• İlacın herhangi bir bileşenine karşı aşın duyarlılığı bulunan hastalarda kontrendikedir.
• Nitrik oksit / siklik GMP yolu üzerine bilinen etkisi ile uyumlu olarak (Bkz.Bölüm 5. Farmakolojik Özellikler), sildenafilin nitratlann hipotansif etkilerinipotansiyelize ettiği gösterilmiştir ve bu nedenle nitrik oksit açığa çıkaran bileşikler(amil nitrat, butil nitrat gibi) veya nitratların herhangi bir formu ile beraber(Nitrogliserin, isosorbid mononitrat, isosorbid nitrat, pentaeritritol tetranitrat,eritritol tetranitrat, isosorbid dinitrat / fenobarbital gibi) verilmesi kontrendikedir*
• Non-arteritik anterior iskemik optik nöropatisi olanlarda kontrendikedir.
• Erektil disfonksiyonda kullanılan ilaçlar (sildenafil dahil) seksüel aktivitenintavsiye edilmediği hastalarda (stabil olmayan anjina gibi ciddi kardiyovaskülerbozukluklar ve ciddi kardiyak hastalıklarda) önerilmez.
Sildenafilin güvenliliği aşağıdaki hasta gruplarında çalışılmamıştır dolayısıyla daha ileri bilgi edininceye kadar bu hastalarda kullanılması kontrendikedir:
• Ciddi karaciğer yetmezliği,
• Hipotansiyondan basıncı< 90/50 mmHg),
• Geçirilmiş miyokard enfarktüsü olanlar,
• Retinitis pigmentosa gibi herediter dejeneratif retinal bozukluğu olanlar (bu

hastaların az bir kısmında genetik retinal fosfodiesteraz bozukluğu vardır).4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri

Farmakolojik tedaviye başlamadan önce, erektil disfonksiyonu teşhis etmek, altta yatan potansiyel sebepleri belirlemek için hastanın anamnezinin tam olarak alınması vefizik muayenesi gereklidir.
Seksüel aktiviteye eşlik eden belli derecede kardiak risk söz konusudur. Bu nedenle, hekim erektil disfonksiyon tedavisine başlamadan önce hastanın kardiyovaskülerdurumunu tetkik etmelidir.
Seksüel aktivite tavsiye edilmeyen erkeklerde erektil disfonksiyon ajanları kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar)
Miyokard enfarktüsü, ani kardiyak Ölüm, ventriküler aritmi, serebrovasküler hemoraji ve geçici iskemik atak da dahil olmak üzere ciddi kardiyovasküler olaylar,erektil disfonksiyon için sildenafil kullanımı ile geçici olarak ilişkilendirilmiş pazarlamasonrası bildirimler mevcuttur. Hepsinde olmamakla beraber, hastaların çoğunda öncedenbir kardiyovasküler risk faktörü olduğu bilinmektedir. Bu olayların çoğunun cinselaktivite sırasında veya hemen sonrasında ve bazılarının ise, herhangi bir cinsel aktiviteolmaksızın, sildenafil kullanımını takiben kısa sürede meydana geldiği bildirilmiştir.Diğer olaylann ise sildenafil kullanımından ve cinsel aktiviteden saatler, hatta günlersonra meydana geldiği bildirilmiştir. Bu olayların sildenafil kullanımı, cinselaktivite, hastanın altta yatan kardiyovasküler hastalığı, bu faktörlerin birkombinasyonu ya da diğer faktörler ile direkt olarak ilişkilendirilmesi mümkün değildir.
Klinik çalışmalarda, sildenafilin kan basıncında geçici düşüşlere yol açan, sistemik vazodilatör Özellikleri olduğu gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 5.1. FarmakodinamikÖzellikler ). Çoğu hastada, bu durumun ilgili sonuçları azdır ya da hiç yoktur. Fakatdoktorlar sildenafil vermeden önce, altta yatan belli durumlara sahip hastaların, özelliklecinsel aktivite ile birlikte olan durumlarda bu vazodilatör etkilerden etkilenipetkilenmeyeceklerini dikkatle göz önünde bulundurmalıdırlar. Vazodilatörlere karşıartmış duyarlılığı olan kişiler arasında; sol ventrikül çıkış (outflow) obstrüksiyonuolanlar (örneğin aort stenozu, hipertrofık obstrüktif kardiomiyopati) veya kanbasıncının otonomik kontrolünde ciddi bozulma ile kendini gösteren nadir birsendrom olan multipl sistem atrofisi olanlar bulunmaktadır.
Alfa-bloker tedavisi gören hastalarda beraberinde sildenafil uygulanması duyarlı bazı bireylerde hipotansiyona yol açabileceğinden, dikkatli olunması önerilir (Bkz. 4.5.Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Postüral hipotansiyongelişme potansiyelini en aza indirmek için, sildenafil tedavisine başlanmadan öncehastaların alfa-bloker tedavisinde hemodinamik olarak stabil olmaları gerekir. Sildenafiltedavisine düşük dozlarda başlanması düşünülmelidir (Bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulamaşekli). Hekimler, ayrıca, postüral hipotansif semptomlar söz konusu olduğunda neyapılması gerektiği konusunda hastalarına tavsiyede bulunmalıdırlar.
Zaten uygun dozda PDE5 inhibitörü kullanan hastalara alfa-bloker tedavisi en düşük dozda başlatılmalıdır. Alfa-bloker dozunda basamaklı artış PDE5 inhibitörü kullanımıile birlikte kan basıncında daha çok düşüş ile ilişkilendirilebilir.
PDE5 inhibitörlerinin ve alfa-blokerlerin birlikte güvenli kullanımı intravasküler hacim azalmasınınve diğer antihipertansif ilaçların da dahil olduğu, diğer
değişkenlerden etkilenebilir.
Sildenafil nitratların hipotansif etkisini kuvvetlendirir (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).
Erektil disfonksiyon tedavisinde kullanılan ajanlar, penisin anatomik deformasyonlannda (angülasyon, kavemosal fibrosis veya Peyronie hastalığı gibi) veya priapizmesebep olabilecek predispoze durumlarda (orak hücre anemisi, multiple miyelom veyalösemi gibi) dikkatli kullanılmalıdırlar.
Sildenafilin diğer erektil disfonksiyon tedavileri ile kombine kullanımının etkinlik ve güvenliliği henüz değerlendirilmemiştir. Bu sebeple bu tür kombine uygulamalartavsiye edilmez.
İnsan trombosit hücreleri ile yapılan

in vitro

çalışmalar sildenafilin, sodyum nitroprusiatın antiagregan etkisini artırdığını göstermektedir. Kanama bozukluğu veyaaktif peptik ülseri olan hastalarda sildenafil kullanımına ilişkin emniyet bilgisi mevcutdeğildir. Bu sebeple bu tür hastalarda sildenafil kullanılmadan önce yarar/zarardeğerlendirmesi dikkatle yapılmalıdır.
Özellikle yaşlı, kan vizkositesi artmış hastalarda retinal ven oklüzyonu riski artmaktadır.
Sildenafılin de dahil olduğu PDE5 inhibitörlerinin kullanılmasıyla az sayıda pazarlama sonrası ve klinik araştırma vakasında ani işitme kaybı veya sağırlıkbildirilmiştir. Bu hastaların çoğu ani işitme kaybı veya sağırlık için riskfaktörlerine sahipti. PDE5 inhibitörlerinin kullanımıyla ani işitme kaybı veya sağırlıkarasında nedensellik ilişkisi saptanmamıştır. Ani işitme kaybı veya sağırlık gelişmesidurumunda hastalara sildenafil kullanımına son vermeleri ve hemen bir doktoradanışmaları tavsiye edilmelidir.
Tabletler laktoz içerir. Sildenafil nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktozmalabsorpsiyonu olan erkek hastalarda
kullanılmamalıdır.
Her bir tablet, 1 mmol (23 mg)Man daha az sodyum içerir. Sodyum miktarına bağlı herhangi bir olumsuz etki beklenmez.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer ilaçların sildenafil üzerine etkisiİn vitro çalışmalar:

Sildenafil metabolizması başlıca sitokrom P450 (CYP)'nin izoformları 3A4 (majör yol) ve 2C9 (minör yol) ile düzenlenmektedir. Bu sebeple bu izoenzimlerin inhibitörlerisildenafil klerensini azaltabilir.

İn vivo çalışmalar:

Klinik çalışma verilerinde yapılan popülasyon farmakokinetik analizleri, ketokonazol, eritromisin, simetidin gibi CYP3A4 inhibitörleri ile beraber uygulandığındasildenafilin klerensinde azalma olduğunu ortaya koymuştur. Bununla birlikte, buhastalarda yan etki insidansında bir artış olmamasına rağmen, CYP3A4 inhibitörleri ileberaber sildenafil uygulanacaksa, 25 mgTık doz verilmelidir.
Kuvvetli bir P450 inhibitörü olan HIV proteaz inhibitörü ritonavirin, kararlı durum seviyelerinde (500 mg bid), birlikte uygulanan tek doz sildenafilin (lOOmg)Cmaks'ında 4 kat (%300) ve EAA'sında 11 kat (%1000) bir artış meydana gelmiştir.24 saat sonra, sildenafilin tek başına uygulanmasıyla 5 ng/ml olan plazma seviyesinekıyasla, sildenafil plazma seviyeleri yaklaşık 200 ng/ml olmuştur. Bu durum ritonavirinP450 substratlarının büyük çoğunluğu üzerine olan belirgin etkileriyle uyumludur.Sildenafilin ritonavir farmakokinetiği üzerine etkisi yoktur. (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji veuygulama şekli).
Bir CYP3A4 inhibitörü olan, HIV proteaz inhibitörü sakinavirin, kararlı durumda (1200 mg tid), 100 mg tek doz sildenafil ile birlikte uygulanması, sildenafil C_mak_STnda
%140 ve sildenafil EAA'sında %210'luk bir artışa yol açmıştır. Sildenafilin sakinavir farmakokinetiği üzerine etkisi yoktur (Bakınız Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).Ketokonazol ve itrakonazol gibi daha güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin etkilerinin dahabüyük olması beklenir.
Diğer proteaz inhibitörleri ile sildenafil arasında etkileşim çalışmaları yapılmamışsa da, eş zamanlı kullanımlarının sildenafil konsantrasyonlarını arttıracağı düşünülmektedir.
Güçlü CYP3A4 inhibitörleri kullanan hastalarda sildenafil dozu tavsiye edildiği şekilde uygulandığında, sildenafilin maksimum serbest plazma konsantrasyonu herhangi birbirey için 200nM'yi geçmemiş ve uyumlu bir şekilde iyi tolere edilmiştir.
Spesifik bir CYP3A4 inhibitörü olan, kararlı durumda seviyesindeki (5 gün boyunca 500 mg bid) eritromisin ile birlikte, 100 mg tek doz sildenafil uygulandığında,sildenafilin sıstemik yararlananında (EAA) %182'lik bir artış olmuştur. Normal sağlıklıerkek gönüllülerde, üç gün boyunca günde 500 mg uygulanan azitromisinin, sildenafilveya dolaşımdaki başlıca metabolitinin C_maks, T_maks> eliminasyon hız sabiti veya izleyenyarı ömrü üzerine etkisine dair herhangi bir kanıt bulunmamıştır.
Non-spesifik bir CYP3A4 inhibitörü ve sitokrom P450 inhibitörü olan simetidin (800mg), 50 mg sildenafil ile birlikte sağlıklı gönüllülere uygulandığında, plazmasildenafil konsantrasyonlarında % 56'lık bir artışa yol açmıştır.
Barsak duvan CYP3A4 metabolizmasının zayıf bir inhibitörü olan greyfurt suyu, sildenafil plazma seviyelerinde hafif artışlara yol açabilir.
Sağlıklı erkek gönüllülerde, kararlı durum konsantrasyonlarındaki sildenafil (80 mg t.i.d) ile endotelin reseptör agonisti bosentanın (CYP3A4'ün, CYP2C9'un vemuhtemelen sitokrom P450 2C19'un orta dereceli indükleyicisi) eş-zamanlı kullanıldığıbir çalışmada sildenafilin EAA %63, C_mak_S değeri %55 azalmıştır. Rifampin gibiCYP3A4'ün güçlü indükleyicİleri ile eş-zamanlı uygulamaların plazma sildenafilkonsantrasyonlarında daha büyük düşüşlere neden olacağı düşünülmektedir.
Antasidlerin (magnezyum hidroksit/aluminyum hidroksit) tek doz olarak verilmesi sildenafilin biyoyararlammım etkilememiştir.
Spesifik etkileşme çalışmaları tüm ilaçlar ile yapılmamış olmasına rağmen, populasyon farmakokinetik analizleri (tolbutamid, varfarin, fenitoin gibi) CYP2C9 inhibitörleri,(selektif serotonin gerialım inhibitörleri, trisiklik antidepresanlar gibi) CYP2D6inhibitörleri, tiyazid ve ilgili diüretikler, kıvrım diüretikleri ve potasyum tutucudiüretikler, Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri, kalsiyum kanalblokerleri, beta-adrenoreseptör antagonistleri veya (rifampisin, barbitüratlar gibi)CYP450 metabolizmasını arttıran ilaç grupları ile sildenafilin beraber uygulanmasınınsildenafilin farmakokinetiği üzerine hiçbir etkisinin olmadığını göstermiştir.

Sildenafıl'in diğer ilaçlar üzerine etkisi:

İn vitro çalışmalar:

Sildenafil, sitokrom P450 izoformları olan 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, ve 3A4 (ICso> 150 mikromolarfün zayıf bir inhibitörüdür. Tavsiye edilen dozlann ardındansildenafilin zirve plazma konsantrasyonu yaklaşık 1 mikromolar olduğunda,Sildenafil'in bu izoenzimlere ait substratların klerensini değiştirmesi beklenmez.
Teofilin veya dipridamol gibi non-spesifik fosfodiesteraz inhibitörleri ve sildenafil arasında etkileşme olduğuna dair veri mevcut değildir.

İn vivo çalışmalar:

Nitrat bileşeninden dolayı bir potasyum kanal aktivatörü ve nitrat hibriti olan nikorandilin sildenafil ile ciddi etkileşim potansiyeli bulunmaktadır. Nitrikoksid/sGMP yolu üzerine bilinen etkisi ile uyumlu olarak (Bakınız Bölüm 5.1.Farmakodinamik Özellikler), sildenafilin nitratların hipotansif etkisini potansiyalizeettiği gösterilmiştir. Bu sebeple sildenafilin, nitratların her hangi bir formu veyanitrik oksid açığa çıkaran bileşikler ile beraber kullanılması kontrendikedir. (Bkz.Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar)
Üç spesifik ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasında, doksazosin tedavisi ile stabilize edilmiş benign prostat hiperplazisi (BPH) olan hastalara eşzamanlı olarak alfa-blokerdoksazosin (4 mg ve 8 mg) ile sildenafil (25 mg, 50 mg ya da 100 mg) uygulanmıştır.Bu çalışma popülasyonlarında, yatarak ölçülen kan basıncında sırasıyla ortalama 7/7mmHg, 9/5 mmHg ve 8/4 mmHg ek azalma ve ayakta ölçülen kan basıncında ortalama6/6 mmHg, 11/4 mmHg ve 4/5 mmHg ek azalma gözlemlenmiştir. Doksazosin tedavisiile stabilize edilen hastalara eşzamanlı olarak sildenafil ve doksazosin uygulandığında,nadir de olsa, semptomatik postüral hipotansiyon yaşayan hastalara ilişkin bazıbildirimler olmuştur. Bu bildirimler arasında baş dönmesi ve sersemlik yer almaktaancak senkop bulunmamaktadır. Alfa-bloker tedavisi uygulanmakta olan hastalaraaynı zamanda sildenafil uygulanması, duyarlı bazı bireylerde semptomatikhipotansiyona yol açabilmektedir. (Bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.4. Özelkullanım uyanları ve önlemleri).
Aşağıda belirtilen antihipertansif tedavi sınıfları; Diüretikler, beta-blokerler, ACE inhibitörleri, anjiyotensin II antagonistleri, antihipertansif medikal ürünler (vasodilatörve santral etkili), adrenerjik nöron blokerleri, kalsiyum kanal blokerleri ve alfa-adrenoreseptör blokerler, plasebo uygulanmasına kıyasla sildenafil alan hastalardaki yanetki profilinde hiçbir değişiklik göstermemişlerdir. Hipertansif hastalarda, sildenafil(100 mg) ile beraber amlodipin uygulanan spesifik bir etkileşme çalışmasında, yatarkonumdaki sistolik kan basıncında SmmHg'lik ilave bir düşüş olmuştur. Bununlailgili olarak yatar konumdaki diastolik kan basıncındaki ilave düşme 7 mmHgMir.Kan basıncındaki bu ilave düşüşler, sildenafilin sağlıklı gönüllülere tek başınauygulandığı zaman görülene benzer olmuştur. (Bkz. Bölüm 5.1. Farmakodinamiközellikler)
Sildenafil'in emniyetine ait verilerin analizinde sildenafil ile beraber antihipertansif ilaç kullanan ve kullanmayan hastalarda yan etki profilinde hiçbir farklılıkgörülmemiştir.
Her ikisi de CYP2C9 tarafından metabolize edilen tolbutamid (250 mg) veya varfarin (40 mg) ile beraber 50 mg sildenafil uygulandığında Önemli bir etkileşimgösterilmemiştir.
Sildenafil (lOOmg), her ikisi de CYP3A4 substratı olan, HIV proteaz inhibitörleri ritonavir ve sakinavirin kararlı durum farmakokinetiğini etkilemez.
Sildenafil (50 mg), 150 mg aspirinin sebep olduğu kanama süresindeki uzamayı potansiyalize etmemiştir.
Sildenafil (50 mg), sağlıklı gönüllülerde 80 mg/dl'lık ortalama maksimum alkol seviyelerinde alkolün hipotansif etkisini potansiyalize etmemiştir.
Kararlı durum konsantrasyonlarında (80 mg t.i.d.) sildenafil bosentanın (125 mg t.i.d.) EAA'nı %50, C_maks değerini %42 artırmıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi: B
VULGAR, kadınlarda kullanım için endİke değildir.

Gebelik dönemi:

Sıçan ve tavşanlarda yapılan üreme çalışmalarında oral sildenafil uygulamasını takiben, ilişkili hiçbir yan etki görülmemiştir (Bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilikverileri).
Gebelik dönemindeki kadınlarda kullanımı ile İlgili yeterli veri bulunmamaktadır.

Üreme yeteneği / Fertilite:

Dişi sıçanlara 36, erkek sıçanlara 102 güne kadar, günde 60 mg/kg sildenafil uygulanması ile (İnsanlarda, erkek cinsiyette gözlenen EAA değerinin 25 katınıoluşturan bir dozda) fertilitede azalma görülmemiştir.
Sağlıklı gönüllülerde, oral yolla 100 mg sildenafil uygulamasının ardından sperm motİlitesine veya morfolojisine hiçbir etki olmamıştır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Sildenafil ile yapılan klinik çalışmalarda baş dönmesi ve görme bozukluğu bildirildiği için araç ve makine kullanırken hastalar dikkatli olmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Sildenafirin güvenlilik profili, 67 plasebo kontrollü klinik çalışmada önerilen doz rejimi kullanan 8691 hasta verisi esas alarak oluşturulmuştur. Sildenafil ile tedavi edilenhastalarda en sık bildirilen advers reaksiyonlar baş ağrısı, yüz kızarması, dispepsi, görmebozuklukları, nazal konjesyon, sersemlik ve görmede renklerin bozulmasıdır.
Pazarlama sonrası çalışmalarda gözlenen advers reaksiyonlar 9 yıldan uzun bir sürede elde edilmiştir. Tüm advers reaksiyonlann Ruhsat Sahibi'ne bildirilmemesi ve güvenlilikveritabanma eklenmemesinden dolayı, bu reaksiyonların sıklıkları güvenilir bir şekildebelirlenememektedir.
Klinik çalışmalarda görülen ve pazarlama sonrası raporlanan plasebodan daha yüksek insidansa sahip, tıbbi açıdan önemli tüm advers reaksiyonlar sistem organsınıflandırılması ve sıklığı ile aşağıda verilmektedir: Çok yaygın (> 1/10); yaygın(>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10000 ila<1/1000); çok seyrek (<1/10000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).
Pazarlama sonrası deneyimde bildirilen, tıbbi açıdan önemli advers reaksiyonlann sıklığı bilinmiyor olarak verilmiştir.

Bağışıklık sistemi bozuklukları

Seyrek: Hipersensitivite reaksiyonları

Sinir sistemi bozuklukları

Çok yaygın: Baş ağrısı Yaygın: Sersemlik
Yaygın olmayan: Somnolans, hipoestezi
Seyrek: Serebrovasküler olay, senkop
Bilinmiyor: Geçici iskemik atak, nöbet, tekrarlayan nöbet

Göz bozuklukları

Yaygın: Görmede bozukluklar, görmede renklerin bozulması
Yaygın olmayan: Konjunktiva hastalıkları, göz hastalıkları, lakrimasyon hastalıktan, diğer göz hastalıkları
Bilinmiyor: Göz ağrısı, gözde kanlanma / kızarma, Non-artritik anterior iskemik optik nöropati (NAION), retinal vasküler oklüzyon

Kulak ve iç kulak bozuklukları

Yaygın olmayan: Vertigo, kulak çınlaması Seyrek: Sağırlık*

Kardiyak bozuklukları

Yaygın olmayan: Palpitasyonlar, taşikardi Seyrek: Miyokard infarktüsü, atriyal fibrilasyon
Bilinmiyor: Ventriküler aritmi, stabil olmayan anjina, ani kardiyak ölüm

Vasküler bozukluklar

Yaygın: Yüzde kızarma
Seyrek: Hipertansiyon, hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal bozukluklar

Yaygın: Nazal konjesyon Seyrek: Epistaksis

Gastrointestinal bozukluklar

Yaygın: Dispepsi
Yaygın olmayan: Kusma, bulantı, ağız kuruluğu

Deri ve deri altı doku bozuklukları

Yaygın olmayan: Döküntü
Bilinmiyor: Steven Johnson Sendromu, toksik epidermal nekroliz

Kas-iskelet, bağ doku ve kemik bozuklukları

Yaygın olmayan: Miyalji

Üreme sistemi bozuklukları

Bilinmiyor: Priapizm, ereksiyon süresinde uzama

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Göğüs ağrısı, yorgunluk

Araştırmalar

Yaygın olmayan: Kalp atım hızında artış
* Kulak ve iç kulak hastalıkları: Ani sağırlık. Pazarlama sonrası deneyim ve klinik çalışmalarda, PDE5 inhibitörlerinin kullanımıyla ilişkili düşük sayıda ani duymakaybı bildirilmiştir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Gönüllülerde yapılan ve tek doz olarak 800mg'a kadar çıkılan çalışmalarda görülen yan etkiler daha düşük dozlarda görülen yan etkilere benzer ancak insidans oranları veciddiyeti daha yüksek olmuştur. 200 mg sildenafil uygulandığında etkinlikte artışolmamış fakat yan etkilerin (başağrısı, yüzde kızarıklık, sersemlik, dispepsi, nazalkonjestiyon, görmede bozukluk) insidansmda artış olmuştur.

Tedavi:

Aşırı doz vakalarında standart destekleyici yaklaşımlar uygulanmalıdır. Sildenafil plazma proteinlerine yüksek oranda bağlandığı ve idrarla atılmadığı için diyalizinsildenafil klerensini hızlandırması beklenmez.

FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinam ik özellikler

Farmakoterapötik grup: Erektil disfonksiyonda kullanılan ilaçlar; Fosfodiesteraz
İnhibitörleri
ATC Kodu: G04B E03
Sildenafıl, erektil disfonksiyon için oral bir tedavidir. Seksüel stimülasyona doğal bir cevap sonucu penise kan akımını artırarak bozulmuş erektil fonksiyonu düzeltir.
Penisin ereksiyonunu sağlayan fizyolojik mekanizma seksüel stimülasyon esnasında corpus kavemosumdan nitrik oksit (NO) serbest bırakılmasını gerektirir. Dahasonra nitrik oksit guanilat siklaz enzimini aktive eder ve bu siklik guanozin monofosfat(sGMP) düzeyinde artış ile sonuçlanır ki, böylece korpus kavemosumdaki düz kaslarıngevşemesi ve kanın korpus kavemosum içine dolması sağlanmış olur.
Sildenafil, korpus kavemosumdaki sGMP'nin degradasyonundan sorumlu sGMP'ye spesifik fosfodiesteraz tip 5 (PDE5) enziminin potent ve selektif bir inhibitörüdür.Sildenafil, ereksiyon üzerine periferik bir etki yerine sahiptir. Sildenafilin izole insankorpus kavemosumunda direkt bir gevşetici etkisi yoktur ancak bu doku üzerindebulunan nitrik oksidin gevşetici etkisini artırma potansiyeline sahiptir. Seksüelstimülasyon ile olduğu gibi, NO/sGMP yolu aktive olduğunda, sildenafilin PDE5enzimini inhibe etmesi korpus kavemosumdaki sGMP seviyelerinde artışa sebep olur.Bu sebeple sildenafil'in amaçlanan faydalı farmakolojik etkilerini gösterebilmesi içinseksüel stimülasyon gereklidir.

Klinik çalışmalar:

Sildenafil, kan basıncında hafif ve geçici düşmelere sebep olur, ancak vakaların çoğunda bu klinik bir etki oluşturmaz. 100 mg oral dozu takiben yatar pozisyondagörülen ortalama maksimum sistolik kan basıncı düşmesi 8.4 mmHg olmuştur.Bu duruma uygun olarak yatar pozisyonda diastolik basınç değişmesi 5.5 mmHgolmuştur. Kan basıncındaki bu azalmalar sildenafilin vasodilatör etkileri ile uyumludurki bu vasodilatasyonun sebebi büyük olasılıkla vasküler düz kaslardaki artmış sGMPseviyesidir.
Eş zamanlı olarak nitrat kullanan hastalarda kan basıncında daha büyük oranlarda ancak benzer olarak geçici düşüşler saptanmıştır (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlarve Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri)
Sağlıklı gönüllülerde 100 mg'a kadar olan sildenafilin oral yolla tek doz uygulanması sonucunda EKG'de klinik olarak alakalı hiçbir etki oluşturmamıştır.
100 mg dozu takip eden 1 saat içinde Famsworth - Munsell 100 renk testini kullanan kimi deneklerde renkleri (mavi/yeşil) ayırt edebilmede meydana gelen hafif ve geçicideğişiklikler olsa da doz ahmından

2

saat sonra hiçbir etki kalmamıştır. Renk ayırd etmemekanizmasında meydana gelen bu değişikliğin retinanın fototransdüksiyonkaskadında yer alan PDE6 enziminin inhİbisyonu ile bağlantılı olduğu öngörülmektedir.Sildenafıl'in görme keskinliği veya kontrast renkleri seçebilme duyarlılığı üzerine biretkisi yoktur.

in vitro2,

3 ve 4) 80 ila 10.000 kez daha selektif olduğunu göstermiştir. Örnek vermekgerekirse, PDE5*e karşı, kardiyak kontraktilitenin kontrolunda rol oynayansAMP-spesifık fosfodiesteraz isoformu olan PDE3'den 4.000 kez daha selektiftir.Retinadaki fototransdüksiyonda rol oynayan PDE6'dan 10 kez selektiftir.
Dökümante edilmiş erken, yaş ile ilgili maküler dejenerasyonu olan (n=9) hastalarda yapılan plasebo kontrollü bir çapraz çalışmada sildenafil (tek doz 100 mg) iyi tolereedilmiştir ve yapılan görsel testler ( görme keskinliği, Amsler grid, renk ayrımı, simuleedilmiş trafik ışığı, Humphrey perimeter ve fotostres) klinik olarak anlamlı hiçbirdeğişiklik göstermemiştir.
Özel olarak, sildenafilin seksüel stimülasyona cevap olarak ereksiyon oluşturma zaman aralığının değerlendirilmesi amacı ile iki klinik çalışma düzenlenmiştir. Aç hastalardayapılan penil plestimograf (RigiScan) çalışmasında, sildenafil alınması sonucunda,seksüel birleşme için yeterli olan %60 oranında kasılma olan ereksiyonun sağlandığıkişilerde, ortalama olarak etkinin başlama süresi 25 dakika olmuştur. (12 - 37dakika). Başka bir RigiScan çalışmasında, sildenafilin, uygulamadan sonraki 4.-5.saatlerde bile seksüel stimülasyona bağlı ereksiyon oluşturma potansiyeline sahipolduğu gösterilmiştir.

Klinik Çalışmalara Ait Başka Bilgiler

Klinik çalışmalarda, sildenafil, yaşları 19 ila 87 arasında değişen 3000den fazla hastaya uygulanmıştır. Temsil edilen hasta grupları; yaşlılar (%21), hipertansiyonlu hastalar(%24), diabetes mellitus (%16), iskemik kalp hastalığı ve diğer kardiovaskülerhastalıklar (%14), hiperlipidemi (%14), spinal kord yaralanması (%6), depresyon (%5),prostatın transüretral reseksiyonu (%5), radikal prostatektomi (%4). Klinik çalışmalardatam anlamıyla temsil edilemeyen veya çalışma dışında tutulan gruplar; Pelvikoperasyon geçirmiş hastalar, radyoterapi sonrası hastalar, ciddi böbrek veya karaciğerbozukluğu olan hastalar ve aşikar kardiovasküler durumu olan hastalar (Bkz.4.3Kontrendikasyonlar).
Sabit doz çalışmalarında, tedavinin ereksiyonu iyileştirdiğini belirten hasta oranlan, plasebo ile %25 olurken, 25 mg ile %62, 50 mg ile %74 ve 100 mg ile %82 olmuştur.Kontrollü klinik çalışmalarda sildenafile bağlı ilacı bırakma oranı plaseboya nazaranaynı veya daha düşük olmuştur.
Tüm çalışmalar ele alındığında, sildenafile bağlı olarak gelişme olduğunu bildiren hastaların oranı; psikojenik erektil disfonksiyon (%84), miks erektil disfonksiyon(%77), organik erektil disfonksiyon (%68), yaşlılar (%67), diyabetli hastalar (%59),iskemik kalp hastalığı (%69), hipertansiyon (%68), prostatın transüretral reseksiyonu(%61), radikal prostatektomi (%43), spinal kord yaralanması (%83), depresyon(%75). Uzun süreli çalışmalarda, sildenafılin etkinlik ve emniyeti sürdürülmüştür.
Tek bir oral doz 100 mg sildenafılin hemodinamik etkileri üzerine, ciddi koroner arter rahatsızlığı olan 14 hastada (en azından bir koroner arterde > %70 stenoz mevcuttu)yapılan bir çalışmada, dinlenme halindeki ortalama sistolik ve diyastolik kan basıncı,taban değerlere kıyasla sırasıyla % 7 ve % 6 azalmıştır. Ortalama pulmonersistolik kan basıncı % 9 azalmıştır. Sildenafılin kardiyak output üzerine hiçbir etkisiolmamıştır, stenoz durumundaki koroner arterler içinden kan akışını bozmamıştır veadenozin ile indüklenen koroner akım rezervinde (hem stenoz durumundaki hem dereferans arterlerde) yaklaşık

%

13 düzelme ile sonuçlanmıştır.
Yapılan çift kör plasebo kontrollü bir çalışmada, erektil disfonksiyon ve stabil anjinası olan ve nitratlar haricinde düzenli olarak antianjinal ilaçlarını kullanan 144 hastasınırlayıcı anjina oluşana kadar egzersize tabi tutulmuştur. Değerlendirmeye tabitutulan tek doz 100 mg sildenafil alan hastalarda, tek bir doz plasebo alanlara kıyasla,treadmill egzersiz süresi istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde daha uzun olmuştur (19,9saniye; %95 güvenlik aralığı: 0.9 -38.9 saniye). Ortalama egzersiz sürelerinden (tabanverilere göre) sınırlayıcı anj inanın başlangıcına kadar geçen süre sildenafil ve plaseboiçin sırasıyla 423,6 ve 403,7 saniyedir.
Erektil disfonksiyon ve arteriyel hipertansiyonu olan ve 2 veya daha fazla antihipertansif ilaç kullanan hastalarda yapılan randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir esnek dozçalışmasında (100 mg'a kadar sildenafil kullanılmıştır) gözlenen advers olaylarıninsidansı diğer hasta populasyonlarında gözlenenlerle ve 3 veya daha fazlaantihipertansif ilaç kullanan hastalarda gözlenenlerle uyumludur.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Sildenafil sitrat suda çözünürlüğü 3.5 mg/ml olan beyaz-kirli beyaz bir tozdur.

Emilim

Sildenafil hızla emilir. Maksimum plazma konsantrasyonuna aç kamına oral alımın 30. ila 120. dakikası arasında ulaşır (ortalama 60 dakika). Mutlak oral biyoyararlanımortalama olarak %41'dir (%25-%63 arasında değişir). Uygulama sonrası sildenafilinEAA ve C_maks değerleri, tavsiye edilen doz aralığının (25 mg - 100 mg) üzerindekidozlar ile orantılı olarak artar.
Sildenafil insan PDE5 enzimini,

in vitro

olarak 3.5 nM konsantrasyonda % 50 inhibe eder. İnsanlarda 100 mg'lık tek bir oral dozu takiben sildenafılin ortalamamaksimum serbest plazma konsantrasyonu yaklaşık 18 ng/ml veya 38 nM'dir.
Sildenafıl yemekle alındığında, absorbsiyon oranı, T_mak_S'da ortalama olarak 60 dakikalık bir gecikme ve C_maks' da ortalama %29'luk bir azalma ile düşer. Ancakabsorbsiyon derecesi belirgin bir şekilde etkilenmemiştir (EAA %11 azalmıştır).

Dağılım

Sildenafılin dağılıma ait ortalama kararlı durum hacmi 105 L'dir ve bu dokulara dağıldığını gösterir. Hem sildenafıl, hem de dolaşımdaki en önemli N-desmetilmetaboliti yaklaşık %96 oranında plazma proteinlerine bağlanırlar. Proteinlerebağlanma total ilaç konsantrasyonundan bağımsızdır.
100 mg tek doz sildenafıl alan sağlıklı hastalarda, dozu takip eden 90. dakikada ejakülattaki ilaç dozu uygulanan mevcut dozun %0.0002'sinden azdır, (ortalama 188 ng)

Bivotransformasvon

Sildenafil özellikle CYP3A4 (majör yol) ve CYP2C9 (minör yol) karaciğer mikrozomal enzimleri ile metabolize edilir. Sildenafil, N-demetilasyon yolu ile dolaşımdaki majörmetabolitine dönüşür. Bu metabolitin plazma konsantrasyonları sildenafil içingözlenenin yaklaşık %40'ıdır.

Eliminasvon

Sildenafilin 3-5 saatlik terminal faz yarılanma ömrünün bileşkesi olarak vücut klerensi 41L/saattir. Oral veya i.v. uygulanan sildenafil ağırlıklı olarak metabolitlerihalinde feçes ile (uygulanan oral dozun yaklaşık %80'i) ve daha az bir miktarda idrar ile(uygulanan oral dozun yaklaşık % 13'ü) atılır. N- desmetil metabolitinin terminal yarıömrü ise yaklaşık 4 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Önerilen doz aralığında sildenafilin farmakokinetiği doz ile orantılıdır

Özel Hasta Gruplarındaki Farmakokinetik

Yaşlılarda

65 yaş ve üstü sağlıklı gönüllülerde sildenafil klerensi azalmıştır, bunun sonucunda sildenafil ve aktif N-demetil metabolitinin plasma konsantrasyonları daha genç (18-45yaş) gönüllülerde görülene göre yaklaşık %90 artmıştır. Plazma proteininebağlanmadaki yaş farklılıklarına bağlı olarak serbest sildenafil plazma konsantrasyonlarıyaklaşık %40 artmıştır. Çok sayıdaki çalışmadan alınan verilerin analizi, yaşınadvers olayların insidansı üzerine klinik olarak Önemli bir etkisi olmadığınıgöstermiştir.

Böbrek Yetmezliği

Hafif (Kreatinin klerensi ~ 50-80 mL/dak.) ve orta derece (kreatinin klerensi = 30-49 ml/dak.) böbrek fonksiyon bozukluğu olan gönüllülerde 50 mg oral tek doz sildenafiluygulaması farmakokinetiğini değiştirmemiştir. Aynı yaş grubunda hiçbir böbrekrahatsızlığı olmayan gönüllüler ile karşılaştırıldığında, N-demetil metabolitinin ortalamaeğri altı alanı (EAA) yaklaşık % 126 ve ortalama Cmaks'ı yaklaşık

%

73 artmıştır.Ancak kişisel değişkenliğin yüksek olması sebebi ile bu değişiklikler istatistikselolarak anlamlı olmamıştır.
Şiddetli (kreatinin klerensi < 30 mİ/ dak.) böbrek fonksiyon bozukluğu olan gönüllülerde sildenafıl klerensi azalmıştır. Aynı yaş grubunda hiçbir böbrek rahatsızlığıolmayan gönüllüler ile karşılaştırıldığında, bu azalma sebebi ile EAA'da ortalama%100 ve Cmaks'da ortalama %88'lik bir artış olmuştur. Buna ek olarak N-demetilmetabolitinin EAAT ve C_maks'ı sırası ile %200 ve %79 artmıştır ki bu anlamlı birartıştır.

Karaciğer Yetmezliği

Aynı yaş grubunda bulunan hiçbir karaciğer rahatsızlığı olmayan gönüllüler ile karşılaştırıldığında, hafif ve orta şiddette karaciğer sirozu (Child- Pugh A ve B ) olangönüllülerde sildenafil klerensi düşmüştür. Bu azalma EAA'da %84 ve C_maks'da%47'lik bir yükselme ile sonuçlanmıştır. Ağır karaciğer fonksiyonu olan hastalarda,sildenafilin farmakokinetiği çalışılmamıştır.
Farmakokinetik/farmakodinamik ilişkiler
N-demetil metabolitinin sildenafile benzer şekilde PDE selektivitesi mevcuttur ve PDE5 için gösterdiği

in vitro5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Yapılan konvansiyonel emniyet, farmakoloji, mükerrer doz toksisite, genotoksisite, karsinojenite ve üreme üzerine toksisite çalışmalarında elde edilen sonuçlaradayanan preklinik veriler insan için özel bir zarar belirtmemektedir.
Sıçan ve tavşanlarda organogenez sırasında günde 200 mg/kg dozuna kadar yapılan üreme çalışmalarında fetotoksisite, embriyotoksisite veya teratojenite görülmemiştir. Budozlar 50 kgTık bireyde, mg/m² bazında, tavsiye edilen maksimum insan dozununsırasıyla 20 ve 40 katıdır.
Dişi ve erkek sıçanlara sırasıyla 29 ve 42 katı oranında total sistemik ilaç maruziyeti (EAA) oluşturacak dozda serbest sildenafil ve ana metaboliti 24 ay için uygulandığında,karsinojenik olmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristal selüloz
Kalsiyum hidrojen fosfat (anhidrous)
Kroskarmelos sodyum Magnezyum stearatLaktoz monohidratHidroksipropil metilselüloz 2910Titanyum dioksit (El71)
Polietilen glikol 4000 İndigo karmin lake (E 132)

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30 °C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

4 film tablet içeren PVC/A1 blister ve karton kutu ambalaj

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler yada atık materyaller “Tıbbi Atıkların kontrolü yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerineuygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Adı

: ASET İLAÇ SAN. VE TİC. A.Ş.

AdresiTelFax8. RUHSAT NUMARASI

252/47

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 26.07.2013 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

16