Ralef 20 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar » İmmünsupresif Ajanlar » İmmünsupresif Ajanlar » Selektif Immünosüpresanlar » Leflunomid

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

RALEF 20 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:Yardımcı madde(ler):

Laktoz monohidrat 38.40 mg
Sarı demir oksit km.
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASOTİK FORM

Film Kaplı Tablet
Sarı, yuvarlak, bikonveks, tek yüzü çentikli tabletlerdir. Çentiğin amacı tabletleri eşit yarımlara bölmek içindir. Tablet eşit yarımlara bölünebilir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

RALEF, aşağıdaki endikasyonlarda erişkin hastaların tedavisinde “hastalığı modifiye edici antiromatizmal ilaç” (DMARD) olarak endikedir.
• Sülfasalazin veya metotreksat ile kontrol altına alınamayan veya bu ilaçları tolere edemeyen veya bu ilaçların kullanımının kontrendike olduğu aktif romatoid artrit ve yine sulfosalazin veyametotreksat ile kontrol altına alınamayan veya bu ilaçları tolere edemeyen veya bu ilaçlarınkullanımının kontrendike olduğu aktif psöriyatik artrit tedavisinde endikedir.
Hepatotoksik ya da hematotoksik DMARD'larla (örn. metotreksat) yapılan yakın tarihli veya eş zamanlı tedaviler ciddi yan etki riskinde artışla sonuçlanabilir; bu nedenle RALEF tedavisinebaşlanırken yarar/risk oranı göz önüne alınarak dikkatle değerlendirilmelidir.
Bunun yanı sıra, RALEF'ten diğer bir DMARD'a geçerken ilacın organizmadan arınma (wash-out) prosedürünün izlenmemesi, bu değişiklikten uzun bir süre sonra dahi ciddi yan etki riskiniarttırabilir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Bu ürün romatoid artrit ve psöriatik artritin tedavisinde deneyimli uzmanlar tarafından reçete edilmelidir.
Terapötik etki genel olarak 4 ila 6 hafta sonra başlar ve 4-6 aylık bir süreye kadar daha da artabilir.
RALEF tedavisine başlamadan önce,
• Tedavinin ilk 6 ayı boyunca 2 haftada bir ve
• Daha sonra da 8 haftada bir (bölüm 4.4'e de bakınız),
• Alanin aminotransferaz (ALT) (veya serum glutamopiruvat transferaz (SGPT)) ile birliktelökosit formülü ve trombosit de dahil olmak üzere tam kan sayımı yapılmalıdır.

Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:

RALEF tedavisine 3 gün süreyle günde bir kez 100 mg'lık bir yükleme dozu ile başlanır.
• Önerilen idame dozu, romatoid artrit için günde bir kez 10 mg ila 20 mg leflunomiddir. Hastalar,hastalığın şiddetine (aktivitesine) göre, 10 mg veya 20 mg leflunomid ile başlayabilirler.
Psöriatik artritli hastalar için önerilen idame dozu günde bir kez 20 mg'dır (bkz. bölüm 5.1).

Uygulama şekli:

RALEF tabletler yeterli sıvı ile ve bütün olarak yutulmalıdır. Yemekle birlikte kullanım RALEF emilimini etkilemez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

ALT (SGPT), tedaviye başlamadan önce ve tedavinin ilk 6 ayı boyunca (2 haftada bir) tam kan sayımı ile aynı sıklıkta ve daha sonra her 8 haftada bir kontrol edilmelidir.
Normal sınırların 2-3 kat üzerinde ALT (SGPT) yükselmeleri için, dozun 20 mg'dan 10 mg'a indirilmesi düşünülebilir. ALT (SGPT) düzeyleri haftalık olarak izlenmeli; eğer normal sınırların 2katının üzerinde yükselmeler devam ederse veya normal limitin 3 kat üzerinde ALT yükselmelerimevcutsa, leflunomid kesilmeli ve arınma işlemleri başlatılmalıdır.
Leflunomid tedavisini takiben karaciğer enzimleri normale dönene kadar enzimlerin izlenmesi önerilmektedir.

Böbrek yetmezliği:

Hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda önerilen bir doz ayarlaması yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

RALEF, jüvenil romatoid artritte etkinliği ve güvenliliği gösterilmediği için, 18 yaş altındaki
hastalarda önerilmez. (bkz. bölüm 5.1 ve 5.2).

Geriyatrik popülasyon:

65 yaşın üzerindeki hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar

• RALEF, leflunomid ya da tabletlerdeki yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırıduyarlılığı olan hastalarda (özellikle daha önce geçirilmiş Stevens-Johnson sendromu, toksikepidermal nekroliz, eritema multiforme) kullanılmamalıdır.
Leflunomid aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:
• Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar;
• Ağır immün yetmezlik durumları (örneğin AIDS hastaları);
• Kemik iliği fonksiyonu belirgin biçimde bozulmuş olan ya da romatoid artrit veya psöriatikartrit dışındaki nedenlerle belirgin anemisi, lökopenisi, nötropenisi ya da trombositopenisi olanhastalar;
• Ciddi enfeksiyonları olan hastalar (bkz. bölüm 4.4),
• Yeterli klinik deneyim bulunmadığından, orta dereceli-ağır böbrek yetmezliği olan hastalar;
• Nefrotik sendromdaki gibi ağır hipoproteinemisi olan hastalar;
• Gebe kadınlar ya da leflunomid ile tedavi sırasında ve sonrasında aktif metabolitin plazmadüzeyleri 0.02 mg/l olduğu sürece güvenilir bir kontrasepsiyon yöntemi uygulamayan çocukdoğurma potansiyeli olan kadınlar (bkz. bölüm 4.6). Leflunomid ile tedaviye başlanmadan öncegebelik elimine edilmelidir.
• Laktasyon dönemindeki kadınlar, leflunomid kullanımı sırasında çocuklarını emzirmemelidir(bkz. bölüm 4.6).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

• RALEF hastalara yalnızca tıbbi gözetim altında uygulanmalıdır.
• Hepatotoksik veya hematotoksik DMARD'ların (örn. metotreksat) birlikte kullanımı önerilmez.
• Leflunomidin aktif metaboliti A771726 uzun bir yarılanma ömrüne (sıklıkla 1 ila 4 hafta)sahiptir. Leflunomid tedavisi kesildikten sonra bile, ciddi istenmeyen etkiler oluşabilir (örn.hepatotoksisite, hematotoksisite veya alerjik reaksiyonlar, aşağıya bakınız). Bu nedenle, böyletoksik etkiler oluşursa veya başka bir nedenle A771726'nın vücuttan hızla uzaklaştırılmasıgerekirse, arınma prosedürü uygulanmalıdır. Prosedür, klinik olarak gerekli olduğundayinelenebilir.
• Arınma prosedürleri veya isteyerek veya istemeden gerçekleşen gebelik durumunda yapılmasıgerekenler için bölüm 4.6'ya bakınız.

Karaciğer reaksiyonları

Leflunomid tedavisi sırasında, seyrek, ancak bazıları ölümle sonuçlanan ağır karaciğer hasarı olguları bildirilmiştir. Olguların çoğu tedavinin ilk 6 ayında görülmüştür. Bu olgularda sıklıkla diğerhepatotoksik ilaç kullanımı da mevcuttur. Önerilere sıkıca uyulmasının esas olduğu belirtilmelidir.ALT (SGPT), tedaviye başlamadan önce ve tedavinin ilk 6 ayı boyunca (2 haftada bir) tam kansayımı ile aynı sıklıkta ve daha sonra her 8 haftada bir kontrol edilmelidir.
Normal sınırların 2-3 kat üzerinde ALT (SGPT) yükselmeleri için, dozun 20 mg'dan 10 mg'a indirilmesi düşünülebilir. ALT (SGPT) düzeyleri haftalık olarak izlenmeli; eğer normal sınırların 2katının üzerinde yükselmeler devam ederse veya normal limitin 3 kat üzerinde ALT yükselmelerimevcutsa, leflunomid kesilmeli ve arınma işlemleri başlatılmalıdır.
Leflunomid tedavisini takiben karaciğer enzimleri normale dönene kadar enzimlerin izlenmesi önerilmektedir.
Potansiyel aditif hepatotoksik etkileri nedeniyle leflunomid tedavisi sırasında alkol kullanımından kaçınılmalıdır.
Leflunomidin aktif metaboliti, A771726, yüksek oranda proteinlere bağlandığı ve karaciğerde metabolizma ve biliyer sekresyon yoluyla vücuttan temizlendiği için, hipoproteinemisi olanhastalarda A771726 plazma düzeylerinin artmış olması beklenmektedir. RALEF ciddihipoproteinemisi olan veya karaciğer fonksiyonları azalmış hastalarda kontrendikedir (bakınızbölüm 4.3).

Hematolojik reaksiyonlar

Leflunomid tedavisine başlamadan önce, ayrıca tedavinin ilk 6 ayında her 2 haftada bir, daha sonra 8 haftada bir olmak üzere ALT ile birlikte, lökosit formülü ve trombosit sayımını da içeren tam kantahlili yapılmalıdır.
Önceden anemi, lökopeni ve/veya trombositopenisi olan hastalarda ve aynı zamanda azalmış kemik iliği fonksiyonu olanlarda veya kemik iliği baskılanması riski taşıyanlarda hematolojik bozuklukriski artmaktadır. Bu tip etkiler ortaya çıkarsa, A771726'nın plazma düzeylerini düşürmek için birarınma (aşağıya bakınız) gereklidir.
Pansitopeniyi de içeren ciddi hematolojik reaksiyon durumlarında, RALEF ve tedaviye eşlik eden herhangi bir miyelosüpresif ajan kullanımı kesilmeli ve leflunomid arınma prosedürübaşlatılmalıdır.

Diğer Tedavilerle Kombinasyon

Bugüne kadar leflunomidin romatolojik hastalıklarda kullanılan antimalaryal ilaçlarla (örn. klorokin ve hidroklorokin), intramusküler veya oral altın, D-penisilamin, azatiyoprin ve diğerimmunosüpresif ajanlarla (metotreksat haricinde, bakınız bölüm 4.5) birlikte kullanımı ile ilgiliçalışma yapılmamıştır. Özellikle uzun süreli tedavilerde kombinasyon tedavisi ile bağlantılı risklerbilinmemektedir. Bu tip tedaviler aditif veya hatta sinerjistik toksisiteye neden olabileceğinde (örn.hepato- veya hematotoksisite), diğer bir DMARD (örn. metotreksat) ile kombinasyon önerilmez.
Leflunomidin NSAII'ler dışında CYP2C9 ile metabolize olan fenitoin, varfarin, fenprokumon ve tolbutamid gibi ilaçlarla birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır.

Diğer Tedavilere Geçiş

Leflunomid vücutta uzun süre kaldığı için, arınma prosedürlerini uygulamadan (aşağıya bakınız) diğer bir DMARD (örn. metotreksat) tedavisine geçiş, tedavi değiştirilmesinin ardından uzun birsüre geçmesine rağmen aditif risklerin ortaya çıkma olasılığını artırabilir (örn. kinetik etkileşim,organ toksisitesi).
Benzer şekilde, hepatotoksik veya hematotoksik tıbbi ürünlerle (örn. metotreksat) yakın zamanda uygulanan medikal tedavi yan etkilerde artışla sonuçlanabilir. Bu nedenle, leflunomid tedavisinebaşlarken yarar/risk değerlendirilmesi dikkatle yapılmalı ve tedaviye geçişin ilk fazlarında yakınmonitorizasyon uygulanmalıdır.

Deri reaksiyonları:

Ülseratif stomatit olgularında leflunomid uygulaması kesilmelidir.
RALEF kullanan hastalarda çok seyrek olarak Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz olguları bildirilmiştir. Böyle ağır reaksiyonlarla ilgili kuşku uyandıracak cilt ve/veyamukoza reaksiyonları görülür görülmez, RALEF ve diğer olasılıkla ilişkili ilaçlar ile tedavikesilmeli ve hemen ilaç arınma prosedürü başlatılmalıdır. Böyle olgularda tam bir arınma esastır.Bu tipte olgularda leflunomide yeniden maruz kalma kontrendikedir (bölüm 4.3'e bakınız).

Enfeksiyonlar:

İmmünosupresif ilaç - leflunomid gibi - tedavilerinin hastaların fırsatçı enfeksiyonları da içeren enfeksiyonlara daha duyarlı hale gelmesine yol açabileceği bilinmektedir. Bu nedenle, enfeksiyonlardaha şiddetli olabilir ve erken ve ciddi tedavi gerektirebilir. Ağır, kontrol edilemeyen enfeksiyonlaroluşması durumunda, leflunomidin kesilmesi ve aşağıda tanımlandığı şekilde arınma uygulamasıgerekebilir.
Diğer immünosupresiflerden leflunomidi alan hastalarda seyrek olarak İlerleyici Çok Odaklı Lökoensefelopati (Progresif Multifokal Lökoensefelopati = PML) rapor edilmiştir.
Tüberküloz reaktivasyonu riski nedeniyle tüberkülin reaktivitesi bulunan hastalar dikkatle izlenmelidir.

Solunum reaksiyonları

Leflunomid ile tedavide interstisyel akciğer hastalığı bildirilmiştir (Bakınız Bölüm 4.8). İnterstisyel akciğer hastalığı, tedavi sırasında akut olarak gelişebilen ve potansiyel olarak ölümcül birhastalıktır.
Öksürük ve nefes darlığı gibi pulmoner semptomların görülmesi tedaviye devam etmemek ve ileri bir araştırma yapmak için bir neden olabilir.

Kan basıncı

Leflunomid tedavisine başlanmadan önce ve başladıktan sonra da düzenli olarak kan basıncı kontrol edilmelidir.

Üreme (Erkekler için öneriler)

Erkek hastalar, erkek-aracılı fetal toksisiteden haberdar olmalıdır. Leflunomid tedavisi sırasında güvenilir bir doğum kontrol yöntemi kullanımı garanti edilmelidir.
Erkeğe bağlı fetal toksisite riskinin artmasına ilişkin spesifik veriler bulunmamaktadır. Bununla birlikte, bu spesifik riski değerlendirmek üzere hayvan araştırmaları yapılmamıştır.
Olası herhangi bir riski en aza indirgemek için, çocuk sahibi olmak isteyen erkekler leflunomid kullanımının kesilmesi ve 11 gün boyunca günde 3 kez 8 g kolestiramin veya günde 4 kez 50 g aktifkömür kullanılması gerektiğini dikkate almalıdırlar.
Her iki durumda da A771726 plazma konsantrasyonu ilk kez ölçülmelidir. Ardından, en az 14 günlük aradan sonra A771726 plazma konsantrasyonu ölçümü yinelenmelidir. Eğer her iki plazmakonsantrasyonu da 0.02 mg/l'nin altında ise, en az 3 aylık bir bekleme süresinden sonra fetaltoksisite riski çok düşüktür.

Arınma Prosedürü

Günde 3 kez 8 g kolestiramin verilir. Alternatif olarak, günde 4 kez 50 g aktif kömür verilebilir. Tam bir arınma süresi sıklıkla 11 gündür. Bu süre klinik veya laboratuvar değişkenlerine göremodifiye edilebilir.

Laktoz

RALEF laktoz içerir. Seyrek görülen kalıtsal hastalıklar olan galaktoz intoleransı, Lapp eksikliği veya glukoz - galaktoz malabsorpsiyonu bulunan hastalar bu ilaç ürününü almamalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları yalnızca erişkinlerde yapılmıştır.
Leflunomid, hepatotoksik veya hematotoksik ilaçlarla birlikte kullanıldığında yan etkiler artabilir. Bu durum hepatotoksik ilaçların kullanılmasından sonra bir arınma dönemi olmadan, leflunomid iletedaviye başlandığında da olabilir (diğer tedavilerle birlikte kullanım konusunda bilgi için bölüm4.4'e bakınız). Bu nedenle, başka bir ilaca geçişten sonra başlangıç fazında karaciğer vehematolojik parametrelerin sıkı takip edilmesi önerilmektedir.
Leflunomid (10 - 20 mg/gün) ile birlikte metotreksat (10 - 25 mg/hafta) kullanılan küçük ölçekli bir çalışmada (n=30) 30 hastanın 5'inde karaciğer enzimlerinde 2-3-kat artış görülmüştür. Tümkaraciğer enzim yükselmeleri normale dönmüştür (2 hastada ilaçların her ikisine de devam ederken,3 hastada leflunomid tedavisinin kesilmesinden sonra). Diğer 5 hastada karaciğer enzimlerinde 3katın üzerinde yükselme görülmüş, yükselme görülen bu hastaların da 2'si her iki ilaç tedavisinedevam ederken, 3'ü ise leflunomid tedavisinin kesilmesini takiben düzelmiştir. Romatoid artritlihastalarda leflunomid (10 - 20 mg/gün) ve metotreksat (10 - 25 mg/hafta) arasında farmakokinetikbir etkileşim gösterilememiştir.
Plazma A771726 (leflunomidin aktif metaboliti; bölüm 5'e bakınız) konsantrasyonunda hızlı ve belirgin bir düşüşe neden olduğu için, leflunomid alan hastaların kolestiramin veya aktif kömürtozuyla tedavi edilmesi önerilmez. Bu etkileşmenin mekanizmasının A771726 enterohepatikdöngüsünün ve/veya gastrointestinal diyalizinin engellenmesi şeklinde olduğu düşünülmektedir.
Hastalar önceden nonsteroidal antienflamatuar ilaçlar (NSAII) ve/veya kortikosteroid ilaçlar kullanıyorlarsa, bu ilaçlara leflunomid tedavisine başlandıktan sonra da devam edilebilir.
Leflunomid ve metabolitlerinin metabolizmasında yer alan enzimler tam olarak bilinmemektedir. Simetidin (non-spesifik sitokrom P450 inhibitörü) ile gerçekleştirilen bir

in vivo

etkileşim çalışmasıbelirgin etkileşim olmadığını göstermiştir.
Çoklu doz rifampisin alan deneklere (non-spesifik sitokrom P450 indükleyicisi) tedaviye ek olarak tek doz leflunomid uygulamasının ardından EAA (eğri altında kalan alan; AUC) belirgin olarakdeğişmezken, A771726'nın doruk düzeyleri yaklaşık %40 oranında artmıştır. Bu etki mekanizmasınet değildir.

In vitro çalışmalar

A771726'nın sitokrom P4502C9 (CYP2C9) aktivitesini inhibe ettiğini göstermektedir. Klinik çalışmalarda CYP2C9 ile metabolize olan leflunomid ve NSAII'lar birlikteuygulandığında güvenlik problemi gözlenmemiştir. Leflunomidin NSAII'lar dışında CYP2C9 ilemetabolize olan fenitoin, varfarin, fenprokumon ve tolbutamid gibi başka ilaçlarla birliktekullanımında dikkatli olunmalıdır.
Leflunomidin 30 |ig etinilestradiol içeren trifazik oral kontraseptif ilaçlarla birlikte kullanıldığı sağlıklı kadın gönüllülerde gerçekleştirilen bir çalışmada, ilaçların kontraseptif aktivitesinde birazalma olmamış ve A771726 farmakokinetikleri beklenen aralıkta bulunmuştur.

Aşı Uygulaması

Leflunomid tedavisi sırasında uygulanan aşıların etkinliği ve güvenliği ile ilgili klinik veri mevcut değildir. Ancak canlı atenüe aşılar önerilmemektedir. RALEF tedavisinin kesilmesinin ardındancanlı atenüe aşı uygulaması planlandığında, leflunomidin uzun yarılanma ömrü dikkate alınmalıdır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi X'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gebelik sırasında leflunomidin aktif metaboliti A771726'nın uygulanmasının ciddi doğum defektlerine neden olabileceğinden şüphelenilmiştir.
RALEF gebelikte kontrendikedir (bakınız bölüm 4.3).
Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi sırasında ve tedaviden 2 yıl sonrasına kadar (aşağıda “bekleme dönemi”ne bakınız) veya tedavi sonrasında 11 güne kadar etkili doğum kontrolyöntemleri uygulamalıdırlar (aşağıda kısaltılmış “bekleme dönemi”ne bakınız).

Gebelik dönemi

Hastalara adetlerinin başlama döneminde gecikme veya gebelikten kuşkulanılacak herhangi bir durum olduğunda gebelik testi uygulanması için hekimlerini acilen bilgilendirmeleri önerilmeli veeğer test pozitif ise hasta ve hekim gebelik risklerini tartışmalıdır. Adetin gecikmesi halindeleflunomidin fetusu etkileme riskinin, aktif metabolitin kan düzeylerinin, aşağıda tarif edilen ilaçeliminasyon prosedürü yoluyla hızla düşürülerek azaltılması mümkündür.
Yapılan küçük bir prospektif çalışmada (n=64) leflunomid almakta iken planlamadan gebe kalıp konsepsiyon sonrası en çok 3 hafta süre ile ilaç almış ve ardından ilaç arındırma prosedürüuygulanmış kadınlardaki majör yapısal bozuklukların genel oranında (%5.4) karşılaştırmagruplarına göre (hastalığa göre eşleştirme yapılan grupta %4.2 [n=108] ve sağlıklı gebe kadınlarda%4.2 [n=78]) hiçbir anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p=0.13).
Leflunomid tedavisi almakta olan ve gebe kalmak isteyen kadınlar için, fetusun A771726'nın toksik konsantrasyonlarına maruz kalmamasını garanti etmek amacıyla aşağıdaki prosedürlerden biriuygulanabilir (hedef konsantrasyon < 0.02 mg/l):

Bekleme Dönemi

A771726 plazma düzeylerinin uzun süre 0.02 mg/l'nin üzerinde kalması beklenebilir. Leflunomid tedavisi kesildikten sonra konsantrasyonun 0.02 mg/l'nin altına düşmesi yaklaşık 2 yıl alabilir.
İki yıllık bekleme periyodundan sonra, A771726 plazma konsantrasyonu ölçülür. Daha sonra, A771726 plazma konsantrasyonu, en yakın 14 gün sonra yeniden ölçülmelidir. Eğer her iki plazmakonsantrasyonu 0.02 mg/l'nin altında ise teratojenik risk beklenmez.
Örnek testlerle ilgili daha ileri bilgi için Ruhsat Sahibi ile iletişime geçiniz (bakınız bölüm 7).

Arınma Prosedürü;

Leflunomid tedavisi kesildikten sonra:

•

Onbir gün boyunca, günde 3 kez 8 g kolestiramin uygulanır.
• Alternatif olarak, 11 gün boyunca günde 4 kez 50 g aktif kömür verilir.
Ancak, arınma prosedürlerinden herhangi birinin izlenmesinden sonra, 14 gün arayla 2 kez doğrulama testi yapılmalı ve plazma konsantrasyonunun ilk kez 0.02 mg/l'nin altına düşmesindensonra 1.5 ay beklenmelidir.
Doğurganlık potansiyeline sahip kadınlara, gebe kalmadan önce, tedavinin kesilmesini takiben 2 yıl beklemeleri gerektiği anlatılmalıdır. Eğer güvenilir bir doğum kontrol yöntemi uygulanarak 2 yılbeklenmesi pratik bulunmazsa, profilaktik olarak arınma prosedürü önerilir.
Hem kolestiramin, hem de aktif kömür tozu, estrojen ve progesteron emilimini bozabileceğinden, arınma prosedürü sırasında oral kontraseptifler doğum kontrolünü garanti etmez. Başka bir doğumkontrol yöntemi önerilmelidir.

Laktasyon dönemi

Hayvan çalışmalarında leflunomidin ve metabolitlerinin süte geçtiği gösterilmiştir. Bu nedenle, RALEF emziren kadınlarda kullanılmamalıdır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Baş dönmesi gibi yan etkiler hastanın konsantrasyonunu ve uygun şekilde tepki vermesini bozabilir. Böyle durumlarda hastalar otomobil ve makine kullanmaktan kaçınmalıdırlar.

4.8. İstenmeyen etkiler

Leflunomid ile en sık olarak bildirilen yaygın advers etkiler (>1/100 - <1/10): kan basıncında hafif artış, lökopeni, parestezi, baş ağrısı, baş dönmesi, diyare, bulantı, kusma, oral mukozal bozukluklar(örn. afthöz stomatit, ağızda ülserasyon), karın ağrısı, artmış saç dökülmesi, ekzema, döküntü(makülo-papüler döküntüler dahil), kaşıntı, cilt kuruluğu, tenosinovit, kreatin fosfokinazda (CPK)artış, anoreksi, kilo kaybı (sıklıkla önemsiz derecede), asteni, hafif alerjik reaksiyonlar ve karaciğerparametrelerinde yükselme (transaminaz (özellikle ALT), daha seyrek olarak gamma-GT, alkalenfosfataz, bilirubin))
Beklenen sıklıkların sınıflaması:
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (mevcut verilerden öngörülemeyen).
Her bir sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Seyrek: Öldürücü olabilen sepsisi de içeren ciddi infeksiyonlar.
İmmünosupresif etki potansiyeli olan diğer ajanlar gibi, leflunomid de, fırsatçı enfeksiyonlar dahil olmak üzere, infeksiyonlara duyarlılığı artırabilir (bakınız bölüm 4.4). O halde, genel enfeksiyoninsidansı artabilir (özellikle rinit, bronşit ve pnömoni).

İyi huylu, kötü huylu ve sınıflanamayan tümörler (kist ve polipler dahil)

İmmünosupresif ajanların kullanımı ile malignite riski, özellikle lenfoproliferatif bozukluklar artmaktadır.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Lökopeni (lökositler >2 G/l)
Yaygın olmayan: Anemi, hafif trombositopeni (trombosit <100 G/l)
Seyrek: Pansitopeni (olasılıkla antiproliferatif mekanizmalar), lökopeni (lökosit <2 G/l), eozinofili Çok seyrek: Agranülositoz
Potansiyel miyelotoksik ajanların yakın geçmişte, eş zamanlı veya ardışık kullanımı artmış hematolojik etki riski ile ilişkili olabilir.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın: Hafif alerjik reaksiyonlar
Çok seyrek: Ciddi anafilaktik/anafilaktoid reaksiyonlar, kutanöz nekrotizan vasküliti de içeren vaskülit.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: CPK artışı
Yaygın olmayan: Hipokalemi, hiperlipidemi, hipofosfatemi Seyrek: LDH artışıBilinmiyor: Hipoürisemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Anksiyete

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Parestezi, baş ağrısı, sersemlik Çok seyrek: Periferik nöropati

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Kan basıncında hafif yükselme Seyrek: Kan basıncında ciddi yükselme

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Seyrek: İnterstisyel akciğer hastalıkları (fatal olabilen interstisyel pnömonitis dahil)

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Diyare, bulantı, kusma, oral mukoza bozuklukları (örn. Aftöz stomatit, ağız ülserasyonları), abdominal ağrı
Yaygın olmayan: Tat bozuklukları Çok seyrek: Pankreatit

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın: Karaciğer enzimlerinde yükselme (transaminazlar [özellikle ALT], daha az sıklıkla gamma-GT, alkalen fosfataz, bilüribin)
Seyrek: Hepatit, sarılık/kolestaz
Çok seyrek: Öldürücü olabilen akut karaciğer nekrozu ve karaciğer yetersizliği gibi ciddi hepatik hasar

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Saç kaybında artma, egzema, döküntü (makulopapüler döküntüyü de içeren), kaşıntı, kuru cilt
Yaygın olmayan: Ürtiker
Çok seyrek: Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, eritema multiforme

Kas - iskelet sistemi ve bağ doku hastalıkları

Yaygın: Tenosinovit
Yaygın olmayan: Tendon rüptürü

Böbrek ve üriner hastalıklar

Bilinmiyor: Böbrek yetersizliği

Üreme sistemi ve meme bozuklukları

Bilinmeyen: Sperm konsantrasyonu, toplam sperm sayısı ve hızlı progresif hareketlilikte marjinal (geri dönüşümlü) azalma

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Anoreksi, kilo kaybı (genellikle belirsiz), halsizlik

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar
Önerilen günlük dozun beş katına varan günlük dozlarda RALEF alan hastalarda kronik doz aşımı bildirimleri ve erişkin veya çocuklarda akut doz aşımı bildirimleri yapılmıştır. Doz aşımı olgubildirimlerinin büyük çoğunluğunda hiçbir advers olay bildirilmemiştir. Advers olaylarleflunomidin güvenilirlik profili ile tutarlılık göstermiştir; en sık gözlenen advers olaylar diyare,abdominal ağrı, bulantı, karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme, anemi, lökopeni, kaşıntı vedöküntü olmuştur.
Tedavi
İlgili doz aşımı veya toksisite durumunda eliminasyonu hızlandırmak için, kolestiramin veya aktif kömür verilmelidir. Üç sağlıklı gönüllüye 24 saat süreyle oral yoldan günde üç kez 8 g dozdaverilen kolestiramin, A771726 plazma düzeylerini 24 saatte yaklaşık %40 ve 48 saatte %49-65oranında azaltmıştır.
Oral yolla ya da nazogastrik tüp ile (24 saat süre ile her 6 saatte bir 50 g) verilen aktif kömürün (süspansiyon haline getirilmiş toz), aktif metabolit A771726'yı 24 saatte

%%

48azalttığı gösterilmiştir.
Bu işlemler, klinik olarak gerekirse tekrarlanabilir.
Hem hemodiyaliz hem de KAPD (kronik ambulatuvar periton diyalizi) ile yapılan araştırmalar, leflunomidin primer metaboliti olan A771726'nın diyalize edilemediğini göstermektedir.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Selektif immunosupresif ajanlar ATC kodu: L04AA13.

İnsan farmakolojisi

Leflunomid, antiproliferatif özellikleri olan, hastalığı modifiye edici bir antiromatizmal ajandır.

Hayvan farmakolojisi

Leflunomid, hayvan artrit ve diğer otoimmün hastalık modelleri ile transplantasyonda temel olarak sensitizasyon fazı sırasında verildiğinde etkilidir. Leflunomidin immünomodülatuvar/immünosupresif özellikleri vardır, bir antiproliferatif ajan şeklinde etki gösterir ve antienflamatuvarözellikler gösterir. Leflunomid hayvan otoimmün hastalık modellerinde en iyi etkiyi hastalıkilerlemesinin erken fazında kullanıldığında gösterir.
Leflunomid,

in vivoin vitro

olarak aktiftir ve terapötik etkiden sorumlu olduğu düşünülmektedir.

Etki mekanizması

Leflunomidin aktif metaboliti olan A771726, insan dihidroorotat dehidrogenaz (DHODH) enzimini inhibe eder ve antiproliferatif etki gösterir.

Romatoid artrit

RALEF'in romatoid artrit tedavisindeki etkinliği dört kontrollü çalışmada gösterilmiştir (biri faz II ve üçü faz III). Faz II çalışması olan YU203 araştırmasında, aktif romatoid artriti olan 402 kişiderandomize olarak plasebo (n = 102), 5 mg (n = 95), 10 mg (n = 101) ya da 25 mg/gün (n = 104)leflunomid kullanılmıştır. Tedavi 6 ay sürmüştür.
Faz III çalışmalarındaki bütün leflunomid hastalarında 3 gün süreyle 100 mg'lık bir başlangıç dozu kullanılmıştır.
MN301 araştırmasında, aktif romatoid artriti olan 358 kişide randomize bir biçimde 20 mg/gün leflunomid (n = 133), 2 g/gün sülfasalazin (n = 133) ya da plasebo (n = 92) kullanılmıştır. Tedavi 6ay sürmüştür.
MN303 araştırması, MN301'in plasebo grubu olmaksızın 6 ay süreli opsiyonel, kör bir biçimde sürdürülmesi şeklinde gerçekleştirilmiştir; bu, leflunomid ve sülfasalazinin 12 aylık birkarşılaştırmasıyla sonuçlanmıştır.
MN302 araştırmasında, aktif romatoid artriti olan 999 kişide randomize bir biçimde 20 mg/gün leflunomid (n = 501) ya da haftada 7.5 mg'dan haftada 15 mg'a kadar arttırılan dozda metotreksat(n = 498) kullanılmıştır. Folat ilavesi isteğe bağlı olmuş ve hastaların yalnızca %10'u tarafındankullanılmıştır. Tedavi 12 ay sürmüştür.
US301 araştırmasında aktif romatoid artriti olan 482 kişide randomize bir biçimde 20 mg/gün leflunomid (n = 182), haftada 7.5 mg'dan haftada 15 mg'a kadar arttırılan dozda metotreksat (n =182) ya da plasebo (n = 118) kullanılmıştır. Tüm hastalarda günde 2 kez 1 mg folat kullanılmıştır.Tedavi 12 ay sürmüştür.
Üç plasebo kontrollü çalışmanın tümünde, en az 10 mg günlük dozdaki leflunomidin (YU203 araştırmasında 10-25 mg, MN301 ve US301 araştırmalarında 20 mg) romatoid artritin belirti vesemptomlarını azaltmada plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı bir biçimde üstün olduğugörülmüştür. YU203 araştırmasındaki ACR (American College of Rheumatology - AmerikanRomatoloji Koleji) yanıt oranları plasebo için %27.7, 5 mg/gün için %31.9, 10 mg/gün için %50.5ve 25 mg/gün için %54.5 olarak saptanmıştır. Faz III çalışmalarında, ACR yanıt oranları plaseboyakarşı 20 mg/gün leflunomid için %28.6'ya karşı %54.6 (MN301 araştırması) ve %26.3'e karşı%49.4 (US301 araştırması) olarak saptanmıştır. 12 aylık aktif tedaviden sonra sülfasalazinhastalarındaki %53.8 (MN301/303 araştırmaları), metotreksat hastalarındaki %64.8 (MN302araştırması) ve %43.9 (US301 araştırması) olan ACR yanıt oranları ile karşılaştırıldığında, buoranlar leflunomid hastalarında %52.3 (MN301/303 araştırmaları), %50.5 (MN302 araştırması) ve%49.4 (US301 araştırması) olarak belirlenmiştir. MN302 araştırmasında, leflunomid metotreksattananlamlı ölçüde daha az etkili bulunmuştur. Bununla birlikte, US301 araştırmasında primer etkinlikparametreleri açısından leflunomid ile metotreksat arasında anlamlı farklılıklar gözlenmemiştir.MN301 araştırmasında leflunomid ile sülfasalazin arasında bir farklılık gözlenmemiştir. Leflunomidtedavisinin etkisi birinci ayda belirgin hale gelmiş, 3-6 ayda stabilize olmuş ve tedavinin seyriboyunca sürmüştür.
Randomize, çift kör, paralel gruplu bir non-inferiorite çalışması, leflunomidin iki farklı günlük idame dozunun (10 mg ve 20 mg) etkinliği karşılaştırmıştır. Elde edilen sonuçlara göre, 20 mgidame dozu ile elde edilen etkinlik verileri daha tatminkar olmakla birlikte, günlük 10 mg'lık idamedozu ile güvenlilik sonuçları daha uygundur.

Pediyatrik hastalar

Leflunomid, tek birçok merkezli, randomize, çift kör, aktif kontrollü çalışmada poliartiküler tutulumlu juvenil romatoid artritli 94 hastada (her kolda 47 hasta) denenmiştir. Hastalar 3-17 yaşarasında, aktif poliartiküler tutulumlu juvenil romatoid artritli kişiler olup, başlangıç tipine veyadaha önce leflunomid veya metotreksat kullanmamış olmalarına göre ayrılmamışlardı. Buçalışmada, leflunomidin yükleme ve idame dozu ağırlığa göre 3 kategoriye ayrılmıştı: <20 kg, 2040 kg, ve >40 kg. Onaltı haftalık tedaviden sonra, juvenil romatoid artritte yanıt oranlarındakifarklılık, istatistik olarak anlamlı derecede metotreksat lehine idi (İyileşmenin tanımı (Definition of
Improvement; DOI) >%30 (p=0.02). Yanıt verenlerde, bu yanıt 48 hafta boyunca korunmuştu (bkz. bölüm 4.2).
Leflunomid ve metotreksatın advers olay patemleri benzer gibi görünmektedir, fakat daha hafif hastalarda kullanılan doz nispeten daha düşük maruziyetle sonuçlanmaktadır (bkz. bölüm 5.2). Buveriler efektif ve güvenli doz önerilmesi için yeterli değildir.

Psöriatik artrit

RALEF'in etkinliği, kontrollü, randomize, çift kör bir çalışmada (3L01), psöriatik artritli, 20 mg/gün doz ile tedavi edilen 188 hastada gösterilmiştir. Tedavi süresi 6 aydır.
Leflunomid 20 mg/gün, psöriatik artritte, artrit belirtilerini azaltmada plaseboya kıyasla anlamlı derecede üstün bulundu: Psöriatik Artrit Tedavisine Yanıt Kriterlerine göre (PsARC; PsoriaticArthritis treatment Response Criteria) 6 ayda tedaviye yanıt verenler leflunomid grubunda %59 veplasebo grubunda % 29.7 idi (p < 0.0001). Leflunomidin fonksiyonları iyileştirici ve ciltlezyonlarını azaltıcı etkisi orta derecedeydi.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Leflunomid barsak duvarında ve karaciğerde ilk geçiş metabolizmasıyla (halka açılması) hızla aktif metaboliti olan A771726'ya dönüşür. Üç sağlıklı gönüllüde radyo-işaretli ¹⁴C-leflunomid ileyapılan bir çalışmada plazma, idrar ya da feçeste değişmemiş leflunomid saptanamamıştır. Bununlabirlikte, başka çalışmalarda plazmada ng/ml plazma düzeylerinde olmak üzere değişmemişleflunomid düzeyleri seyrek saptanmıştır. Plazmada saptanan tek radyo-işaretli metabolit A771726olmuştur. Bu metabolit, esas olarak RALEF'in bütün

in vivo

aktivitesinden sorumludur.

Emilim

¹⁴C araştırmasından elde edilen atılım verileri, dozun yaklaşık olarak en az %82-95'inin absorbe edildiğini göstermiştir. A771726'nın doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşması için geçen süreçok değişkendir; doruk plazma düzeyleri, tek uygulamadan sonra 1 saat ile 24 saat arasında eldeedilir.
Leflunomid, tokluk ve açlık durumlarındaki absorpsiyon derecesi karşılaştırılabilir düzeyde olduğundan yemeklerle birlikte alınabilir. A771726'nın çok uzun yarılanma ömrüne (yaklaşık 2hafta) bağlı olarak, A771726'nın sabit durum düzeylerine hızla ulaşılmasını kolaylaştırmakamacıyla klinik araştırmalarda 3 gün süreyle 100 mg'lık bir yükleme dozu kullanılmıştır. Yüklemedozu uygulanmaksızın sabit durum plazma konsantrasyonlarının elde edilmesinin yaklaşık 2 aylıkdozajı gerektireceği tahmin edilmektedir. 20 mg/günlük doz düzeyinde sabit durumdaki ortalamaplazma A771726 konsantrasyonu yaklaşık 35 |ig/ml'dir. Sabit durumda plazma düzeyleri tek dozakıyasla yaklaşık 33-35 kat daha fazla birikir.

Dağılım

İnsan plazmasında A771726 yüksek oranda proteine (albümin) bağlanır. A771726'nın bağlanmamış fraksiyonu yaklaşık %0.62'dir. Terapötik konsantrasyon sınırında A771726'nın bağlanmasıdoğrusaldır. A771726 bağlanmasının romatoid artriti ya da kronik böbrek yetmezliği olan hastalarınplazmasında hafifçe azaldığı ve daha değişken olduğu görülmüştür.
A771726'nın büyük oranda proteine bağlanması diğer yüksek oranda bağlanan ilaçların yerine geçmesine yol açabilmektedir. Bununla birlikte, klinik olarak anlamlı konsantrasyonlarda warfarinile yapılan

in vitro

plazma proteine bağlanma etkileşim araştırmalarında bir etkileşimgösterilmemiştir. Benzer araştırmalarda, ibuprofen ve diklofenakın A771726'nın yerine geçemediğigösterilmiştir. Buna karşın, tolbutamid varlığında A771726'nın bağlanmamış fraksiyonu 2-3 katartmıştır. A771726, ibuprofen, diklofenak ve tolbutamidin yerine geçmiştir; ancak bu ilaçlarınbağlanmamış fraksiyonu yalnızca %10-50 oranında artmıştır. Bu etkilerin klinik anlamda bir anlamıolduğu gösterilmemiştir. A771726'nın yüksek proteine bağlanma oranına bağlı olarak görünürdağılım hacmi düşüktür (yaklaşık 11 l). Eritrositlerde tercihli bir uptake bulunmamaktadır.

Biyotransformasyon

Leflunomid, bir primer (A771726) ve TFMA (4-trifluorometilanilin) dahil olmak üzere birçok minör metabolite metabolize olur. Leflunomidin A771726'ya metabolik biyotransformasyonu vebunu izleyen A771726 metabolizması tek bir enzimle kontrol edilmemektedir ve mikrozomal vesitozolik hücresel fraksiyonlarda oluştuğu gösterilmiştir. Simetidin (non-spesifik sitokrom P450inhibitörü) ve rifampisin (non-spesifik sitokrom P450 indükleyicisi) ile yapılan etkileşimaraştırmaları

in vivo

CYP enzimlerinin leflunomid metabolizmasıyla ancak küçük bir oranda ilişkiliolduğunu göstermektedir.

Eliminasyon

A771726'nın eliminasyonu yavaş ve görünürdeki klirensin yaklaşık 31 ml/saat olmasıyla karakterizedir. Hastalardaki eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 2 haftadır. Radyo-işaretlileflunomid dozunun uygulanmasından sonra, radyoaktivite muhtemelen biliyer eliminasyonla feçesve idrarla eşit olarak atılmıştır. A771726'nın, tek bir uygulamadan 36 gün sonra idrar ve feçestehala saptanabildiği görülmüştür. Başlıca üriner metabolitler, leflunomid türevi olan glukuronidürünleri (temel olarak 0-24 saatlik örneklerde) ve A771726'nın bir oksanilik asit türevidir. Başlıcafekal bileşen A771726'dır.
İnsanlarda, oral süspansiyon formunda aktive kömür tozu ya da kolestiramin uygulamasının, A771726 eliminasyon hızında hızlı ve anlamlı bir artışa ve plazma konsantrasyonlarında düşüşe yolaçtığı gösterilmiştir (bkz. Bölüm 4.9). Bunun bir gastrointestinal diyaliz mekanizmasıyla ve/veyaenterohepatik geri dönüşümün kesilmesiyle sağlandığı düşünülmektedir.

Doğrusal/Doğrusal olmayan durum

Romatoid artriti olan hastalardaki çoklu doz araştırmalarında, A771726'nın farmakokinetik parametreleri, 5-25 mg'lık doz aralığında doğrusaldır. Bu araştırmalarda, klinik etki A771726'nınplazma konsantrasyonu ve günlük leflunomid dozuyla yakın ilişkili bulunmuştur.

Hastalardaki karakteristik özellik

Böbrek yetmezliği

Üç hemodiyaliz hastasına ve 3 sürekli peritoneal diyaliz (CAPD) hastasına 100 mg'lık tek bir oral leflunomid dozu verilmiştir. CAPD deneklerinde A771726 farmakokinetiğinin sağlıklıgönüllülerdekine benzer olduğu görülmüştür. Hemodiyaliz deneklerinde A771726'nıneliminasyonunun daha hızlı olduğu gözlenmiştir, ancak bu ilacın diyalizata itrahından dolayıdeğildir.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer bozukluğu olan hastalardaki tedaviye ilişkin veri bulunmamaktadır. Aktif metabolit A771726 büyük oranda proteine bağlanmakta ve klirensi hepatik metabolizma ve biliyer sekresyonyoluyla gerçekleşmektedir. Bu prosesler karaciğer disfonksiyonundan etkilenebilir.

Pediyatrik popülasyon

Oral leflunomid alımından sonra A771726'nın farmakokinetiği, Jüvenil Romatoid Artrit'in poliartiküler tutulumu bulunan, 3 ila 17 yaş arasındaki 73 pediyatrik hastada araştırılmıştır. Buaraştırmaların popülasyon farmakokinetiği analizi sonuçları, vücut ağırlığı <40 kg olan pediyatrikhastalarda, erişkin romatoid artritli hastalara kıyasla A771726'ya daha düşük sistemik maruziyet(Css ile ölçülmüş) olduğunu göstermiştir (bölüm 4.2'ye bakınız).

Geriyatrik popülasyon

Yaşlılardaki (> 65 yaş) farmakokinetik veriler sınırlıdır, ancak genç erişkinlerdeki farmakokinetik ile uyumludur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Farelerde ve sıçanlardaki akut toksisite araştırmalarında oral ya da intraperitoneal yolla uygulanan leflunomid araştırılmıştır. Farelere 3 aya, sıçanlara ve köpeklere 6 aya ve maymunlara 1 aya varansürelerle tekrarlanan oral dozlarda verilen leflunomid, toksisite için önemli hedef organların kemikiliği, kan, gastrointestinal sistem, deri, dalak, timus ve lenf nodülleri olduğunu ortaya çıkarmıştır.Başlıca etkiler anemi, lökopeni, trombosit sayısının azalması ve panmiyelopati olmuş ve bunlarbileşiğin temel etki mekanizmasını (DNA sentezinin inhibisyonu) yansıtmıştır. Sıçanlarda veköpeklerde Heinz cisimcikleri ve/veya Howell-Jolly cisimcikleri saptanmıştır. Kalp, karaciğer,kornea ve solunum ve sistemi üzerindeki diğer etkiler, immünosupresyona bağlı enfeksiyonlarşeklinde açıklanabilmiştir. Hayvanlardaki toksisitenin insanlardaki terapötik dozlara eşdeğerdozlarda olduğu saptanmıştır.
Leflunomidin mutajenik olmadığı görülmüştür. Bununla birlikte, minör metabolit olan TFMA (4-trifluorometilanilin),

in vitroin vivo

olarak bu etkiyi oluşturma potansiyeli hakkında yeterli bilgi bulunmamaktadır.
Sıçanlarla yapılan bir karsinojenisite araştırmasında, leflunomid karsinojenik potansiyel göstermemiştir. Farelerle yapılan bir karsinojenisite araştırmasında, en yüksek doz grubundakierkeklerde maling lenfoma insidansında bir artış oluşmuştur; bunun leflunomidin immünosupresifaktivitesine bağlı olduğu düşünülmektedir. Dişi farelerde doza bağlı olarak bronşiolo-alveoleradenomlarının ve akciğer karsinomlarının insidansında bir artış kaydedilmiştir. Farelerdekibulguların leflunomidin klinik kullanımı konusundaki anlamı kesin değildir.
Leflunomid, hayvan modellerinde antijenik bulunmamıştır.
Leflunomid sıçanlarda ve tavşanlarda, insanlardaki terapötik sınırlar içindeki dozlarda embriyotoksik ve teratojenik bulunmuş ve tekrarlanan doz toksisite araştırmalarında erkek üremeorganları üzerinde istenmeyen etkiler oluşturmuştur.
Fertilite azalmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Tablet:
Mikrokristalin Selüloz Laktoz monohidratMısır nişastası 1500PovidonKrospovidonKoloidal Silikon dioksitMagnezyum stearat
Film kaplama:
OY-SR-6497
Hipromelloz Polietilen GlikolTitanyum dioksit (E171)
Talk
Sarı demir oksit

6.2. Geçimsizlikler

Geçersizdir.

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız.
30 °C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Tabletler, HDPE desikant saşeyi içeren, emniyet halkalı kapaklı beyaz opak yüksek yoğunluklu polietilen (HDPE) şişelerde ambalajlanır.
Ambalaj içeriği: 30 film kaplı tablet.

6.6. Beşeri tıbbı üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

GENERİCA İLAÇ SAN. VE TİC. AŞ.
Dikilitaş Mah. Yıldız Posta Cad. 48/4 34349-Esentepe-İSTANBULTel: 0 212 376 65 00Faks: 0 212 213 53 24

8. RUHSAT NUMARASI

227/98

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 22.12.2010 Ruhsat yenileme tarihi:-

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

18