Karvezide 300/25 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Kalp Damar Sistemi » Renin - Anjiyotensin Sistemi » Anjiyotesin II Antagonistleri Kombinasyonları » Anjiyotensin II Antagonistleri ve Diüretik » İrbesartan ve Hidroklorotiyazid

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

KARVEZIDE 300/25 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin maddeler:

Her bir film kaplı tablet 300 mg irbesartan ve 25 mg hidroklorotiyazid içermektedir.

Yardımcı maddeler

:
53.3 mg laktoz (monohidrat olarak)
Yardımcı maddeler için 6.1.'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet
Pembe, bikonveks, oval, bir yüzeyinde kalp şekli, diğer yüzeyinde 2788 baskısı bulunan film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Esansiyel hipertansiyonun tedavisinde kullanılır.
Bu sabit doz kombinasyonu, tek başına irbesartan veya hidroklorotiyazid ile kan basıncı yeterli oranda kontrol altına alınamayan hastalarda endikedir (Bkz. 5.1. FarmakodinamikÖzellikler)

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

Yetişkinlerde
KARVEZIDE, günde bir kez, yemeklerle veya yemeklerden bağımsız olarak kullanılabilir. Herbir bileşeni için (irbesartan ve hidroklorotiyazid) doz titrasyonu önerilebilir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Klinik olarak uygun olduğu durumlarda, monoterapiden sabit kombinasyon tedavisine geçiş düşünülebilir :
• Tek başına hidroklorotiyazid veya 150 mg irbesartan ile kan basıncı kontrol altınaalınamayan hastalara KARVEZIDE 150 mg/12.5 mg uygulanabilir.
• 300 mg irbesartan veya KARVEZIDE 150 mg/12.5 mg ile kan basıncı yeterli orandakontrol altına alınamayan hastalara, KARVEZIDE 300 mg/12.5 mg uygulanabilir.
• KARVEZIDE 300 mg/12.5 mg ile kan basıncı yeterli oranda kontrol altına alınmayanhastalara, KARVEZIDE 300 mg/25 mg uygulanabilir.
300 mg irbesartan/ 25 mg hidroklorotiyazid'den daha yüksek günlük doz önerilmemektedir. Gerekirse KARVEZIDE başka bir antihipertansif ilaç ile birlikte uygulanabilir (Bkz. bölüm4.5).

Uygulama şekli:

KARVEZIDE tabletler oral kullanım içindir. Günde bir kez yemekler ile veya yemeklerden bağımsız olarak kullanılabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hidroklorotiyazid içermesi nedeniyle, KARVEZIDE'in ciddi böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi < 30 ml/dk) kullanılmasıönerilmemektedir. Bu tür hastalarda kıvrım diüretikleri tiyazidlere tercih edilir. Renalkreatinin klerensi > 30 ml/dk olan böbrek hastalarında doz ayarlamasına gerek yoktur (Bkz.bölüm 4.3 ve 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

KARVEZIDE ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda
kullanılmamalıdır. Hafif ya da orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda KARVEZIDE dozunun ayarlanması gerekmez (Bkz. bölüm 4.3).

Pediyatrik popülasyon ve ergenlerde:

KARVEZİDE'in çocuklarda ve ergenlerde
güvenlilirliği ve etkinliği belirlenmediğinden kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekmez.

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin maddelere, formülasyonda yer alan diğer yardımcı maddelerden herhangi birine veya diğer sülfonamid türevi maddelere (hidroklorotiyazid bir sülfonamid türevidir) karşı aşırıduyarlılık
- Gebelik
- Laktasyon
- Ciddi böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 ml / dk)
- Refrakter hipokalemi, hiperkalsemi
- Ciddi karaciğer yetmezliği, biliyer siroz ve kolestaz
- Diyabeti olan veya orta ila şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (glomerüler filtrasyonhızı (GFR) < 60 ml/dak/1.73 m²) aliskiren-içeren ilaçlar ile birlikte kullanımı (bakınız bölüm4.4 ve 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hipotansiyon-volüm eksikliği olan hastalar:

KARVEZIDE, hipertansiyonlu hastalarda, hipotansiyonun diğer risk faktörleri olmadan, nadiren semptomatik hipotansiyona nedenolabilir. Semptomatik hipotansiyon, yoğun diüretik tedavisi, diyette tuz kısıtlaması, diyareveya kusma sonucu sıvı ve /veya sodyum kaybı olan hastalarda beklenebilir. Bu gibidurumlar, KARVEZIDE tedavisine başlamadan önce düzeltilmelidir.

Renal arter stenozu - Renovasküler hipertansiyon:

Bilateral böbrek arterlerinde daralma olan veya çalışan tek böbrek arterinde daralma bulunan hastalarda anjiotensin dönüştürücüenzim (ADE) inhibitörleri veya anjiotensin II reseptör antagonistlerinin kullanılması, ciddihipotansiyon ve böbrek yetersizliği riskini artırır. KARVEZIDE kullanan hastalarda böylebir etkinin görüldüğü bildirilmemekle birlikte, benzer bir etki beklenebilir.

Böbrek yetmezliği ve böbrek transplantasyonu:Aliskiren içeren tıbbi ürünler ile renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin dual blokajı:

Artmış hipotansiyon, hiperkalemi riski ve renal fonksiyon değişikliklerinden dolayı renin antiyontesin aldostereon sisteminin KARVEZİDE ve aliskiren içeren ilaçlar ile birliktekombinasyonu ile dual blokajı tavsiye edilmemektedir. KARVEZİDE'in diabetes mellitusveya böbrek yetmezliği olan hastlarda (glomerüler filtrasyon hızı <60 ml/dk/1.73 m2)aliskiren ile birliklte kullanımı kontren dikedir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer fonksiyon yetmezliği ya da ilerleyen karaciğer hastalığı olan hastalarda, sıvı ve elektrolit dengesindeki küçük değişiklikler bile karaciğer komasınaneden olabileceğinden tiyazidler dikkatli kullanılmalıdır. Karaciğer yetmezliği olanhastalarda KARVEZIDE ile ilgili klinik deneyim bulunmamaktadır.

Aort ve mitral kapak daralması, obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati:

Diğer vazodilatör ilaçlarda olduğu gibi, aort veya mitral kapak daralması ya da obstrüktifhipertrofik kardiyomiyopatisi olan hastalarda özel bir dikkat gösterilmelidir.

Primer aldosteronizm:

Primer aldosteronizmi olan hastalarda, renin- anjiotensin sistemini baskılayarak etki gösteren antihipertansif ilaçlara genel olarak cevap alınmaz. Bu nedenle,bu tip hastalarda KARVEZIDE kullanımı önerilmemektedir.

Metabolik ve endokrin etkiler:

Tiyazid kullanımı glukoz toleransını bozabilir. Tip 2 Diyabetli hastalarda insülin ya da oral hipoglisemik ilaçların dozunun ayarlanmasıgerekebilir. Latent diabetes mellitus, tiyazid kullanımı sırasında belirgin hale gelebilir.
Tiyazid diüretikleriyle tedavide kolesterol ve trigliserid düzeyleri yükselebilir; ancak 12.5 mg hidroklorotiyazid içeren formülasyonu ile bu etki ya hiç görülmemiştir yada minimumseviyede rapor edilmiştir. Tiyazid tedavisi sırasında bazı hastalarda hiperürisemi oluşabilirya da sessiz bir biçimde seyreden gut hastalığı belirgin hale gelebilir.

Elektrolit dengesizliği:

Diüretik tedavisi alan her hastada olduğu gibi, serum elektrolit düzeyleri uygun aralıklarla periyodik olarak kontrol edilmelidir.
Hidroklorotiyazid de dahil olmak üzere tiyazidler, sıvı veya elektrolit dengesizliğine (hipokalemi, hiponatremi ve hipokloremik alkaloz) neden olabilir. Sıvı veya elektrolitdengesizliği belirtileri, ağız kuruluğu, susama, güçsüzlük, letarji, uyuşukluk, huzursuzluk,kas ağrısı veya krampları, kas güçsüzlüğü, hipotansiyon, oligüri, taşikardi ve bulantı veyakusma gibi gastrointestinal rahatsızlıklardır.
Tiyazid diüretiklerinin kullanımı sırasında hipokalemi gelişme ihtimali olmasına rağmen, irbesartanla kombine kullanımı diüretiklere bağlı hipokalemiyi azaltabilir. Hipokalemi riski,karaciğer sirozu olan hastalar, geçmişinde diürez riski olan hastalar, elektrolitlerin oralalımının yetersiz olduğu hastalar ve kortikosteroidler veya ACTH ile kombine tedavi alanhastalarda daha yüksektir. Bunun aksine, KARVEZIDE'in irbesartan içeriği nedeniyleözellikle böbrek yetmezliği ve/veya kalp yetmezliği ve diabetes mellitus varlığındahiperkalemi görülebilir. Risk altındaki hastalarda serum potasyumun izlenmesiönerilmektedir. Potasyum tutucu diüretikler, potasyum takviye edici ajanlar veya potasyumiçeren tuzların KARVEZIDE ile birlikte kullanılması sırasında dikkat edilmelidir (Bkz.bölüm 4.5).
İrbesartanın diüretiğe bağlı hiponatremiyi önlediği veya azalttığına dair herhangi bir kanıt yoktur.
Klorür kaybı genellikle hafiftir ve tedavi gerektirmemektedir.
Tiyazidler idrar yoluyla kalsiyum atılımını azaltarak, bilinen bir kalsiyum metabolizması bozukluğu olmadan da serum kalsiyum düzeyinde hafif yükselmelere yol açabilirler.Belirgin hiperkalsemi, sessiz bir hiperparatiroidizmin belirtisi olabilir. Tiyazid tedavisiparatiroid fonksiyon testleri yapılmadan önce kesilmelidir.
Tiyazidlerin magnezyumun idrarla atılımını artırdığı gösterilmiştir, bu da hipomagnezemi ile sonuçlanabilir.

İntravasküler volüm eksikliği:

KARVEZIDE tedavisine başlamadan önce sıvı ve/veya sodyum kaybı düzeltilmelidir.

Lityum:

KARVEZIDE ve lityum kombinasyonu önerilmemektedir (Bkz. bölüm 4.5).

Anti-doping testi:

KARVEZIDE'in içeriğinde bulunan hidroklorotiyazid anti-doping testlerinde pozitif sonuçlara yol açabilir.

Genel:

Damar tonüsü ve böbrek fonksiyonları esas olarak renin-anjiyotensin-aldosteron sistemine bağlı olan hastalarda (örn. ciddi konjestif kalp yetmezliği ya da renal arter stenozudahil böbrek hastalığı olan hastalar), bu sistemi etkileyen ADE inhibitörleri veya anjiotensin-II reseptör antagonistlerinin kullanılması durumunda akut hipotansiyon, azotemi, oligüriveya nadiren akut böbrek yetersizliği ile karşılaşılabilir. Herhangi bir antihipertansif ajanlaolduğu gibi, iskemik kardiyopati ya da iskemik kardiyovasküler hastalığı olan hastalarda kanbasıncının aşırı derecede düşmesi miyokard infarktüsü ya da inme ile sonuçlanabilir.
Alerji ya da broşiyal astım hikayesi olan veya olmayan hastalarda hidroklorotiyazidlere karşı aşırı duyarlılık reaksiyonu oluşabilir. Fakat daha çok böylesi hikayesi olan hastalardaoluşması beklenmektedir.
Tiyazid diüretiklerinin kullanımının sistemik lupus eritematozus hastalığını aktive ettiği ya da şiddetlendirdiği bildirilmiştir.
Tiyazid diüretikleri ile fotosensitivite reaksiyonları rapor edilmiştir (bkz bölüm 4.8). Tedavi süresince fotosensitivite reaksiyonları meydana gelirse, tedavinin sonlandırılması tavsiyeedilir. Eğer diüretiğin yeniden uygulanması gerekiyorsa, güneş ışığına veya suni UVA'yamaruz kalan alanların korunması önerilir.

Gebelik:Laktoz

Bu ürün laktoz içermektedir. Galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği veya glukoz-galaktoz malabsorbsiyonu gibi nadir kalıtsal problemleri olan hastalarda bu ilacı kullanmamalıdır.

Akut miyopi ve sekonder akut dar açılı glokom:4.5.Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri Diğer antihipertansif ajanlar

KARVEZIDE'in antihipertansif etkisi, diğer antihipertansif ilaçlarla kombine kullanılması halinde artabilir. İrbesartan ve hidroklorotiyazid (300 mg irbesartan/25 mg hidroklorotiyaziddozuna kadar) kalsiyum kanal blokörleri ve beta-adrenerjik blokörler dahil diğerantihipertansif ilaçlarla birlikte güvenle kullanılmaktadır. Daha önce yüksek dozda diüretiktedavi sıvı kaybına neden olabilir ve sıvı kaybı düzeltilmeden tiyazid diüretikleriyle birlikteveya tek başına irbesartan tedavisine başlamak hipotansiyon riskine sebep olabilir.

Aliskiren-içeren ilaçlar:

KARVEZİDE'in diabetes mellitusu veya orta ila şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (glomerüler filtrasyon hızı < 60 ml/dak/1.73 m²) aliskiren-içerenilaçlar ile birlikte kullanımı kontrendikedir ve diğer hastalarda da önerilmemektedir.

Lityum:

Lityumla birlikte anjiotensin-dönüştürücü enzim inhibitörlerinin kullanılması durumunda, serum lityum konsantrasyonunun geri dönüşümlü bir biçimde arttığı ve toksisitegeliştiği bildirilmiştir. Bu zamana kadar irbesartan ile nadir olarak benzer etkilerbildirilmiştir. Ayrıca, tiyazidler lityumun renal atılımını azalttığından, KARVEZIDE lityumtoksisitesi riskini yükseltebilir. Dolayısıyla lityum ve KARVEZIDE kombinasyonuönerilmemektedir (Bkz. bölüm 4.4). Eğer kombinasyon gerekliyse, serum lityumdüzeylerinin dikkatli takibi önerilmektedir.

Potasyumu etkileyen ilaçlar:

Hidroklorotiyazidin potasyum kaybettirici etkisi irbesartanın potasyum tutucu etkisiyle azaltılır. Bununla birlikte hidroklorotiyazidin serum potasyumuüzerine olan bu etkisinin, potasyum kaybı ve hipokalemi ile ilişkili diğer ilaçlar tarafından(kaliüretik diüretikler, laksatifler, amfoterisin, karbenoksolon, penisilin G sodyum gibi)arttırılabileceği beklenmektedir. Bunun tersine renin-anjiyotensin sistemini etkileyen diğerilaçlarla yapılan çalışmalardan elde edilen deneyim, irbesartanın potasyum tutucu diüretikler,potasyum takviye edici ajanlar, potasyum içeren yapay tuz preparatları ya da serumpotasyum düzeyini yükselten diğer ilaçlarla (örn. heparin sodyum) birlikte kullanılmasıdurumunda, serum potasyumunu arttırabileceğini göstermektedir. Risk altındaki hastalardaserum potasyum düzeylerinin uygun şekilde gözlenmesi önerilmektedir (Bkz. bölüm 4.4).

Serum potasyum bozukluklarından etkilenen ilaçlar:

Serum potasyum düzeyinin dalgalanmalarından (örn. dijital glikozidleri, antiaritmikler) etkilenen ilaçlarla birlikteKARVEZIDE kullanıldığında, serum potasyum düzeyinin periyodik olarak izlenmesiönerilmektedir.

Nonsteroid Antiinflamatuvar (NSAI) İlaçlar:

Anjiyotensin II antagonistleri NSAI ilaçlar (seçici COX-2 inhibitörleri, asetilsalisilik asit (> 3 g/gün) ve seçici olmayan NSAI ilaçlargibi) ile beraber kullanıldığında anhipertansif etkide azalma görülebilir.
ADE inhibitörleri ile olduğu gibi, anjiyotensin II antagonistlerinin ve NSAI ilaçların eşzamanlı kullanımı, olası akut renal yetmezlik dahil renal fonksiyonun kötüleşmesine veözellikle önceden zayıf renal fonksiyona sahip olan hastalarda serum potasyumunda artışaneden olabilir. Kombinasyon özellikle yaşlılarda olmak üzere dikkatle uygulanmalıdır.Hastalar uygun biçimde hidrate edilmeli ve eşzamanlı tedavinin başlangıncında ve periyodikolarak sonrasında renal fonksiyon izlenmelidir.

İrbesartan etkileşmeleri için ilave bilgi:

Klinik çalışmalarda irbesartanın farmakokinetiği hidroklorotiyazidden etkilenmemiştir. İrbesartan, esas olarak CYP2C9 tarafından ve daha azolarak da glukuronidasyonla metabolize olmaktadır. İrbesartan, CYP2C9 ile metabolize olanbir tıbbi ürün olan varfarin ile birlikte kullanıldığında, anlamlı bir farmakokinetik ya dafarmakodinamik etkileşim gözlenmemiştir. Rifampisin gibi CYP2C9 indükleyicilerinirbesartanın farmakokinetiği üzerindeki etkileri değerlendirilmemiştir. Digoksininfarmakokinetiği irbasartan ile kombine uygulama sırasında değişmemiştir.

Hidroklorotiyazid etkileşmeleri için ilave bilgi:

Aşağıdaki ilaçlar, birlikte
kullanıldıklarında tiyazid diüretikleriyle etkileşime girebilirler:
Alkol: Ortostatik hipotansiyonu şiddetlendirebilir.
Antidiyabetik ilaçlar (oral yolla kullanılan ilaçlar ve insülinler): Antidiyabetik ilaç dozunun ayarlanması gerekebilir (Bkz. bölüm 4.4).
Kolestiramin ve Kolestipol rezinleri: Anyonik değişim rezinlerinin bulunduğu ortamlarda hidroklorotiyazidin emilimi bozulur.
Kortikosteroidler, ACTH: Elektrolit kaybı, özellikle de hipokalemi şiddetlenebilir.
Dijital glikozidleri: Tiyazidlerle oluşan hipokalemi veya hipomagnezemi dijitaller tarafından oluşturulan kardiak aritmilerin başlamasına yardımcı olur (Bkz. bölüm 4.4).
Nonsteroid antienflamatuar ilaçlar: Nonsteroid antienflamatuar ilaçlar, bazı hastalarda tiyazid diüretiklerinin, diüretik, natriüretik ve antihipertansif etkilerini azaltabilir.
Presör aminler (örn. noradrenalin): Presör aminlerin etkisi azalabilir; ancak bu azalma kullanımını engelleyecek düzeylerde olmaz.
Depolarize edici olmayan iskelet kası gevşeticileri (örn. tübokürarin): Depolarize edici olmayan iskelet kası gevşeticilerinin etkisi hidroklorotiyazidle güçlenebilir.
Antigut ilaçları: Hidroklorotiyazid serum ürik asid düzeyini artırabileceğinden, antigut ilaçların dozunun ayarlanması gerekebilir. Probenesid ya da sulfinpirazon dozununartırılması gerekebilir. Tiyazid diüretikleriyle birlikte kullanılması, allopurinole karşıhipersensitivite reaksiyon insidansını artırabilir.
Kalsiyum tuzları: Tiyazid diüretikleri, atılımın azalmasına bağlı olarak serum kalsiyum düzeyini yükseltebilir. Kalsiyum takviye edici ajanlar veya kalsiyum tutucu ilaçlarınkullanılması gerekirse (örneğin Vitamin D terapisi), serum kalsiyum düzeyleri izlenmeli,kalsiyum dozu buna göre ayarlanmalıdır.
Karbamazepin: Karbamazepin ve hidroklorotiyazidin birlikte kullanılması semptomatik hiponatremi riski ile ilişkili bulunmuştur. Birlikte kullanım süresince elektrolit seviyeleriizlenmelidir. Mümkün ise, farklı sınıf bir diüretik kullanılmalıdır.
Diğer etkileşmeler: Beta blokörlerin ve diazoksidin hiperglisemik etkisi tiyazidler ile yükselebilir. Antikolinerjik ajanlar (atropin, beperiden gibi), gastrointestinal motilite ve mideboşalma hızını düşürerek tiyazid tipi diüretiklerin biyoyararlanımını artırabilir. Tiyazidler,amantadinin neden olduğu yan etkilerin riskini artırabilir. Tiyazidler sitotoksik ilaçların(siklofosfamid, metotraksat gibi) renal atılımını azaltabilir ve miyelosupresif etkileriniartırabilir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Özel popülasyonlara ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.
Pediyatrik popülasyon:
Pediyatrik popülasyona ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gebelik planlanan hastalarda önceden uygun alternatif tedaviye geçilmelidir. Gebelik teşhis edildiği zaman KARVEZIDE mümkün olan en kısa zamanda kesilmeli, kafatası ve renalfonksiyon ekografi ile kontrol edilmeli ve tedavi uzun bir süre için durdurulmalıdır.

Gebelik dönemi

Tiyazidler plasenta bariyerini aşarak kordon kanında bulunur. Plasental perfüzyonda düşüşe, fötal elektrolit bozukluklarına ve erişkinlerde görülen diğer reaksiyonlara neden olabilirler.Maternal tiyazid tedavisi ile neonatal trombositopeni ya da fötal veya neonatal sarılıkbildirilmiştir. Gebelik planlanan hastalarda önceden uygun alternatif tedaviye geçilmelidir.KARVEZIDE gebelikte kontrendikedir (Bkz. bölüm 4.3). İkinci ve üçüncü trimesterde,renin-anjiyotensin sistemi üzerinde doğrudan etki gösteren ilaçlar, fötal veya neonatal renalyetmezliğe, fötal kafatası hipoplazisine ve hatta fötal ölüme neden olabilir. Gebelik teşhis
edildiği zaman KARVEZIDE mümkün olan en kısa zamanda kesilmeli, kafatası ve renal fonksiyon ekografi ile kontrol edilmeli ve tedavi uzun bir süre için durdurulmalıdır.
AIIRA tedavisi almış olan annelerin bebekleri hipotansiyon riski açısından yakından gözlenmelidir.

Laktasyon dönemi

KARVEZIDE laktasyon döneminde kontrendikedir. İrbesartanın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emziren sıçanlarda süte geçer. Tiyazidler anne sütüne geçereklaktasyonu baskılayabilir. Yoğun diüreze sebep olan yüksek dozlarda tiyazidler süt üretiminiinhibe edebilirler.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Paranteral toksisiteninilk görüldğü dozlara kadar irbesartan tedavisi alan sıçanlarda ve yavrularında fertiliteleri üzerinde etkisi olmamıştır (bakınzı Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanma üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneği üzerine etkileri için herhangi bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. Farmakodinamik özelliklerine dayanarak KARVEZIDE'in buyeteneği etkilemesi beklenmemektedir. Araç veya makine kullanırken, hipertansiyon tedavisisırasında bazen görülebilen baş dönmesi ya da yorgunluk göz önünde bulundurulmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Aşağıda listelenen advers reaksiyonların sıklığı aşağıdaki açıklama doğrultusunda tanımlanmıştır :
Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek(> 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).
Her bir aralık grubunda , istenmeyen etkiler azalan şiddete göre sıralanmıştır.

İrbesartan/Hidroklorotiyazid kombinasyonu:

Hipertansiyonu olan hastalarda yapılan plasebo kontrollü çalışmalarda, advers olayların görülme sıklığı irbesartan /hidroklorotiyazid ve plasebo grubu arasında farklılıkgöstermemiştir. Klinik veya laboratuar advers olay nedeniyle tedavinin bırakılmasıirbesartan/hidroklorotiyazid ile tedavi edilen hasta grubunda plasebo ile tedavi edilen hastagrubuna göre daha azdır. Yan etki insidansı önerilen doz aralığında cinsiyete, yaşa, ırkaveya doza bağlı değildir. 898 hipertansif hastanın değişik dozlar ile (doz aralığı: 37.5 mg /6.25 mg - 300 mg / 25 mg irbesartan/hidroklorotiyazid) tedavi edildiği plasebo-kontrollüçalışmalarda aşağıdaki advers reaksiyonlar bildirilmiştir :

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Anjiyoödem, döküntü, ürtiker gibi aşırı duyarlılık reaksiyonları

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: Hiperkalemi

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Bilinmiyor: Çınlama

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Senkop, hipotansiyon, taşikardi, ödem

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Kızarma

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Başdönmesi
Yaygın olmayan : Ortostatik başdönmesi
Bilinmiyor: Baş ağrısı

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı/kusma Yaygın olmayan: DiyareBilinmiyor: Dispepsi, tat değişikliği

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın olmayan: Sarılık
Bilinmiyor: Hepatit, anormal karaciğer fonksiyonu

Kas-iskelet, bağ doku bozuklukları ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Ekstremitelerde şişme Bilinmiyor : Artralji, miyalji

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Anormal işeme
Bilinmiyor: İzole vakaları da içeren böbrek fonksiyon bozuklukları
Risk altındaki hastalarda görülen böbrek yetmezliğinin izole vakalarını da içeren böbrek fonksiyon bozuklukları (Bkz. bölüm 4.4).

Üreme sistemi ve meme ile ilgili bozukluklar

Yaygın olmayan: Seksüel disfonksiyon, libido değişiklikleri

Genel bozukluklar ve uygulama yerine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Yorgunluk

Laboratuar bulguları

İrbesartan/hidroklorotiyazid ile tedavi edilen hastalarda nadiren klinik olarak anlamlı olan laboratuar test parametrelerinde değişiklik olmuştur.
Yaygın: BUN, kreatinin ve kreatinin kinazda artış
Yaygın olmayan: Serum potasyum ve sodyum seviyelerinde düşüş

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Bilinmiyor: Öksürük

Etkin maddeler için ilave bilgiler :

Kombine halindeki ürün için yukarıda listelenen advers reaksiyonlara ek olarak, etkin maddelerden biri ile ilgili daha önceden rapor edilmiş advers reaksiyonlar KARVEZIDE'inpotansiyel yan etkisi olabilir.

İrbesartan :

Sadece irbesartan kullanımı ile ilgili advers reaksiyonlar şunlardır :

Genel bozukluklar ve uygulama yerine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Göğüs ağrısı

Hidroklorotiyazid:

Sadece hidroklorotiyazid kullanımı ile ilgili (tıbbi ürün ile ilişkisine bakılmaksızın) advers reaksiyonlar şunlardır :

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Aplastik anemi, kemik iliği baskılanması, nötropeni/agranülositoz, hemolitik anemi, lökopeni, trombositopeni

Psikiyatrik hastalıklar

Bilinmiyor: Depresyon, uyku bozuklukları

Sinir sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Baş dönmesi, parestezi, sersemlik, huzursuzluk

Göz hastalıkları

Bilinmiyor: Geçici görme bozukluğu, ksantopsi, akut miyopi, sekonder akut dar açılı -glokom

Kardiyak hastalıklar

Bilinmiyor: Kardiyak aritmi

Vasküler hastalıklar

Bilinmiyor: Postural hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Bilinmiyor: Solunum zorluğu (pnömoni ve akciğer ödemi dahil)

Gastrointestinal bozukluklar

Bilinmiyor: Pankreatit, anoreksi, ishal, kabızlık, midede yanma, tükrük bezi iltihabı, iştah kaybı

Hepato-bilier hastalıklar

Bilinmiyor: Sarılık (intrahepatik kolestatik sarılık)

Deri ve deri altı doku bozuklukları

Bilinmiyor: anaflaktik reaksiyonlar, toksik epidermal nekroliz, nekrotizan damar reaksiyonları (vaskülit, kütanöz vaskülit), kütanöz lupus eritematosus benzeri reaksiyonlar,kütanöz lupus eritematosusun reaktivasyonu, fotosensitivite reaksiyonları, kızarıklık, ürtiker

Kas-iskelet, bağ doku bozuklukları ve kemik hastalıkları

Bilinmiyor: Güçsüzlük, kas spazmı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Bilinmiyor: İnterstisyel nefrit, renal fonksiyon bozukluğu

Genel bozukluklar ve uygulama yerine ilişkin hastalıklar

Bilinmiyor: Ateş

Laboratuar bulguları

Bilinmiyor: Elektrolit dengesizliği (hipokalemi ve hiponatremi dahil , Bkz. bölüm 4.4), hiperürisemi, glikozüri, hiperglisemi, kolesterol ve trigliseridlerde artış
Hidroklorotiyazidin doza bağlı yan etkileri (özellikle elektrolit dengesizliği) hidroklorotiyazid ile titrasyon yapılırken artabilir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

KARVEZIDE'in aşırı dozda alınmasının tedavisine ilişkin spesifik bir bilgi bulunmamaktadır. Hasta yakından izlenmeli ve tedavi semptomatik ve destekleyiciolmalıdır. Tedavi ilacın alındığı zamana ve semptomların şiddetine bağlıdır. Hastanınkusturulması ve/veya mide lavajı önerilmektedir. Doz aşımının tedavisinde aktif kömür deyararlı olabilir. Serum elektolitleri ve kreatinin seviyeleri sıklıkla takip edilmelidir. Eğerhipotansiyon görülürse, hasta supin pozisyonuna getirilmeli ve derhal tuz ve sıvı replasmanıyapılmalıdır.
İrbesartan doz aşımının en olası belirtilerinin hipotansiyon ve taşikardi olması beklenmektedir; ayrıca bradikardi de oluşabilir.
Hidroklorotiyazid doz aşımı elektrolit kaybı (hipokalemi, hipokloremi, hiponatremi) ve aşırı diüreze bağlı dehidratasyon ile bağlantılıdır. Doz aşımının en çok görülen belirtileri vesemptomları bulantı ve uyku halidir. Hipokalemi kas spazmına neden olabilir ve/veya dijitalglikozidlerin veya belirli antiaritmik ilaçların kombine kullanımı ile ortaya çıkan kardiyakaritmiyi belirginleştirebilir.
İrbesartan hemodiyalizle uzaklaştırılamaz. Hidroklorotiyazidin hemodiyalizle ne oranda atıldığı tam olarak bilinmemektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grup : Anjiyotensin-II-antagonistleri, kombinasyonlar ATC kodu : C09D A04
Etki mekanizması
KARVEZIDE, bir anjiotensin-II reseptör antagonisti olan irbesartan ile bir tiyazid grubu diüretiği olan hidroklorotiyazid kombinasyonudur. Bu etkin maddenin kombinasyonu, kanbasıncını tek başına irbesartan veya tek başına tiyazidin düşürdüğünden daha fazla düşürerekaditif antihipertansif etki göstermektedir.
İrbesartan, oral olarak aktif, güçlü ve selektif bir anjiotensin-II reseptör (ATı alt tipi) antagonistidir. İrbesartanın, kaynağı ya da sentez yolundan bağımsız olarak AT₁reseptörlerinin aracılık ettiği anjiotensin-II etkilerinin hepsini bloke etmesi beklenmektedir.Anjiotensin-II (AT₁) reseptörlerinin selektif olarak antagonize edilmesi, plazma renin veanjiotensin-II düzeylerinin yükselmesine ve plazma aldosteron konsantrasyonununazalmasına neden olabilir. Önerilen dozlarda tek başına irbesartan, elektrolit dengesizliğiriski olmayan hastalarda serum potasyum düzeyi üzerinde önemli bir etki göstermez (Bkz.4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve 4.5. Diğer Tıbbi ürünler ile etkileşmeler ve diğeretkileşim şekilleri). İrbesartan, anjiotensin-II oluşturan ve bradikinini inaktif metabolitlerineparçalayan bir enzim olan ADE (kininaz II) enzimini baskılamaz. İrbesartan aktivitesi içinmetabolik yoldan aktivasyona gerek yoktur.
Hidroklorotiyazid, bir tiyazid diüretiğidir. Tiyazid diüretiklerinin antihipertansif etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Tiyazidler, elektrolitlerin renal tübüllerdeki geriemilim mekanizmasını etkileyerek, sodyum ve klorür atılımını yaklaşık eşdeğer miktarlardadoğrudan artırırlar. Hidroklorotiyazidin diüretik etkisi plazma hacmini azaltır, plazma reninetkinliğini artırır, aldosteron sekresyonunu artırır; sonuçta üriner potasyum ve bikarbonatkaybını artırır, serum potasyumunu azaltır. Tahmini olarak, irbesartanın hidroklorotiyazid ilebirlikte uygulanması, bu diüretiklere bağlı olarak gelişen potasyum kaybını renin-anjiotensin-aldosteron sistemini bloke etme yoluyla geri çevirmeyi amaçlar.Hidroklorotiyazidin diüretik etkisi 2 saat içinde başlar, doruk etkisi yaklaşık 4 saat içindeelde edilir ve bu etki yaklaşık 6-12 saat sürer.
Hidroklorotiyazid ve irbesartan kombinasyonu, terapötik doz aralığında, kan basıncını doza-bağlı aditif etki ile düşürür. Kan basıncı tek başına 300 mg irbesartanla yeteri kadar kontrol altına alınamayan hastalarda, tedaviye günde tek doz 12.5 mg hidroklorotiyazid ilavesi ile,plasebo-düzeltimli diyastolik kan basıncında 6.1 mmHg'lık ek düşüş (uygulamadan 24 saatsonra) sağlanmıştır. 300 mg irbesartan ve 12.5 mg hidroklorotiyazid kombinasyonutoplamda sistolik/diastolik kan basınçlarında 13.6/11.5 mmHg'a kadar (plasebo etkisiçıkarılmış olarak) düşüş sağlamıştır.
Farmakodinamik etkiler Klinik etkinlik
Sınırlı sayıdaki klinik veri (22 hastanın 7'si) 300 mg irbesartan ve 12.5 mg hidroklorotiyazid kombinasyonu ile kontrol altına alınamayan hastaların 300/25 mg titrasyonuna cevapverebildiğini göstermiştir. Bu hastalarda hem sistolik hem de diastolik kan basıncınıdüşürücü etki gözlenmiştir (sırasıyla 13.3 ve 8.3 mmHg).
Plasebo-ayarlı çalışmalarda, hafif ve orta hipertansiyonlu hastalarda günde bir kez 150 mg irbesartan ve 12.5 mg hidroklorotiyazid, sistolik ve diastolik kan basınçlarında ortalamaolarak 12.9/6.9 mmHg'a kadar düşüş (uygulamadan 24 saat sonra) sağlamıştır. Pik etkileri 36 saatte elde edilmiştir. Ambulatuvar kan basıncını izlemleri değerlendirildiğinde, günde tekdoz 150 mg irbesartan ve 12.5 mg hidroklorotiyazid kombinasyonu, 15.8/10.0 mmHgortalama 24 saat-plasebo ayarlı sistolik-diastolik azalma ile kan basıncında 24 saatinüzerinde sürekli bir azalma sağlar. Ambulatuvar kan basıncı izlemleri ile ölçüldüğünde,KARVEZIDE 150mg/12.5 mg'ın tepe-vadi etkisi % 100 olarak bulunmuştur. Vizitlersırasında manşon ile yapılan tepe-vadi etkisi değerlendirmesi, KARVEZIDE 150/12.5 mg veKARVEZIDE 300/12.5 mg için sırasıyla

%%

76 olarak olmuştur. Bu 24 saatliketkinin, tepe noktasında kan basıncının aşırı derecede düşürmeden, tek dozluk aralıklardagüvenli ve etkin kan basıncı düşürücü etkisinin sürdüğü gözlenmiştir.
Kan basıncı tek başına 25 mg hidroklorotiyazidle yeterli derecede kontrol altına alınamayan hastalarda, tedaviye eklenen irbesartan ile ortalama 11.1/7.2 mmHg'lık sistolik/diyastolikkan basıncı düşüşü (plasebo etkisi çıkarılmış olarak) sağlamıştır.
Hidroklorotiyazidle kombine edilen irbesartanın kan basıncını düşürücü etkisi ilk dozdan sonra görünür hale gelir ve 1-2 hafta içinde belirginleşir; maksimum değerine 6-8 haftadaulaşır. Uzun-süreli izlem çalışmalarında irbesartan/hidroklorotiyazid etkisinin bir yıldanfazla sürdüğü görülmüştür. KARVEZIDE ile özel bir çalışma yapılmamakla beraber,irbesartan ya da hidroklorotiyazid ile “rebound hipertansiyon ” gözlenmemiştir.
İrbesartan ve hidroklorotiyazid kombinasyonunun morbidite ve mortalite üzerine etkisi incelenmemiştir. Epidemiyolojik çalışmalar hidroklorotiyazid ile uzun süreli tedavininkardiyovasküler mortalite ve morbidite riskini azaltığını göstermiştir.
Yaş ya da cinsiyet KARVEZIDE'e verilen cevabı etkilememektedir. Renin-anjiyotensin sistemini etkileyen diğer ilaçlarda olduğu gibi, zenci hipertansif hastaların irbesartanmonoterapisine verdiği yanıt dikkate değer ölçüde daha düşük olmaktadır. İrbesartan düşükdoz hidroklorotiyazid (12.5 mg günlük) ile birlikte kullanıldığında, siyah ırktan hastalardakiantihipertansif etkisi siyah olmayan hastalara yakındır.
KARVEZIDE'in ağır hipertansiyonun (Oturur konumdaki Diyastolik Kan Basıncı > 110 mmHg) başlangıç tedavisindeki etkililik ve güvenliliği çok-merkezli, randomize, çift-kör,aktif-kontrollü, paralel-kollu 8 hafta süreli bir çalışmada değerlendirilmiştir. Toplam 697hasta, irbesartan/hidroklorotiyazid 150 mg/12.5 mg alacak veya 150 mg irbesartan alacakşekilde 2:1 oranında randomize edilmiştir. Bir hafta sonra sistematik biçimde zorunlutitrasyon yapılarak (düşük doza verilen yanıt değerlendirilmeden önce) hastalarınirbesartan/hidroklorotiyazid 300 mg/25 mg veya 300 mg irbesartan alması sağlanmıştır.
Çalışmaya alınan hastaların

%%

13 ü 65 yaş ve üstünde, sadece % 2 si 75 yaş ve üstündedir. Hastaların % 12 si diyabetli, % 34 ühiperlipidemilidir. En sık görülen kardiyovasküler bozukluk stabil anjina pektoris olup,hastaların % 3.5 inde bulunmaktadır.
Bu çalışmanın birincil amacı tedavinin 5. haftasında oturur durumdaki Diyastolik Kan Basıncı kontrol altına alınan (Oturur konumdaki Diyastolik Kan Basıncı < 90 mmHg) hastaoranını kıyaslamaktır. Kombinasyon tedavisi alan hastaların yüzde kırk yedisinde (% 47.2)oturur durumdaki Diyastolik Kan Basıncı < 90 mm Hg seviyesinde kontrol altınaalınmışken, irbesartan alan hastalarda bu oran % 33.2 olmuştur (p = 0.0005). Tedavigruplarında başlangıçtaki ortalama kan basıncı yaklaşık 172/113mmHg seviyesinde iken,tedavinin beşinci haftasında irbesartan/hidroklorotiyazid alan gruptaki oturur konumdakisistolik KB /Diyastolik KB düşüşleri 30.8/24.0 mmHg iken, irbesartan grubundaki düşüş21.1/19.3 mmHg seviyesinde bulunmuştur. (p < 0.0001).
Kombinasyonla tedavi edilen hastalarda bildirilen advers etkilerin tipleri ve sıklıkları, monoterapi alan hastalarla benzerlik göstermiştir. 8 haftalık tedavi dönemi boyunca hiçbirtedavi grubunda senkop (baygınlık) olgusu bildirilmemiştir. Kombinasyonla tedavi edilen vemonoterapi alan gruplarda rapor edilen advers etkiler sırasıyla % 0.6 ve % 0 oranındahipotansiyon, % 2.8 ve % 3.1 oranında baş dönmesidir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Hidroklorotiyazid ve irbesartan birlikte kullanıldığında birbirlerinin farmakokinetiği üzerlerine etkileri bulunmamaktadır.

Emilim:

KARVEZIDE'in oral uygulamasını takiben mutlak oral biyoyararlanımı, irbesartan için

%

60-80, hidroklorotiyazid için ise %50-80'dir. KARVEZIDE'in biyoyararlanımı
yiyeceklerden etkilenmez. Oral yoldan uygulamayı takiben doruk plazma konsantrasyonuna irbesartanda 1.5-2 saat içinde, hidroklorotiyazidde ise 1-2.5 saatte ulaşılır.

Dağılım:

İrbesartan plazma proteinlerine yaklaşık % 96 oranında bağlanır; kanın selüler bileşenlerine bağlanma oranı ise ihmal edilebilir düzeydedir. Ortalama dağılım hacmi 53-93 litredir.Hidroklorotiyazid, plazma proteinlerine % 68 oranında bağlanır ve görünen dağılım hacmi0.83-1.14 lt/kg'dır.

Biyotransformasyon:

İrbesartan ve hidroklorotiyazid oral olarak etki gösteren ilaçlar olup, etkinlikleri için biyotransformasyon gerektirmezler. İrbesartan, karaciğerde glukuronid konjugasyonu veoksidasyon yoluyla metabolize edilmektedir. Dolaşımdaki başlıca metaboliti irbesartanglukuroniddir (yaklaşık % 6).

İn vitro

çalışmalar, irbesartanın esas olarak sitokrom P450enzimi olan CYP2C9 tarafından okside edildiğini, izoenzim CYP3A4'ün ise ihmal edilebiliretkiye sahip olduğunu göstermiştir. ¹⁴C işaretli irbesartanın oral ya da intravenözuygulanmasını takiben plazmada dolaşan radyoaktif maddenin % 80-85'i değişmemişirbesartandır.

Eliminasyon:

Toplam vücut klerensi 157-176 ml/dk, renal klerensi ise 3.0-3.5 ml/dk'dır. İrbesartanın terminal eliminasyon yarı-ömrü 11-15 saattir. Günde tek doz rejimine başlandıktan sonraki 3gün içerisinde kararlı durum konsantrasyonuna ulaşılır. İrbesartan günde tekrarlayan tek dozalındığında plazmada sınırlı miktarda birikim gözlenmiştir (<%20). Bir çalışmada, irbesartanplazma konsantrasyonlarının hipertansif kadın hastalarda daha yüksek olduğu görülmüştür.Bununla birlikte, irbesartanın yarı-ömrü ve birikimleri arasında fark bulunmamıştır. Kadınhastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. İrbesartanın, yaşlı kişilerde (65 yaş üzeri) EAA veCmax değerleri gençlerinkinden (18-40 yaş) daha yüksektir. Ancak, yaşlılarda terminaleliminasyon yarı ömrü önemli oranda değişmemiştir . Yaşlı hastalarda doz ayarlamasınagerek yoktur. Hidroklorotiyazidin ortalama plazma yarı-ömrü 5-15 saat aralığındabildirilmiştir.
İrbesartan ve metabolitleri hem safra hem de böbrek yoluyla atılır. ¹⁴C işaretli irbesartanın oral veya IV uygulanmasını takiben, radyoaktivif maddenin yaklaşık % 20'si idrarla, gerikalanı da feçesle atılır. Dozun % 2'sinden azı değişmemiş irbesartan olarak idrarla atılır.Hidroklorotiyazid metabolize olmadan hızla böbrek yoluyla atılır. Oral dozun en az % 61'ideğişime uğramadan 24 saat içinde atılır. Hidroklorotiyazid plasentaya geçer fakat kan-beyinbariyerinden geçmez ve anne sütünde bulunur.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

İrbesartan, 10-600 mg doz aralığında doğrusal ve doza oranlı bir farmakokinetiğe sahiptir. 600 mg'ın üzerine çıkıldığında, oral yoldan orantısal emilimden daha az artış gözlenmiştirve bu olayın mekanizması bilinmemektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Böbrek yetmezliği:

İrbesartanın farmakokinetik parametreleri böbrek yetmezliği olan ya da hemodiyalize giren hastalarda anlamlı derecede değişmez. Irbesartan hemodiyalizle vücuttan uzaklaştırılamaz.Kreatinin klerensi 20 ml/dk'nın altında olan hastalarda, hidroklorotiyazidin eliminasyonyarı-ömrünün 21 saate çıktığı bildirilmiştir.

Karaciğer yetmezliği:

İrbesartanın farmakokinetik parametreleri hafif ya da orta derecede karaciğer sirozu olan hastalarda anlamlı derecede değişmez. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışmayapılmamıştır.

Cinsiyet:

Kadın hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Yaşlılarda:

Yaşlı hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İrbesartan/hi droklorotiyazid:
Oral uygulamadan sonra irbesartan/ hidroklorotiyazid kombinasyonunun potansiyel toksisitesi sıçanlarda ve resus maymunlarda 6 aya kadar süren çalışmalardadeğerlendirilmiştir. İnsanlarda kullanılan terapötik dozda herhangi bir toksikolojik bulgusaptanmamıştır. 10/10 mg/kg/gün ve 90/90 mg/kg/gün dozlarda irbesartan/hidroklorotiyazidkombinasyonu alan sıçan ve resus maymunlarda gözlenmiş olan ve aşağıda belirtilendeğişiklikler iki ilaçtan birisiyle tek başına gözlenmiştir ve/veya kan basıncındaki düşmeyeikincil olarak ortaya çıkmıştır (anlamlı toksikolojik etkileşimler gözlenmemiştir):
• Serum üre ve kreatininde hafif artış ve irbesartanın renin-anjiyotensin sistemiyle direketkileşiminin sonucu olan jukstaglameruler aparatta hiperplazi/hipertrofi ile karakterizeböbrek değişiklikleri
• Eritrosit parametrelerinde hafif düşüş (eritrosit, hemoglobulin, hematokrit)
• 90 mg/kg/gün irbesartan, 90 mg/kg/gün hidroklorotiyazid ve 10/10 mg/kg/günirbesartan/hidroklorotiyazid kullanılan 6 aylık toksisite çalışmasında birkaç sıçanda miderenginde bozulma, ülserler ve gastrik mukozada fakal nekrozlar gözlenmiştir. Bulezyonlar resus maymunlarında gözlenmemiştir.
• Hidroklorotiyazide bağlı serum potasyum düzeyinde azalma olmuştur ve bu durumhidroklorotiyazid irbesartanla kombine verildiğinde kısmen önlenmiştir.
Yukarıda açıklanan etkilerin bir çoğu irbesartanın farmakolojik etkisinden dolayı görülmektedir (anjiyotensin-II tarafından uyarılan renin salımı inhibisyonun, renin üretenhücrelerin uyarılması ile blokajı) ve aynı zamanda anjiotensin dönüştürücü enziminhibitörleri ile de görülmektedir. Bu bulguların insanlardaki irbesartan/hidroklorotiyazidinterapötik dozlarında kullanımıyla ilgisi yoktur.
Maternal toksisiteye yol açan dozlarda sıçanlara uygulanan irbesartan ve hidroklorotiyazid kombinasyonunda teratojenik etki görülmemiştir. Tek başlarına verildiklerinde ne irbesartanne de hidroklorotiyazid ile insan ya da hayvanların fertilitesi üzerine yan etkisi olduğuna dairherhangi bir kanıt olmadığı için irbesartan/hidroklorotiyazid kombinasyonunun fertiliteüzerine etkileri hayvan çalışmalarıyla değerlendirilmemiştir. Bununla birlikte, hayvançalışmalarında diğer bir anjiotensin II antagonisti tek başına verildiğinde fertiliteparametrelerini etkilemiştir. Bu bulgular hidroklorotiyazid ile kombine olarak verilen düşükdozdaki diğer anjiotensin II antagonisti ile de gözlenmiştir.
İrbesartan/hidroklorotiyazid kombinasyonu ile mutajenite ya da klastojeniteye ait kanıt yoktur. İrbesartan ve hidroklorotiyazid kombinasyonunun karsinojenik potansiyeli hayvançalışmalarında değerlendirilmemiştir.
İrbesartan:
Klinik olarak uygun dozlarda verilen irbesartanın anormal sistemik ya da hedef organ toksisitesine yol açtığına dair veri yoktur. Klinik dışı güvenlilik çalışmalarında, yüksek dozirbesartanın (sıçanlarda > 250 mg/kg/gün ve resus maymunlarında > 100 mg/kg/gün) kırmızıkan hücresi parametrelerinde (eritrosit, hemoglobin, hemotokrit) düşüşe neden olduğugözlenmiştir. İrbesartan, sıçanlarda ve resus maymunlarında çok yüksek dozlarda (> 500mg/kg/gün) böbreklerde dejeneratif değişikliklere (interstisyel nefrit, tübüler distansiyon,bazofilik tübüller, plazma üre ve kreatinin konsantrasyonlarında artış gibi) sebep olmuştur;bu etkilerin renal perfüzyonunun azalmasına yol açan ilacın hipotansif etkilerine sekonderolduğu düşünülmektedir. İrbesartan, ayrıca, jukstaglomerüler hücrelerde hiperplazi/hipertrofibaşlatmıştır (sıçanlarda > 90 mg/kg/gün, resus maymunlarında > 10 mg/kg/gün). Bütün budeğişikliklerin irbesartanın farmakolojik etkinliğinden kaynaklandığı düşünülmektedir.Renal jukstaglomerüler hücrelerin hiperplazi/hipertrofisi, insanlara uygulanan terapötikdozlardaki irbesartanla ilişkili gibi görünmemektedir. Mutajenik, klastojenik ya dakarsinojenik etki gösteren veri bulunmamaktadır.
İrbesartanla yapılan hayvan çalışmalarında, sıçan fetüslerinde doğumdan sonra kaybolan geçici toksik etkiler (böbreğin pelvis kavitasyonunda artış, hidroüreter ya da cilt altı ödemi)gözlenmiştir. Tavşanlarda, mortalite dahil, önemli maternal toksik etkilere sebep olandozlarda düşük ya da erken resorpsiyon bildirilmiştir. Sıçan veya tavşanlarda teratojenik etkigözlenmemiştir.
Hidroklorotiyazid:
Bazı deneysel modellerde genotoksik ya da karsinojenik etki kanıtları bulunmakla birlikte, hidroklorotiyazidle edinilen geniş insan deneyimleri neoplazmaların artışına dair herhangibir kanıt göstermemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6. 1. Yardımcı maddelerin listesi

Tablet Çekirdeği:
Laktoz monohidrat,
Mikrokristalize selüloz,
Kroskarmeloz sodyum,
Prejelatinize nişasta,
Silikon dioksit,
Magnezyum stearat
Film Kaplama:
Laktoz monohidrat,
Hipromelloz,
Titanyum dioksit,
Makrogol
Kırmızı, sarı ve siyah demir oksit,
Karnauba mumu

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.
Nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalaj niteliği ve içeriği

PVC/PVDC/AL blisterlerde 28 (14x2 blister) ve 90 film kaplı tablet

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ :

Sanofi aventis İlaçları Ltd. Şti Büyükdere Cad. No : 1934. Levent 34394 İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI :

125/69

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ:

İlk ruhsat tarihi: 24.09.2008 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ :

17