Epanutin 250 Mg/5ml Ready Mixed Parenteral Kısa Ürün Bilgisi

Sinir Sistemi » Antiepileptik İlaçlar » Antiepileptikler » Hidantoin Türevleri » Fenitoin Sodyum

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

EPANUTIN 250 mg / 5mL ready mixed parenteral

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Her 5 ml'lik ampul,

Etkin madde:

Fenitoin sodyum 250 mg

2070 mg 2 mg440.40 mg
5.00 ml'ye tamamlamaya yetecek kadar
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Cam ampul.
Berrak, renksiz çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötikendikasyonlar

Fenitoin tonik-klonik (grand mal) tipinde status epileptikusun kontrol altına alınmasında ve beyin cerrahisi ve/veya ağır kafa travması sırasında ya da sonrasında kon vül siy onlarınönlenmesi ve tedavisinde endikedir. Ayrıca kardiyak aritmilerde, dijital entoksikasyon vemiyokard enfarktüsü sonrası olayların tedavisinde de kullanılmıştır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

Solüsyon ve ambalaj izin verdiği ölçüde, parenteral ilaç ürünleri uygulanmadan önce partiküllü madde olup olmadığı ve renginin bozulup bozulmadığı gözle kontrol edilmelidir.Hem seyreltilmemiş formu hem de infuzyon karışımı bulanık ve çökeltili olmadığı sürecekullanılabilir. Seyreltilen infuzyon karışımı (fenitoin ile normal serum fizyolojik)buzdolabına konmamalıdır. Seyreltilmemiş parenteral fenitoin buzdolabına konur ya dadondurulursa bir çökelti meydana gelebilir; solüsyon oda sıcaklığında tutulduktan sonra buçökelti dağılmalıdır bu durumda ürün kullanıma hala uygundur. Sadece berrak çözeltikullanılmalıdır. Soluk san bir renk meydana gelebilir; ancak bunun solüsyonun etki gücüüzerinde bir etkisi yoktur.
Bu ilacın tam terapötik etki ile minimal toksik dozları arasında göreceli olarak dar bir aralık vardır. Optimal doz ayarlaması yapmak için fenitoin serum düzeyinin belirlenmesigerekebilir. Toksisitenin klinik belirtileri olmadan optimum kontrol daha sıklıkla 10-20mg/L (40- 80 mikromol/L) serum düzeylerinde oluşur.

1

Fenitoin enjeksiyonluk solüsyon, fenitoinin sodyum tuzu ile formüle edilmiştir. Serbest asit formuyla ilaç içeriğinde sodyum tuzundakine göre yaklaşık %8'lik bir artışolduğundan, serbest asit ile formüle edilmiş bir üründen sodyum tuzuyla formüle edilmişbir ürüne geçilirken (ya da tam tersi) doz ayarlaması ve serum düzeyinin izlenmesigerekebilir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Parenteral fenitoin yavaş intravenöz (IV) bolus olarak ya da IV infüzyon ile uygulanabilir. Lokal toksisite riski nedeni ile intravenöz fenitoin direk olarak geniş periferal veya merkezibir damarın içine büyük ölçekli bir kateter ile uygulanmalıdır. Uygulamadan önce, IVkateterin açıklığı steril serum fizyolojik çözeltisi ile test edilmelidir. Her paranteral fenitoinenjeksiyonu öncesi, solüsyonun alkalik olmasından dolayı lokal venöz iritasyon riskiniÖnlemek amacı ile aynı katater ile steril serum fizyolojik enjeksiyonu yapılmalıdır, (bkzBölüm 4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri, lokal toksisite (mor eldiven sendromu dedahil))
Parenteral Uygulama:
Parenteral fenitoin bolus halinde, hızı erişkinlerde dakikada 50 mg'ı geçmeyecek şekilde yavaş, geniş lumenli bir iğne ya da intravenöz katater ile büyük bir vene enjekte edilmelidir.
infüzyon Uygulama:
İnfüzyon uygulaması için parenteral fenitoin 50-100 mL normal serum fizyolojik içinde seyreltilmeli, solüsyondaki nihai fenitoin konsantrasyonu 10 mg/mL'yi aşmamalıdır.Karışım hazırlanır hazırlanmaz uygulamaya başlanmalı ve bir saat içinde tamamlanmalıdır(infüzyon karışımı buzdolabına konmamalıdır). İntravenöz hat içi filtre (0-22-0.50 mikron)kullanılmalıdır.

Doz yetişkinlerde intravenöz olarak dakikada 50 mg'ı ve yenidoğanlarda ve çocuklarda dakikada 1-3 mg/kg'ı aşmamalıdır. Bu ilacın tam terapötik etkisi ileminimal toksik dozları arasında göreceli olarak dar bir aralık bulunur (Bkz Bölüm4.4)

Elektrokardiyogram ve kan basıncının sürekli izlenmesi şarttır. Kardiyak resüsitatif ekipman mevcut olmalıdır. Hasta, solunum depresyonu belirtileri açısından gözlenmelidirHasta solunum depresyonu belirtileri açısından gözlem altında tutulmalıdır. İntravenözEpanutin uygulaması nöbetleri sonlandırmazsa, genel anestezi dahil diğer önlemlerinkullanımı düşünülmelidir.
Status Epileptikus:
Sürekli nöbet aktivitesi olan bir hastanın, seri epilepsi gibi daha yaygın olarak hızla tekrarlanan nöbetlere kıyasla Epanutin uygulamasından önce, etkinin hızlı başlangıcındandolayı intravenöz diazepam veya kısa etkili bir barbiturat enjeksiyonu Önerilmektedir.
Sürekli nöbet görülen hastalarda ve seri epilepsinin başlangıçtaki kontrolünde diazepam kullanımından sonra yetişkinlerde hızı dakikada 50 mg'ı geçmemek üzere (bu 70 kg'lık birhastada yaklaşık 20 dakika sürecektir) 10-15 mg/kg'lık bir yükleme dozu intravenöz yollayavaş verilir. Yükleme dozunu her 6-8 saatte bir, oral ya da intravenöz yolla verilen 100mg'lık idame dozu izlemelidir.
Yenidoğanlar ve çocuklarda fenitoinin emilimi oral uygulamadan sonra güvenilmez olabilir. İntravenöz uygulanan 15-20 mg/kg'lık yükleme dozu çoğu durumda, genellikle kabul edilenterapötik aralıkta (10-20 mcg/mL) serum konsantrasyonları sağlar.
İlaç hızı dakikada 1-3 mg/kg'ı geçmemek üzere yavaşça intravenöz yolla enjekte edilmelidir.
Status epileptikus tedavisinde fenitoin kullanırken ve daha sonra idame dozunun ayarlanması için serumda fenitoin düzeylerinin belirlenmesi önerilir. Genellikle klinik etkindüzey 10- 20 mg/L olsa bile tonik-klonik nöbetlerin bazı halleri fenitoinin daha düşükdozları ile kontrol edilebilir.
Serum düzeylerinin sağlanması 24 saati bulabileceğinden, status epileptikus tedavisinde intramüsküler uygulama kullanılmamalıdır (Bkz Bölüm 4.4).
Kardiyak aritmi:
Vücut ağırlığına göre kg başına 3.5-5 mg, gerekirse bir kez tekrarlanır. Çözelti yavaşça, intravenöz olarak ve dakikada 1 ml'i (50 mg) geçmemesi gereken düzenli bir hızdaenjekte edilmelidir.
Diğer klinik koşullar:
İntravenöz uygulama tercih edilmektedir. Dozaj ve doz aralığı, zaruri olarak, hastaların bireysel ihtiyacına göre belirlenecektir. Önceki antiepileptik tedavi, nöbet kontrolü, yaş vegenel medikal koşullar gibi faktörler dikkate alınmalıdır. Her ne kadar Epanutinintramüsküler olarak verildiğinde absorpsiyonu yavaş olsa da, bazı durumlarda kullanımıuygun olabilir.
Önceden oral yoldan stabilize edilmiş bir hasta için kısa süreli intramüsküler uygulama gerektiğinde, terapötik serum seviyelerini korumak için dengeleyici doz ayarlamalarıönemlidir. Bu seviyeleri korumak için oral dozdan %50 daha fazla bir intramüsküler dozgerekmektedir. Oral uygulamaya dönüldüğünde, intramüsküler doku bölgelerindensürekli salımdan dolayı aşırı serum seviyelerini önlemek için intramüsküler olarakEpanutin alan hastalardaki aynı zaman zarfında, doz orijinal oral dozun %50'si kadarazaltılmalıdır.
Beyin Cerrahisi:
Önceden ilaç kullanmamış bir hastada, profilaktik doz olarak ameliyat sırasında ve ameliyattan sonra devam etmek üzere yaklaşık 4 saatte bir intramüsküler 100-200 mg (2-4mİ) ve ameliyat sonrasında 48- 72 saat devam ettirilmelidir. Doz daha sonra 300 mg'lık biridame dozuna azaltılmalı ve tahmini serum seviyelerine göre ayarlanmalıdır.
Hastanın bir haftadan daha uzun süre IM fenitoin kullanması gerekirse, gastrik entübasyonu gibi alternatif yollar aranmalıdır. Bir haftadan kısa süreler için IM uygulamadan oraluygulamaya geri dönen hastaya, IM fenitoin verilen süre kadar bir süre orijinal oral dozunyansı verilmelidir. Serum seviyeleri ölçümü, uygun doz ayarlamaları için önemlidir.

Uygulama şekli:

Parenteral fenitoin yavaş intravenöz (IV) bolus olarak ya da intravenöz (IV) infüzyon ile uygulanabilir. Kas içine de (IM) uygulanabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Yeterli veri mevcut değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda birikim ve toksisiteyi önlemek için daha düşük idame dozu gerekebilir.

Pediyatrik popülasyon:

Yenidoğanlarda;
Yenidoğanlar ve çocuklarda fenitoinin emilimi oral uygulamadan sonra güvenilmez olabilir. İntravenöz uygulanan 15-20 mg/kg'lık yükleme dozu çoğu durumda, genellikle kabul edilenterapötik aralıkta (10-20 mcg/mL) serum konsantrasyonları sağlar. İlaç hızı dakikada 1-3mg/kg'ı geçmemek üzere yavaşça intravenöz yolla enjekte edilmelidir.
Bebek ve çocuklarda;
Doz erişkinlerde olduğu gibidir, bununla birlikte çocukların fenitoini erişkinlerden daha hızlı metabolize etme eğilimde olduğu gösterilmiştir. Dozaj rejimleri belirlenirken bazıdurumlarda kısmen fayda olduğundan serum seviyelerinin izlenmesi akılda tutulmalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Doz erişkinlerde olduğu gibidir. Bununla birlikte, yaşlı hastalarda komplikasyonlar daha kolay oluşabilir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Fenitoin, EPANUTIN içindeki diğer bileşenlere ya da diğer hidantoinlere aşın duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir. Preparatın pH'sının yüksek oluşu sebebi ile arter içinekullanımdan kaçınılmalıdır.
Ventriküler otomatisite üzerindeki etkisi nedeniyle fenitoin sinüs bradikardisi, sino-atriyal blok, ikinci ve üçüncü derece A-V blok ve Adams-Stokes sendromu olan hastalardakontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel
Fenitoin absans (petit mal) konvülsiyonlannda etkili değildir. Tonik-klonik (grand mal) ve absans (petit mal) konvülsiyonlan varsa kombine ilaç tedavisi gerekir.
Bu ilacın intravenöz kullanımı ile en çok bilinen toksisite belirtileri kardiyovasküler kollaps ve merkezi sinir sistemi depresyonudur. İlaç hızlıca intravenöz yoldan kullanıldığındahipotansiyon oluşur. Kullanımın hızı çok önemlidir ve erişkinlerde dakikada 50 mg'ı veyenidoğan ile çocuklarda dakikada 1-3 mg/kg'ı aşmamalıdır. Bu oranlarda toksisiteazaltılmış olur.
Hipotansiyon genellikle ilaç intravenöz yolla uygulandığında ortaya çıkar.
Fenitoin hipotansiyonlu ve ağır miyokard yetersizliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.
Çoğunlukla kullanılan dozlar ve uygulama yöntemleriyle terapötik aralıkta serum fenitoin düzeyleri kolayca sağlanamayacağından, intramüsküler yol status epileptikus tedavisindetavsiye edilmez. Status epileptikus tedavisi için, fenitoin intramüsküler olarakkullanıldığında absorpsiyonunda gecikme olduğundan intravenöz yol tercih edilir.
Epilepsili hastalarda fenitoinin status epileptikus oluşumunu da içeren nöbet sıklıklarını hızlandırabeceğinden aniden kesilmemelidir. Hekim dozun azaltılmasını, ilacın kesilmesiniya da yerine alternatif antikonvülzan ilaç verilmesini uygun görüyorsa bunun aşamalı olarakyapılması gerekir. Ancak, aleıjik bir reaksiyon ya da aşırı duyarlılık reaksiyonu durumundahızla alternatif bir tedaviye geçilmesi gerekebilir. Bu durumda alternatif tedavi hidantoinkimyasal sınıfında olmayan bir antikonvülzan ilaç olmalıdır.
Fenitoin verilmiş olan bireylerin küçük bir bölümünün ilacı yavaş metabolize ettiği gösterilmiştir. Yavaş metabolizma enzim etkinliğinin sınırlı oluşuna ve indüksiyoneksikliğine bağlı olabilir ve genetik faktörlerle belirlendiği (polimorfızm) anlaşılmaktadır.
Kronik alkol kullanımı serum düzeylerini düşürebilirken, akut alkol kullanımı fenitoinin serum düzeylerini yükseltebilir.
St John's wort (Hypericum perforatum) içeren bitkisel preparatlar, plazma konsantrasyonlarında azalma riskinden dolayı ve fenitoinin klinik etkisini azaltacağındanfenitoin alırken kullanılmamalıdır ( Bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler vediğer etkileşim şekilleri)
İntihar:
Çeşitli endikasyonlarda antiepileptik ilaç kullanan hastalarda intihar düşüncesi ve davranışları bildirilmiştir. Antiepileptik ilaçlar ile yapılmış randomize plasebo kontrollü birmeta analiz çalışmasında, intihar düşüncesi ve davranışlarında ufak bir artış görülmüştür.Fenitoin için muhtemel risk bilinmemekte olup, intihar düşünce ve davranışlarında artış ileilgili riski arttırmadığı dışlanamaz. Bu nedenle hastalar intihar düşüncesi ve davranışıaçısından yakından izlenmelidir. İntihar düşüncesi ve davranışı ortaya çıktığında, hasta vehasta yakınının tıbbi destek alması önerilmelidir.
Antikonvülzan Hipersensitivite Sendrom (AHS)
Antikonvülzan hipersensitivite sendromu antikonvülzan ilaç alan bazı hastalarda oluşan, nadir ilaca bağlı, potansiyel olarak fatal multiorgan sendromudur. Ateş, deride kızarıklık,lenfadenopati ve karaciğerin de dahil olduğu diğer multiorgan patolojileri ile karakterizeedilir. Mekanizması bilinmemektedir. İlk ilaca maruz kalma ve belirtiler arasındaki aralıkgenellikle 2- 4 haftadır fakat 3 ay veya daha uzun süre antikonvülzan alan bireyler debildirilmiştir. Deri döküntüsü, ateş, lenf bezi büyümesi ve iç organların tutulumu ilekarakterize eozinofıli ile birlikte ilaç döküntüsü ve sistemik semptomlar (DRESS) ilacabağlı ciddi hipersensitivite reaksiyonunu yansıtır. Fenitoin kullanan hastalarda DRESSvakaları bildirilmiştir.
AHS gelişimi için yüksek risk taşıyan hastalar, siyah ırktan olanlar, geçmişinde bu sendromu geçirmiş olan veya aile hikayesinde bulunan ve bağışıklığı baskı altında tutulanhastalardır. Bu sendrom önceden duyarlılığı olan bireylerde daha ağırdır. Hastaya AHSteşhisi konuşmuş ise, fenitoin kesilmeli ve uygun destekleyici yaklaşımlar uygulanmalıdır.
Kardiyovasküler etki
Atriyal ve ventriküler depresyon ve ventriküler fıbrilasyonla birlikte şiddetli kardiyotoksik reaksiyonlar ve ölümler bildirilmiştir. Ağır komplikasyonlar en sık yaşlılarda ya da ciddihastalık tablosundakilerde görülür.
Merkezi Sinir Sistemine etkisi
Serum fenitoin düzeyleri optimal aralığın üstünde kalırsa “delirium”, “psikoz” ya da “ensefalopati” olarak adlandırılan konfiizyon tabloları ya da ender olarak geri dönüşsüzserebellum işlev bozukluğu meydana gelebilir. Bu nedenle, ilk akut toksisite belirtisindeserumdaki ilaç düzeyinin belirlenmesi tavsiye edilir. Serum düzeyleri çok yüksekse fenitointedavisinde dozun azaltılması gerekir; semptomlar devam ederse fenitoin tedavisininkesilmesi tavsiye edilir.
Hematopoetik etki
Fenitoin ile benign lenf düğümü hiperplazisi, psödolenfoma, lenfoma ve Hodgkin hastalığı dahil lenfadenopati (lokal ya da yaygm) gelişmesi arasında bir ilişki olduğunu düşündürenbazı vakalar bildirilmiştir. Bir neden ve sonuç ilişkisi saptanmış olmasa da, lenfadenopatimeydana gelmesi bu tablonun başka lenf düğümü patolojisi tiplerinden ayırt edilmesigerektiğini gösterir. Lenf düğümü tutulumu, serum hastalığını andıran belirtiler vesemptomlar (örn; ateş, döküntü, karaciğer tutulumu) ile birlikte ya da olmadan ortayaçıkabilir. Bütün lenfadenopati vakalarında uzun bir süre gözlem yaparak takip gerekir vekonvülsiyonlann alternatif antikonvülzan ilaçlar ile kontrol altına alınabilmesi için gerekenher şey yapılmalıdır.
Makrositoz ve megaloblastik anemi meydana gelmiş olsa da, bu durumlar genellikle folik asit tedavisine yanıt verir. Fenitoin tedavisine folik asit eklenirse konvülsiyon kontrolüazalabilir.
Hepatik/İmmunolojik Etki
Fenitoinin biyotransformasyonu başlıca karaciğerde olur. Karaciğer işlevi bozulmuş hastalar, yaşlı hastalar ya da ciddi hastalık tablosundakilerde erken toksisite belirtileri ortayaçıkabilir.
Toksik hepatit, karaciğer haşan ve aşırı duyarlılık sendromu bildirilmiştir ve ender olarak ölüme neden olabilir. Fenitoin ile, seyrek de olsa akut karaciğer yetmezliği vakalan da dahil,akut hepatotoksisite vakalan bildirilmiştir. Bu olaylar ateş, deri döküntüsü ve lenfadenopatiile karakterize aşırı duyarlılık reaksiyonlan ile ilişkilendirilmiş olup, genellikle tedavinin ilk2 ayı içinde ortaya çıkar. Sık görülen diğer belirtiler artralji, deride kızanklık, sanlık,hepatomegali, serum transaminaz düzeylerinde yükselme, lökositoz ve eozinofilidir. Akutfenitoin hepatotoksisitesinin klinik seyir hızla iyileşmeden ölüme kadar uzanır. Akuthepatotoksisiteli bu hastalarda fenitoin derhal kesilmeli ve bir daha kullanılmamalıdır.
Birkaç bireysel vaka raporu siyah hastalarda ciltte kızanklık ve hepatotoksisite dahil hipersensitivite reaksiyonlann insidansında daha seyrek olsa bile artış olabileceğinigöstermektedir.
Lokal Toksisite (mor eldiven sendromu da dahil)
IV fenitoinin damar dışında çıkmasıyla ya da çıkış olmadan, enjeksiyon bölgesinde yumuşak doku iritasyonu ve inflamasyonu meydana gelmiştir.
Periferal intravenöz fenitoin enjeksiyonunu takiben mor eldiven sendromu olarak tanımlanan ödem, renk değişikliği ve enjeksiyon yerinin distalinde ağrı bildirilmiştir.Yumuşak doku iritasyonu hafif duyarlılıktan yaygın nekroz ve deride kangrene kadar

6

uzanabilir. Belirtiler, enjeksiyondan sonraki birkaç günde görülmeyebilir. Semptomlar kendiliğinden geçebileceği gibi, deri nekrozu ve uzuvlarda iskemi oluşması durumundafasyotomi, deri grefti ve seyrek olarak amputasyon gibi işlemlere gerek duyulmuştur.Subkutan ya da perivasküler enjeksiyon gibi uygun olmayan uygulamalardan kaçınılmalıdır.
Intramusküler fenitoin uygulaması , uygulama yerinde ağrı, nekroz ve abse oluşmasına neden olabilir, (bkz bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli)
Ciddi deri enfeksiyonları
Fenitoin ciltte eksfolyatif dermatit, Stevens-Johnson Sendrom (SJS) ve toksik epidermal nekroliz (TEN) gibi fatal olabilen seyrek önemli yan etkilere neden olabilir. Uyan olmadığıhalde ciddi deri reaksiyonlan oluşursa, hastalar ciltte kızanklık ve kabartı işaret vebelirtileri, ateş veya kaşıntı gibi diğer hipersensitivite belirtileri için uyanlmalıdır veherhangi bir gösterge işaret veya belirti gözlendiğinde hemen doktorundan tıbbi tavsiyealmalıdır. Deride döküntü meydana gelirse hekim tarafından fenitoin kesilmelidir. Döküntüdaha hafif tipteyse (kızamık ya da kızıl gibi) döküntü tümüyle kaybolduktan sonra tedaviyegeri dönülebilir. Tedaviye tekrar başladıktan sonra döküntü yeniden ortaya çıkarsa bir dahafenitoin tedavisi uygulanması kontrendikedir. Yayınlanmış olan literatürler ciltte kızarıklıkdahil hipersensivite reaksiyonların riskinde, SJS, TEN, hepatotoksisite ve siyah insanlardaantikonvülzan hipersensitivite sendromunda seyrek olsa bile artış olabileceğinigöstermektedir.
Çin ırkından olan hastalarda yapılmış olan çalışmalarda, diğer karbamazepin kullanan hastalarda kalıtım yolu ile alınan HLA B geninin allelik varyantı olan HLA-B* 1502'ninvarlığı ve SJS/TEN geliştirme riski arasında güçlü bir bağlantı olduğu bulunmuştur.Fenitoin dahil SJS/TEN ile ilgili ilaç kullanan Asya ırkından olan hastalarda HLA-B*1502'nin SJS/TEN'in gelişmesi için risk faktörü olduğuna dair sınırlı sayıda kanıtbulunmaktadır. HLA-B* 1502 pozitif olan hastalarda alternatif tedaviler eşit olarak mevcutolmayacağından fenitoin dahil, SJS/TEN ile ilgili ilaç kullanımından kaçınırken gerekliÖnem gösterilmelidir
Literatür raporları; fenitoin, kraniyal radyasyon ve kortikosteroidlerin aşamalı olarak azaltılması şeklindeki bir kombine uygulamanın eritema mültiforme ve/veya Stevens-Johnson sendromu ve/veya toksik epidermal nekroliz gelişmesiyle bağlantılı olabileceğinidüşündürmektedir.
Metabolik etki
Fenitoin hipoglisemi ya da başka metabolik nedenlere bağlı konvülsiyonlarda endike değildir. Gerektiği üzere uygun tanı amaçlı girişimler yapılmalıdır.
Fenitoin ile porfiride alevlenme arasında bir bağlantı kuran izole vaka raporları göz önünde tutulursa, söz konusu hastalıktan şikayetçi hastalara fenitoin uygulanırken dikkatedilmelidir. Porfiri ile fenitoin kullanımı ilişkilendirilmiş birkaç izole rapora göre, buhastalığı olan kişilerde bu ilacın kullanımında uyarı yapılmalıdır.
İlacm insülin salınması üzerindeki inhibitör etkisine bağlı hiperglisemi bildirilmiştir. Aynca fenitoin diyabetli hastalarda serum glukoz düzeylerini de artırabilir.
Hasta bilgisi
Hastalar hekimlerine danışmadan önce başka ilaçlar ya da alkollü içecekler almamaları konusunda uyarılmalıdır. Hastalara deride döküntü meydana gelirse hekimlerinedanışmaları söylenmelidir.
Laboratuvar Testleri
Optimal doz ayarlaması yapabilmek için fenitoinin serum düzeylerinin belirlenmesi gerekebilir
Bu tıbbi ürün, 5mTlik her ampülde, doz başına 8.8ml biraya veya 3.7ml şaraba eşdeğer olan %8.8, yani 440.4 mg düzeyine kadar etanol (alkol) içermektedir.
Alkol bağımlılığı olanlar için zararlı olabilir.
Hamile veya emziren kadınlar, çocuklar ve karaciğer hastalığı ya da epilepsi gibi yüksek risk grubundaki hastalar için dikkate alınmalıdır.
Bu tıbbi ürün propilen glikol içerir, bu da alkol benzeri semptomlara neden olabilir.
Bu tıbbi ürün her 5ml'lik ampül başına l.lmmoTe kadar sodyum (24.6mg) içermektedir. Sodyum kontrollü bir beslenme programı uyguladığınızda, bu içerik göz önündebulundurulmalıdır.

Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İlaç Etkileşimleri
Serum fenitoin düzeylerini artıran ya da azaltan ya da fenitoinin etkileyebileceği pek çok ilaç vardır. Serum fenitoin konsantrasyonlarının belirlenmesi özellikle olası ilaçetkileşimlerinden şüphelenildiğinde önem taşır. Çok yaygın meydana gelen ilaçetkileşimleri aşağıda belirtilmiştir.
1. Birçok ilaç, hepatik CYP450 ve 2C19 enzim sistemleri yoluyla ilacın metabolizma hızımazaltarak (örn. dikumarol, disülfıram, omeprazol, tiklopidin) ya da protein bağlayıcı bölgeleriçin yarışarak (örn. salisilatlar, sülfisoksazol, tolbutamid) ya da her iki işlemin birleşmesiyle(örn. fenilbutazon, sodyum valproat) fenitoin serum düzeylerini artırabilirler (Bkz tablo 1).
Tablo 1 Fenitoin serum düzeylerini potansiyel olarak artırabilecek ilaç sınıflarını özetlemektedir.

TABLO 1
İlaç sınıfları	Her sınıftaki ilaçlar (örnek)
Alkol (akut kullanım)
Analjezik / antienflamatuar ajanlar	azapropazon fenilbutazon salisilatlar
Anestezikler	Halotan
Antibakteriyel ajanlar	kloramfenikol eritromisin izoniazid sulfonamidler
Antikonvülzanlar	felbamat süksinimidler

Antifungal ajanlar	amfoterisin B flukonazol ketokonazol mikonazol itrakonazol
Antineoplastik ajanlar	Florourasil
Benzodiazepinler / psikotrop ajanlar	klordiazepoksit diazepam disulfiram metilfenidat trazodon viloksazin
Kalsiyum kanal blokerleri /	amiodaron
kardiyovasküler ajanlar	dikumarol diltiazem nifedipin tiklopidin
H2-antagonistleri	Simetidin
Hormonlar	Östroj enler
Oral hipoglisemik ajanlar	tolbutamid
Proton pompa inhibitörleri	Omeprazol
Serotonin geri alım inhibitörleri	fluoksetin fluvoksamin sertralin

2. Fenitoinin serum düzeylerini azaltabilecek ilaçlar
Fenitoinin serum düzeyleri St. John's wort (Hypericum perforatum) içeren bitkisel preparatlar ile birlikte kullanıldığında azalabilir. Bu, ilaç metabolize edici enzimlerin St.John's wort ile harekete geçmesinden (indüklenmesinden) dolayıdır. Bu nedenle, St. John'swort içeren bitkisel preparatlar fenitoin ile birlikte kullanılmamalıdır. St. John's wort iletedavi sona erdirildikten sonra indükleme etkisi en 2 hafta devam ettirilebilinir. Eğerhastalar son zamanlarda St. John's wort aldıysa, antikonvülzan düzey kontrol edilmeli ve St.John's wort kesilmelidir. Antikonvülzan düzeyler St. John's wort kesildikten sonra artabilir.Antikonvülzan dozunun ayarlanması gerekebilir.
Tablo 2 Fenitoin plazma düzeylerini potansiyel olarak azaltabilecek ilaç sınıflarını özetlemektedir.

TABLO 2
İlaç sınıfları	Her sınıftaki ilaçlar (örnek)
Alkol (kronik kullanım)
Antibakteriyel ajanlar	rifampin siprofloksazin
Antikonvülzanlar	Vigabatrin
Antiülser ajanlar	Sukralfat
Bronkodilatörler	Teofılin
Kardiovasküler ajanlar	Rezerpin
Hiperglisemik ajanlar	Diazoksit

Molindon hidroklorür, fenitoinin emilimini bozan kalsiyum iyonları içerir. Emilim sorunlarının önüne geçmek için, kalsiyum içeren antasit preparatlan dahil kalsiyumpreparatlan ile fenitoinin alım zamanlan ve kalsiyum preparatlannın alım zamanlan bunagöre ayarlanmalıdır,
Nelfinavir ve fenitoinin her ikisi bir arada oral kullanıldığında aralarındaki etkileşim farmakokinetik çalışması, nelfınavirin fenitonin (total) ve serbest fenitoin EAA değerinisırasıyla %29 ve %28 azalttığım göstermektedir. Bu nedenle, fenitoin konsantrasyonunelfinavir ile birlikte kullanım esnasında, nelfinavir fenitoin plazma konsantrasyonunuazalttığından izlenmelidir (Bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler)
3. Fenitoinin serum düzeylerini artırabilen ya da azaltabilen ilaçlardan bazılan şunlardır.
Tablo 3 Fenitoinin serum düzeylerini artırabilen ya da azaltabilen ilaçlar

TABLO3
İlaç sınıflan		Her sınıftaki ilaç (örnek)
Antibakteriyel ajanlar		Siprofloksasin
Antikonvülzanlar		karbamazepin fenobarbitalsodyum valproatvalproik asit
Antineoplastik ajanlar
	Psikotropik ajanlar	klordiazepoksit diazepam

Bunun gibi, fenitoinin karbamazepin, fenobarbital, valproik asit ve sodyum valproatın serum düzeyleri üzerindeki etkileri önceden tahmin edilememektedir.
Kronik alkol kullanımı fenitoinin serum düzeylerini düşürürken akut alkol alımı ise artırabilmektedir.
4. Gerçek bir ilaç etkileşimi olmasa da, trisiklik antidepresanlar ve fenotiyazinler duyarlıhastalarda konvülsiyonlan başlatabilir ve fenitoin dozunun ayarlanması gerekebilir.
5. Kandaki düzeyleri ve/veya etkileri fenitoin tarafından değiştirilebilecek ilaçlardan bazılarışunlardır:
Tablo 4 Kandaki düzeyleri ve/veya etkileri fenitoin tarafından değiştirilebilecek ilaçlar

TABLO 4
İlaç sınıflan	Her sınıftaki ilaçlar (örnek)
Antibakteriyel ajanlar	doksisiklin
	prazikuantel
	rifampin
	tetrasiklin
Antikonvülzanlar	lamotrijin
Antifungal ajanlar	Azoller
Antineoplastik ajanlar	teniposid
Bronkodilatörler	teofilin

Kalsiyum kanal blokerleri / kardiyovasküler ajanlar	dijitoksin nikardipin nimodipin kinidin verapamil
Kortikosteroidler
Kumarin antikoagülanlar	varfarin
Siklosporin
Diüretikler	furosemid
Hormonlar	östroj enler oral kontraseptifler
Hiperglisemik ajanlar	diazoksit
Nöromüsküler blok yapan ajanlar	alkuronyum pankuronyum vekuronyum
Opioid analjezikler	metadon
Oral hipoglisemik ajanlar	klorpropamid glibürid tolbutamid
Psikotropik aj anlar/Antidepresanlar	klozapin paroksetin sertralin
Vitamin D

Varfarin de etkisi fenitoin tarafından artırılan ilaçlardandır.
Fenitoinin varfarin üzerindeki etkisi değişkendir ve bu iki ilaç aynı anda uygulanacağı zaman protrombin süreleri belirlenmelidir.
Serum düzeylerinin belirlenmesi özellikle olası ilaç etkileşimlerinden şüphelenilmesi durumlarında yardımcı olur.
İlaç-enteral beslenme/beslenme preparatlan etkileşimi
Literatürde bildirilen vakalar enteral beslenme preparatlan ve/veya benzeri beslenme takviyeleri verilen hastalarda fenitoinin plazma düzeylerinin beklenenden daha düşükolduğunu düşündürmektedir. Bu nedenle fenitoinin enteral beslenme preparatlanyla birlikteuygulanmaması önerilir.
Bu hastalarda serumdaki fenitoin düzeyinin daha sık izlenmesi gerekebilir.
İlaç-laboratuvar testi etkileşimleri
Fenitoin, muhtemelen periferal metabolizma artmasının sonucunda total ve serbest tiroksinin serum düzeylerinde kısmen azalmaya neden olabilir. Bu değişiklikler klinikolarak hipotirodizme neden olmaz ve sirküle olan TSH düzeylerini etkilemez. İkincisi,fenitoin üzerine hipotriodizm tanısı koyulan hastalarda bu nedenle kullanılabilinir.Fenitoin, hipotriodizmin tanısında kullanılan süpresyon tesleri ve alimim engellemez.
Fenitoin serumdaki proteine bağlı iyot (PBİ) düzeylerinin azalmasına neden olabilir. Ayrıca deksametazon ya da metirapon testlerinde değerlerin normalden düşük çıkmasına da yolaçabilir. Fenitoin serum glukoz, alkali fosfataz ve gama glutamil transpeptidaz (GGT)

11

düzeylerinin yükselmesine, kalsiyum ve folik asit serum düzeylerinin azalmasına neden olabilir. Serum folat konsantrasyonlarının 6 ayda bir Ölçülmesi ve gerekli ise folik asitsuplemanlanmn verilmesi tavsiye edilir. Fenitoin kan kalsiyumu ve kan şekeri metabolizmatestlerini etkileyebilir.

4.6.Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınların, uygun bir doğum kontrol yöntemi (kontrasepsiyon) uygulama konusunda doktora danışmaları tavsiye edilir.

Gebelik dönemi

Fenitoin'in gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.
EPANUTIN gerekli olmadıkça (bunun koşulları belirtilmelidir) gebelik döneminde kullanılmamalıdır.
Epilepsili kadınlarda antikonvülzan ilaç kullanımı ile bu kadınların çocuklarında doğum defekti insidansının daha yüksek oluşu arasında bir bağlantı olduğunu düşündüren birkaçvaka bildirilmiştir. Fenitoin ve fenobarbital ile ilişkili veriler daha kapsamlıdır, ancak bunlaraynı zamanda en sık reçetelenen antikonvülzan ilaçlardır. Daha az sayıda sistematik ya daanekdotal bildirim, bilinen bütün antikonvülzan ilaçların kullanımıyla bir bağlantıolabileceğini düşündürmektedir.
İlaç tedavisi uygulanan epilepsili kadınların çocuklarında doğum defekti insidansının daha yüksek olduğunu düşündüren bildirimlerin kesin bir neden sonuç ilişkisini kanıtlayacağıdüşünülemez. İnsanda ilaçların teratojenitesine ilişkin yeterli veri elde etmenin entrensekmetodolojik sorunları vardır. Genetik faktörler ya da epileptik durumun kendisi doğumdefektlerine yol açmada ilaç tedavisinden daha önemli olabilir. Antikonvülzan ilaç kullananannelerin büyük çoğunluğunun doğurduğu bebekler normaldir. Status epileptikusa bağlıhipoksiye neden olma ve yaşamı tehdit etme ihtimalinin yüksek olması sebebiyle ilacınmajör konvülsiyonlan önlemek için uygulandığı hastalarda antikonvülzan ilaçlarınkesilmemesi önem taşır. Konvülsiyon şiddeti ve sıklığının ilacın kesilmesinde hastaaçısından ciddi bir tehdit yaratmayacağı bireysel vakalarda gebelikten önce ve gebeliksırasında ilacın kesilmesi düşünülebilir; ancak minör konvülsiyonlann bile gelişmekte olanembriyo ya da fötus açısından tehlike yaratmayacağı güvenle söylenemez. İlacı yazanhekimin, çocuk sahibi olma potansiyeli olan epilepsili kadınların tedavisinde ya da onlaratavsiyelerde bulunurken bu noktalan değerlendirmesi gerekir.
Fenitoin ve başka antikonvülzan ilaçlar kullanan kadınlann çocuklarında yank dudak/damak ve kalp malformasyonlan gibi konjenital malformasyonlann insidansındaartış bildirilmesine ek olarak, fetal hidantoin sendromu da bildirilmiştir. Bu sendromdafenitoin, barbitürat, alkol ya da trimetadion kullanan annelerin çocuklarında prenatalbüyüme geriliği, mikrosefali ve mental gerilik görülür. Ancak, bu özelliklerin tümübirbiriyle ilişkilidir ve sıklıkla başka nedenlere bağlı intrauterin büyüme geriliğiylebağlantılıdır.
Anneleri gebelik boyunca fenitoin kullanmış olan çocuklarda nöroblastom dahil izole malignite vakaları bildirilmiştir.
Fenitoinin emilimi ya da metabolizmasının değişmesi nedeniyle hastaların büyük bir bölümünde gebelik sırasında konvülsiyon sıklığında artış görülür. Epilepsili gebe birhastanın tedavisinde gereken doz ayarlamasına yol gösterebilmesi için serum fenitoindüzeylerinin periyodik olarak ölçülmesi özellikle önem taşır. Ancak, muhtemelendoğumdan sonra orijinal doza yeniden dönülmesi gerekecektir.
Fenobarbital ve/veya fenitoin verilen epilepsili annelerin doğurduğu bebeklerde ilk 24 saat içinde yenidoğan pıhtılaşma bozuklukları bildirilmiştir. Vitamin K'nın bu bozukluğuönlediği ya da düzelttiği gösterilmiştir ve doğumdan önce anneye ve doğumdan sonrayenidoğana verilmesi tavsiye edilir.

Laktasyon dönemi

Fenitoinin düşük konsantrasyonlarda anne sütüne geçtiği anlaşıldığından bu ilacı kullanan kadınların bebeklerini emzirmesi tavsiye edilmez. Anne sütündeki fenitoin konsantrasyonu,yaklaşık olarak annenin plazma konsantrasyonunun üçte biri kadardır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Mevcut değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Baş dönmesi ve sersemlik gibi merkezi sinir sistemi yan etkilerine neden olabileceği için, fenitoin alan hastaların araç ve makine kullanımı gibi yetenek gerektiren işleri yaparkendikkatli olması tavsiye edilmektedir, (bkz. bölüm 4.8)

4.8. İstenmeyen etkiler

Bu ilacın intravenöz kullanımıyla bağlantılı en önemli toksisite belirtileri kardiyovasküler kollaps ve/veya merkez sinir sistemi depresyonudur. İlaç intravenöz yolla hızlauygulandığında hipotansiyon meydana gelir. Uygulama hızı çok önemlidir, erişkinlerdedakikada 50 mg'yi ve yenidoğanlarda dakikada 1-3 mg/kg'ı geçmemelidir. Bu hızlatoksisite minimum düzeyde olacaktır.
Klinik çalışmaların toplu analizinde tedavi ile ilişkili olan istenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir:
Aşağıda, görülme sıklığı plaseboya göre daha yüksek olan tüm yan etkiler organ sistemi ve sıklık (çok yaygm(>l/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila<1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor) açısından listelenmiştir.
Aşağıda sıralanan tüm yan etkiler İçin sıklık bilinmemektedir.

Kan ve lenf sistemi bozuklukları

Fenitoin uygulanmasıyla zaman zaman bazıları ölümcül olabilen hemopoetik komplikasyonlar bildirilmiştir. Bunlardan bazıları trombositopeni, lökopeni,granülositopeni, agranülositoz, kemik iliği baskılanması ile beraber ya da tek başınaseyreden pansitopenidir. Makrositoz ve megaloblastik anemi meydana geldiğinde, budurumlar genellikle folik asit tedavisine yanıt verir.
Benign lenf düğümü hiperplazisi, psödolenfoma, lenfoma ve Hodgkin hastalığı lenfadenopati bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4). Sebep ve etki ilişkisi belirlenmemesinerağmen, lenfadenopatinin oluşumu böyle bir durumun lenf bezi pataloj isinin diğer
13
tiplerinden ayırt edilmesine gerek olduğunu gösterir. Lenf bezi tutulumu, serum hastalıkları örneğin ateş, kızarıklık ve karaciğer tutulumu gibi belirti ve işaretleri olduğunda veyaolmadığmda oluşabilir. Lenfadenopatinin bütün durumları, uzun süre için gözlem takibi ilebelirlenir ve bütün denemeler alternatif antiepileptik ilaçların kullanımı ile nöbetlerinkontrolünü sağlamak için yapılmalıdır.

Bağışıklık sistemi bozuklukları

Anafılaksi benzeri reaksiyon ve anafilaksi, aşırı duyarlılık sendromu, sistemik lupus eritematosus, periarteritis nodosa ve immün globülin anormallikleri, eozinofıli,ile birlikteilaç döküntüsü ve sistemik semptomlar (DRESS), meydana gelebilir. Bir kaç bireysel vakabildirimi siyah hastalarda deride döküntü ve hepatotoksisite dahil aşın duyarlılıkreaksiyonlarının insidansının, halen seyrek olsa da, artmış olabileceğini düşündürmektedir(Bkz. Bölüm 4.4).

Sinir sistemi bozuklukları

Fenitoin tedavisinde en sık karşılaşılan belirtiler merkezi sinir sistemi ile ilgilidir ve genellikle dozla ilişkilidir. Bunlardan bazıları nistagmus, ataksi, konuşmada güçlük,koordinasyon azalması ve mental konfuzyon, uyuşukluk ve vertigodur (Bkz. Bölüm 4.4).
Tat duyusu bozulması, baş dönmesi, uykusuzluk, geçici sinirlilik, motor seğirmeler, baş ağnsı, paraestezi ve somnolans da gözlemlenmiştir. Ayrıca seyrek de olsa, fenotiazin vediğer nöroleptik ilaçlann neden olduklan kore, distoni, tremor ve asteriksise benzerfenitoine bağlı diskinezi bildirilmiştir. Ciddi fenitoin doz aşımı ile ilişkili nadir geridönüşümsüz serebral disfonksiyon raporlar mevcutur. Uzun süreli fenitoin tedavisiuygulanan hastalarda baskın duyusal periferik polinöropati gözlemlenmiştir. Tonik nöbetlerde bildirilmiştir.

Kardiyovasküler bozukluklar

Atriyal ve ventriküler ileti depresyonu ve ventriküler fıbrilasyon ile ciddi kardiyotoksik reaksiyonlar ve ölümler bildirilmiştir. Ağır komplikasyonlar en sık yaşlı ya da ciddi hastalıktablosunda olanlarda görülür. Hipotansiyon görülmüştür (Bkz. Bölüm 4.4).

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal bozukluklar:

Zatürre ve solunum durması da dahil olmak üzere solunum fonksiyonlarında değişiklikler olabilir.

Gastrointestinal bozukluklar

Bulantı, kusma, kabızlık, toksik hepatit ve karaciğer hasarı (Bkz. Bölüm 4.4).

Deri ve deri altı doku bozuldukları

Skarlitiniform veya morbiliform döküntüleri de içeren ve bazen ateşin eşlik ettiği dermatolojik belirtiler. En sık morbiliform döküntü (kızamık benzeri) görülür, diğer tipdermatitler daha seyrek görülür. Ölüme yol açabilecek daha ciddi diğer formlardan bazılanbüllü, eksfolyatif ya da purpuralı dermatit, lupus eritematosus, Stevens-Johnson sendromuve toksik epidermal nekrolizdir (Bkz. Bölüm 4.4).

Kas - iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Poliartropati,yüz hatlannda kabalaşma, dudaklarda büyüme, gingiva hiperplazisi, hipertrikoz ve Peyronie hastalığı ve nadiren Dupuytren kontraktürü görülebilir.
Uzun dönem fenitoin tedavisi gören hastalarda, kemik mineral yoğunluğunda azalma, osteopeni, osteoporoz ve kemikte kırılma bildirilmiştir. Fenitoinin, kemik metabolizması
14
üzerindeki etki mekanizması bilinmemektedir. Hipokalsemi, hipofosfatemi ve Vitamin D metaboliderinin seviyesinde azalma gibi diğer kemik metabolizma bozuklukları dabildirilmiştir.

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

İnterstisyel nefrit,

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

İntravenöz fenitoinin damar dışına çıkmasıyla ya da çıkış olmadan lokal iritasyon, inflamasyon, duyarlılık, nekroz ve deride dökülme bildirilmiştir. Mor eldiven sendromuolarak tanımlanan, enjeksiyon bölgesinin distalinde ağrı, ödem ve renk bozukluğu dabildirilmiştir. (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri - Lokal toksisite(mor eldiven sendromu da dahil).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Pediyatrik hastalarda letal doz bilinmemektedir. Yetişkinlerde letal dozun 2-5 gram olduğu hesaplanmıştır. İlk semptomlar nistagmus, ataksi ve dizartridir. Diğer belirtilertremor, hiperrefleksi, uyuklama, sersemlik, letarji, konuşmada güçlük, bulanık görme,kusma ve bulantıdır. Hasta komaya girebilir, kan basıncı düşebilir. Ölüm, solunum vedolaşımın baskılanmasına bağlıdır.
Toksisite meydana getirebilecek, fenitoin serum düzeyleri açısından bireyler arasında belirgin farklılıklar vardır. Lateral bakışta oluşan nistagmus genellikle 20 mcg/mL'de veataksi 30 mcg/mL'de, dizartri ve letarji serum konsantrasyonu 40 mcg/mL'nin üstüneçıkınca ortaya çıkar, ancak toksisite bulgusu olmadan 50 mcg/mLTik bir konsantrasyonakadar çıkıldığı bildirilmiştir. Serum konsantrasyonu 100 mcg/mL'nin üstüne çıkacak şekildeterapötik dozun 25 katma çıkılarak tam iyileşme sağlandığı bildirilmiştir.
Tedavi
Bilinen bir antidot olmadığı için tedavi nonspesifıktir. Solunum ve dolaşım sistemlerinin yeterliliği dikkatle gözlemlenmeli ve gereken destekleyici Önlemler alınmalıdır. Fenitointümüyle plazma proteinlerine bağlanmadığı için hemodiyaliz düşünülebilir. Pediyatrikhastalarda ağır entoksikasyon tedavisinde tam kan değişimi uygulanmıştır. Akut dozaşımında alkol gibi başka MSS baskılayıcılarının varlığı olasılığı akılda tutulmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Hidantoin türevi antiepileptik (Antikonvülzan)
ATC kodu: N03AB02
Fenitoin jeneralize konvulsif bozukluklarda değişik hayvan modellerinde etkindir, parsiyel nöbetlerde oldukça etkindir fakat miyoklonik nöbetlerde kısmen etkisizdir.
Fenitoin epilepsi tedavisinde yararlı olabilen antikonvülzan bir ilaçtır. Primer etki bölgesinin konvülsiyon aktivitesinin yayılmasının inhibe edildiği motor korteks olduğuanlaşılmaktadır. Fenitoin, olasılıkla nöronlardan sodyum çıkışını artırarak, aşın uyanlma yada membran sodyum gradyanım azaltabilecek çevresel değişikliklerin neden olduğuhipereksitabiliteye karşı eşiği stabilize etme eğilimindedir. Buna sinapslarda post-tetanikpotansiyasyonun azalması da dahildir. Post-tetanik potansiyasyon kaybı kortekstekikonvülsiyon odaklannın komşu korteks alanlannı etkilemesini engeller. Fenitoin tonik-
15
klonik (grand mal) konvülsiyonlann tonik safhasından sorumlu beyin sapı merkezlerinin maksimal aktivitesini azaltır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:
Fenitoin, barsakta dahi suda çözünebilirliği smırlı olan zayıf bir asittir. Bileşik; oral kullammın ardından yavaş ve kısmen değişen absorbsiyona uğrar. Oral absorbsiyontamamlandıktan sonra, bütün dokulara hızla dağılır. Hastalarda oral uygulamadanintramüsküler (IM) uygulamaya geçerken serum düzeylerinde düşüş meydana gelebilir.Bunun nedeni fenitoinin suda iyi çözünmemesi sonucunda, oral uygulamaylakarşılaştırıldığında emilimin daha yavaş olmasıdır. Hızlı terapötik serum düzeylerisağlamak için intravenöz uygulama tercih edilir. İntramüsküler uygulamanın gerekebileceğidurumlarda (ameliyat sonrasında, komadaki hastalarda) serum düzeyini terapötik aralıkiçinde tutabilmek için yeterli doz intramüsküler olarak uygulanmalıdır. İM kullammınardından oral kullanıma geçildiğinde, sürmekte olan yavaş İM emilimi kompanse ederektoksik semptomlardan kaçınmak için oral doz ayarlanmalıdır. Kaslardaki depolardanemilime bağlı ilaç birikimini önlemek için oral fenitoine geçildiği ilk haftada oral dozunorijinal dozun yarısına (İM dozun üçte biri) düşürülmesi tavsiye edilir.
Dağılım:
Karaciğer mikrozomal enzim sistemi tarafından inaktive edilmesi başka ilaçlarla değişime duyarlıdır. Fenitoin emildikten sonra vücutta serbestçe dağılır ve hızla maksimum dağılımhacmine erişir.
Protein bağlama özellikleri normalden farklı olan hastalarda serbest fenitoin düzeyleri değişmiş olabilir.
Serumda fenitoin proteinlere hızla ve geri dönüşlü olarak bağlanır. Fenitoinin dağılım hacmi 0.6 L/kg'dır ve plazmadaki fenitoinin yaklaşık %90'ı albümine bağlanır; bu oranyenidoğanlarda, hipoalbüminemili hastalarda ve üremili hastalarda daha düşüktür.İntravenöz uygulamadan sonra fenitoin hızla dokulara yayılır. Serbest fenitoin bütün trans-selüler sıvılara dağılır. BOS, safra, tükürük, meni, gastrointestinal sıvı ve anne sütündekifenitoin konsantrasyonu kandaki serbest fenitoin düzeyiyle aynıdır.
Biyotransformasyon;
Fenitoin; karaciğerde oksidatif metabolizma ile biotransformasyona uğrar. Majör yol, bütün metabolitlerin %80'ini karşılayan 4-hidroksilasyonu içerir. CYP2C19 fenitoininmetabolizmasında küçük bir etkiye sahipken (net intrinsik klerensin %10'u), CYP2C9 busüreçte majör rol oynar (net intrinsik klesensin %90'ı). CYP2C19'un fenitoinmetabolizmasına nispi yardımı fenitoinin daha yüksek konsantrasyonlarında artabilir.
Eliminasyon:
Karaciğerde fenitoin hidroksilasyonunda yer alan sitokrom sistem yüksek serum konsantrasyonlarında doyurulduğundan, fenitoinin küçük doz artışları terapötik aralığıniçinde ya da üst sınırının üzerindeyse, yanlanma süresini arttırabilir ve serum düzeylerindebelirgin artışlara neden olabilir. Dozun %10 ya da daha fazla artması sonucunda ortayaçıkan entoksikayon ile kararlı durum düzeyi orantısız olarak artabilir. Fenitoin klerensininfenilbutazon ve sülfafenazol gibi CYP2C9 inhibitörlerı tarafından etkilendiği gösterilmiştir.Fenitoin klerensindekı değişiklik, tiklopidin gibi CYP2C19 inhibitörleri uygulanmışhastalarda da tespit edilmiştir.
İnsanda fenitoinin plazma yanlanma süresi 7 ile 42 saat arasında olup, ortalama 22 saattir. Yanlanma süresi fenitoin dozunun artmasıyla artar, bu durum fenitoin metabolizmasınındoyurulabilir olması sonucunda oluşan bir fenomendir. Fenitoinin yanlanma süresinietkileyen başka bir faktör de birlikte kullanılan ilaçlardır. İlaçlann çoğu safra ile inaktifmetabolitleri halinde atılır ve daha sonra bağırsak kanalından geri reabsorbe edilerek kısmenglomerüler fıltrasyon ama daha önemli olarak tübüier sekresyon vasıtasıyla idrarla elimineedilir. Fenitoinin %5'inden daha az miktar ana bileşik olarak atılır.
Fenitoinin %5'inden azı değişmeden idrarla atılır, sadece çok az bir miktan değişmeden dışkıyla atılır. Geri kalanı primer olarak karaciğerde hidroksilasyon ile metabolize edilir.Metabolizma nispeten yavaştır ve karaciğer kan akımındaki değişikliklerden önemli ölçüdeetkilenmez. Başlıca metaboliti olan parahidroksifenil türevi aktif değildir. Tek doz ilaçuygulanmasıyla ilacın %60-70'i parahidroksifenile dönüşürken; kronik uygulamada bumiktar azalır. Diğer metabolitleri dihidroksi katekol ve 3-metoksi türevi ve dihidrodioldür.Bu metabolitler safrayla atılır, bağırsakta geri emilir ve idrarla atılır. Fenitoini metabolizeeden enzim sistemi ilacın terapötik aralıktaki konsantrasyonlarıyla doygunluğa ulaşır; bunedenle eliminasyon yanlanma süresi doza bağımlıdır ve beklenmeyen toksisite meydanagelebilir.
Serum düzeyleri 10 ve 20 mcg/ml arasındayken toksisitenin klinik belirtileri olmadan optimum kontrol sağlanabilir.

Hastalardaki karakteristik özelliklerFarmakokinetik ilişkiler

Nelfınavir tabletler (günde iki kez 1250 mg) ile fenitoin kapsülün (günde 300 mg) birlikte kullanımı nelfinavirin plazma konsantrasyonunu değiştirmedi. Bununla birlikte, nelfinavirinbirlikte kullanımı fenitoin (total) ve serbest fenitoin EAA değerini sırasıyla %29 ve %28azalttı.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Uygulanmamaktadır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerinlistesi

Propilen glikol Etanol % 96Sodyum hidroksitEnjeksiyonluk suNitrojen

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3. Raf ömrü

Açılmamış ambalajlarda 30 ay.
Açıldıktan sonra hemen kullanılmalı ve kullanılmayan kısım atılmalıdır.