Perivel Plus 4 Mg/1.25 Mg Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Kalp Damar Sistemi » Renin - Anjiyotensin Sistemi » ACE İnhibitörleri Kombinasyonları » ACE İnhibitörleri ve Diüretik » Perindopril ve İndapamid

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

PERİVEL PLUS 4 mg/1.25 mg Tablet

2. KALİTATİF ve KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

Perindopril tert butil amin (Perindopril Erbumin) 4.00 mg

(3.338 mg Perindopril 'e eşdeğer)

İndapamid 1.25 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz Monohidrat 62.40 mg
Yardımcı maddeler için bölüm 6.1 'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Tablet
Beyaz renkli, oblong tabletler

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Tek başına perindopril ile kontrol altına alınamayan esansiyel hipertansiyonun tedavisinde kullanılmaktadır.

4.2. Pozoloji ve Uygulama Şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Genel doz tercihen sabahları aç kamına olmak üzere günde tek doz PERİVEL PLUS tablettir. Gerekli olduğunda komponentlerle hastaya uygun doz titrasyonu tavsiye edilir. Klinik olarak uygun olduğu durumlarda, monoterapiden doğrudan PERİVEL PLUS'a geçiş yapılabilir.

Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

İleri derece böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <30 ml/dak) tedavi kontrendikedir.
Hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 30-60 ml/dak) serbest kombinasyonun uygun dozajı ile tedaviye başlanması tavsiye edilir.
Kreatinin klerensi 60 ml/dak'a eşit veya yukarı olan hastalarda pozolojiyi değiştirmek gerekmez.
Normal tıbbi kontrol olarak kreatinin ve potasyumun periyodik takibi gerekir (Bkz. bölüm 4.4 Özel Kullanım Uyarılan ve Önlemleri).

Karaciğer yetmezliği:

İleri derece karaciğer yetmezliği olan hastalarda tedavi kontrendikedir. Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda pozolojiyi değiştirmek gerekmez. (Bkz. bölüm 4.3, 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Perindoprilin çocuklar ve ergenler üzerinde tek başına veya kombinasyon şeklinde etkinliği ve güvenilirliği ortaya koyulmamıştır. Bu nedenle PERİVEL PLUS çocuklar ve ergenlik çağındaki gençler tarafından kullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda tedaviye kan basıncı ve böbrek fonksiyonlarının kontrol edilmesinden sonra başlanır (Bkz. bölüm 4.4 Özel Kullanım Uyarıları ve Önlemleri).

4.3. Kon trend ikasy onlar

Bu ilaç aşağıdaki durumlarda KESİNLİKLE KULLANILMAMALIDIR:
Perindopril ile ilişkili:
- Perindopril'e veya herhangi diğer bir ADE inhibitörüne aşırı duyarlılık
- Önceden ADE inhibitör tedavisi ile ilişkili görülen anjiyonörotik ödem (Quincke Ödemi) hikayesi
- Kalıtsal veya idiopatik anjiyonörotik ödem
- Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimestirinde (Bkz. bölüm 4.4 ve 4.6)
İndapamid ile ilişkili:
- İndapamid veya diğer sülfamidlere aşırı duyarlılık
- İleri derece böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <30 ml/dak)
- Karaciğer ensefalopatisi
- İleri derece karaciğer yetmezliği
- Düşük potasyum düzeyleri (hipokalemi)
Genel bir kural olarak, bu ilacın torsades de pointes'e neden olan non-antiaritmik ilaçlarla kombine olarak kullanımı önerilmemektedir (Bkz. bölüm 4.5)
- Emzirme (Bkz. bölüm 4.6)
PERİVEL PLUS ile ilişkili:
- Yardımcı maddelerin herhangi birine karşı aşırı duyarlılık
Yeterli veri bulunmadığı için, PERİVEL PLUS'ın aşağıdaki durumlarda kullanımı önerilmemektedir:
- Diyaliz hastalarında
- Tedavi edilmemiş dekompanse kalp yetmezliği olan hastalarda

4.4. Özel Kullanım Uyarıları ve Önlemleri

Özel uyarılar:
Perindopril ve indapamidde ortak:
Lityum:
Lityum ile perindopril ve indapamid kombinasyonu genel olarak tavsiye edilmemektedir. (Bkz. bölüm 4.5).
Perindopril ile ilişkili:
Nötropeni/Agranülositoz Riski:
ADE inhibitörleri kullanan hastalarda nötropeni/agranülositoz, trombositopeni ve anemi vakaları rapor edilmiştir. Böbrek fonksiyonları normal olan ve başka komplikasyonlar bulunmayan hastalarda nötropeni çok nadir görülür. Kolaj en vasküler hastalığı olan, immünosüpresan tedavisi gören, allopurinol veya prokainamid kullanan veya bu komplikasyonların birlikte görüldüğü hastalarda, özellikle önceden böbrek fonksiyonlarında sorun varsa, perindopril çok dikkatli kullanılmalıdır. Bu tür hastaların bazılarında ciddi enfeksiyonlar gelişmiş ve birkaç vakada yoğun antibiyotik tedavisine cevap alınamamıştır. Bu tür hastalarda perindopril kullanıldığı takdirde periyodik beyaz kan hücre sayımı yapılması tavsiye edilmektedir ve hastalara, herhangi bir enfeksiyon olduğunda (örn. boğaz ağrısı, ateş) hemen bildirmeleri gerektiği anlatılmalıdır.
Hipersensitivite/Anjiyonörotik Ödem (Quincke Ödemi):
Perindoprilin de aralarında bulunduğu ADE inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda, nadiren yüzde, ekstremitelerde, dudaklarda, dilde, glottiste ve/veya larinkste anjiyonörotik ödem görülebildiği bildirilmiştir. Bu durum tedavi sırasında herhangi bir zamanda görülebilmektedir. Böylesi vakalarda perindopril tedavisi derhal kesilmeli ve hasta ödem ortadan kaybolana dek yakın gözlem altına alınmalıdır.
Ödemin yalnızca yüz ve dudakları etkilediği hallerde, semptomları gidermek üzere antihistaminik ajanlar kullanılabilse de genellikle tedavisiz düzelir.
Anjiyonörotik ödem larinks ödemi ile birlikte ise öldürücü olabilir. Dil, glottis veya larinks etkilenmişse bu havayollarında tıkanmaya neden olabilir. Bu durumda derhal l/1000⁷lik subkutanöz adrenalin enjeksiyonu (0.3 - 0.5 mİ) yapılmalı ve diğer uygun tedaviler başlatılmalıdır.
ADE inhibitörü kullanan siyah hastalarda, siyah olmayan hastalara oranla daha fazla anjiyoödem vakası bildirilmiştir.
Önceden ADE inhibitör tedavisi ile ilişkili olmayan anjiyoödem öyküsü bulunan hastalarda ADE inhibitörü tedavisi ile anjiyoödem oluşma riski yüksektir (Bkz. bölüm 4.3).
ADE inhibitörü kullanan hastalarda nadiren intestinal anjiyoödem bildirilmiştir. Bu hastalarda karın ağrısı (kusma veya bulantı ile birlikte veya olmaksızın) görülmüştür; bazı vakalarda öncesinde gelişen fasiyal anjiyoödem yoktu ve C-l esteraz seviyeleri normaldi. Anjiyoödem teşhisi abdominal CT tarama, veya ultrason veya cerrahi müdahale sonucu konulmuş ve ADE inhibitörü tedavisi kesildikten sonra semptomlar kaybolmuştur. Karın ağrısı şikayeti olan ADE inhibitörü kullanan hastaların ayırıcı tanısına intestinal anjiyoödem dahil edilmelidir.
Desensitizasyon Sırasında Anafılaktik Reaksiyonlar:
Hymenoptera (arı, eşekarısı) venom desensitizasyon tedavisi uygulanan hastalarda ADE inhibitörleri ile tedavi sırasında nadir olarak hayatı tehlikeye sokabilecek anafılaktik reaksiyonlar gözlemlenmiştir. Desensitizasyon uygulanan alerji hastalarında ADE inhibitörü çok dikkatli olarak başlatılmalı ve venom immünoterapisi uygulanan hastalarda kullanılmamalıdır.
Hem ADE inhibitörü tedavisi hem de desensitizasyon gereken hastalarda en azından geçici olarak ADE inhibitörü tedavisine 24 saat ara vermek bu reaksiyonların meydana gelmesini engellemiştir.
LDL aferezi sırasında anafılaktik reaksiyonlar:
Dekstran sülfat emilimi yoluyla düşük yoğunlukta lipoprotein aferezi ile diyaliz sırasında ADE inhibitörü alan hastalarda hayatı tehlikeye sokabilecek anafılaktik reaksiyonlar gözlemlenmiştir. Hem ADE inhibitörü tedavisi hem de düşük yoğunlukta lipoprotein aferezi gereken hastalarda en azından geçici olarak ADE inhibitörü tedavisine 24 saat ara vermek bu reaksiyonların meydana gelmesini engellemiştir.
Hemodiyaliz hastaları:
Yüksek geçirgenlikte membran (örn. AN 69®) ile diyaliz sırasında ADE inhibitörü alan hastalarda anafılaktik reaksiyonlar görüldüğü bildirilmiştir. Bu hastaların diyalizinde farklı bir membran veya farklı sınıf bir antihipertansif ilaç kullanılmalıdır.
Potasyum tutucu diüretikler, potasyum tuzları:
Perindopril ile potasyum tutucu diüretikler ve potasyum tuzlarının kombinasyonu genellikle tavsiye edilmemektedir (Bkz. bölüm 4.5).
Gebelik ve laktasyon:
Gebelik sırasında ADE inhibitörü ile tedaviye başlanmamalıdır. Perindopril ile sürekli tedavinin gerekli görüldüğü haller dışında gebelik planlayan hastalar gebelikte kullanımına ilişkin güvenirlik profili bulunan alternatif bir antihipertansif tedaviye başlamalıdır. Gebelik teşhisi konduğunda ADE inhibitörü tedavisi hemen kesilmeli ve uygunsa alternatif tedaviye başlanmalıdır (bkz. bölüm 4.3 ve 4.6). Emzirme dönemi sırasında perindopril kullanımı öneri Imemektedir.
İndapamid ile ilişkili:
Karaciğer hastalığı bulunan hastalarda tiazid diüretikler ve tiazid benzeri diüretikler karaciğer ensefalopatisine yol açabilir. Böyle hastalarda diüretik uygulaması derhal kesilmelidir.
Fotosensitivite:
Tiazid ve tiazid benzeri diüretiklerin kullanımına ilişkin fotosensitivite reaksiyonları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Tedavi sırasında fotosensitivite reaksiyonu görüldüğü takdirde tedavi kesilmelidir. Eğer tekrar diüretik kullanımı gerekli görülürse maruz kalan bölgelerin güneş veya yapay UVA ışınlardan korunması önerilmektedir.
Özel kullanım önlemleri
Perindopril ve indapamidde ortak:
Böbrek Yetmezliği:
İleri derece böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <30 ml/dak) kontrendikedir.
Önceden bariz böbrek lezyonu bulunmamasına rağmen, biyolojik tarama sonucu fonksiyonel böbrek yetmezliği tespit edilen bazı hipertansif hastalarda tedavi kesilmeli ve daha sonra tedaviye tekrar ya düşük bir dozla ya da bileşenlerinin biri ile başlanmalıdır.
Bu hastalarda, güncel tıbbi uygulama, tedavinin 2. haftasından sonra ve terapötik stabilite dönemi boyunca her iki ayda bir, potasyum ve kreatinin seviyelerinin periyodik kontrolü yönündedir. Böbrek yetmezliği daha çok, ileri derecede kalp yetmezliği veya böbrek arter stenozu ile böbrek yetmezliği olan hastalarda gözlemlenmektedir.
İlaç, iki taraflı böbrek arter stenozu veya tek taraflı çalışan böbrek vakalarında genellikle tavsiye edilmemektedir.
Hipotansiyon ve Su-Tuz Kaybı:
Daha önceden sodyum kaybı (özellikle de böbrek arter stenozu) olan hastalarda ani hipotansiyon riski bulunmaktadır. Bu nedenle araya giren ishal ve kusma nöbetleri ile meydana gelen su ve tuz kaybının klinik belirtileri sistematik olarak araştırılmalıdır. Bu tür hastalarda plazma elektrolit düzeyleri düzenli olarak izlenmelidir.
Belirgin hipotansiyon durumunda, intravenöz izotonik şalin infuzyonu gerekebilir.
Geçici hipotansiyon tedavinin devamı açısından bir kontrendikasyon oluşturmaz. Tatmin edici düzeyde kan volümü ve kan basıncı sağlandıktan sonra tedaviye tekrar ya daha azaltılmış bir dozla ya da bileşenlerinin yalnızca biri ile başlanabilir.
Potasyum düzeyleri:
Perindopril ve indapamid kombinasyonu, özellikle diyabet veya böbrek yetmezliği olan hastalarda potasyum düzeylerinin düşmesini engellemez. Diüretik içeren bütün antihipertansif ilaçlarla olduğu gibi, plazma potasyum düzeylerinin düzenli olarak izlenmesi gereklidir.
Yardımcı maddeler:
PERİVEL PLUS, 62.40 mg laktoz monohidrat içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastalarda kullanılmamalıdır.
Perindopril ile ilişkili:
Öksürük:
ADE inhibitör kullanımı ile kuru bir öksürük ortaya çıkabildiği bildirilmiştir. Bu, ilacın verildiği sürece devam eden ve ilaç kesilince kaybolan bir öksürüktür. Bu semptomun varlığında iyatrojenik bir etyoloji düşünülmelidir. Eğer ADE inhibitörü tedavisinin vazgeçilemez olduğu kararına varılmışsa, tedavinin sürdürülmesi düşünülebilir.
Pediyatrik popülasyon:
Çocuklar ve ergenlik çağındaki gençler üzerinde perindoprilin tek başına veya kombinasyon şeklinde etkililiği ve güvenliliği ortaya konmamıştır.
Hipotansiyon ve/veya Böbrek Yetmezliği Riski (Kalp Yetmezliği, Su-Tuz kaybı, vs. Olan Hastalarda):
Başlangıçtaki kan basıncı düşük olan hastalarda, renal arter stenozu, konjestif kalp yetmezliği veya ödemli ve asitli sirozda belirgin su-tuz kaybı durumlarında (tuz kısıtlayıcı katı rejim veya uzamış diüretik tedavisi) renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminde belirgin uyarılma gözlenmiştir. Bu nedenle, bu sistemin bir ADE inhibitörü ile baskılanması, özellikle ilk uygulama sırasında ve tedavinin ilk iki haftasında kan basıncında ani bir düşüşe yol açabilir ve/veya bazen akut olabilen fonksiyonel böbrek yetmezliği olarak ortaya çıkan kreatinin düzeylerinde artışa yol açabilir; ancak bu İkincisi oldukça nadirdir ve ortaya çıkması için gereken süre oldukça değişkendir.
Bu nedenle, bu tür hastalarda tedavi daha düşük doz ile başlamalı ve yavaş yavaş artırılmalıdır.
Geriyatrik popülasyon:
Tedaviye başlanmadan önce böbrek fonksiyonları ve potasyum düzeyleri incelenmelidir. Başlangıç dozu, özellikle su-tuz kaybı olan hastalarda, kan basıncında ortaya çıkabilecek ani düşüşü önlemek için, kan basıncındaki yanıta göre ayarlanmalıdır.
Bilinen Aterosklerozu Olan Hastalar:
Bütün hastalarda hipotansiyon riski bulunmaktadır ancak iskemik kalp hastalığı veya serebral dolaşım yetmezliği bulunan hastalara özel dikkat gösterilmeli ve tedaviye daha düşük dozla başlanmalıdır.
Renovasküler Hipertansiyon:
Renovasküler hipertansiyonun tedavisi revaskülarizasyondur. Bununla beraber, ADE inhibitörleri cerrahi için bekleyen veya cerrahi girişimin mümkün olmadığı renovasküler hipertansiyon hastalarında yararlı olabilir.
Bilinen renal arter stenozu olan veya şüphe edilen hastalara PERİVEL PLUS yazıldığı durumlarda bazı hastalarda tedavinin kesilmesi ile düzelecek bir böbrek yetmezliği gelişebileceğinden, tedavi hastanede daha düşük bir dozla başlatılmalı ve böbrek fonksiyonları ile potasyum düzeyleri yakından izlenmelidir.
Risk Altındaki Diğer Gruplar:
İleri derece kalp yetmezliği olan (Evre IV) hastalarda veya insüline bağımlı diyabeti olan hastalarda (artmış potasyum düzeylerine kendiliğinden eğilim), tedavi yakın tıbbi gözlem altında ve daha düşük bir dozla başlatılmalıdır. Koroner yetmezliği olan hipertansif hastalarda beta blokör tedavisi kesilmemelidir: ADE inhibitörü beta blokere eklenmelidir.
Diyabetik hastalar:
Daha önce oral antibiyotikler veya insülin tedavisi gören diyabetik hastaların glisemi düzeyleri
ADE inhibitörü ile tedavinin ilk ayında yakından takip edilmelidir.
Etnik farklılıklar:
Diğer ADE inhibitörlerinde olduğu gibi, perindopril, muhtemelen siyah hipertansif popülasyonda düşük-renin düzeylerinin yüksek prevalansı nedeniyle siyah insanlarda, siyah olmayanlara oranla, kan basıncını düşürmede daha az etkilidir.
Ameliyat / anestezi:
ADE inhibitörleri, özellikle uygulanan anestetik hipotansiyon potansiyeline sahip bir madde ise anestezi verildiğinde hipotansiyona yol açabilirler. Bu nedenle, perindopril gibi uzun etkili ADE
inhibitörlerinin mümkünse ameliyattan önceki akşam kesilmesi önerilmektedir.
Aortik veya mitral valf stenozu / hipertrofık kardiyomiyopati:
Sol karıncığın dış akış kanalında tıkanma bulunan hastalarda ADE inhibitörleri kullanımında dikkatli olunmalıdır.
Karaciğer yetmezliği:
Nadir olarak ADE inhibitörleri kolestatik sarılık ile başlayan, süratle kötüleşen hepatik nekroza dönüşen ve bazen ölümle sonuçlanan sendroma yol açabilir. Bu sendromun mekanizması anlaşılamamıştır. ADE inhibitörleri kullanan ve sanlık veya hepatik enzimlerinde belirgin artış görülen hastaların ADE inhibitörü kullanımım kesmeleri ve uygun medikal tedavi görmeleri gerekmektedir (Bkz. bölüm 4.8).
Hiperkalemi:
Perindoprilin de dahil olduğu ADE inhibitörleri ile tedavi gören bazı hastalarda serum potasyumda artış gözlenmiştir. Hiperkalemi gelişmesine neden olan risk faktörleri: böbrek yetmezliği, böbrek fonksiyonlarının bozulması, yaş (>70), diyabet, eklenen olaylar, özellikle dehidrasyon, akut kardiyak dekompansasyon, metabolik asidoz ve potasyum tutucu diüretikler, potasyum süplemanları veya tuz yerine geçen potasyum içeren ilaçların birlikte kullanımı; veya serum potasyum artışına yol açan başka ilaçlar (örneğin heparin) kullanan hastalar. Özellikle böbrek fonksiyonları sorunlu olan hastalarda potasyum tutucu diüretikler, potasyum süplemanları veya tuz yerine geçen potasyum içeren ilaçların birlikte kullanımı serum potasyum düzeylerinde önemli bir artışa neden olur. Hiperkalemi ciddi, bazen fatal aritmiye yol açabilir. Yukarıda belirtilen ilaçların birlikte kullanımının gerekli görüldüğü durumlarda serum potasyumun düzenli olarak izlenmesi tavsiye edilmektedir (Bkz. bölüm 4.5).
İndapamid ile ilişkili:
Su ve Tuz Dengesi:
Sodyum Düzeyleri:
Sodyum düzeyleri tedaviye başlanmadan önce ve daha sonra da düzenli aralıklarla ölçülmelidir. Bütün diüretik tedavileri sodyum düzeylerinde düşüşe neden olabilir ve bu durum ciddi sonuçlar doğurabilir. Başlangıçta sodyum azalması asemptomatik olabilir, bu nedenle düzenli aralarla ölçülmesi önemlidir. Bu ölçümler, yaşlı veya sirozlu hastalar gibi daha yüksek risk altındaki hastalarda daha sık tekrarlanmalıdır (Bkz. bölüm 4.8 ve 4.9).
Potasyum Düzeyleri:
Tiazid diüretikler ve tiazide bağlı diüretiklerin kullanımı sırasında potasyum kaybı ile birlikte hipokalemi önemli bir tehlikedir. Azalmış potasyum düzeylerinin (< 3.4 mmol/L) ortaya çıkma riski, birden fazla ilaç alıyor olsun veya olmasın, yaşlılar ve beslenme yetmezliği olan hastalar, ödem ve asitli siroz hastaları, koroner hastaları ve kalp yetmezliği bulunan hastalar gibi yüksek riskli hastalarda göz önünde bulundurulmalıdır. Hipokalemi bu tür vakalarda kalp glıkozidlerinin kalp toksisitesini ve ritm bozuklukları riskini artırır.
Uzun QT aralığı ile başvuran hastalar, kaynağı ister konjenital, ister iyatrojenik olsun, artmış risk altındadırlar. Hipokalemi, bradikardide olduğu gibi, ileri derece ritm bozukluklarını, özellikle fatal bir durum olabilen “torsades de pointe”yi ortaya çıkaran bir faktör olabilir. Bütün hastalarda potasyum düzeylerinin çok sık takibi gereklidir. Plazma potasyum düzeylerinin ilk ölçümü tedavinin başlanmasından sonraki ilk hafta içinde yapılmalıdır.
Eğer düşük potasyum düzeyi saptanırsa düzeltilmesi gerekir.
Kalsiyum Düzeyleri:
Tiazid diüretikler ve tiazide bağlı diüretikler idrarla kalsiyum atılımım azaltabilirler ve kalsiyum düzeylerinde hafif ve geçici bir artışa yol açabilirler. Belirgin derecede yüksek kalsiyum düzeyleri ise henüz tanısı konmamış hiperparatiroidizm ile ilişkili olabilir. Böyle hastalarda, paratiroid işlevleri araştırılmadan önce tedavi kesilmelidir.
Kan Şekeri:
Diyabetik hastalarda özellikle potasyum düzeyleri düşükse, kan şekerinin izlenmesi yaşamsal önem taşır.
Ürik Asit:
Ürik asit düzeyi yükselmiş olan hastalarda gut gelişme eğilimi artmış olabilir.
Böbrek Fonksiyonları ve Diüretik Fonksiyonlar:
Tiazid diüretikler ve tiazide bağlı diüretikler, sadece böbrek fonksiyonları normalse veya yalnızca hafifçe bozulmuşsa tam etkilidirler (erişkin biri için kreatinin düzeyleri yaklaşık
<25 mg/L, yani <220 jimol/L). Yaşlı hastalarda, kreatinin değerleri hastanın yaş, ağırlık ve cinsiyetine gore Cockroft formülü doğrultusunda ayarlanmalıdır:
Clcr⁼ (140 - yaş) x ağırlık / 0.814 x kan kreatinini yaş, yıl olarak ağırlık, kg olarak
kan kreatinini, mikromol /1 olarak ifade edilmektedir.
Bu formül yaşlı erkekler içindir ve kadınlar için sonuç 0.85 ile çarpılmalıdır.
Tedavinin başlangıcında, diüretik tarafından yaratılan su ve tuz kaybından kaynaklanan hipovolemi, glomerül filtrasyonunda azalmaya yol açar. Bu da kan üre ve kreatinin düzeylerinde artışa yol açabilir. Bu fonksiyonel böbrek yetmezliği geçicidir ve böbrek fonksiyonu normal olan hastalarda herhangi bir önemi yoktur. Bununla beraber, önceden var olan böbrek yetmezliğini kötüleştirebilir.
Atletler:
Atletler, bu ilacın testlerde pozitif sonuç verebilecek bir aktif madde içerdiği konusunda bilgili ve dikkatli olmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Perindopril ve indapamidde ortak:
ÖNERİLMEYEN kombinasyonlar:
Lityum: ADE inhibitörü ile lityumun birlikte kullanımı sırasında kanda lityum yoğunluğunda ve toksisitede tersine çevrilebilir artışlar bildirilmiştir. Tiazid diüretiklerin ADE inhibitörü ile birlikte kullanımı da ilerde lityum seviyelerinin ve lityum toksisitesi riskinin artmasına yol açabilir. Perindopril ve indapamid kombinasyonunun lityum ile birlikte kullanılması tavsiye edilmez ancak bir ADE inhibitörü ve bir potasyum tutucu diüretik kullanımı kaçınılmaz ise, lityum düzeylerinin yakından takibi ve doz ayarlanması gereklidir (Bkz. bölüm 4.4).
Kullanımı sırasında özel dikkat gerektiren kombinasyonlar:
- Baklofen: Antihipertansif etkiyi güçlendirir. Gerekirse kan basıncının izlenmesi ve antihipertansif dozunun ayarlanması gereklidir.
- Steroid yapısında olmayan ilaçlar (yüksek dozlarda asetilsalisilik asit dahil): ADE inhibitörleri steroid yapısında olmayan ilaçlar (örn. antiinflamatuvar dozlarda asetilsalisilik asit, COX-2 inhibitörleri ve selektif olmayan NSAID'ler) ile eşzamanlı kullanıldığında antihipertansif etki azalabilir. ADE inhibitörleri ile NSAID'lerin birlikte kullanımı özellikle önceden renal fonksiyonu zayıf olan hastalarda akut böbrek yetmezliği dahil renal fonksiyonların kötüleşme riskinde ve serum potasyumda artışa neden olabilir. Kombinasyon özellikle yaşlı hastalarda çok dikkatli kullanılmalıdır. Hastaların yeterli sıvı alımı sağlanmalı, tedavi başlangıcında ve sonrasında periyodik olarak renal fonksiyonları izlenmelidir.
Kullanımı sırasında dikkat gerektiren kombinasyonlar:
- İmipramin gibi antidepresanlar (trisiklik), nöroleptikler: antihipertansif etkinin artması ve ortostatik hipotansiyon riski (aditif etki)
- Kortikosteroidler, tetrakosaktidler: antihipertansif etkinin azalması (kortikosteroidlere bağlı su ve tuz tutulması)
- Diğer antihipertansif maddeler: perindopril/indapamid kombinasyonu ile diğer bir antihipertansif maddenin kullanılması ilave olarak kan basıncının düşmesine yol açabilir.
Perindopril ile ilişkili:
ÖNERİLMEYEN kombinasyonlar:
- Potasyum tutucu diüretikler (spironolakton, triamteren, tek başına veya kombinasyon halinde, vs), potasyum (tuzları): ADE inhibitörleri diüretiklere bağlı potasyum kaybını azaltır. Spironolakton, triamteren gibi potasyum tutucu diüretikler veya amilorid, potasyum süplemanlan veya tuz yerine kullanılan potasyum içeren maddeler potasyum serumunda önemli artışlara yol açabilmektedir (öldürücü olabilir). Belgelenmiş hipokalemi nedeniyle beraber kullanım gerekliyse özellikle dikkat edilmeli, serum potasyum sık sık izlenmeli ve elektrokardiyogram (EKG) çekilmelidir.
Kullanımı sırasında özel dikkat gerektiren kombinasyonlar:
- Antidiyabetik ajanlar (insülin, hipoglisemik sülfonilüreler): Kaptopril ve enalapril ile rapor edilmiştir. ADE inhibitörlerinin kullanımı, insülin veya hipoglisemik sülfonilüreleri kullanan hastalarda hipoglisemi etkilerini artırabilir. Hipoglisemik nöbetlerin ortaya çıkması nadirdir (glukoz toleransında artma sonucu insülin gereksiniminin azalması).
Kullanımı sırasında dikkat gerektiren kombinasyonlar:
- Allopurinol, sitostatik veya immünosüpresan ajanlar, kortikosteroidler (sistemik yol) veya prokainamid: ADE inhibitörüne eşlik eden kullanımda, lökopeni riskinin artışına sebep olabilir.
- Anestezikler: ADE inhibitörleri bazı anestezik ilaçların hipotansif etkilerini güçl endi rebilmektedir.
- Diüretikler (tiazid veya loop diüretikler): Yüksek doz diüretikler ile ön tedavi terapiye perindopril ile başlandığı takdirde hacim kaybına ve hipotansiyon riskine neden olabilmektedir.
- Altın tuzları: Enjekte edilen altın tuzu (sodyum orotiomalat) ve beraberinde perindopril dahil ADE inhibitör tedavisi gören hastalarda nadiren nitritoid reaksiyonlar (semptomlar: yüzde kızartı, bulantı, kusma ve hipotansiyon) bildirilmiştir.
İndapamid ile ilişkili:
Kullanımı sırasında özel dikkat gerektiren kombinasyonlar:
- “Torsades de pointes” oluşturan ilaçlar: Hipokalemi riski nedeniyle indapamid, IA sınıfı antiaritmikler (kinidin, hidrokinidin, dizopiramid), sınıf III anti aritmik maddeler (amiyodaron, dofetilid, ibutilid, bretilyum, sotalol); bazı nöroleptikler (klorpromazin, siyamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin), benzamidler (amisülprid, sülpirid, tiaprid), butirofenonlar (droperidol, haloperidol), diğer nöroleptikler (pimozid); bepridil, cizaprid, difemanil, IV eritromisin, halofantrin, mizolastin, moksifloksasin, pentamidin sparfloksasin, IV vinkamin, metadon, astemizol, terfenadin gibi diğer maddeler gibi torsades de pointes'e neden olan ilaçlarla birlikte kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Düşük potasyum seviyeleri önlenmeli ve gerekirse düzeltilmelidir: QT aralığı izlenmelidir.
- Potasyum düşürücü ajanlar: amfoterisin B (IV yolla verilen), glukokortikoidler ve mineralokortikoidler (sistemik yolla verilen), tetrakosaktid, uyarıcı laksatifler: Düşük potasyum düzeyleri riski artar (aditif etki). Potasyum düzeyleri yakından izlenmeli ve gerekiyorsa düzeltilmeli; özellikle kalp glikozidlerinin de kullanıldığı hastalarda dikkat edilmelidir. Uyarıcı olmayan laksatifler kullanılmalıdır.
- Kalp glikozidleri: Düşük potasyum düzeyleri kalp glikozidlerinin toksik etkilerini artırır. Potasyum düzeyleri ve EKG yakından izlenmeli ve gerekiyorsa tedavi tekrar gözden geçirilmelidir.
Kullanımı sırasında dikkat gerektiren kombinasyonlar:
- Metformin: Metformine bağlı, muhtemelen diüretiklerle özellikle de kulp diüretikleri ile ilişkili fonksiyonel böbrek yetmezliğinin neden olduğu laktik asidoz. Kreatinin düzeyleri erkeklerde 15 mg/L (135 mikromol/L), kadınlarda 12 mg/L (110 mikromol/L), düzeyini geçerse metformin kullanılmamalıdır.
- İyot bazlı kontrast maddeler: Diüretiklere bağlı dehidratasyon oluştuğunda, özellikle yüksek dozlarda iyot bazlı kontrast maddeler kullanılırsa, böbrek yetmezliği riskinde artış söz konusudur. İyot bazlı kontrast maddeler uygulanmadan önce yeterli sıvı alımı sağlanmalıdır.
- Kalsiyum (tuzları): İdrarla kalsiyum atılımının azalmasına bağlı olarak kalsiyum düzeylerinde artış riski.
- Siklosporin: Dolaşımdaki siklosporin düzeylerinde değişiklik olmaksızın, hatta su ve tuz kaybı da olmaksızın, artmış kreatinin düzeyleri riski.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda kullanımına ilişkin veri veya klinik çalışma bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve Laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D.
İçeriğindeki etkin maddelerin gebelik ve laktasyon üzerindeki etkileri nedeniyle gebeliğin ilk trimesterinde PERİVEL PLUS önerilmemektedir. Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterlerinde PERİVEL PLUS kontrendikedir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Yoktur.

Gebelik dönemi

Perindopril ile ilişkili:

Gebeliğin ilk trimestrinde ADE inhibitörü kullanılması önerilmez (bkz. bölüm 4.4). Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimestrlerinde ADE inhibitörleri kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.3 ve 4.4).__________

Gebeliğin birinci trimestrinde ADE inhibitörlerine maruz kalınması sonucu teratojenisite riskine ilişkin epidemiyolojik kanıt kesin değildir; yine de riskte ufak bir artış olabileceği gözardı edilmemelidir. ADE inhibitörü ile sürekli tedavi gerekli görülmediği takdirde gebelik planlayan hastalar gebelikte kullanımına ilişkin güvenirlik profili bulunan alternatif bir antihipertansif tedaviye başlamalıdır. Gebelik teşhisi konduğunda ADE inhibitörü tedavisi hemen kesilmeli ve uygunsa alternatif tedaviye başlanmalıdır.
Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimestrlerinde ADE inhibitörü kullanıldığında fetotoksisite (böbrek fonksiyonlarında azalma, oligohidramnios, kafatası kemik oluşumunda gecikme) ve neonatal toksisiteye (böbrek yetmezliği, hipotansiyon, hiperkalemi) neden olur. (Bkz. Bölüm 5.3)
Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimestrlerinde ADE inhibitörü tedavisine maruz kalınmışsa böbrek fonksiyonları ve kafatasının ultrason ile kontrol edilmesi tavsiye edilir.
Anneleri ADE inhibitörü kullanan bebekler hipotansiyon riskine karşı yakından izlenmelidir (Bkz. bölüm 4.3 ve 4.4)
İndapamid ile ilişkili:
Gebeliğin üçüncü trimestrinde uzun süreli tiazide maruz kalınırsa matemel plazma hacmi ve uteroplasental kan akışında azalma ve buna bağlı olarak feto-plasental iskemi ve gelişmede gecikmeye neden olabilir. Ayrıca, doğuma yakın zamanda tiazide maruz kalan yenidoğanlarda nadiren hipoglisemi ve trombositopeni vakaları rapor edilmiştir.

Laktasyon dönemi

PERİVEL PLUS laktasyon döneminde kontrendikedir.
Perindopril ile ilişkili:
Perindoprilin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Dolayısıyla emziren kadınlarda perindopril kullanımı önerilmemektedir. Özellikle yenidoğan veya erken doğmuş bebek emziren kadınlarda daha iyi güvenlilik profiline sahip alternatif tedavi tercih edilmelidir.
İndapamid ile ilişkili:
İndapamid anne sütüne salgılanmaktadır. İndapamid, emzirme döneminde süt oluşumunu azaltan hatta yok eden tiazid diüretikleri ile yakından ilişkilidir. Sülfomid türevli ilaçlara karşı aşırı hassasiyet, hipokalemi ve nükleer sarılık görülebilir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Perindopril arjininin fertilite üzerindeki etkisi araştırılmamıştır. Sıçanlar üzerinde yapılan çalışmalarda oral yoldan günde 10 mg/kg perindopril tert-bütilamin veya 25 mg/kg indapamid kullanımında erkekte veya kadın fertilitesi üzerinde etkisi gözlemlenmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Perindopril, İndapamid ve PERİVEL PLUS ile ilişkili:
Ne etkin maddelerinin, ne de PERİVEL PLUS'm uyanıklığı bozucu etkisi yoktur, ancak bazı hastalarda, özellikle tedavinin başlangıcında veya başka bir antihipertansif ilaçla birlikte kullanımında düşük kan basıncına bağlı olarak bireysel reaksiyonlar görülebilir. Bunun sonucu olarak da araç veya makine kullanma yetisi bozulabilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Perindopril, renin-anjiyotensin-aldosteron aksını baskılayarak indapamid tarafından ortaya çıkan potasyum kaybını azaltma eğilimindedir. Perindopril/İndapamid ile tedavi edilen hastaların %2'sinde hipokalemi görülmüştür (potasyum seviyesi <3.4 mmol/1).
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok seyrek:
- Trombositopeni, lökopeni, agranülositoz, aplastik anemi, hemolitik anemi
- Anemi (Bkz. bölüm 4.4), bazı durumlarda (böbrek nakli alan hastalarda, hemodiyaliz hastalarında) ADE inhibitörü kullanan hastalarda görülmüştür.

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan:
- Duygulanım dalgalanmaları ve/veya uyku bozuklukları.

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın:
- Parestezi, baş ağrısı, asteni, sersemlik hissi, baş dönmesi Çok seyrek:
- Zihin karışıklığı

Göz hastalıkları

Yaygın:
- Görme bozuklukları

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın:
- Tinnitus

Kardiyak hastalıklar

Çok seyrek:
- Yüksek risk taşıyan hastalarda, muhtemelen aşırı hipotansiyon sonucu bradikardi, ventriküler taşikardi, atriyal fıbrilasyon, angina pektoris ve miyokard enfarktüsü dahil aritmi (Bkz. Bölüm 4.4).

Vasküler hastalıklar

Yaygın:
- Ortostatik oian veya olmayan hipotansiyon (Bkz Bölüm 4.4)

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın:
- ADE inhibitörü kullanımında kuru öksürük bildirilmiştir. Sürekli devam etmesi ve tedavi sona erdiğinde kesilmesiyle kendini belli etmektedir. Bu semptom görüldüğünde iyatrojenik etiyoloji düşünülmektedir.
- Dispne
- Yaygın olmayan:
- Bronkospazm
- Çok seyrek:
- Eozinofılik pnömoni, rinit

Gastrointestinal sistem hastalıkları

Yaygın:
- Konstipasyon, ağız kuruluğu, bulantı, epigastrik ağrı, anoreksi, karın bölgesinde ağrı, tat almada bozukluk, dispepsi, ishal.
- Çok seyrek:
- Pankreatit

Hepato-bilier hastalıkları

Çok seyrek:
- Sitolitik veya kolestatik hepatit (Bkz. bölüm 4.4)
Bilinmeyen:
Karaciğer yetmezliği vakalarında, hepatik ensefalopatinin başlama olasılığı vardır (Bkz. bölüm 4.4)

Deri ve derialtı dokusu hastalıkları

Yaygın:
Kurdeşen, kaşıntı, makülopapüler döküntü Yaygın olmayan:
Yüz, ekstremiteler, dudaklar, mukoza zarı, dil, glottis ve/veya larinkste anjiyonörotik ödem, ürtiker (bkz. Bölüm 4.4)
Daha önce alerjik ve astımla bağlantılı reaksiyonlar görülmüş hastalarda genellikle
dermatolojik, aşırı duyarlılık reaksiyonları
Purpura
Akut dissemine lupus eritematozusun olası ağırlaşması Çok seyrek:
Multiform eritem, toksik epidermik nekroz, Steven Johnson sendromu.
Fotosensitivite reaksiyon vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4)

Kas- iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın:
Kramp

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın olmayan:
Renal yetmezlik Çok seyrek:
Akut böbrek yetmezliği

Reprodüktif sistem ve göğüs hastalıkları

Yaygın olmayan:
İktidarsızlık

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın:
Asteni
Yaygın olmayan:
Terleme

Araştırmalar:

Potasyum kaybı ve risk altındaki bazı popülasyonlarda potasyum düzeylerinde ciddi azalma (bkz, Bölüm 4.4).
Dehidratasyon ve ortostatik hipotansiyona yol açabilen hipovolemi ve azalmış sodyum düzeyleri.
Tedavi süresince ürik asit düzeylerinde ve kan şekerinde yükselme
Tedavinin kesilmesiyle geri dönüşümlü olan, üre ve plazma kreatinin düzeylerinde hafif yükselme. Bu artış renal arter stenozu bulunan hastalarda, diüretiklerle tedavi edilen arteryel hipertansiyon durumunda ve böbrek yetmezliği varlığında daha sık görülür.
Artmış potasyum düzeyleri, genellikle geçicidir.
Seyrek:
Artmış plazma kalsiyum düzeyleri

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı durumunda görülmesi en muhtemel yan etki hipotansiyondur. Beraberinde bulantı, kusma, hipotansiyon, kramplar, halsizlik, uykuya eğilim, konfiizyon, poliüri veya oligüri hatta anüri (hipovolemiye bağlı) olabilir. Su ve tuz dengesizliği (düşük sodyum düzeyleri, düşük potasyum düzeyleri) oluşabilir.
Yapılması gereken ilk müdahale, gastrik lavaj ve/veya aktif kömür ile alınmış olan ilacın hızla atılmasını sağlamaktır, daha sonra da bu konuda uzmanlaşmış bir merkezde sıvı-elektrolit dengesi sağlanmalı ve normale döndürülmelidir.
Eğer belirgin hipotansiyon varsa, hastanın başı biraz aşağıda olacak şekilde sırtüstü yatırılması uygun olur. Eğer gerekiyorsa İV izotonik şalin infiizyonu veya diğer hacim genişletici tedaviler uygulanabilir.
Perindopririn aktif formu olan perindoprilat diyaliz edilebilir (bakınız, Farmakokinetik özellikler).

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Perindopril ve Diüretikler ATC Kodu: C09BA04
Etki mekanizmaları:
PERİVEL PLUS, bir anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü olan perindopril tert-bütilamin tuzu ile bir klorosülfamid diüretik olan indapamidin sabit kombinasyonudur. Farmakolojik özellikleri her iki bileşenin ayrı ayrı özelliklerinin yamsıra iki ürünün birlikte kullanıldığında ortaya çıkan aditif, sinerjik etki ile oluşmaktadır.
PERİVEL PLUS ile ilişkili:
PERİVEL PLUS her iki bileşenin antihipertansif etkileri ile aditif sinerjik etki oluşturur. Perindopril ile ilişkili:
Perindopril, bir anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörüdür (ADE inhibitörü). Bu enzim, anjiyotensin Tin, vazokonstriktör bir madde olan anjiyotensin IFye dönüşmesini kolaylaştırır; ek olarak, bu enzim adrenal korteksten aldosteron salınımmı uyarır ve vazodilatatör bir madde olan bradikininin inaktif heptapeptidlere yıkımını sağlar.
Bunun sonucunda:
- aldosteron salgısında azalma olur,
- aldosteronun negatif “feedback” etkisi ortadan kalktığından plazma renin aktivitesinde artış ortaya çıkar,
- özellikle kaslardaki ve böbrekteki damarlar üzerinde seçici etkisi ile total periferik dirençte azalma oluşur ve kronik tedavide eşlik eden su ve tuz tutulması veya refleks taşikardi görülmez.
Perindopril'in antihipertansif etkisi, düşük veya normal renin konsantrasyonuna sahip hastalar üzerinde de ortaya çıkar.
Perindopril aktif metaboliti olan perindoprilat üzerinden etki gösterir, diğer metabolitleri inaktiftir.
Perindopril aşağıdaki mekanizmalarla kalbin iş yükünü azaltır:
- muhtemelen prostaglandin metabolizması üzerindeki değişikliklerle, venler üzerinde vazodilatatör etki: pre-load'da azalma,
- total periferik dirençte azalma: after-load'da azalma.
Kalp yetmezliği olan hastalar üzerinde yürütülen çalışmalar aşağıdakilerin gerçekleştiğini göstermiştir:
- sol ve sağ ventriküler dolum basıncında bir azalma,
- total peri ferik vasküler dirençte bir azalma,
- kalp “output”ta artış ve kalp indeksinde düzelme,
- kastaki bölgesel kan akımında artış.
Egzersiz testlerinde de düzelme görülmüştür.
İndapamid ile ilişkili:
İndapamid tiazid grubu diüretikler ile ilişkili, indol çekirdeği içeren bir sulfamoil türevidir. İndapamid, kortikal dilüsyon segmentinde sodyumun rezorp s iyonunu inhibe eder. Doza bağımlı bir şekilde idrarla sodyum ve klor atılımını, daha az olarak da potasyum ve magnezyum atılımını ve dolayısı ile de üre çıkışını artırır ve antihipertansif etki gösterir.
Antihipertansif etkinin özellikleri
PERİVEL PLUS ile ilişkili:
Perindopril/İndapamid, yaşı ne olursa olsun hipertansif hastalarda, yatar veya ayakta pozisyonda diastolik ve sistolik arter kan basıncı üzerinde, doza bağımlı bir antihipertansif etki gösterir. Bu antihipertansif etki 24 saat sürer. Kan basıncındaki azalma, taşifılaksi ortaya çıkmaksızın bir ay içinde gerçekleşir; tedavinin kesilmesinin herhangi bir etkisi yoktur. Klinik çalışmalar sırasında, perindopril ve indapamidin birlikte uygulanması, her iki ürünün tek başına uygulanmasına kıyasla sinerjik antihipertansif etkiler oluşturmuştur.
Çok merkezli, randomize, çift kör aktif kontrollü PICXEL çalışmasında ekokardiyografı ile perindopril/indapamid kombinasyonunun LVH versus enalapril monoterapi üzerindeki etkisi değerlendirilmiştir.
PICXEL çalışmasında LVHTı (sol ventriküler kütle indeksi (LVMI) erkeklerde >120 g/m², kadınlarda >100 g/m² olarak tanımlanmış) hipertansif hastalar bir yıllık tedavi süresince günde bir kez 2 mg perindopril tert-bütilamin / 0.625 mg indapamid veya 10 mg enalapril ile randomize edilmiştir. Kan basıncı kontrolüne bağlı olarak doz miktarı günde 8 mg perindopril tert-bütilamin /indapamid 2.5 mg veya 40 mg enalaprile kadar yükseltilebilir. Tedavi sonunda LVMI, tüm randomize hasta popülasyonunda, perindopril/indapamid grubunda (-10.1 g/m²) enalapril grubuna (-1.1 g/m²) oranla önemli ölçüde azalmıştır. LVMI değişikliğinde gruplar arası fark -8.3'tür (%95 CI (-11.5, -5.0), p<0.0001).
Kan basıncına göre randomize popülasyonda tahmini ortalama gruplar arası fark, perindopril/indapamid grubu lehine, sistolik kan basıncı için -5.8 mmHg (%95 CI (-7.9, -3.7), p<0.0001) ve diyastolik kan basıncı için -2.3 mmHg (%95 CI (-3.6,-0.9), p=0.0004).
Perindopril ile ilişkili:
Perindopril, hafif, orta ya da ileri, her derecede hipertansiyonda etkilidir. Ayakta veya yatar pozisyonda sistolik ve diastolik arteryel basınçta bir azalma gözlenmiştir.
Tek bir dozdan sonra antihipertansif etki, 4 ve 6. saatler arasında maksimumdur ve 24 saat boyunca devam eder.
24. saatte de anjiyotensin dönüştürücü enzim üzerinde yüksek düzeyde rezidüel baskılama mevcuttur (yaklaşık %80).
Yanıt veren olgularda, kan basıncı bir ay içinde normale döner ve taşifılaksi ortaya çıkmaksızın devam eder.
Tedavinin kesilmesinin herhangi bir rebound etkisi yoktur.
Perindopril ana arterlerin elastisitesini korur, direnç arterlerindeki yapısal değişiklikleri düzeltir ve sol ventrikül hipertrofisini azaltır.
Gerekirse tiazid grubu bir diüretik ilavesi aditif sinerji yaratır.
ADE inhibitörlerinin tiazid grubu ile kombinasyonu sadece diüretiklerle oluşan hipokalemi riskini azaltır.
İndapamid ile ilişkili:
Monoterapi olarak uygulanan indapamid 24 saat süren antihipertansif etkiye sahiptir. Bu etki, diüretik etkisinin çok az olduğu dozlarda ortaya çıkar.
Antihipertansif etki, arter kompliyansındaki artış ve total ve arterioler periferik dirençteki azalma ile orantılıdır.
İndapamid, sol ventrikül hipertrofısini geriletir.
Tiazid diüretiklerin ve ilişkili maddelerin tavan dozuna erişildiğinde, antihipertansif etki bir platoya ulaşır, buna karşın istenmeyen etkiler artmaya devam eder. Eğer tedavi etkisiz ise, dozlar artırılmamalıdır.
Bunun yanı sıra gösterilmiştir ki, indapamidin hipertansif hastalarda kısa, orta ve uzun dönemde:
- lipid metabolizması üzerinde (trigliseridler, total kolesterol, HDL-kolesterol ve LDL-kolesterol) hiçbir etkisi yoktur,
- diyabetik hipertansif hastalarda bile karbonhidrat metabolizması üzerinde hiçbir etkisi yoktur.

5.2. Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

PERİVEL PLUS ile ilişkili:
Perindopril ve indapamidin birlikte uygulanması, ayrı ayrı uygulanmaları durumundaki farmakokinetik özelliklerini değiştirmez.
Perindopril ile ilişkili:

Emilim:

Perindopril, oral yoldan hızla emilir. Konsantrasyon doruğu 1 saat içinde tamamlanır. Perindoprilin plazma yarı ömrü 1 saate eşittir.

Dağılım:

Bağsız perindoprilatın dağılım hacmi yaklaşık 0.2 1/kg'dır. Perindoprilatın plazma proteinlerine, özellikle ADElere bağlanma oranı %20'dir, ancak konsantrasyona bağımlıdır.

Biyotransformasvon:

Perindopril bir ön müstahzardır. Alınan perindopril dozunun %27'si kan akımına aktif metabolit perindoprilat olarak ulaşır. Aktif perindoprilata ek olarak perindopril hepsi inaktif olan 5 metabolit daha oluşturur. Perindoprilat doruk plazma konsantrasyonuna 3-4 saat içinde ulaşılır. Gıda tüketimi perindoprilat oluşumunu, yani biyoyararlanımı, azaltır. Bu nedenle perindopril arjinin tek doz olarak sabahları yemekten önce alınmalıdır.

Eliminasvon:

Perindoprilat idrarla atılır ve bağsız bölümün son yarı ömrü yaklaşık 17 saattir ve 4 gün içinde sabit duruma ulaşılır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Perindopril dozu ile plazmada maruz kalışı arasında lineer bir ilişki olduğu daha önce kanıtlanmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek ve kalp yetmezliği olan hastalarda ve yaşlılarda perindoprilatm eliminasyonu azalmaktadır. Böbrek yetmezliği halinde zayıflığın derecesine göre (kreatinin klerensi) doz ayarlaması gereklidir.
Perindoprilatm diyalizle klerensi 70 ml/dakikadır.
Sirozlu hastalarda perindopril kinetiği değişmiştir: Ana maddenin karaciğer klerensi yarı yarıya azalır. Bununla beraber, oluşan perindoprilat miktarı değişmez, bu nedenle doz ayarlaması gerekli değildir (Bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).
İndapamid ile ilişkili:

Emilim:

İndapamid sindirim sisteminden hızla ve tamamen emilir.

Dağılım :

Doruk plazma düzeyine insanlarda, ürünün oral uygulanmasından yaklaşık bir saat sonra ulaşılır. Plazma proteinlerine bağlanma oranı % 79'dur.

Bivotransformasvon:

İlaç karaciğerde büyük oranda metabolİze olur, sadece %5 ile %7 oranında doz değişmemiş ilaç olarak idrara geçer.

Eliminasvon:

Eliminasyon yanlanma ömrü 14 ila 24 saat arasındadır (ortalama 18 saat). Tekrarlanan dozlar birikime yol açmaz. Atılım, inaktif metabolitler halinde temel olarak idrar (%70) ve dışkı yolu ile (%22) gerçekleşmektedir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği olan hastalarda indapamid farmakokinetiği değişmez.

5.3. Klinik Öncesi Güvenlilik Verileri

Perindopril/İndapamid toksisitesi, bileşkenlerinden az miktarda yüksektir. Sıçanda böbrek manifestasyonlarının artmadığı görülmektedir. Bununla beraber kombinasyon, köpeklerde gastrointestinal toksisite oluşturmaktadır. Buna ek olarak, sıçanlarda anne üzerindeki toksik etkilerin artmış olduğu (perindopril ile karşılaştırıldığında) ve köpeklerde bu kombinasyonun gastrointestinal toksisite yarattığı görülmüştür. Yine de, yan etkiler, kullanılan terapötik dozlarla karşılaştırıldığında, çok belirgin bir güvenilirlik aralığına karşılık gelen dozlarda ortaya çıkmaktadır.
Perindopril ve indapamid ile ayrı ayrı yapılan preklinik çalışmalarda genotoksik, karsinojenik veya teratojenik sonuçlar elde edilmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat Mikrokristalin selüloz Kolloidal silikon dioksit Magnezyum stearat

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil

6.3. Raf ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

30 tablet içeren PVC/PE/PVDC / Al folyo blister ambalajda ve karton kutu içerisinde bulunur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri^,,,ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Mustafa Nevzat İlaç Sanayii A.Ş.
Prof. Dr. Bülent Tarcan Sok., Pak İş Merkezi No: 5/1 34349 Gayrettepe/İstanbul Tel: 0 (212)337 38 00 Fax: 0(212) 337 38 01

8. RUHSAT NUMARASI

220/36

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 12.08.2009 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ