günde iki kez /ritonavir 100 mg Gündeiki kez, 9 gün	4 gün boyunca günde bir kez 10 mg	t 3.4 kat	f 2,25 kat
ir,-- jlrakonazol 200 mg, Günde bir kez,4 gün	Tek doz 40 mg	t 3.3 kal	T %20
* Fosamprenavir 700 mg Günde iki kez /ritonavir 100 mgGünde iki kez, 14 gün	4 gün boyunca günde bir kez İO mg	t 2.53 kat	f 2.84 kal
i Fosamprenavir 1400 mg Günde iki kez, )4 gün	4 gün boyunca günde bir kez 10 mg	t 2.3 kal	T 4.04 kaı
tt Nelfinavir 1250 mg Günde iki kez, 14 gün	28 gün boyunca günde bir kez 10 mg	T %74	T 2.2 kat
i-----— Greyfurt Suyu, 240 mL, Günde bir kez*	Tek doz 40 mg	T %37	T %16
Dİldazem 240 mg, Günde bir kez, 28 gün	Tek doz 40 mg	T %5I	Değişiklik yok
Eritromisİn 500 mg, Günde dört kez, 7 gün	Tek doz 10 mg	t %33	T %38
Amlodipinc 10 mg. Tek doz	Tek doz 80 mg	İ %] 5	| %12
Simetidin 300 mg, Günde bir kez, 4 hatla	2 hafta boyunca günde bir kez 1 0 mg	J %1'den küçük	|%11
Kolestipol 10 mg, Günde iki kez, 28 hafta	28 hafta boyunca günde bir kez 40 mg	Belirlenmemiştir	j%26 **

Ol Maalox TC 30 mİ, Günde bir kez, 17 gün	15 gün boyunca günde bir kez 10 mg	l %33	i %34
Efavİrenz 600 mg, Günde bir kez, 14 gün	3 gün boyunca 10 mg	l%4I	1%]
* Rifampin 600 mg, Günde bir kez, 7 gün (birlikte verilir)	Tek doz 40 mg	i %30	J 2.7 kat
* Rifampin 600 mg Günde bir kez, 5 gün (ayrı dozlarda)	Tek doz 40 mg	l%80	| %40
A Gemfibrozil 600 mg Günde iki kez, 7 gün	Tek doz 40 mg	t %35	|% 1 'den küçük
Fenofıbraı 160 mg Günde bir kez, 7 gün	Tek doz 40 mg	f %3	r%2
Boceprevir 800 mg Günde 3 kez, 7 gün	Tek doz 40 mg	f 2.30 kat	T 2.66 kat

& “kat” değişimi = oran değişimi [(I-B)/B], l = etkileşim fazı sırasındaki farmakokinetik değer, B = baseline fazı sırasındaki farmakokinetik değer; % değişim =%oran değişimi

# Klinik yönden anlamlılık için Bölüm 4.4 ve 4.5'e bakınız

* Eğri Altında Kalan Alan (AUC) (1.5 kata kadar) ve/veya Cmaks'da (%71'e kadar) aşın greyfurt tüketimi(günde 750 mL - 1.2 litre veya daha fazla) ile büyük artışlar olduğu bildirilmiştir.

** Doz verilmesinden 8-16 saat sonra tek örnek alınmıştır.

f Rifampinin çift etkileşim mekanizması nedeniyle atorvastatinin, rifampin uygulamasının ardından gecikmeli olarak uygulanmasının atorvastatin plazma konsantrasyonlarında anlamlı ölçüde azalma ile ilişkilendirildiğindenrifampin ile eşzamanlı olarak uygulanması önerilmektedir.

t

Bu çalışmadaki sakinavir ile ritonavir dozu klinik olarak kullanılan doz değiildir. Klinik olarak kullanıldığında atorvastatin maruziyetindeki artışın bu çalışmada olduğundan daha yüksek olması beklenir. Bu nedenle, dikkatliolunmalı ve gerekli olan en düşük soz kullanılmalıdır.Atorvastatin in Birlikte Uygulanan İlaçların Farmakokinetiği Üzerindeki Etkisi

Atorvastatin	Birlikte uygulanan ilaç vc doz rejimi
	tlaç/Doz (mg)	Eğri Altında Kalan Alan (AUC)'daki Değişimdi	Cmaks'daki Değişimdi
15 gün boyunca günde bir kez 80 mg	Antipirin, Tek doz 600 mg	|%3 kat	1%I! kat
14 gün boyunca günde bir kez 80 mg	ÜDigoksin, Günde bir kez 0.25 mg, 20 gün	r% 15 kat	T%20 kat
22 gün boyunca günde bir kez 40 mg	Günde bir kez oral kontraseptif, 2 ay - 1 mg nortindron - 3İpg elinil estradiol	i%28 kal i%19 kal	i%23 kat |0%30 kat
Tek doz 10 mg	Tipranavir 500 mg Günde iki kez/ritonavir 200 mg Günde ikikez, 7 gün	Değişiklik yok	Değişiktik yok

4 gün boyunca günde 1 kez 10 mg	Fosamprenavır 1400 mg Günde iki kez, 14 gün	i %27	| %I8
4 gün boyunca günde 1 kez 10 mg	Fosamprenavir 700 mg Günde iki kez/ritonavir 100 mg Günde ikikez, 14 gün	Değişiklik yok	Değişiklik yok

& % değişim = % değişim oranı [(l-B)/B], I = Etkileşim fazı sırasındaki farmakokinelik değer, B = baseline fazı sırasındaki farmakokinetik değer

ftKlinik yönden anlamlılık için Bölüm 4.5'e bakınız,5.3. Klinik öncesi güvenlik verileri

Kars inoj enez, Mulajenez, Fert il i te Bozukluğu:

Atorvastatİn sıçanlarda karsinojenİk değildi. Kullanılan maksimum doz, mg/kg vücut ağırlığı olarak, en yüksek insan dozundan (80 mg/gün) 63 kat yüksekti ve EAA (0-24) değeri bazında8-16 kez daha fazlaydı. Farelerde yapılan 2 yıllık bir çalışmada; erkeklerde hepatosellüleradenom ve dişilerde hepatosellüler karsinom insidansı, kullanılan maksimum dozda; mg/kgvücut ağırlığı bazında en yüksek insan dozundan 250 kat fazla artmıştır, EAA (0-24) bazalındığında sİstemik yaradanım 6-11 kat fazlaydı. Bu sınıftaki bütün kimyasal olarak benzerilaçlar, hem fare hem de sıçanlarda, mg/vücut ağırlığının kilosu olarak, tavsiye edilen enyüksek klinik dozun 12 ila 125 katında tümörleri indüklemiştir.
Metabolik aktivasyonlu ve aktİvasyonsuz

in vitro(Salmonella typhimuriumEscherichia coliin vitroin vivo

fare mikronukleus testinde negatifdir.
Hayvan çalışmalarında atorvastatinin erkek ve dişi sıçanlarda, 175 - 225 mg/kg/gün'e varan dozlarında fertılite ve üreme üzerine hiç bir advers etki gözlenmemiştir. Bu dozlar mg/kgvücut ağırlığı bazında tavsiye edilen maksimum insan dozunun 100 ila 140 katıdır. İki yılsüreyle verilen 10, 40 veya 120 mg/kg dozlarda atorvastatin, köpeklerde, sperm veya semenparametrelerinde veya üreme organları histopatolojisinde, hiç bir advers etki oluşturmamıştır.,
HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinin embriyo ve fetüsün gelişimini etkileyebileceğine dair deneysel hayvan çalışmalarından gelen kanıtlar bulunmaktadır. Sıçan, tavşan ve köpeklerdeatorvastatinin fertilite üzerine etkisi olmamıştır ve teratojenik değildir. Ancak matemal açıdantoksik dozlarda sıçan ve tavşanlarda fetal toksisile gözlenmiştir. Annelerin yüksek dozatorvastatİne maruz kalması sırasında; sıçan yavrularının gelişimi gecikmiş ve doğum sonrasısağkalım düşmüştür. Sıçanlarda; plasenta! transfere dair kanıt bulunmaktadır. Sıçanlarda,atorvastatinin plazma konsantrasyonları süttekine benzerdir. Atorvastatin veyametabolitlerinİn insan sütüne atılıp atılmadığı bilinmemektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Kalsiyum karbonat,
Laktoz
Kroskarmeloz sodyum Magnezyum stearat

Kaplama:

Opadry-ÛY-S-28809 (Hidroksipropil metİlselüloz, titanyum dioksit, talk, dietil ftalat) Alkol

6.2. Geçimsizlikler

İlgili değildir.

6.3. Raf Ömrü

36 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 “C'nİn altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Alüminyum/alüminyum blister
30 film kaplı tableti! ve 90 film kaplı tabletlİ ambalajlar.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer Özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak İmhaedilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Münir Şahin İlaç San. ve Tİc. A.Ş.
Yunus Mah. Sanayi Cad. No: 22 34873 Kartal/İstanbu!
Tel.: 0 216 306 62 60 (5 hat)
Fax.: 0 216 353 94 26

8. RUHSAT NUMARASI

218/34

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 02.03.2009 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

25