Levral 500 Mg Efervesan Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Sinir Sistemi » Antiepileptik İlaçlar » Antiepileptikler » Diğer Antiepileptikler » Levetirasetam

KISA ÜRÜN BİLGİSİ
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADILEVRAL 500 mg efervesan tablet
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİ
Her bir efervesan tablette Etkin madde:
Levetirasetam 500 mg
Yardımcı maddeler:
Aspartam (E951) 50,0 mg
Sodyum hidrojen karbonat 630 mg
Sorbitol (E420) 50,0 mg
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORMU
Efervesan tablet.
Beyaz renkli, iki tarafı düz, silindirik efervesan tabletler
4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1 Terapötik endikasy onlar
• 4 yaş ve üzerindeki çocuklarda ve erişkinlerde sekonder jeneralize olan ya da olmayanparsiyel başlangıçlı nöbetlerde ilave tedavi olarak,
• İdiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaş ve üzerindeki çocuklarda ve erişkinlerde primerjeneralize tonik-klonik nöbetlerde ilave tedavi olarak,
• 12 yaş üzerindeki juvenil miyoklonik epilepsili adölesan ve erişkinlerde miyokloniknöbetlerde ilave tedavi olarak,
• 16 yaş ve üzeri hastalarda sekonder jeneralize olan ya da olmayan parsiyel başlangıçlınöbetlerin tedavisinde monoterapi olarak kullanılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji / Uygulama sıklığı ve süresi:

Günlük toplam doz iki eşit doza bölünerek verilmelidir.
• Monoterapi

Eriskenlerde ve 16 vas üstü adölesanlarda:

Önerilen başlangıç dozu günde iki kez 250 mg'dır. İki hafta sonra günde iki kez 500 mg, ilk tedavi dozu olacak şekilde arttırılmalıdır. Klinik yanıta göre doz, iki haftada bir, günde iki kez250 mg'lık artışlarla artırılabilir. Maksimum doz günde iki kez 1500 mg'dır.
• İlave tedavi

Erişkinler f> 18 vas) ve 50 kz ve üstündeki adölesanlarda (12-17 vas):

Başlangıçtaki tedavi dozu günde iki kez 500 mg'dır. Bu doza tedavinin ilk gününden itibaren başlanabilir.
Klinik yanıt ve tolerabiliteye göre doz, günde iki kez 1500 mg'a kadar çıkartılabilir. Doz değişimleri her 2-4 haftada bir, günde iki kez 500 mg olmak üzere arttırılabilir veya azaltılabilir.

4-11 vas arası çocuklarda ve 50 kzin altındaki adölesanlarda (12-17 vas):

Başlangıçtaki tedavi dozu günde iki kez 10 mg/kg'dır.
Klinik yanıt ve toleransa göre, doz günde iki kez 30 mg/kg'a çıkartılabilir. Doz değişimleri her 2 haftada bir, günde iki kez 10 mg/kg'ı geçmemek şartıyla artırılabilir veya azaltılabilir. En düşüketkili doz kullanılmalıdır.
50 kg ve üzerindeki çocuklarda dozaj erişkinler ile aynıdır.
Hekim vücut ağırlığı ve doza göre en uygun farmasötik şekli ve dozu reçetelemelidir.
Çocuklar ve adölesanlar için önerilen dozaj:

	Başlangıç dozu:	Maksimum doz:
Ağırlık	Günde iki kez 10 mg/kg	Günde iki kez 30 mg/kg
25 kg	Günde iki kez 250 mg	Günde iki kez 750 mg
50 kg üzeri(1)	Günde iki kez 500 mg	Günde iki kez 1500 mg

^O)50 kg veya üzeri ağırlığa sahip çocuk ve adölesanlarda dozaj yetişkinler ile aynıdır.
Levetirasetamın etkililiği ve güvenliliği, 1 yaş altı bebeklerde ayrıntılı olarak değerlendirilmemiştir. Yapılan klinik çalışmalarda 1 yaş altı 35 bebek dahil edilmiştir ki bunlarınyalnızca 13' ü 6 aydan küçük bebeklerdir.

Uygulama şekli:

LEVRAL'i bir bardak suda eritiniz. Sonra bardağı tamamıyla içiniz. LEVRAL yemeklerle birlikte ya da ayn alınabilir.

Özel populasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Bdbrek/Karaciğer yetmezliği:

Günlük doz böbrek fonksiyonlanna göre bireyselleştirilir.
Erişkin hastalar için aşağıdaki tablo kullanılır ve tabloda belirtildiği şekilde doz ayarlaması yapılır. Bu doz tablosunu kullanabilmek için hastanın kreatinin klerensi (CLcr) ml/dak olarakhesaplanmalıdır.
50 kg ve üstündeki erişkinler ve adölesanlar için, CLcr ml/dak değeri serum kreatinin (mg/dl) değeri aşağıdaki formüle koyularak hesaplanır.
[140 - yaş (yıl)] * ağırlık (kg)
CLcr (ml/dak.)=---------------------------------------------------- [x 0.85 (kadınlarda)]
72 ^x serum kreatinin (mg/dl)
Daha sonra CLcr Vücut Yüzey Alanı (VYA) için aşağıda belirtildiği şekilde ayarlanır;
CLcr (ml/dak)
CLcr (ml/dak/1.73 m²)=------------------------------x 1.73
VYA (m²)

	Kreatinin Klerensi
Grup	(ml/dak/1.73m2)	Doz ve Doz Sıklığı
Normal	>80	Günde iki kez 500-1500 mg
Hafif	50-79	Günde iki kez 500-1000 mg
Orta	30-49	Günde iki kez 250-750 mg
Ağır	<30	Günde iki kez 250-500 mg
Son dönem böbrek yetmezliği ve diyalizdeki (i) hastalarda		Günde bir kez 500-1000 mgt2)

Diyalizi takiben 250-500 mg'lık ek doz önerilir.

(2)

Levetirasetam klerensi böbrek fonksiyonu ile ilgili olduğundan, böbrek yetmezliği olan çocuklarda, levetirasetam dozu böbrek fonksiyonuna göre ayarlanmalıdır. Bu öneri, böbrek
yetmezliği olan erişkin hastalarda gerçekleştirilen bir çalışmaya dayanır.

2

CLcr ml/dak/1.73m olarak; genç adölesanlar ve çocuklar İçin aşağıdaki formül (Schwartz formülü) kullanılarak serum kreatinin (mg/dl) tayininden tahmin edilebilir:
Yükseklik (cm) x ks
CLcr (ml/dak/1.73m²) =--------------------------------------
Serum kreatinin (mg/dl)
ks= 0.55 13 yaşından küçük çocuklarda ve adölesan kadınlarda; ks= 0.7 adölesan erkeklerde

Grup	Kreatinin Klerensi (ml/dak/1.73m )	Doz ve Doz Sıklığı
		4 yaş ve üzeri çocuklar ve 50 kg altı adölesanlar
Normal	>80	Günde iki kez 10-30 mg/kg (0.10-0.30 ml/kg)
Hafif	50-79	Günde iki kez 10-20 mg/kg (0.10-0.20 ml/kg)
Orta	30-49	Günde iki kez 5-15 mg/kg (0.05-0.15ml/kg)
Ağır	<30	Günde iki kez 5-10 mg/kg (0.05-0.10 ml/kg)
Son dönem böbrek yetmezliği ve diyalizdeki hastalarda	'	Günde bir kez 10-20 mg/kg {1)(2) (0.10-0.20 ml/kg)
(} Levetirasetam tedavisinin ilk gününde	I5mg/kg 'lık (0.15ml/kg) yükleme dozu önerilir.

⁽²⁾ Diyalizi takiben 5-10mg/kg'lık (0.05-0.10 ml/kg) ek doz önerilir.
Hafif - orta şiddetteki karaciğer yetmezliğinde herhangi bir doz ayarlanmasına gerek yoktur. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda, kreatinin klerensi böbrek yetmezliğini yeterinceyansıtmayabilir. Bu nedenle, kreatinin klerens değerinin <60 ml/dak/1.73 m² olduğu durumlardagünlük idame dozunun %50 azaltılması önerilir.

Pediyatrik popülasyon:

LEVRAL, 4 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır.
16 yaşın altındaki çocuk ve adölesanlarda monoterapi olarak tedavide kullanılmaz.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda (65 yaş ve üstündekilerde), böbrek fonksiyonu azalmış ise dozun ayarlanması Önerilir

(Bkz., Bölüm 4.2. Pazoloji ve Uygulama şekliBöbrek/Karaciğer yetmezliği).4.3. Kontrendikasyonlar

Levetirasetam, diğer pirolidon türevlerine veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri

Tedavinin kesilmesi
Mevcut klinik deneyime uygun olan öneri, LEVRAL tedavisinin kademeli bir doz azaltımı ile sonlandırılmasıdır. (Örn: erişkinlerde ve 50 kg¹ m üzerindeki adölesanlarda; her

2-4

haftada bir,2 x 500 mg/gün azaltarak; 50 kg'ın altındaki çocuklar ve adölesanlarda; her 2 haftada bir dozu 2x 10 mg/kg/gün'ü geçmemek şartıyla azaltarak).
Böbrek yetmezliği
Böbrek yetmezliği olanlarda doz ayarlaması gerekebilir. Bu nedenle ağır karaciğer yetmezliği olan hastalara doz seçiminde, önce böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesi önerilmektedir(Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli).
İntihar
Anti-epileptik ilaçlar (levetirasetam dahil) ile tedavi edilen hastalarda intihar, intihar girişimi, intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. Anti-epileptik ilaçların randomize plasebo kontrollüçalışmalarına ait bir meta-analiz ile intihar düşünce ve davranışı görülme riskinde küçük bir artışolduğu gösterilmiştir. Bu riskin mekanizması bilinmemektedir. Bu nedenle hastalar depresyonbelirtileri, intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından izlenmeli ve uygun tedavi dikkatealınmalıdır. Depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davranışı ortaya çıktığında hasta ve hastayakınının tıbbi destek alması önerilmelidir.
Pediyatrik popülasyon
LEVRAL 4 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır.
Çocuklarla ilgili mevcut verilerde, ergenlik ve büyüme üzerine etki görülmemektedir. Bununla birlikte çocuklarda, öğrenme, zeka, büyüme, endokrin fonksiyon, ergenlik ve çocuk sahibi olmapotansiyeli üzerindeki uzun süreli etkileri bilinmemektedir.
Levetirasetamın etkililiği ve güvenliliği, 1 yaş altı bebeklerde ayrıntılı olarak değerlendirilmemiştir. Yapılan klinik çalışmalarda 1 yaş altı 35 bebek dahil edilmiştir ki bunlarınyalnızca 13' ü 6 aydan küçük bebeklerdir.

Aspartam için uyarı

LEVRAL'de aspartam bulunmaktadır. Aspartam bir fen i lalan in kaynağıdır. Fenilketonürisi olan insanlar için zararlı olabilir.

Sodyum için uyarı

Bu tıbbi ürün her dozunda 172,5 mg sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için gözönünde bulundurulmalıdır.

Sorbitol için uyan

LEVRAL sorbitol içermektedir. Nadir kalıtımsal früktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Antiepileptik tıbbi ürünler
Erişkinlerde yapılan pazarlama öncesi klinik çalışmalardan elde edilen veriler, levetirasetamın mevcut antiepileptik İlaçların (fenitoin, karbamazepin, valproİk asit, fenobarbital, lamotrijin,gabapentin ve primidon) serum konsantrasyonlarını ve bu ilaçların da levetirasetamınfarmakokinetiğini etkilemediklerini göstermektedir.
Probenesid
Böbrekten tübüler sekresyonu bloke eden bir ilaç olan probenesİdin (günde 4 kez 500 mg) levetirasetamın değil ama primer metabolitinin renal klerensini inhibe ettiği gösterilmiştir.
Buna rağmen bu metabolitin konsatrasyonu düşük kalır. Aktif tübüler sekresyonla atılan diğer ilaçların da metabolitin renal klerensini düşürmesi beklenebilir.
Levetirasetamın probenesid üzerindeki etkisi çalışılmamıştır ve levetirasetamın diğer aktif olarak sekrete edilen örn. non-steroid antienflamatuvar ilaçlar (NSAİD), sulfonamidler ve metotreksatgibi ilaçlar üzerindeki etkisi bilinmemektedir.
Oral kontraseptifler ve diğer farmakokinetik etkileşimler
Levetirasetamın günlük 1000 mg'lık dozu, oral kontraseptifler in (etini 1-östradiol, levonorgestrel) farmakokinetiğini ve endokrin parametreleri (lüteinizan hormon ve progesteron) değiştirmemiştir.
Levetirasetam 2000 mg/gün, digoksin ve varfarinin farmakokinetiğini etkilememiştir; protrombin zamanlan değişmemiştir. Digoksin, oral kontraseptifler ve varfarin ile birlikte kullanımılevetirasetamın farmakokinetiğini etkilememiştir.
Antasidler
Antasidlerin levetirasetamın em il im i üzerine etkisi ile ilgili veri yoktur.
Gıda ve alkol
Gıdalar, levetirasetamın emilim miktarını etkilememiştir, ancak emilim hızı hafifçe azalmıştır. Levetirasetamın alkol ile etkileşimi ile ilgili veri yoktur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Erişkinlerdeki ile uyumlu olarak, 60 mg/kg/gün'e kadar dozlarla tedavi edilen pediyatrik hastalarda, klinik olarak belirgin bir ilaç etkileşimi kanıtı yoktur.
Çocuk ve adölesan (4 ila 17 yaş) epilepsi hastalarında retrospektif bir farmakokinetik etkileşim değerlendirmesi, oral levetirasetam ile ek tedavi uygulanmasının, birlikte uygulanankarbamazepin ve valproik asidin kararlı durum serum konsantrasyonlarını etkilemediğinidoğrulamıştır. Bununla beraber, veriler enzim indükleyen antiepileptiklerin, çocuklardalevetirasetam klerensini %20 artırdığım göstermiştir. Dozun ayarlanması gerekmez.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi “C” dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

LEVRAL'in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. LEVRAL çocuk doğurma potansiyeli olan ve doğum kontrolü uygulamayan kadınlarda çok gerekli olmadıkçaöneri lmemekted ir.

Gebelik dönemi

LEVRAL, hamilelikte çok gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toks i sitesinin bulunduğunu göstermiştir

(bkz., Bölüm 5.3Klinik öncesigüvenlilik verileri”),

insanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
Diğer antiepileptik ilaçlarda olduğu gibi hamilelikteki fizyolojik değişiklikler levetirasetam konsantrasyonunu etkileyebilir. Hamilelikte, levetirasetam konsantrasyonlarının azalması ile ilgilibildirimler bulunmaktadır. Bu düşüşler daha çok üçüncü trimesterde (hamilelik öncesi %60 bazalkonsantrasyona kadar) bildirilmiştir. LEVRAL ile tedavi edilen hamile kadınların klinik açıdankontrollerinin sağlanıldığından emin olunmalıdır.
Antiepileptik tedavilerin kesilmesi sonucunda hastalık alevlenebilir ve bu durum anneye ve fetusa zararlı olabilir.

Laktasyon dönemi

Levetirasetam anne sütü ile atılmaktadır. Bu nedenle, LEVRAL ile tedavi sırasında anne sütü ile besleme önerilmez.
Ancak, emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da LEVRAL tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verirken emzirmeninçocuk açısından faydası ve LEVRAL tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkatealınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvan çalışmaları fertilitenin etkilenmediğini göstermiştir

(bkz., Bölüm 5.3 “Klinik öncesi güvenlilik verileri”).4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkisine yönelik çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle, olası farklı bireysel duyarlılığa bağlı olarak, özellikle tedavinin başlangıcında veya doz artışlarında,uyuklama hali veya diğer santral sinir sistemi ile ilişkili belirtiler görülebilir. Bundan dolayıbeceri gerektiren işleri yapacak kişilerin, örn. araç sürücülerinin ve makine operatörlerinindikkatli olması önerilir. Bu tür aktiviteleri gerçekleştirilecek hastaların becerilerininetkilenmediği saptanıncaya kadar araç veya makine kullanması önerilmemektedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti
Aşağıda verilen advers etki profili, tüm endikasyonların incelendiği ve levetirasetam ile tedavi edilen toplam 3416 hasta ile yapılan birleştirilmiş plasebo kontrollü klinik çalışmaların analizinedayanmaktadır. Bu veriler, ilgili açık etiketli uzatma çalışmalarının yanı sıra pazarlama sonrasıdeneyimde levetirasetam kullanımı ile desteklenmektedir. En sık bildirilen advers reaksiyonlar,nazofarenjit, somnolans, baş ağrısı, halsizlik ve sersemlik hissidir. Levetirasetamın güvenlilikprofili, yaş grupları (erişkin ve pediyatrik hastalar) ve onaylı epilepsi endikasyonlan arasındagenellikle benzerdir.
Klinik çalışmalarda (erişkinler, ergenler, çocuklar ve bebekler >1 ay) veya ilacın pazarlama sonrası deneyiminde bildirilen advers reaksiyonlar sistemlere ve sıklığa göre aşağıdalistelenmiştir: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila<1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Nazofarenjit Seyrek: Enfeksiyon

Kan ve lenfatik sistem hastalıkları

Yaygın olmayan: Trombositopeni, lökopeni Seyrek: Nötropeni, pansitopeni

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Yaygın: Anoreksi
Yaygın olmayan: Kilo artışı, kilo azalması

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Depresyon, düşmanca davranış/saldırganlık, anksiyete, insomni, sin iri i 1 i k/i rritabi 1 ite Yaygın olmayan: İntihar girişimi, intihar düşüncesi, psikotik bozukluklar, davranış bozuklukları,halüsinasyon, kızgınlık, konfuzyon, panik atak, duygusal labilite/duygudurum dalgalanmaları,ajitasyon
Seyrek: İntihar, kişilik bozuklukları, anormal düşünceler

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Somnolans, baş ağrısı
Yaygın: Konvülsiyon, denge bozukluğu, sersemlik hissi, tremor, letarji
Yaygın olmayan: Amnezi, bellek bozukluğu, koordinasyon bozukluğu/ataksi, parestezi, dikkat dağınıklığı
Seyrek: Koreoatetoz, diskinezi, hiperkinezi

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Çift görme, bulanık görme

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Vertigo

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Abdominal ağrı, ishal, dispepsi, bulantı, kusma Seyrek: Pankreatit

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın olmayan: Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik Seyrek: Karaciğer yetmezliği, hepatit

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü
Yaygın olmayan: Alopesi, ekzema, kaşıntı
Seyrek: Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, eritema multiforme

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Kas zayıflığı, kas ağrısı (mİyalji)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Asteni/halsizlik

Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar

Yaygın olmayan: Yaralanma
Seçilen advers reaksiyonların tanımlanması
Levetirasetam ile birlikte topiramatın uygulanması halinde anoreksi riski daha yüksek olmaktadır. Çeşitli alopesi vakalarında, levetirasetam tedavisi sonlandırıldığında İyileşme gözlenmiştir.
Bazı pansitopeni vakalarında kemik iliği supresyonu saptanmıştır.
Pediyatrik popülasyon
Plasebo kontrollü ve açık etiketli uzatma çalışmalarında 1 ay ila 4 yaş arasındaki toplam 190 hasta levetirasetam ile tedavi edilmiştir. Bu hastaların 60'ı plasebo kontrollü çalışmalardalevetirasetam ile tedavi edilmiştir. 4-16 yaş arasındaki toplam 645 hasta İse plasebo kontrollü veaçık etiketli uzatma çalışmalarında levetirasetam ile tedavi edilmiştir. Bu hastaların 233'üplasebo kontrollü çalışmalarda levetirasetam ile tedavi edilmiştir. Her iki pediyatrik yaş grubundada elde edilen veriler pazarlama sonrası deneyim ile desteklenmektedir.
Levetirasetamın advers etki profili, yaş grupları ve onaylı epilepsi endikasyonlan arasında genellikle benzerdir. Plasebo kontrollü çalışmalardaki pediyatrik hastalarda elde edilen güvenliliksonuçları, erişkinlere göre çocuklarda daha yaygın olan davranış bozuklukları ve psikiyatrikdurumlar dışında levetirasetamın güvenlilik profiline uygun bulunmuştur. 4 ila 16 yaş arasındakiçocuklar ve adolesanlarda, kusma (çok yaygın, %11.2), ajitasyon (yaygın, %3.4), duygudurumdalgalanmaları (yaygın, %2.1), duygusal labilite (yaygın, %1.7), agresyon (yaygın, %8.2),davranış bozukluğu (yaygın, %5.6) ve letarji (yaygın, %3.9) diğer yaş grupları veya genelgüvenlilik profiline göre en sık bildirilen istenmeyen etkilerdir. 1 ay - 4 yaş arası bebekler veçocuklarda ise, irritabilite (çok yaygın, %11.7) ve koordinasyon bozukluğu (yaygın, %3.3) diğeryaş grupları veya genel güvenlilik profiline göre en sık bildirilen istenmeyen etkilerdir.
Non-inferiorite dizaynlı bir çift kör, plasebo-kontrollü pediyatrik güvenlilik çalışması, parsiyel başlangıçlı nöbetleri olan 4-16 yaş arası çocuklarda levetirasetamın kognitif ve nörofizyolojiketkilerini değerlendirmiştir. Her bir protokol popülasyonu için, Leiter-R Dikkat ve Hafıza, HafızaEkranı Birleşik skorunun başlangıçtan itibaren gösterdiği değişiklik dikkate alındığındalevetirasetamın plasebodan farklı olmadığı sonucuna varılmıştır. Davranışsal ve duygusal işlevlerile ilgili sonuçlar, levetirasetam ile tedavi edilen hastalarda agresİf davranış üzerine birkötüleşmeyi, valide edilmiş bir enstrümanın (CBCL-Achenbach Çocuk Davranış Kontrol Listesi)kullanıldığı standardize ve sistematik bir yol ile ölçerek göstermektedir. Ancak uzun süreli açıketiketli takip çalışmasında levetirasetam ile tedavi edilen denekler, ortalama olarak bakıldığında,davranışsal ve duygusal işlevleri ile ilgili bir kötüye gidiş yaşamamış, özellikle agresif davranışölçütleri başlangıçtan daha kötü olmamıştır.
4.9. Doz aşımı ve tedavisiBelirtiler
Aşın dozda levetirasetam alimini takiben somnolans, ajitasyon, agresyon, bilinç bulanıklığı, solunum depresyonu ve koma bildirilmiştir.
Tedavi
Akut doz aşımından sonra, gastrik lavajla veya kusturarak mide boşaltıl ab i lir. Levetirasetamın spesifik antidotu yoktur. Doz aşımı tedavisi semptomatik olmalıdır ve hemodiyalizi dekapsayabilir. Diyaliz ile ekstraksiyon etkinliği levetirasetam için %60 ve primer metabolit için%74'tür.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik Özellikler
Farmakoterapötik grup: Antiepileptikler, diğer antiepileptikler ATC Kodu: N03AX14
Aktif madde levetirasetam bir pirolidon türevidir (a-etil-2-okso-l-pirolidin asetamidin S-enantiyomeri) ve bilinen antiepileptİk ilaçlarla kimyasal benzerliği yoktur.
Etki Mekanizması
Levetirasetamın etki mekanizması hala tam olarak açıklanamamakta ve mevcut antiepileptİk ilaçlann etki mekanizmasından farklı görülmektedir.

İn vitroin vivo

deneyler, levetirasetamıntemel hücre özelliklerini ve normal nörotransmisyonu değiştirmediğini göstermektedir.

İn vitroin vitro

çalışmalar levetirasetamın kemirgenlerin beyindokusunda spesifik bir bölgeye bağlandığını göstermiştir. Bu bağlanma bölgesi veziküllerinbirleşmesi ve nörotransmitter ekzositozu ile ilgili olduğuna inanılan sinaptik vezikül proteini2A'dır. Fare odyojenik epilepsi modelinde, levetirasetam ve ilişkili analogları, sinaptik vezikülproteini 2A'ya dereceli bağlanma afıniteleri ile nöbete karşı koruma güçleri arasında ilişkigösterirler. Bu bulgular, levetirasetam ve sinaptik vezikül proteini 2A arasındaki etkileşimin,tıbbi ürünün antiepileptİk etki mekanizmasına katkıda bulunduğunu göstermektedir.
Levetirasetamın çeşitli hayvan modellerinde, prokonvülzan etkisi olmaksızın, parsiyel ve primer jeneralize epilepsi nöbetlerine karşı korunmayı arttırdığı gösterilmiştir. İlacın primer metabolitiaktif değildir. İnsanlarda, hem parsiyel, hem de jeneralize epilepsilerdeki (epileptiformboşalım/fotoparoksismal yanıt) etkinliği ile levetirasetamın farmakolojik profilinin genişspektrumu doğrulanmıştır.
Klinik etkililik ve güvenlilik

4 yaş ve üzeri çocuk ve erişkin epilepsili hastalarda, ikincil jeneralize olan veya olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerin ek tedavisinde

Erişkinlerde, iki eşit dozda, günde toplam 1000 mg, 2000 mg veya 3000 mg uygulanan levetirasetamın etkinliği, tedavi süresi 18 haftaya kadar olan 3 çift-kör, plasebo kontrollüçalışmada gösterilmiştir. Sabit doz uygulandığında (12/14 hafta) parsiyel başlangıçlı nöbetlerinhaftalık sıklığında başlangıca göre %50 veya daha fazla azalma görülen hastaların yüzdesinin1000 mg, 2000 mg veya 3000 mg levetirasetam alan hastalarda, sırasıyla, %27.7, %31.6, %41.3ve plasebo alanlarda %12.6 olduğu toplu analizde belirlenmiştir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik hastalarda (4-16 yaş) levetirasetamın etkinliği, 198 hastanın katıldığı, 14 haftalık, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada saptanmıştır. Bu çalışmada hastalar sabit60 mg/kg/gün (günde iki dozda) levetirasetam almıştır.
Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %44.6'sında ve plasebo alan hastaların %19.6'sında, parsiyel başlangıçlı nöbetlerin haftalık sıklığında başlangıca göre %50 veya daha fazla azalmaolduğu saptanmıştır. Devam eden uzun süreli tedavide, hastaların %11.4'ü en az 6 ay ve %7.2'sien az 1 yıl nöbetsizliğe ulaşmıştır.

Yeni epilepsi tanısı konan 16 yaşın üstündeki hastalarda ikincil jeneralize olan veya olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerin tedavisinde monoterapi

Levetirasetam monoterapi sinin etkinliği; yeni veya yakın zamanda epilepsi tanısı konan 16 yaş veya üstü, 576 hastada, karbamazepin kontrollü salıma (CR) karşı, çift kör, paralel grupnon-inferiority (eşit-etkilİHk ) çalışması ile saptanmıştır. Çalışmaya sadece uyarılmamış parsiyel
başlangıçlı nöbetleri veya jeneralize tonik-klonik nöbetleri olan hastalar alınmıştır. Hastalar ya 400-1200 mg/gün karbamazepin-CR veya 1000-3000 mg/gün levetirasetama randomıze edilmiş,tedavi, yanıta bağlı olarak 121 haftaya kadar sürdürülmüştür.
Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %73.0'ünde ve karbamazepin-CR ile tedavi edilen hastaların %72.8'inde altı ay nöbetsizliğe ulaşılmıştır. Tedaviler arasında ayarlanmış mutlak fark%0.2'dir (%95 GA>7.8 8.2). Deneklerin yarısından fazlası 12 ay nöbetsiz kalmıştır(levetirasetam ve karbamazepin-CR alan deneklerin sırasıyla %56.6'sı ve %58.5'i).
Klinik uygulamayı yansıtan bir çalışmada, levetirasetam ile ek-tedaviye yanıt veren sınırlı sayıda hastada (69 erişkin hastanın 36'sında) eş zamanlı uygulanan antiep i teptikler kesilmiştir.

Juvenil miyoklonik epilepsili 12 yaşın üstündeki adölesan ve erişkinlerde miyoklonik nöbetlerin ek tedavisinde

Levetirasetamın etkinliği, farklı sendromlarda miyoklonik nöbetlerle seyreden idiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaş ve üstündeki hastalarda yapılan 16 haftalık, çift kör, plasebo kontrollübir çalışma ile saptanmıştır. Hastaların büyük çoğunluğunda juvenil miyoklonik epilepsi vardır.Bu çalışmada uygulanan levetirasetam dozu iki eşit doza bölünen toplam 3000 mg/gün'dür.
Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %58.3'ünde ve plasebo alan hastaların %23.3'ünde miyoklonik nöbetlerde, haftalık en az %50 azalma görülmüştür. Devam eden uzun sürelitedavide, hastaların %28.6'sı en az 6 ayı ve %21.0'İ en az 1 yılı miyoklonik nöbetsiz geçirmiştir.

İdiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaşın üstündeki adölesan ve erişkinlerde primer jeneralize tonik klonik nöbetlerin ek tedavisinde

Levetirasetamın etkinliği, farklı sendromlarda (juvenil miyoklonik epilepsi, juvenil absans epilepsi, çocukluk çağı absans epilepsisi veya uyanırken Grand Mal nöbetler ile seyredenepilepsi) primer jeneralize tonik klonik (PJTK) nöbetlerle seyreden idiyopatik jeneralizeepilepsili erişkin, adölesan ve sınırlı sayıdaki çocukta yapılan 24 haftalık çift kör, plasebokontrollü çalışma ile saptanmıştır. Bu çalışmada levetirasetam dozu, adölesan ve erişkinler içiniki eşit doza bölünen toplam 3000 mg/gün veya çocuklar için iki eşit doza bölünen toplam 60mg/kg/günMü.
Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %72.2'sinde ve plasebo alan hastaların %45.2'sinde PJTK nöbetlerinin haftalık sıklığında en az %50 azalma görülmüştür. Devam eden uzun sürelitedavide, hastaların %47.4'ü en az 6 ayı ve %31.5'i en az 1 yılı tonik-klonik nöbetsiz geçirmiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Çözünürlüğü ve permeabilitesi yüksek bir madde olan levetirasetamın farmakokinetik profili doğrusal olup, bireysel ya da bireylerarası değişkenliği düşüktür. Tekrarlanan uygulamadaklerensinde bir değişiklik olmaz. Geçerli herhangi bir cinsiyet, ırk veya sirkadiyen değişkenlikkanıtı yoktur. Sağlıklı gönüllüler İle epilepsili hastalar arasında farmakokinetik profili benzerdir.
Tam ve doğrusal emil im İ sayesinde, levetirasetamın plazma düzeyi, mg/kg vücut ağırlığı ile ifade edilen oral dozuna göre öngörülebilir. Bu nedenle plazma düzeyi izlenmesine gerek yoktur.
Erişkinlerde ve çocuklarda tükürük ve plazma konsantrasyonları arasında belirgin bir ilişki görülmektedir (oral çözeltinin alınmasından 4 saat sonra ve oral tablet için tükürük/plazmakonsantrasyonları oranları 1 ila 1.7 arasındadır).

Emilİm

:
Levetirasetam oral uygulamadan sonra gastrointestinal kanaldan hızla emilir ve oral mutlak biyoyararlanımı %100'e yakındır. Doruk plazma konsantrasyonuna (C_max) doz uygulanmasından
1.3 saat sonra ulaşılır. İki gün, günde iki kez uygulamanın ardından kararlı duruma ulaşılır.
1000 mg'lık tek dozun ve günde İki kez uygulanan toplam 1000 mg'lık dozun uygulanmasını takiben saptanan doruk konsantrasyonları (C_max) sırasıyla 31 ve 43 mikrogram/mTdir. Emilimidozdan bağımsızdır ve gıdadan etkilenmez.

Dağılım

:
İnsanlarda doku dağılımına ait bilgi bulunmamaktadır. Levetirasetam ve primer metabolitinin plazma proteinlerine bağlanması belirgin değildir (<%10). Dağılım hacmi yaklaşık olarak 0.5^0.7L/kg'dır, bu toplam vücut su hacmine yakın bir değerdir.

Bivotransformasvon

:
Levetirasetam, insanlarda yaygın bir biçimde metabolize edilmez. Majör metabolik yolağı (dozun %24'ü), asetamid grubunun enzimatik hidrolizidir. Primer metaboliti ucb L057'nin oluşmasında,karaciğer sitokrom P₄₅o izoformları rol oynamaz. Asetamid grubunun hidrolizi, kan hücreleridahil bir çok dokuda ölçülebilir düzeydedir. Ucb L057 metaboliti farmakolojik olarak aktifdeğildir.
Ayrıca iki minör metaboliti tanımlanmıştır. Biri, dozun %1.6'sı pirolidon halkasının hidroksilasyonu ile; diğeri dozun %0,9'u pirolidon halkasının açılması ile elde edilmiştir. Diğertanımlanmamış bileşikler dozun sadece %0,6'sını oluşturmaktadır.

İn vivo

levetirasetam veya primer metaboliti arasında, enantiyomerik bir dönüşüm saptanmamıştır.
Levetirasetamın ve primer metabolitinin, majör insan karaciğer sitokrom P450 izoformlarının (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 1A2), glukuronil transferaz (UGT1A1 ve UGT1A6) veepoksid hidroksilaz aktivitelerini inhibe etmediği

in vitroin vitro

glukuronidasyonunu etkilemez.
Levetirasetam, insan karaciğer hücre kültürlerinde CYP1A2, SULT1E1 veya UGT1A1 aktivitesine çok az etkili veya hiç etkili değildir. Levetirasetam CYP2B6 ve CYP3A4'ün hafifindüksiyonuna neden olmuştur.

İn vitroin vivoin vivo

olarak beklenmediğinigöstermektedir. Bu nedenle levetirasetamın diğer ilaçlarla ya da diğer ilaçların levetirasetam ileetkileşimi beklenmemektedir.

Eliminasvon

:
Erişkinlerde plazma yarılanma ömrü 7±1 saattir ve doz, uygulama yolu veya tekrarlanan uygulamalarla değişmez. Ortalama toplam vücut klerensi 0.96 ml/dak/kg'dır.
Verilen dozun ortalama %95'i vücuttan idrarla atılır (dozun yaklaşık %93'ü 48 saat içinde atılır). Dozun sadece %0.3'ü dışkı ile atılır.
Levetirasetam ve primer metabolitin idrarda kümülatif atımı, ilk 48 saat boyunca sırasıyla, dozun %66 ve %24'ünü karşılar.
Levetirasetam ve ucb L057^,nin renal klerensi sırasıyla 0.6 ve 4.2 ml/dak/kg'dır. Bu durum, levetirasetamın glomerüler fıltrasyon ve sonrasında tübüler reabsorpsİyon ile; primermetabolitinin de glomerüler filtrasyona ek olarak aktif tübüler sekresyon ile atıldığınıgöstermektedir* Levetirasetam elıminasyonu kreatinin klerensi ile ilişkilidir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek / Karaciğer yetmezliği

:
Hem levetirasetam, hem de onun primer metabolitinin vücut klerensi, kreatinin klerensi ile ilişkilidir. Bu nedenle orta ve ağır böbrek yetmezliğindeki hastalarda, kreatinin klerensi bazalınarak levetirasetamın günlük dozunun ayarlanması önerilir

(Bkz., Bölüm 4.2 Pazoloji veUygulama Şekli).

Anürik son dönem böbrek yetmezliğindeki erişkin hastalarda yarılanma ömrü,diyaliz arasındaki ve diyalizdeki dönemlerde, sırasıyla, yaklaşık 25 ve 3.1 saat'tir. Tipik 4 saatlikbir diyalizde levetirasetamın fraksiyonel uzaklaştırılması %51'dir.
Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliğindeki hastalarda levetirasetamın klerensinde değişiklik yoktur. Ağır karaciğer yetmezliğindeki hastalarda, eş zamanlı böbrek yetmezliğinebağlı olarak levetirasetam klerensinde, %50'den fazla bir azalma gösterilmiştir

(Bkz., Bölüm 4.2.Pozoloji ve Uygulama Şekli).

Pedivatrik popülasvon

:

Çocuklar (4-12 yaş)

6-12 yaştaki epilepsili çocuklara 20 mg/kg tek oral doz verilmesinden sonra, levetirasetamın plazma yanlanma ömrü 6 saattir* İlacın görünen vücut ağırlığına göre ayarlanan klerensiepilepsili yetişkinlere göre yaklaşık %30 daha yüksektir.
4-12 yaştaki epilepsili çocuklara 20 İla 60 mg/kg/gün tekrarlanan oral dozda verilmesini takiben, levetirasetam gastroİntestinal sistemden hızla emilir. Doruk plazma konsantrasyonu dozdan 0.5ila 1.0 saat sonra gözlemlenir. Eğri altındaki alan ve doruk plazma konsantrasyon lan için dozlaorantılı ve doğrusal artışlar gözlenmiştir. Eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 5 saattir. Vücut klerensi
1.1 ml/dak/kg'dır.

Gerivatrik popülasvon

:
Yaşlılarda yarılanma ömrü, bu popülasyonda böbrek fonksiyonlarının azalmasına bağlı olarak, yaklaşık %40 kadar (10—11 saat) artmaktadır

(Bkz., Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, genotoksisite ve karsinojenisİte çalışmaları temelindeki klinik öncesi veriler, insana özel bir tehlike ortaya koymamıştır.
Klinik çalışmalarda görülmeyen ancak sıçanlarda ve daha az oranda farelerde görülen istenmeyen etkiler, klinikte geçerlilik olasılığı olan ve insaniardakine yakın ilaca maruz bırakma düzeylerindeortaya çıkan karaciğer değişiklikleri, ağırlık artışı, sentrİlobuler hipertrofı, yağlı infıltrasyon veplazmada karaciğer enzimlerinin artışı gibi uyum yanıtını gösteren etkilerdir.
Sıçanlarda yapılan çalışmalarda, günde 1800 mg/kg (mg/m² bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 6 katı) dozlarında anne/baba ve Fİ yavrusunda erkek veya dişi fertilitesi ya daüreme performansına herhangi bir advers etki gözlenmemiştir.
Sıçanlarda 400, 1200 ve 3600 mg/kg/gün dozlarında 2 embriyo-fötal gelişim (EFD) çalışması yapılmıştır. 3600 mg/kg/gün'de 2 EFD çalışmasından sadece birinde fotal ağırlıkta hafif birdüşme ve bununla ilişkili olarak iskelet yapı değİşkenlikleri/minör anomalilerde artış meydanagelmiştir.
Embriyomortalite üzerine bir etkisi yoktur ve malformasyon görülme sıklığında bir artış olmamıştır. NOAEL (Hiç Advers Etkinin Gözlenmediği Düzey) hamile dişi sıçanlar için 3600mg/kg/gün (mg/m² bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 12 katı) ve fetüsler için 1200mg/kg/gün'dür.
Sıçanlarda, 200, 600, 800, 1200 ve 1800 mg/kg/gün'lük dozları kapsayan 4 embriyo-fötal gelişim çalışması yapılmıştır. 1800 mg/kg/gün doz seviyesinde, belirgin bir matemal toksisite ve fötalağırlıkta bir düşüşü indüklemiştir. Bu da, kardiyovasküler/iskelet yapı anomalileri olan fetuslarıngörülme sıklığında bir artış ile ilişkilendirilir. NOAEL, dişiler için <200 mg/kg/gün, fetüsler için200 mg/kg/gün'dür (mg/m² bazında insanlarda önerilen maksimum doza eşit).
70, 350 ve 1800 mg/kg/gün levetirasetam dozları ile sıçanlarda peri- ve post-natal gelişim çalışması yapılmıştır. NOAEL, F0 dişileri için ve sütten kesilinceye dek Fİ yavrusunun yaşaması,büyümesi ve gelişmesi için >1800 mg/kg/gün'dür (mg/m² bazında insanlarda önerilen maksimumdozun 6 katı).
Sıçanlar ve köpeklerdeki neonatal ve juvenil hayvan çalışmalarında, 1800 mg/kg/gün'e kadar olan dozlarda (mg/m bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 6-17 katına tekabül eden)hayvanların standart gelişim veya olgunlaşma son noktalarının hiçbirinde, herhangi bir adversetki gözlenmemiştir.

6 FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Sitrik asit anhidrSodyum hidrojen karbonatMaltodekstrin
Sorbitol (E 420) Aspartam (E 951)Polietilen glikolPortakal aromasıKayısı aroması

6.2 Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C'nin altındaki oda sıcaklığında ve kuru yerde saklayınız. Kullandıktan sonra tüpün ağzım kapatmayı unutmayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

50, 100 ve 200 adet efervesan tabletler, plastik tüp / silikajelli plastik kapak ve karton kutuda kullanma talimatı ile beraber ambalajlanır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeli kelerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Mentis İlaç San. Tic. Ltd. Şti
Florya Asfaltı Florya İş Merkezi B Blok No:88/6
Bakırköy/İ STANB UL
Telefon: 0 212 481 79 52
Faks: 0 212 481 79 52
e-mail: [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI (LARI)

225/40

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 23.06.2010 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KUB'UN YENİLENME TARİHİ

21