4.8.İstenmeyen etkiler

En çok bildirilen istenmeyen ilaç etkileri, gastrointestinal kanalda gelişir ve özellikle doz titrasyonu sırasında bulantı (%38) ve kusma (%23) görülebilir. Klinik çalışmalarsırasında kadın hastaların, gastrointestinal advers ilaç reaksiyonları ve kilo kaybıaçısından, erkek hastalara kıyasla daha duyarlı oldukları dikkati çekmiştir.
Aşağıda listelenen advers olaylar; RİVAXEL kapsüller ve oral solüsyon ile tedavi edilen Alzheimer ve Parkinson demansı vakalarından derlenmiştir.
Advers ilaç reaksiyonları, en sık görülen advers reaksiyon ilk sırada olacak şekilde sıklıklarına göre aşağıda sıralanmıştır. Her sıklık grubunda advers reaksiyonlar azalanciddiyet derecesine göre sıralanmıştır.
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000);bilinmeyen (eldeki verilere göresıklığı bilinmeyen)

Enfeksiyon ve enfestasyonlar Çok seyrek:	İdrar yolu enfeksiyonları
Metabolizma ve beslenme bozuklukları Yaygın: Bilinmeyen :	Dehidrasyon	Azalmış iştah, dehidrasyon
Psikiyatrik bozukluklar Yaygın: Yaygın olmayan:	Ajitasyon, konfüzyon, anksiyete Uykusuzluk, depresyon	Anksiyete, uykusuzluk, huzursuzluk,ajitasyon2,depresyon2
Çok seyrek:	Halüsinasyonlar
3 Bilinmeyen :	Saldırganlık, huzursuzluk
Sinir sistemi bozuklukları: Çok yaygın:	Baş dönmesi	Tremor
Yaygın:	Baş ağrısı, somnolans, tremor, ürinerinkontinans2	Baş dönmesi, somnolans, baş ağrısı, Parkinsonhastalığının kötüleşmesi,bradikinezi, kas rijiditesi,hipokinezi
Yaygın olmayan:	Senkop, Serebrovasküler 2 2 olay , deliryum , 2 psikomotor hiperaktivite	Distoni
Seyrek:	Nöbetler
Kardiyak bozukluklar Yaygın		Bradikardi
Yaygın olmayan Seyrek:	Angina pektoris, miyokard infarktüsü	Atriyal fibrilasyon, atriyoventriküler blok
Çok seyrek:	Kardiyak aritmi (örn: bradikardi, atriyo-ventriküler blok, atriyal

	fibrilasyon ve taşikardi)
3 Bilinmeyen	Hasta sinüs sendromu
Vasküler bozukluklar
Yaygın:		Hipertansiyon1, hipotansiyon1
Çok seyrek:	Hipertansiyon
Gastrointestinal bozukluklar
Çok yaygın:	Bulantı, kusma, ishal, iştah kaybı	Bulantı, kusma
Yaygın:	Karın ağrısı ve dispepsi	Diyare, karın ağrısı ve hazımsızlık, aşırı salya
Seyrek:	Mide ve duodenum ülserleri	salgısı
Çok seyrek:	Gastrointestinal kanama, pankreatit, özofajiyalçatlağa eşlik eden şiddetlikusma
Hepato-bilier bozukluklar Yaygın olmayan:	Anormal karaciğer fonksiyon testleri
3 Bilinmeyen	Hepatit
Deri ve deri altı doku
bozuklukları
Yaygın:	Hiperhidrozis	Artmış terleme
Seyrek:	Deri döküntüsü, pruritus, eritem2, ürtiker2, bül2,alerjik dermatit
Bilinmeyen3	Yaygın kutanöz aşırı duyarlılık reaksiyonları
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinbozukluklarÇok yaygın:		Düşme
Yaygın:	Bitkinlik ve asteni,	Yorgunluk, asteni, denge
	kırıklık	bozukluğu

Yaygın olmayan:	Düşmek
Araştırmalar Yaygın:	Kilo kaybı

¹Parkinson hastalığı ile ilişkili demansı olan hastalarda76-haftalık prospektif, açık etiketli çalışmada gözlenen istenmeyen etkiler
Alzheimer veya Parkinson demansı olan hastalarla rivastigmin transdermal flaster ile yapılan klinik çalışmalarda gözlenen istenmeyen etkiler

o

Pazarlama sonrası deneyime göre. Bu reaksiyonlar boyutu belli olmayan bir popülasyondan gönüllülük ilkesine bağlı olarak bildirilmiş olduğundan, bunların sıklığıgüvenilir bir şekilde tahmin etmek her zaman mümkün olmamaktadır.

Parkinson hastalığına eşlik eden demansı olan hastalarla yapılan klinik çalışmalardan elde edilen bilgiler:

Tablo, Parkinson hastalığı ile ilişkili demansı olan hastalarda RİVAXEL ile yapılan spesifik 24-haftalık klinik çalışmada görülen advers ilaç reaksiyonlarının görülen veParkinson hastalığının kötüye gidiyor olmasını temsil etmesi olası, önceden belirlenmişolayların geliştiği hastaların sayılarını ve yüzdelerini vermektedir.
Tablo

Parkinson hastalığına eşlik eden demans vakalarında önceden belirlenen ve Parkinson hastalığınınkötüleşmesini yansıtıyor olabilecek advers olaylar	Rivastigmin n(%)	Plasebo n(%)
İncelenen hastaların toplam sayısı	362 (100)	179(100)
Advers olay gelişen hastaların toplam sayısı	99(27.3)	28(15.6)
Tremor	37(10.2)	7(3.9)
Düşme	21(5.8)	11(6.1)
Parkinson hastalığı ( kötüleşmesi)	12(3.3)	2(1.1)
Aşırı tükürük salgısı	5(1.4)	0
Diskinezi	5(1.4)	1(0.6)
Parkinsonizm	8(2.2)	1(0.6)
Hipokinezi	1(0.3)	0

Hareket bozukluğu	1(0.3)	0
Bradikinezi	9(2.5)	3(1.7)
Distoni	3(0.8)	1(0.6)
Anormal yürüyüş	5(1.4)	0
Kas rijiditesi	1(0.3)	0
Denge bozukluğu	3(0.8)	2(1.1)
Kas-iskelet sertliği	3(0.8)	0
Rigor	1(0.3)	0
Motor disfonksiyon	1(0.3)	0

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Belirtiler:
Kaza sonucu gelişen hemen tüm doz aşımı vakalarına, herhangi bir klinik belirti ya da semptom eşlik etmemiş ve bu hastaların neredeyse tümü, rivastigmin tedavisine devametmişlerdir. Bulantı, kusma ve ishal, hipertansiyon veya halüsinasyonlar; semptomveren doz aşımı vakalarında bildirilen semptomlardandır. Kolinesteraz inhibitörlerininkalp üzerindeki, bilinen vagotonik etkisi nedeniyle; ayrıca bradikardi ve/veya senkopgelişebilir. 46 mg rivastigmin alan bir vaka bildirilmiş; hasta, konservatif tedaviyle 24saat içerisinde tamamen iyileşmiştir.
Tedavi:
Rivastigminin plazmadaki yarılanma ömrü yaklaşık 1 saat ve asetilkolinesterazın inhibisyonunun süresi yaklaşık 9 saat olduğundan; asemptomatik doz aşımında, sonraki24 saat içerisinde hastaya başka bir rivastigmin dozunun verilmemesi önerilir. Şiddetlibulantı ve kusmaların eşlik ettiği doz aşımında, antiemetiklerin kullanılmasıdüşünülmelidir. Diğer advers olaylarda gereken semptomatik tedavi uygulanmalıdır.Yoğun doz aşımında atropin kullanılabilir. Bunun için önerilen intravenöz atropin sülfatbaşlangıç dozu, 0.03 mg/kg'dır; daha sonraki dozlar, klinik cevaba göre ayarlanır.Antidot olarak skopolamin kullanılması önerilmemektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Beyine selektif kolinesteraz inhibitörü ATC kodu: N06D A03.
Alzheimer hastalığında olduğu gibi demanstaki patolojik değişiklikler, bazal ön beyinden serebral korteks ve hipokampüse uzanan kolinerjik nöronal yollardaolmaktadır. Bu yolların; dikkat, öğrenme ve hafıza ve diğer bilişsel işlemlerle ilişkiliolduğu bilinmektedir. Karbamat tipi bir beyin-seçici asetil-ve butiril-kolinesterazinhibitörü olan rivastigminin, fonksiyonel açıdan bozulmamış kolinerjik nöronlardansalınan asetilkolinin yıkılmasını yavaşlatarak, kolinerjik nörotransmisyonukolaylaştırdığı düşünülmektedir. Hayvan çalışmaları, rivastigminin korteks vehipokampüste asetilkolini seçici olarak artırdığını göstermiştir. Bu nedenle, rivastigmin,Alzheimer ve Parkinson hastalıkları ile bağlantılı kolinerjik aracılı bilişsel bozulmaüzerine iyileştirici etkiye sahip olabilir. Buna ek olarak, kolinesteraz inhibisyonun,Alzheimer hastalığındaki başlıca patolojik özellikler olan amiloidojenik beta-amiloid-prekürsör protein(APP) parçacıklarının oluşumunu ve böylece amiloid plak oluşumunuyavaşlatabileceğine dair kanıtlar vardır.
Rivastigmin, hedef enzimleriyle, kovalent bağ kompleksi oluşturarak onları geçici olarak etkisizleştirir. Sağlıklı genç erkeklerde, 3.0 mg oral doz, alınımından sonra ilk1.5 saat içinde, beyin omurilik sıvısındaki (BOS) asetilkolinesteraz (AChE) aktivitesiniyaklaşık olarak %40 azaltır. Maksimum inhibe edici etkiye ulaşıldıktan yaklaşık 9 saatsonra enzim aktivitesi başlangıç seviyelerine döner. Sağlıklı genç gönüllülerde BOS'dabutirilkolinesteraz aktivitesi geçici olarak inhibe olur ve 3.6 saat sonra başlangıçtanfarkı kalmaz. Alzheimer (AH) hastalarında, BOS'da AchE'nin rivastigmin tarafındaninhibe edilmesi, test edilmiş en yüksek doz olan günde iki kez 6 mg'a kadar dozabağımlıdır. Alzheimer hastalarında BOS'da BuChE'nin aktivitesinin rivastigmintarafından inhibe edilmesi, günde iki kez 6 mg verilmesinden sonra başlangıçtan fark %60 olacak şekilde AChE'ye benzerlik gösterir. Rivastigminin BOS'da AChE ve BuChEaktivitesi üzerine etkisi, çalışılmış en uzun süre alan 12 aylık kullanımdan sonrasüreklidir. BOS'da AChE ve BuChE'nin rivastigmin tarafından inhibe edilme derecesiile Alzheimer hastalarında bilişsel performanstaki değişiklikler arasında istatistikselaçıdan anlamlı korelasyonlar bulunmuştur; ancak, hız, dikkat ve hafıza ile ilişkilitestlerdeki iyileşme ile sadece BOS'da BuChE inhibisyonu arasında anlamlı ve süreklibir korelasyon görülmüştür.
Alzheimer Demansı ile ilgili klinik çalışmalar
Rivastigminin Alzheimer hastalığının tedavisindeki etkinliği plasebo kontrollü çalışmalarla gösterilmiştir. Katılan hastalara, skor değerleri 10-24 arasında alan MMSE(mini-mental durum muayenesi) yapılmıştır. 1-4 mg/gün ve 6-12 mg/gün plasebo alanhastalar ve faz III çalışmaların toplanmış analizleriyle kıyaslanmış iki temel, 26 haftalık,çok merkezli çalışmadan elde edilen bulgular, rivastigminin bilişsel fonksiyonların anaalanlarında, genel işlevsellik ve günlük yaşam aktivitelerinde ve hastalığın şiddetindeanlamlı iyileşmelere yol açtığını kanıtlamıştır. Hem düşük hem de alçak doz aralıklarıbilişsel fonksiyonlar, genel işlevsellik ve hastalığın şiddetine yarar sağlarken, yüksekdoz aralığı ayrıca günlük yaşam aktivitelerine de yarar sağlamıştır.
Çalışma bulguları, etkinlik başlangıcının genellikle 12. hafta gibi erken bir zamanda olduğunu ve tedavinin 6. ayının sonuna kadar korunduğunu göstermektedir. 6-12 mg iletedavi edilen hastalar, bilişsel fonksiyonlar, günlük yaşam aktiviteleri ve genelişlevsellikte iyileşmeler yaşarken plasebo alan grupta kötüleşme gözlenmiştir.Rivastigminin bu ölçümlerdeki etkileri (örneğin, 26. haftada ADAS-cog'in plasebodanfarkı 5 puan) bozunma oranlarında en az 6 aylık gecikmeye işaret etmektedir.Rivastigmin ile tedavi edilmiş hastalarda iyileşmiş olan sırasıyla ADAS-cog ve CIBIC-plus'ın semptom ve alt testlerini belirlemek için yapılan analizler bütün ADAS-cog alttestlerinin (düşünsel praksis, oryantasyon, test direktifleri, kelime hatırlama, dilyetenekleri ve kelime tanıma) ve anksiyete hariç tüm CIBIC-Plus maddelerinin, 6-12mg rivastigmin ile 26. haftada anlamlı olarak iyileştiğini göstermiştir. Kelime hatırlama,işlevsellik, ajitasyon, göz yaşarması ya da ağlama, sanrılar, halüsinasyonlar, amaçsızlık,uygunsuz davranışlar ve fiziksel tehditler ve/veya şiddet gibi maddeler plaseboya görerivastigmin alan hastalarda en azından

%

15 daha fazla iyileşmiştir.
Parkinson hastalığına eşlik eden demansta yapılan klinik çalışmalar Rivastigminin, Parkinson hastalığına eşlik eden demanstaki etkinliği, 24 hafta devameden çok merkezli, çift-kör, kontrollara plasebo verilen bir çalışma ve bunun açıketiketli olarak devam ettirilen 24 haftalık uzatma döneminde gösterilmiştir. DeneklerinMMSE (Mini-Mental State Examination) puanının 10-24 arasında değiştiği buçalışmada etkinlik, 6 aylık tedavi döneminde düzenli aralıklarla tekrarlanan, birbirindenbağımsız iki ölçekle (bilişsel fonksiyonları değerlendiren bir ölçek olan ADAS-Cog veglobal bir ölçek olan ADCS-CGIC [Alzheimer's Disease Cooperative Study-Clinician'sGlobal Impression of Change]) değerlendirilmiştir.
24. haftanın sonunda rivastigmin ADAS-Cog ve ADSC-CIGC ölçeklerinde plaseboyla klyaslandığında istatistiksel anlamlı etkili bulunmuştur.

5.2. Farmakokinetik ÖzelliklerGenel Özellikler

Emilim:

Rivastigmin hızla ve tam olarak emilir. Maksimal plazma konsantrasyonlarına, yaklaşık 1 saat içerisinde ulaşılır. İlacın hedef-enzimleriyle girdiği etkileşimler nedeniylebiyoyararlanımdaki artış, doz artışına bakılarak beklenenin yaklaşık 1.5 katıdır. 3miligramlık bir dozu izleyen mutlak biyoyararlanım oranı, yaklaşık %36'dır.Rivastigmin kapsüllerinin besinlerle birlikte alınması, emilimini (t_maks) 90 dakikageciktirir, C_maks değerini düşürür ve EAA (Eğri altı alan) değerini yaklaşık %30 artırır.

Dağılım:

Rivastigmin, plazma proteinlerine düşük oranda (yaklaşık %40) bağlanır. Rivastigmin kan ve plazma arasında eşit olarak dağılmaktadır; 1 ila 400 ng/mL aralıktakikonsantrasyonlarda kan-plazma bölünme oranı 0.9'dur. Kan beyin bariyerini kolaylıklageçmekte ve pik konsantrasyonlara 1 ila 4 saat içinde ulaşmaktadır; serebrospinal sıvı-plazma EAA oranı %40'tır. Rivastigmin iv doz uygulamasından sonra 1.8-2.7 L/kg'lıkbir dağılım hacmine sahiptir.

Biyotransformasyon:

Hızla ve geniş kapsamlı olarak metabolize edilen rivastigminin plazmadaki eliminasyon yarı-ömrü, yaklaşık 1 saattir. Kolinesteraz aracılığıyla hidroliz edilerek dekarbamilatmetabolitine dönüştürülür. Bu metabolit

in vitroIn vitro

ve hayvanlarda yapılan çalışmalara göre major sitokromP450 enzimleri rivastigmin metabolizmasın da minimal düzeyde rol oynar. Bu bilgilereuyumlu olarak insanlarda sitokrom P450 ile ilişkili ilaç; etkileşmelerinin gözlenmediğibulunmuştur (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşimşekilleri).

Eliminasyon:

Değişikliğe uğramamış rivastigmin, idrarda bulunmaz; başlıca eliminasyon, metabolitlerinin böbrekler tarafından uzaklaştırılmasıyla gerçekleşir. Karbon-14 (¹⁴C)ile işaretlenmiş rivastigminin verilmesinin ardından böbrekler yoluyla eliminasyon,çabuktur ve 24 saat içerisinde büyük ölçüde (>%90) tamamlanır. Verilen dozun <%1 'idışkıyla atılır. Alzheimer hastalarında rivastigmin veya dekarbamilat metabolitibirikmez.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan DurumHastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

3 mg'lık tek bir oral doz olarak verildiğinde rivastigminin plazma düzeylerinin, şiddetli böbrek yetmezliği (n=10, glomerular filtrasyon hızı (GFR) < 10 mL/dakika) olanhastalar ve kontrol gönüllüleri (n=10, GFR >60 mL/dak) arasında anlamlı orandafarklılık göstermediği bildirilmiştir. Rivastigmin klirensi hastalarda ve sağlıklıgönüllerde sırasıyla 4.8 L/dak ve 6.9 L/dak'dır. Diğer yandan orta şiddette böbrekbozukluğu olan hastalarda (n=8, GFR = 10-50 mL/dak) rivastigminin pik plazmakonsantrasyonları yaklaşık 2.5 kat artmış ve dekarbamilate fenolik metabolitin genelplazma düzeyleri (EAA) yaklaşık %50 yükselmiştir. Rivastigminin klirensi 1.7L/dak'dır şiddetli ve orta şiddette böbrek bozukluğu olan hastalar arasındaki bufarklılığın nedeni açık değildir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve Bölüm4.4 Özel kullanım uyarılar ve önlemleri).

Karaciğer yetmezliği:

Oral uygulamadan sonra sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında hafif ila orta şiddette karaciğer yetmezliği olan gönüllerde rivastigminin C_maks değeri yaklaşık %60 dahayüksek ve EAA değeri de 2 kattan fazla olarak belirlenmiştir. Tek bir 3 mg ya da birdenfazla 6 mg günde iki kere dozların takiben, rivastigminin ortalama oral klirensi sağlıklıgönüllülerde (n=10) karşılaştırıldığında hafif (n=7, Child-Pugh skoru 5-6) ve orta (n=3.Child-Pugh skoru 7-9) şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda (n=10, biyopsi ilekanıtlanmış) yaklaşık %60-65 daha düşük olmuştur. Bu farmakokinetik değişikliklerinadvers etkilerin insidansı ya da şiddeti üzerinde herhangi bir etkisi yoktur (bkz. Bölüm4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarılar ve önlemleri).

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyon ile ilgili farmakokinetik veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşın 1 ve 2.5 mg oral rivastigminin farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendiren bir çalışmada, 1 mg dozdan sonra rivastigminin plazma konsantrasyonların gençgönüllülerle karşılaştırıldığında (n= 24, 19-40 yaşları arasında) yaşlılarda (n=24, 61-71yaşları arasında) daha yüksek alma eğiliminde olduğu gösterilmiştir. Bu farklılık dahayüksek dozda (2.5 mg) daha belirgin hale gelmiştir; bu durumda rivastigmin plazmakonsantrasyonlan genç gönüllülere göre yaşlılarda %30 daha yüksek olmuştur.Dekarbamilate fenolik metabolitin plazma düzeyleri yaştan dikkate değer orandaetkilenmemiştir.
Yaşları 50-92 arasında değişen Alzheimer hastalarındaki çalışmalar, rivastigmin biyoyararlanımının yaşla değişmediğini göstermiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileriAkut toksisite

Farelerde oral LD₅₀ değerleri 5.6 mg baz/kg (erkekler) ve 13.8 mg baz/kg (dişilerde) olarak hesaplanmıştır. Sıçanlarda oral LD₅₀ değerleri 8.1 mg baz/kg (erkeklerde) ve13.8 mg baz/kg (dişilerde) olarak hesaplanmıştır.

Tekrarlanan doz toksisitesi

Sıçanlar, fareler, köpekler, minipig ve maymunlarda yapılan çalışmalar (maksimum dozlar sırasıyla 3.8, 6.3, 2.5 ve 6.3 mg baz/kg/gün) periferik ve merkezi sinirsistemlerinin kolinerjik stimülasyonuna neden olduğunu göstermiştir. Rivastigminintolerabilitesi, köpekler en hassas tür olmak üzere türler arasında değişiklik göstermiştir.Hiç bir türde organ toksisitesi ya da klinik patoloji değişiklikleri gözlenmemiş olsa dagastrointestinal etkiler köpeklerde belirgindir.

Mutajenisite

Rivastigmin,

in vitroIn vitroin vivoin vitroKarsinojenisite

Fareler üzerinde yapılan oral ve topikal çalışmalarda ve sıçanlar üzerinde yapılan oral çalışmada maksimum tolere edilebilen dozda karsinojenisite kanıtına rastlanmamıştır.Rivastigmin ve onun ana metabolitine maruziyet en yüksek dozlarda rivastigminkapsülleri ve flasterleri ile gözlenen insan maruziyetine neredeyse eşdeğer olmuştur.

Reprodüktif toksisite

Gebe sıçan ve tavşanlarla yapılan 2.3 mg baz/kg/gün doz seviyelerindeki oral çalışmalarda rivastigmin tarafından meydana gelen teratojenik bir belirti görülmemiştir.Aynı şekilde, rivastigminin 1.1 mg baz/kg/gün dozlarında verildiği sıçanlarda fertilite,üreme performansı ya da rahim içi veya postnatal büyüme ve gelişme üzerinde adversetkiler görülmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz Kolloidal silikon dioksitMagnezyum stearat

Kapsül içeriği

:
Titanyum dioksit Sarı demir oksitJelatin

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında, orijinal ambalajında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

PVC / PVDC / Al blister 28 tablet içeren blister ambalaj.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıkların Kontrolü Yönetmeliği"ne uygun olarakimha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Adı	: Recordati İlaç San. ve Tic. A.Ş.
Adresi	: Doğan Araslı Cad. No: 219 34510
	Esenyurt / İSTANBUL
Tel	: 0212 620 28 50
Fax	: 0212 596 20 65

8. RUHSAT NUMARASI

219/55

9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi

: 17.06.2009

Ruhsat yenileme tarihi:10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

15 / 15