Rapalix 5 Mg Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Kalp Damar Sistemi » Renin - Anjiyotensin Sistemi » ACE İnhibitörleri » ACE İnhibitörleri » Ramipril

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

RAPALİX 5 mg Tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Ramipril..............................................................5 mg/tablet

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat...............................................85.40 mg/tablet
Sodyum stearil fumarat..........................................2.44 mg/tablet
Kroskarmeloz sodyum.......................................... 2.60 mg/tablet
Yardımcı maddeler için

6

.1 'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Tablet
Oblong, her iki tarafı çentikli, kokusuz, açık kırmızı renkli tablet.
Çentiğin amacı, tabletin eşit iki parçaya bölünmesini kolaylaştırmaktır.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasy onlar

• Hipertansiyon
• Konjestif kalp yetmezliği
• Diyabetik ve non-diyabetik neffopatİ

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji /uygulama sıklığı ve süresi:

Dozaj istenilen antihipertansif etkiye ve hastanın ilaca toleransına bağlıdır. Ramipril tedavisi uzun süreli bir tedavidir: Doktor tedavi süresini her birhastanın durumuna göre ayarlar.
- Hipertansiyon tedavisi:
Önerilen başlangıç dozu günde bir kez alman 2.5 mg'dır. Alınan cevaba göre doz 2-3 haftalık aralıklarla günde 5 mg'a kadar yükseltilebilir. Genel idamedozu günde 2.5 ila 5 mg ramiprildir; izin verilebilen maksimum günlük doz 10mg'dır.
- Konjestif kalp yetmezliği tedavisi:
Önerilen başlangıç dozu günde 1 kez 1.25 mg ramipril'dir. Hastanın cevabına bağlı olarak doz artırılabilir. Eğer doz artırılacak olursa, dozun 1-2 haftalıkaralarla iki katına çıkarılması önerilir. Günlük 2.5 mg veya daha yüksek birRAPALİX dozuna ihtiyaç duyulursa, bu tek doz halinde veya ikiye bölünmüşolarak alınabilir. İzin verilen en yüksek günlük doz

10

mg'dır.
- Diyabetik ve non-diyabetik nefropati tedavisi:
Önerilen başlangıç dozu günde 1 kez 1.25 mg ramiprildir. Hastanın cevabına bağlı olarak doz günde 1 kez 5 mg idame dozuna kadar artırılabilir.
Günde 1 kez 5 mg üzerindeki dozlar kontrollü klinik çalışmalarda yeterince araştırılmamıştır. Kreatinin klerensi <

0.6

ml/saniye olarak tanımlanan şiddetliböbrek bozukluğu olan hastalar yeterince araştırılmamıştır.

Uygulama şekli:

RAPALİX tabletleri, yemekler sırasında veya yemekten önce/sonra yeterli miktarda sıvı ile (yaklaşık

Vı

bardak su) bütün olarak yutulmalıdır.

Özel popüiasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Kreatinin klerensi (vücut yüzey alanı başına 1.73 m ) 20-50 ml/dak arasındaki değerlerde böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda tedaviye günde

1

defa1.25 mg ramipril ile başlanır. Böyle vakalarda uygulanacak en yüksek günlükdoz 5 mg'dır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda RAPALİX tedavisine verilen cevap artmış veya azalmış olabilir. Bu hastalarda tedavi sıkı tıbbi kontrolaltında başlatılmalıdır. Bu vakalarda izin verilen en yüksek günlük doz 2.5mg'dır.

Pediyatrik popülasyon:

Ramiprilin çocuklarda, şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ve diyaliz hastalarında (kreatinin klerensi

20

ml/dk'dan düşük olanlar, vücutyüzey alanı başına 1.73m“) kullanımı ile ilgili yeterli deneyim
kazanı lamamı ştır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda günde 1.25 mg ramipril gibi azaltılmış başlangıç dozu düşünülmelidir.

Diğer:

Hipotansif etkinin özel bir risk teşkil ettiği hastalarda (örn. daralan koroner damarların kalp beslenmesini bozduğu durumlar veya beyni besleyen akışıneksilmesi), sıvı veya tuz kaybı tamamen düzeltilmemiş, şiddetli hipertansiyondurumlarında azaltılmış başlangıç dozu olarak 1.25 mg ramiprildüşünülmelidir.
Önceden diüretik tedavisi görmüş hastalarda RAPALİX tedavisine başlanmadan 2-3 gün önce mümkünse diüretik ilaç kesilmeli (diüretik ilacınetki süresine bağlı olarak) veya en azından diüretik dozu azaltılmalıdır.Önceden diüretik tedavisi gören hastalar için başlangıç dozu genel olarakgünde 1.25 mg'dır.

4.3 Kontrendikasyonlar

Ramipril, aşağıdaki durumlarda kullanılmamalıdır:
- Ramiprihe, diğer ACE inhibitörlerine veya yardımcı maddelerden herhangibirine karşı aşın duyarlık gösteren hastalar.
- Anjiyoödem geçmişi olan hastalar.
- Renal arterin hemodinamik etkili stenozu, bilateral renal arter stenozu veyatek bir böbrekte arter darlığı olan hastalar.
- Hipotansif ya da hemodinamik olarak instabil durumda olan hastalar.
- Hamilelik.
Kanın negatif yüklü yüzeylerle temasına yol açan ekstrakorporeal tedaviler ve ACE inhibitörlerinin birlikte kullanımı ciddi anafılaktoid reaksiyonlara yolaçabileceği için, bu tür kullanımlardan kaçınılmalıdır. Bu tür ekstrakorporealtedaviler, bazı yüksek-akım diyaliz ya da hemofiltrasyon membranlan (örn.poliakrilonitril) ve düşük dansiteli lipoprotein aferezi ile dekstran sülfatınbirlikte kullanımım içerir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

- Anjiyoödem - Baş, Boyun ve Ekstremiteler:
Bir ACE inhibitörü ile yapılan tedavi sırasında anjiyoödem oluşumu ilaç uygulamasının hemen kesilmesini gerektirir.
ACE ınhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda yüz, ekstremiteler, dudaklar, dil, larenks ya da gırtlak anjiyoödemi bildirilmiştir. Ölüm riski olan anjiyonörotiködemin acil tedavisi, EKG ve kan basıncı izlenmesi eşliğinde acil epinefrinuygulamasını (subkutan ya da yavaş intravenöz enjeksiyon) içerir. Hastanın.
hastaneye yatırılarak en az 12-24 saat gözlenmesi ve ancak semptomların tam olarak giderilmesi halinde hastaneden çıkarılması tavsiye edilir.
- Anjiyoödem - İntestinal:
ACE inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda intestinal anjiyoödem bildirilmiştir. Bu hastalar karın ağrısıyla (bulantı veya kusmanın eşlik ettiğiveya etmediği) başvurmuştur; bazı vakalarda yüz anjiyoödemi de görülmüştür.İntestinal anjiyoödem semptomları ACE inhibitörü kesildikten sonradüzelmiştir.
Ramipril'in çocuklarda, şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ve diyaliz hastalarında (kreatinin klerensi

20

ml/dk'dan düşük olanlar, vücutyüzey alanı başına 1.73m²) kullanımı ile ilgili yeterli deneyim
kazanılamamıştır.
RAPALİX ile tedavi, devamlı tıbbi gözetim gerektirir.
- Hiper-stimule renin anjiyotensin sistemli hastalar:
Hiper-stimule renin-anjiyotensin sistemli hastaların tedavisinde, özel tedbirler alınmalıdır (Bkz. bölüm 4.2). Özellikle bir ACE inhibitörü ya da birlikte birdiüretiğin ilk kez verildiği ya da ilk kez doz artışı yapıldığı zaman, bu türhastalar, ACE inhibisyonuna bağlı böbrek fonksiyon bozukluğu ve kanbasıncında akut belirgin düşme riski altındadırlar. Başlangıç dozları ya dabaşlangıç doz artırımlarında, kan basıncında daha fazla akut düşüş olmayacağıanlaşılana kadar, sıkı kan basıncı takibi yapılmalıdır.
Renin anjiyotensin sisteminin belirgin aktivasyonu beklenmelidir, örneğin:
• Şiddetli ve özellikle malign hipertansiyonlu hastalarda. Tedavinin başlangıçevresi özel tıbbi kontrol gerektirir.
• Özellikle ağır ya da diğer antihipertansif potansiyeli olan maddelerle tedaviediliyorsa. Eğer kalp yetmezliği şiddetliyse, tedavinin başlangıç evresi özeltıbbi kontrol gerektirir.
• Hemodinamikle ilişkili sol ventrikül içeri ya da dışarı akımında engel olanhastalarda (örn. aort ya da mitral kapakçık stenozu). Tedavinin başlangıç evresiözel tıbbi kontrol gerektirir.
• Hemodinamikle ilişkili renal arter stenozu olan hastalarda. Tedavininbaşlangıç evresi özel tıbbi kontrol gerektirir. Diüretik tedavisinin kesilmesigerekebilir. Aşağıda, "Böbrek fonksiyonunun izlenmesi' başlığı altındabulunan açıklamalara bakınız.
• Önceden diuretik tedavisi görmüş hastalarda. Diuretik kullanımınkesilmesinin ya da dozun düşürülmesinin mümkün olmadığı durumlarda,tedavinin başlangıç evresi özel tıbbi kontrol gerektirir.
• Sıvı ya da tuz kaybı olan ya da olabilecek hastalarda (yetersiz sıvı ya da tuzalımı sonucunda, ya da tuz ve sıvı açığının kapatılmasının yetersiz olduğudurumların örn. ishal, kusma ya da aşırı terleme sonucunda).
Genellikle, su kaybı, hipovolemi ya da tuz kaybının, tedaviye başlamadan önce düzeltilmesi tavsiye edilir (bununla birlikte, kalp yetmezliği olan hastalarda, butür düzeltici işlemler aşın hacim yüklemesi riskine karşı dikkatlicetartılmalıdır). Bu koşullar klinik olarak yerinde olduğu zaman, RAPALİXtedavisi ancak eğer aynı zamanda kan basıncındaki aşın düşüşü ve böbrekfonksiyon bozukluğunu önlemek üzere uygun adımlar atıldıysa başlatılmalı yada sürdürülmelidir. Bkz. 'Karaciğer hastalığı olan hastalar'.
- Karaciğer hastalığı olan hastalar:
Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda RAPALİX tedavisine verilen cevap artmış ya da azalmış olabilir. Aynca, ödemle ve/veya kannda su birikimiile birlikte şiddetli karaciğer sirozu olan hastalarda, renin anjiyotensin sistemiÖnemli bir biçimde aktive olabilir; bu yüzden, bu hastalann tedavisinde özeltedbirler alınmalıdır (Bkz. bölüm 4.2).
- Kan basıncındaki belirgin düşüşün özel risk oluşturduğu hastalar:
Kan basıncındaki istenmeyen belirgin düşüşün özel risk oluşturacağı hastalarda (örn. Hemodinamikle ilişkili koroner damarların ya da beyni besleyen kandamarlarının stenozu olan hastalar), tedavinin başlangıç evresi tıbbi kontrolgerektirir.
- Yaşlılar:
Bazı yaşlı hastalar özel olarak ACE inhibitorlerine karşı hassas olabilirler. Tedavinin başlangıcında böbrek fonksiyonunun değerlendirilmesi tavsiyeedilir. (Bkz bölüm 4.2)
- Böbrek fonksiyonunun izlenmesi:
Özellikle ACE inhibitörü ile tedavinin ilk haftalarında, böbrek fonksiyonunun izlenmesi tavsiye edilmektedir. Aşağıdaki sorunlara sahip hastalarda özelolarak izleme gereklidir;
• Kalp yetmezliği.
• Hemodinamikle ilişkili unilateral renal arter stenozu olan hastalar da dahilolmak üzere, renovasküler hastalığı olan hastalar. İlk gruptaki hastalarda,serum kreatinindeki küçük bir artış bile böbrek fonksiyonun unilateral kaybınınbelirtisi olabilir.
• Böbrek fonksiyon bozukluğu
• Böbrek nakli
- Elektrolit izlemesi
Serum potasyumunun düzenli olarak takip edilmesi tavsiye edilmektedir. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda serum potasyum düzeyinin dahasık takip edilmesi gerekir.
- Hematolojik izleme
Olası bir lökopeninin tespitine olanak tanımak için beyaz kan hücre sayımının takibi tavsiye edilmektedir. Tedavinin başlangıç evresinde ve böbrek fonksiyonbozukluğu ile birlikte kolajen hastalığı olanlarda (örn. lupus eritematoz ya daskleroderma) ya da kan sayımında değişikliklere yol açabilecek diğer ilaçlarlatedavi edilenlerde daha sık takip önerilmektedir.(Bkz. bölüm 4.8).
Laktoz intoleransı
Bu ürün laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetersizliği veya glukoz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların builacı kullanmamaları gerekir.
Sodyum
Her bir RAPALIX 5 mg Tablet 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum (2.44 mg sodyum stearil fumarat ve 2.60 mg kroskarmeloz sodyum) içermektedir.Herhangi olumsuz bir etki gözlenmez.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Ramipril diğer maddeler veya materyallerle kullanıldığında aşağıdaki etkileşmeler dikkate alınmalıdır:
Gıda:
Ramiprilin absorbsiyonu gıdalardan önemli bir şekilde etkilenmez.
Kontrendike kombinasyonlar:
Bazı yüksek akım diyaliz ya da hemofiltrasyon membranları (örn. Poliakrilonitril membranları) ve düşük dansiteli lipoprotein aferezi ile dekstransülfatın kullanımı gibi, kanın negatif yüklü yüzeylerle temasına yol açanekstrakorporal tedaviler: Şiddetli anafılaktoid reaksiyonlar riski, (bkz. bölüm4.3)
Tavsiye edilmeyen etkileşimler:
Potasyum tuzları, potasyum tutucu diuretikler veya heparin ile birlikte verildiğinde serumdaki potasyum konsantrasyonunda bir artış olabileceğidüşünülmelidir. Potasyum içeren diüretiklerle (örn. spironolakton) ya dapotasyum tuzlarıyla birlikte tedavi, serum potasyumunun sıkı takibinigerektirir.
Kullanım önlemleri:
Antihipertansif ajanlar (örn. diüretikler) veya antihipertansif etkili diğer ilaçlar (örn. nitratlar, trisiklik antidepresanlar, anestezikler): Birlikte kullanıldıklarındaantihipertansif etkinin potansiyalizeolma ihtimaligöz önünde
bulundurulmalıdır (Diüretikler için bkz. bölüm 4.2, 4.4 ve 4.8). Aynı zamanda diüretik tedavi gören hastalarda, serum sodyumunun düzenli takibi tavsiyeedilmektedir.
Vazopresor sempatomimetikler:
Bunlar, RAPALİX'in antihipertansif etkilerini azaltabilirler. Özel olarak sıkı kan basıncı takibi tavsiye edilmektedir.
Allopurinol, immunsupressif ilaçlar, kortikosteroidler, prokainamid,
sitostatikler ve kan tablosunu değiştirebilen diğer ilaçlar:
Hematolojik reaksiyonlar artmış olabilir (Bkz. bölüm 4.4).
Lityum tuzları:
Diğer ACE inhibitörleri ile lityum atılımını azaltmaktadır. Bu durum serumdaki lityum düzeylerinin artmasına ve lityuma bağlı toksisiteninartmasına yol açabilir. Bu nedenle lityum seviyeleri izlenmelidir.
Antidiyabetik ajanlar (örn. insülin ve sulfonilüre türevleri):
ACE inhibitörleri insülin direncini azaltabilir. İzole edilmiş vakalarda, böyle bir azaltma antidiyabetiklerle birlikte tedavi edilen hastalarda hipoglisemikreaksiyonlara yol açabilir. Birlikte uygulamanın başlangıç evresinde, buyüzden, özellikle sıkı kan glikozu takibi tavsiye edilmektedir.
Dikkat edilmesi gereken durumlar:
Nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar (örn. İndometasin) ve asetilsalisilik asit: RAPALİX'in antihipertansif etkisinin zayıflaması beklenmektedir. Ayrıca,ACE inhibitörlerinin ve NSAID'lerin birlikte kullanılması, böbrekfonksiyonunun kötüleşme riskinin artmasına ve serum potasyumunda bir artışayol açabilir.
Heparin:
Serum potasyum konsantrasyonunda artış mümkündür.
Alkol:
Artmış vazodilatasyon. RAPALİX alkolün etkisini arttırabilir.
Tuz:
Yüksek gıdasal tuz alımı RAPALİX'in antihipertansif etkisini zayıflatabilir. Desensitizasyon tedavisi:
ACE inhibisyonu altında, böcek zehirlerine anafilaktik ve anafılaktoid reaksiyonların olasılığı ve şiddeti artar. Bu etkinin diğer aleıjenlerle ilişkiliolarak da meydana gelebileceği varsayılır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

RAPALİX gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

Ramipril, hamile kadınlarda kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3). Bu yüzden tedaviye başlanmadan önce, hamilelik durumu değerlendirilmelidir.
ACE inhibitörü tedavisinin zorunlu olduğu hallerde hamilelikten kaçınılmalıdır.
Hasta hamile kalmak isterse, ACE inhibitörleri ile tedavi kesilmelidir; örneğin başka bir tedavi yöntemi ile değiştirilebilir.
Hasta tedavi sırasında hamile kalırsa, ramipril tedavisi mümkün olan en kısa sürede ACE inhibitörleri içermeyen başka bir tedavi rejimi ile değiştirilmelidir.Aksi takdirde fetüse zarar verme riski doğar.

Laktasyon dönemi

Emzirme döneminde ramipril kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut olmadığı için ramipril tavsiye edilmez ve özellikle yeni doğan veya erken doğanbebekleri emzirme döneminde güvenliği kanıtlanmış alternatif tedaviyöntemleri tercih edilmelidir.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Sıçan, tavşan ve maymunlardaki üreme toksikolojisi çalışmaları herhangi bir teratojenik özellik ortaya çıkarmamıştır.
Fertilite, erkek ve dişi sıçanlarda bozulmamıştır.
Fetal ve laktasyon dönemindeki dişi sıçanlara 50 mg/kg/vücut ağırlığı ya da üzerindeki günlük dozlarda uygulanan ramipril, bebekte geri dönüşümsüzböbrek hasarı oluşturmuştur.
ACE inhibitörleri gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterinde olan kadınlara uygulandığında, fetüs ve yeni doğan bebekte zararlı etkiler bildirilmiştir. Buetkiler arasında, - bazen oligohidramnioz (muhtemelen bozuk fetal böbrekfonksiyonlarının bir dışavurumu olarak) ile birlikte- kraniofasyal deformiteler,pulmoner hipoplaziler, fetal ekstremite kontraktürleri, hipotansiyon, anüri, geridönüşümlü ve geri dönüşümsüz böbrek yetersizliği ve ölüm sayılabilir.İnsanlarda, prematürite, intrauterin büyüme gecikmesi ve persistan ductusBotalli bildirilmiştir; ancak bu fenomenlerin ACE inhibitörlerine maruzkalmanın bir sonucu olarak ortaya çıkıp çıkmadığı kesin değildir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Bazı advers etkiler (örn. baş dönmesi, dengesizlik hissi gibi kan basıncındaki düşüşün bazı semptomları) hastanın konsantrasyon ve tepki verme yetilerinibozabilir, bu yüzden, bu yetilerin kullanımın özel önemi olan durumlarda (örn.bir motorlu araç ya da makine kullanımı) bir risk teşkil eder.

4.8 İstenmeyen etkiler

RAPALİX bir antihipertansif olduğu için, birçok advers etkisi, adrenerjik kontr-regülasyon ya da organ hipoperfüzyonuyla sonuçlanan kan basıncıdüşürücü etkisine göre ikincil etkilerdir.
Diğer birçok etkisi (örn. elektrolit denge üzerindeki etkiler, bazı anafılaktoid reaksiyonlar ya da mukus membranlarının inflamatuvar reaksiyonları), ACEinhibisyonu ya da bu ilaç sınıfının diğer farmakolojik etkilerinden kaynaklanır.Advers etkiler MedDRA sistemine göre sıralandırılmışlardır.
Çok yaygın (> 1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <

11001/1000011000110000

), bilinmiyor(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

					becerilerde bozukluk (reaksiyonların bozulması), yanma hissi, parozmi (koku bozuklukları)
Göz		Görme	Konjunktivit
hastalıkları		bulanıklığı dahil
		görme
		bozuklukları
Kulak ve			İşitme
labirent			bozukluğu,
hastalıkları			tinnitus
Solunum	Produktif	Burun
sistemi.	olmayan gıcık	tıkanıklığı,
tor aks ve	yapan öksürük,	astımın
mediasten	bronşit, sinüzit,	şiddetlenmesi
hastalıkları	dİspne	dahil olmak
		üzere
		bronkospazm
Gastrointes	Gastrointestinal	Fatal pankreatit	Glossit		Aftöz stomatit
tinal	enflamasyon	(ACE			(oral
hastalıklar	(gastrointestinal	inhibitörleri ile			kavitedeki
	kanaldaki	fatal sonuç			enflamatuvar
	enflamatuvar	veren olgular			reaksiyonlar)
	reaksiyonlar),	çok istisnai
	sindirim	olarak
	bozuklukları,	bildirilmiştir).
	abdominal	pankreas		;
	rahatsızlık,	enzimlerinde !		, !
	dispepsi, diyare.	artış, ince

I

	bulantı, kusma,	bağırsakta anjiyoödem,gastrit dahil üstabdominal ağrı,konstipasyon,ağız kuruluğu
Böbrek ve		Akut böbrek
üriner		yetersizliği
sistem		dahil olmak
hastalıkları		üzere böbrek fonksiyonbozukluğu, idrarçıkışında artış,önceden mevcutolan proteinürinin kötüleşmesi,kan üre artışı,kan kreatinindeartış
Deri ve	Özellikle	Fatal	Eksfolyatif	Foto	Toksİk
subkutan	makülopapüler	sonuç lanabilen	dermatit,	sensitivite	epidermal
doku	raş	anjiyoödem	urtiker,	reaksiyonu,	nekroliz,
hastalıkları		(çok istisnai	onikoliz		Stevens-
		olarak,			Johnson
		anjiyoödemden		;	sendromu,
		kaynaklanan		!	eritema
		hava yolu			multiforme,
		tıkanıklığı	!		pemfıgus,

fatal sonuç j| psoriasisin
verebilmektedir) j j şiddetlenmesi,

		pruritus, hiperhidrozis (terleme)			pemfıgoid ya da likenoidekzantem veyaenantem,alopesi
Kas-is kele t sistemi vebas dokuhastalıkları	Kas spazmları (kas krampları),miyalji	Artralji
Metabolizma ye beslenme hastalıkları	Kan potasyum düzeyinde artış	Anoreksi, iştah azalması			Kan sodyum düzeyinde düşüş
Vasküler hastalıklar	Hipotansiyon, ortostatik kan basıncı düşüşü (ortostatik regülasyon bozukluğu), senkop	Cilt kızarması	Vasküler stenoz, hipoperfıizyon (perfıizyon bozukluklarının alevlenmesi), vaskülit		Raynaud fenomeni,
Genel bozukluklar ve uvsulama verindeki hastalıklar	Göğüs ağrısı, bitkinlik (yorgunluk),	Pireksi (ateş)	Asteni (zayıflık)
immun sistem \ hastalıkları i					Anafilaktik ya da anafılaktoidreaksiyonlar(ACE inhibisyonunda

anksiyete, sinirlilik,somnolans dahilolmak üzereuyku
bozuklukları (sersemlik, uykuhali)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Belirtiler: Doz aşımı, aşırı periferal vazodilatasyon (belirgin hipotansiyon, şok ile), bradikardi, elektrolit bozuklukları ve böbrek yetmezliğine yol açabilir.
Tedavi: Örneğin, mide lavajı, adsorbanların uygulanması, sodyum sülfat ile (mümkünse ilk 30 dakika içinde) primer detoksifikasyon: Hipotansiyondurumunda, sıvı ve tuz açığının kapatılmasına ek olarak otı-adrenerjikagonistler (örn. norepinefrin, dopamin) ve sadece bazı nadir araştırmalaboratuvarında mevcut olan anjiyotensin II (anjiyotensinamid) uygulamaları,dikkate alınmalıdır.
Ramipril ya da ramiprilatın eliminasyonunu hızlandırmada, zorlu diürezin, idrar pH'smdaki değişimin ya da diyalizin etkisi ile ilgili hiçbir deneyimmevcut değildir. Ancak eğer, diyaliz ya da hemofıltrasyonun uygulanmasıdüşünülüyorsa bölüm 4.3'e bakınız.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri ATC kodu: C09AA05Etki mekanizması
Prodrug ramiprilin aktif metaboliti olan ramiprilat, dipeptidilkarboksipepdidaz I enzimini (eşanlamlan: anjiyotensin-dönüştürücü enzim; kinaz II) inhıbeetmektedir. Bu enzim plazma ve dokuda anjiyotensin I'in aktif vazokonstriktörmadde anjiyotensin IFye dönüşmesini ve ayrıca aktif vazodilatatör bradikinininyıkımını katalize etmektedir. Azalmış anjiyotensin II oluşumu ve bradikininyıkımının inhibisyonu, vazodilatasyona yol açmaktadır.
Anjiyotensin II aynı zamanda aldosteron salimim da stimule ettiğinden, ramiprilat, aldosteron sekresyonunda bir azalmaya neden olmaktadır.Bradikinin aktivitesindeki bu artış, hayvan deneylerinde gözlenen kalbikoruyucu ve endotelyumu koruyucu etkilere büyük olasılıkla katkıdabulunmaktadır. Bunun ayrıca belirli bazı istenmeyen etkilerden (örn. gıcıköksürüğü) ne ölçüde sorumlu olduğu henüz saptanmamıştır.
ACE inhibitörleri düşük renin hipertansiyonu olan hastalarda bile etkilidir. ACE inhibitörü monoterapisine ortalama yanıtın siyah (Afro-Karayip)hipertansif hastalarda (çoğunlukla düşük renin hipertansif popülasyon) siyaholmayan hastalara kıyasla daha düşük olduğu saptanmıştır.
Ramipril uygulaması periferik arter direncinde belirgin bir azalmaya neden olmaktadır. Genel olarak, renal plazma akışında ve glomerüler fıltrasyonhızında önemli hiçbir değişiklik yoktur.
Hipertansiyonu olan hastalara ramipril uygulaması, kalp atım hızında telafi edici bir artış olmaksızın sırtüstü ve ayakta kan basıncında bir azalmaya yolaçmaktadır.
Hastaların çoğunda tek dozun antihipertansif etki başlangıcı oral uygulamadan 1-2 saat sonra belirgin olarak görülmektedir. Tek dozun pik etkisineçoğunlukla oral uygulamadan 3-6 saat sonra ulaşılmaktadır. Tek dozunantihipertansif etkisi çoğunlukla 24 saat sürmektedir.
Ramipril ile devam eden tedavinin maksimum antihipertansif etkisi genellikle 3 ila 4 hafta sonra belirgin olarak görülmektedir. İki yıl devam eden uzun sürelitedavide antihipertansif etkinin korunduğu gösterilmiştir.
Ramiprilin aniden kesilmesi kan basıncında hızlı ve aşın bir rebound artışa yol açmamaktadır.
AIRE (Akut İnfarktüste Ramipril Etkinliği) Araştırması, kalp yetmezliği klinik olarak kanıtlanmış, akut miyokard infarktüsü sonrası 3-10 gün içinde ramiprilile tedaviye başlanan hastalarda, mortalite riskinin plaseboya göre % 27oranında azaldığını göstermiştir. Yapılan analizler ile tahmin edilen riskler olanani ölüm oranında % 30, ağır/dirençli kalp yetmezliği gelişme oranında ise %23 gerileme olduğu saptanmıştır. Miyokard infarktüsü sonrası kalp yetmezliğinedeni ile hastanede yatma ise % 26 oranında azalmıştır.
Ramipril, non-diyabetik ya da diyabetik belirgin nefropatili hastalarda böbrek yetmezliğinin ilerleme ve son-dönem böbrek yetmezliği gelişme hızımdolayısıyla da diyalize ya da böbrek transplantasyonuna duyulan ihtiyacıazaltır. Ramipril, non-diyabetik ya da başlangıç evresindeki diyabetik nefropatihastalarında albümin atılım hızını azaltır.

5.2 Farmakokinetik özelliklerEmilim:

Ramipril, oral uygulamayı takiben hızla emilmektedir. Atılım yollarından yalnızca biri olan idrarda radyoaktivitenin ölçülmesi ile ramipril'in emilimininen az %56 olduğu gösterilmiştir.
RamipriTin yemek ile aynı zamanda alınmasının emilimi üzerine etkili olmadığı belirlenmiştir.

Dağılım

:
Ön ilaç ramipril hepatik ilk geçiş sonrasında büyük oranda metabolize edilir, bu metabolizma ramipril'in tek aktif metaboliti olan ramiprilat'ın oluşumu içingereklidir (temelde karaciğerde meydana gelen hidroliz). Ramiprilat'ın buaktivasyonunun yanı sıra, ramipril glukronize edilerek ramiprildiketopiperazin'e (ester) dönüştürülmektedir. Ramiprilat da glukronize edilerekramiprilat diketopiperazin'e (asid) dönüştürülmektedir.
Ön ilacın bu aktivasyon/metabolizasyonu sonucunda, oral olarak uygulanan ramipril'in biyoyararlanımı yaklaşık olarak %

20

'dir.
Ramipril ve ramiprilatın proteine bağlanma oranı sırasıyla, yaklaşık %73 ve %56'dır.
İntravenöz uygulamadan sonra, ramiprilin sistemik dağılım hacmi yaklaşık 90 litre ve ramiprilat'ın rölatif sistemik dağılım hacmi yaklaşık 500 litredir.

Bi votransformas yon

:
2.5 ve 5 mg ramipril'in oral yoldan uygulanmasından sonra, ramiprilat'ın biyoyararlammı, aynı dozlarda intravenöz uygulamalarından sonrakiyararlanmana kıyasla yaklaşık %45'tir.
Ramiprilat'ın plazma konsantrasyonunun azalması polifazik bir şekilde olmaktadır. Başlangıç dağılım ve atılım fazının yanlanma ömrü yaklaşık olarak1 saattir. Bunu, bir ara faz (yanlanma ömrü yaklaşık olarak 15 saat) ve plazmaramiprilat konsantrasyonlannın çok düşük ve yanlanma ömrünün yaklaşıkolarak 4-5 gün olduğu bir terminal faz izlemektedir.
Bu terminal faz, ramiprilat'ın ACE'ye yakın fakat doyurulabilen bağlanmasının yavaş çözülmesine bağlıdır.
Bu uzun terminal faza karşın, 2.5 mg ya da daha yüksek dozlardaki ramipril'in günde tek doz halinde uygulanması ile ramiprilat'ın sabit durum plazmakonsantrasyonları yaklaşık 4 gün sonra elde edilebilmektedir.
Ramipril oral uygulamadan 1 saat sonra pik plazma konsantrasyonuna erişmektedir. Ramipril'in eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 1 saattir.Ramiprilat'ın pik plazma konsantrasyonlarına, ramipril'in oral yoldanuygulanmasından 2-4 saat sonra erişilir.
Dozaj ile ilişkili olan "etkin" yarılanma ömrü, çoğul doz durumlarında 13 ila 17 saattir.

Eliminasyon

:
Radyoaktif olarak işaretlenen 10 mg ramipril'in oral yoldan uygulanmasını takiben toplam radyoaktivitenin yaklaşık %40'ı feçes ile %60'ı ise idrar ileatılmaktadır. Ramiprilin intravenöz yoldan uygulanmasından sonra dozlarınyaklaşık olarak %50-60'ı ise açıkça nonrenal yollar ile atılmaktadır.Ramiprilat'ın intravenöz yoldan uygulanmasını takiben bu maddelerin vemetabolitlerinin yaklaşık %70'i idrarda saptanmaktadır ki, bu da ramiprilat'ın%30 oranında non-renal yollardan atıldığını göstermektedir. Safra kesesidrenajı yapılan hastalara 5 mg ramipril oral yoldan uygulandıktan sonra, ilk 24saat boyunca, ramipril ve metabolitlerinin idrar ve safra ile aynı miktardaatıldığı görülmüştür. İdrar ve safrada belirlenen metabolitlerin yaklaşık %80-90'ı ramiprilat ya da ramiprilat metaboliti olarak tanımlanmıştır. Ramiprilglukuronid ve ramipril diketopiperazin toplam miktarın %

10-20%2

kadarım temsiletmektedir.
Süt veren hayvanlar üzerindeki çalışmalar, ramipril'in süte geçtiğini göstermiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Gerivatrik hastalar:

65-76 yaşlan arasındaki sağlıklı deneklerde, ramipril ve ramiprilat'ın kinetiği genç deneklerdekine benzerdir.

Böbrek yetersizliği olan hastalar:

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ramiprilat'ın böbrek yoluyla atılımı azalmaktadır ve böbrek ramiprilat klerensi orantısal olarak kreatininklerensi ile ilişkilidir. Bunun sonucunda ramiprilat'ın plazma konsantrasyonlarıartmakta ve normal böbrek fonksiyonuna sahip bireylere kıyasla daha yavaşazalmaktadır.

Karaciğer yetersizliği olan hastalar:

Yüksek doz (lOmg) ramipril uygulandığı zaman karaciğer fonksiyon bozukluğu ramipril'in ramiprilata aktivasyonunu geciktirmektedir ve bununsonucunda ramipril plazma düzeyleri yükselmekte ve ramiprilat'ın atılımıyavaşlamaktadır.

Koniestif kalp yetersizliği olan hastalar:

Sağlıklı bireylerde ve hipertansif hastalarda olduğu gibi konjestif kalp yetersizliği olan hastalarda da 2 hafta boyunca günde bir kez 5 mg ramipril'inoral yoldan uygulanmasından sonra, ramipril ve ramiprilat ile ilişkilibirikimlere rastlanmamaktadır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite
Fareler ve sıçanlarda 10.000 mg/kg vücut ağırlığım ve beagle köpeklerinde

100050

ile ramipril'in oraluygulamalarında akut toksisite görülmemiştir.
Kronik toksisite
Kronik uygulamaları kapsayan çalışmalar sıçanlar, köpekler ve maymunlar üzerinde yürütülmüştür. Sıçanlarda, 40 mg/kg/vücut ağırlığı olarak verilengünlük dozlar plazma elektrolitlerinde kaymalara ve anemiye yol açmaktadır.Günde 3.2 mg/kg/vücut ağırlığı ya da daha yüksek doz uygulamalarında, renalmorfolojide (distal, tübüler atrofı) değişiklikler olduğuna ilişkin kanıtlarbulunmaktadır. Ancak, bu etkiler farmakodinamik terimlerle açıklanabilir vebu maddenin dahil olduğu sınıfın özelliğidir.
2 mg/kg/vücut ağırlığı dozunda uygulamalar sıçanlar tarafından herhangi bir toksik etki görülmeksizin tolere edilmiştir. Tübüler atrofıye sıçanlardarastlanmış, ancak köpekler ve maymunlarda ortaya çıkmamıştır.
Ramipril'in farmakodinamik etkinliğinin bir dışavurumu olarak (azalmış anjotensin II oluşumuna bir reaksiyon olarak artmış renin oluşumu belirtisi),özellikle 250 mg/kg vücut ağırlığı ya da üstündeki günlük dozlarda, köpeklerve maymunlarda belirgin derecede jukstaglomeruler aparat büyümesigörülmüştür. Plazma elektrolit kaymaları ve kan tablosu değişikliklerine aitbelirtiler de köpek ve maymunlarda ortaya çıkmıştır.
Köpekler ve maymunlar herhangi bir zararlı etki ortaya çıkmadan sırasıyla 2.5 mg/kg vücut ağırlığı ve 8 mg/kg vücut ağırlığı günlük dozlarında uygulamalarıtolere etmişlerdir.
Üreme toksikolojisi
Sıçan, tavşan ve maymunlardaki üreme toksikolojisi çalışmaları herhangi bir teratojenik özellik ortaya çıkarmamıştır.
Fertilite, erkek ve dişi sıçanlarda bozulmamıştır.
Fetal ve laktasyon dönemindeki dişi sıçanlara 50 mg/kg/vücut ağırlığı ya da üzerindeki günlük dozlarda uygulanan ramipril, bebekte geri dönüşümsüzböbrek hasarı oluşturmuştur.
ACE inhibitörleri gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterinde olan kadınlara uygulandığında, fetüs ve yeni doğan bebekte zararlı etkiler bildirilmiştir. Buetkiler arasında, - bazen oligohidramnioz (muhtemelen bozuk fetal böbrekfonksiyonlarının bir dışavurumu olarak) ile birlikte- kraniofasyal deformiteler,pulmoner hipoplaziler, fetal ekstremite kontraktürleri, hipotansiyon, anüri, geridönüşümlü ve geri dönüşümsüz böbrek yetersizliği ve ölüm sayılabilir.İnsanlarda, prematürite, intrauterin büyüme gecikmesi ve persistan ductusBotalli bildirilmiştir; ancak bu fenomenlerin ACE inhibitörlerine maruzkalmanın bir sonucu olarak ortaya çıkıp çıkmadığı kesin değildir.İmmünotoksikoloji
Toksikoloji çalışmalarında, ramipril'in herhangi bir immünolojik etki gösterdiğine ilişkin bir belirti ortaya çıkmamıştır.
Mutajenite
Çeşitli test sistemleri kullanılarak yapılan yoğun mutajenite araştırmalarında ramiprifin mutajenik ya da genotoksik özellikler taşıdığına ilişkin herhangi birbelirti ortaya çıkmamıştır.
Karsinojenite
Sıçanlar ve farelerde yapılan uzun dönemli çalışmalarda, tümorojenik etkiye ilişkin herhangi bir belirti ortaya çıkmamıştır.
Sıçanlarda görülen oksifılik hücreli renal tübüller ve oksifilİk hücreli hiperplazik tübüller, neoplastik ya da preneoplastik yanıt olmaktan çok,fonksiyonel remorfolojikdeğİşiklil iklereverilen bir yanıt olarak
değerlendin İmi ştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat
Kısmen prejelatinize mısır nişastası (starch 1500)
Kalsiyum karbonat Kroskarmeloz sodyumSodyum stearil fumaratKırmızı demir oksit (El72)

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen bir geçimsizliği yoktur.

6.3. Raf ömrü6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C altındaki oda sıcaklıklarında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

30 tabletlik PVC/PE/PVdC/Al folyo blister ambalaj.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliğimeuygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Turgut İlaçlan A.Ş.
Feriköy Fırın Sokak No: 61 34381 Şişli/İSTANBULTel: (212) 232 24 50Faks: (212) 232 42 91

8. RUHSAT NUMARASI (LARI)

224/39

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 15.04.2010 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

İlk yenilenme tarihi: 20.07.2011 İkinci yenilenme tarihi: