Epanutin 100 Mg Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

Sinir Sistemi » Antiepileptik İlaçlar » Antiepileptikler » Hidantoin Türevleri » Fenitoin Sodyum

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

EPANUTIN 100 mg kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Fenitoin sodyum

Yardımcı maddeler:

Laktoz (hidrus)
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Kapsül.
Beyaz renkte toz içeren, No: 3 opak beyaz-oranj renkli kapsüller.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. TerapÖtik endikasyonlar

Fenitoin, jeneralize tonik-klonik (grand mal epilepsi) ve kompleks parsiyel konvül siy onların (psikomotor, temporal lob dahil fokal) kontrol altına alınmasında vebeyin cerrahisi sırasında ya da sonrasında ve/veya ciddi baş yaralanmalarındakonvülsiyonların önlenmesi ve tedavisinde endikedir. Fenitoin ayrıca migren, trigeminalnevralji ve belirli psikozlarda da kullanılmıştır. Fenitoin trigeminal nevralji tedavisindede kullanılır fakat karbamazepinin etkili olamadığı hallerde veya karbamazepineintoleransı olan hastalarda sadece ikinci basamak tedavi olarak kullanılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Genel
Fenitoin kapsül, fenitoinin sodyum tuzu ile formüle edilmiştir.
Sodyum tuzundan serbest asit formuna geçerken ilaç içeriğinde yaklaşık % 8 artma olduğundan serbest asit ile formüle edilmiş üründen sodyum tuzu ile formüle edilmiş ürünegeçildiği zaman (veya tam tersi) doz ayarlanmalı ve serum düzeyi izlenmelidir.
Azami yarar sağlanması için her hastada doz ayrı ayrı belirlenmelidir. Bazı vakalarda optimal doz ayarlaması yapılabilmesi için serumdaki ilaç düzeyinin belirlenmesi gerekebilir.Klinikte toksisite belirtisi olmadan, 10-20 mcg/mLTik serum fenitoin düzeyleriyle optimumkontrol sağlanabilirse de, bazı hafif tonik-klonik (grand mal) epilepsi vakalarında dahadüşük fenitoin serum düzeyleriyle kontrol sağlanabilir. Tavsiye edilen dozlarla fenitoininkararlı durum serum düzeylerinin sağlanması için 7-10 günlük bir süre gerekebilir ve dozdeğişiklikleri (artırma ya da azaltma) 7-10 günden kısa sürede yapılmamalıdır. Nöbetlerinkontrolü düşük tedavi dozları ile sürdürülmelidir.
Erişkinlerde Bölünmüş günlük doz:
Başlangıçta günde 3-4 mg/ kg'dır, gerekli ise sonradan doz ayarlaması yapılır. Bir çok erişkinde günde tek veya bölünmüş 200- 500 mg idame dozu yeterli olacaktır. Dozaj,miktar belirleme olanağı mevcut olan yerlerde serum düzeyine göre ayarlanır.
Daha önce hiç tedavi uygulanmamış hastalarda üç eşit doza bölünerek günde 300 mg doz ile başlanabilir ve daha sonra hastanın gereksinimlerine göre doz ayarlanabilir. Çoğu yetişkindeuygun idame dozu üç eşit doza bölünmüş günde 300 mg veya dört eşit doza bölünmüş 400mg'dır. Gerekli durumlarda doz günde 600 mg'a çıkarılabilir.
Yetişkin hastalarda acil olmayan yükleme dozu:
Hızla kararlı durum serum düzeyleri gereken ve intravenöz uygulamanın tercih edilmediği erişkinlerde acil olmayan durum tedavisini başlatmada oral yükleme dozu kullanılmasınıtavsiye eder. Bu doz rejimi yalmz fenitoin serum düzeylerinin yakından izlenebileceği birklinik ya da hastane ortamında bulunan hastalarda kullanılmalıdır. Başlangıçta tavsiyeedilen doz bir gramlık fenitoin kapsülün üç doza bölünmesi (400 mg, 300 mg, 300 mg) veiki saatte bir uygulanmasıdır. Daha sonra yükleme dozundan 24 saat sonra normal idamedozuna geçilir ve serum düzeyi sık sık takip edilir.

Uygulama şekli:

Sadece ağızdan kullanım içindir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Böbrek hastalığı olan hastalara oral yükleme dozu verilmemelidir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer hastalığı olan hastalara oral yükleme dozu verilmemelidir.

Pediyatrik popülasyon:

Başlangıçta günde 5 mg/kg iki ya da üç eşit doza bölünerek verilir, daha sonra doz her hastada ayrı ayrı, günde en fazla 300 mg olmak üzere ayarlanır. Tavsiye edilen günlükidame dozu genellikle 4-8 mg/kg'dır. Altı yaşından büyük çocuklar ve genç erişkinlerdeminimum yetişkin dozu (günde 300 mg) gerekebilir. Günlük doz eşit olarak bölünemiyorsadaha yüksek olan doz gece yatarken verilmelidir.
Yeni doğan bebeklerde fenitoinin oral kullanımını takiben absorpsiyonu önceden bilinmez. Ayrıca, fenitoinin metabolizması düşüktür. Bu nedenle, özellikle yeni doğanlarda serumdüzeyinin izlenmesi önemlidir.

Geriyatrik popülasyon:

EPANUTIN'in yetişkin dozunda olduğu gibi aynı kılavuzlar kullanılarak hastanın bireysel gerekliliklerine göre titre edilir. Yaşlı hastalar çoklu ilaç terapilerine eğilimliolduklarından, ilaç etkileşimleri olasılığı akılda tutulmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Fenitoine, EPANUTIN içindeki diğer bileşenlere ya da diğer hidantoinlere aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri

Genel
Fenitoin absans (petit mal) konvülsiyonlarmda etkili değildir. Tonik-klonik (grand mal) ve absans (petit mal) konvülsiyonlan varsa kombine ilaç tedavisi gerekir.
Epilepsili hastalarda fenitoin status epileptikus oluşumunu da içeren nöbet sıklıklarını hızlandırabeceğinden aniden kesilmemelidir. Hekim dozun azaltılmasını, ilacın kesilmesiniya da yerine alternatif antikonvülzan ilaç verilmesini uygun görüyorsa bunun aşamalı olarakyapılması gerekir. Ancak, alerjik bir reaksiyon ya da aşırı duyarlılık reaksiyonu durumundahızla alternatif bir tedaviye geçilmesi gerekebilir. Bu durumda alternatif tedavi hidantoinkimyasal sınıfında olmayan bir antikonvülzan ilaç olmalıdır.
Fenitoin verilmiş olan bireylerin küçük bir bölümünde ilacı yavaş metabolize ettikleri gösterilmiştir. Yavaş metabolizma enzim etkinliğinin sınırlı oluşuna, indüksiyon eksikliğinebağlı olabilir ve genetik faktörlerle (polimorfizm) belirlendiği anlaşılmaktadır.
Kronik alkol kullanımı serum düzeylerini düşürebilirken, akut alkol kullanımı fenitoinin serum düzeylerini yükseltebilir.
St John's wort (Hypericum perforatum) içeren bitkisel preparatlar, plazma konsantrasyonlarında azalma riskinden dolayı ve fenitoinin klinik etkisini azaltacağındanfenitoin alırken kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).
İntihar:
Çeşitli endikasyonlarda antiepileptik ilaç kullanan hastalarda intihar düşüncesi ve davranışları bildirilmiştir. Antiepileptik ilaçlar ile yapılmış randomize plasebo kontrollü birmeta analiz çalışmasında, intihar düşüncesi ve davranışlarında ufak bir artış görülmüştür.Fenitoin için muhtemel risk bilinmemekte olup, intihar düşünce ve davranışlarında artış ileilgili riski arttırmadığı dışlanamaz. Bu nedenle hastalar intihar düşüncesi ve davranışıaçısından yakından izlenmelidir. İntihar düşüncesi ve davranışı ortaya çıktığında, hasta vehasta yakınının tıbbi destek alması önerilmelidir.
Antikonvülzan Hipersensitivite Sendrom (AHS)
Antikonvülzan hipersensitivite sendromu antikonvülzan ilaç alan bazı hastalarda oluşan, nadir ilaca bağlı, potansiyel olarak fatal multiorgan sendromudur. Ateş, deride kızarıklık,lenfadenopati ve diğer multiorgan patolojileri ile karakterize edilir, genellikle hepatiktir.Mekanizması bilinmemektedir. İlk ilaca maruz kalma ve belirtiler arasındaki aralıkgenellikle 2- 4 haftadır fakat 3 ay veya daha uzun süre antikonvülzan alan bireyler debildirilmiştir. Deri döküntüsü, ateş, lenf bezi büyümesi ve iç organların tutulumu ilekarakterize eozinofıli ile birlikte ilaç döküntüsü ve sistemik semptomlar (DRESS) ilacabağlı ciddi hipersensitivite reaksiyonunu yansıtır. Fenitoin kullanan hastalarda DRESSvakaları bildirilmiştir.
AHS gelişimi için siyah hastalar dahil yüksek risk taşıyan hastalar, geçmişinde bu sendromu geçirmiş olan veya aile hikayesinde bulunan ve bağışıklığı baskı altında tutulan hastalardır.
3
Bu sendrom önceden duyarlaştırılmış bireylerde daha ağırdır. Hastaya AHS teşhisi konuşmuş ise, fenitoin kesilmeli ve uygun destekleyici ölçümler temin edilmelidir.
Merkezi Sinir Sistemine etkisi
Serum fenitoin düzeyleri optimal aralığın üstünde kalırsa “delirium”, “psikoz” ya da “ensefalopati” olarak adlandırılan konfüzyon tabloları ya da ender olarak geri dönüşsüzserebellum işlev bozukluğu meydana gelebilir. Bu nedenle, ilk akut toksisite belirtisindeserumdaki ilaç düzeyinin belirlenmesi tavsiye edilir. Serum düzeyleri çok yüksekse fenitointedavisinde dozun azaltılması gerekir; semptomlar devam ederse fenitoin tedavisininkesilmesi tavsiye edilir.
Hematopoetik etki
Fenitoin ile benign lenf düğümü hiperplazisi, psödolenfoma, lenfoma ve Hodgkin hastalığı dahil lenfadenopati (lokal ya da yaygın) gelişmesi arasında bir ilişki olduğunu düşündürenbazı vakalar bildirilmiştir. Bir neden ve sonuç ilişkisi saptanmış olmasa da, lenfadenopatimeydana gelmesi bu tablonun başka lenf düğümü patolojisi tiplerinden ayırt edilmesigerektiğini gösterir. Lenf düğümü tutulumu, serum hastalığım andıran belirtiler vesemptomlar (örn; ateş, döküntü, karaciğer tutulumu) ile birlikte ya da olmadan ortayaçıkabilir. Bütün lenfadenopati vakalarında uzun bir süre gözlem yaparak takip gerekir vekonvülsiyonlann alternatif antikonvülzan ilaçlar ile kontrol altına alınabilmesi için gerekenher şey yapılmalıdır.
Makrositoz ve megaloblastik anemi meydana gelmiş olsa da, bu durumlar genellikle folik asit tedavisine yanıt verir. Fenitoin tedavisine folik asit eklenirse konvülsiyon kontrolüazalabilir.
Hepatik/İmmunolojik Etki
Fenitoinin biyotransformasyonu öncelikle karaciğerde olur. Karaciğer işlevi bozulmuş hastalar, yaşlı hastalar ya da ciddi hastalık tablosundakilerde erken toksisite belirtileri ortayaçıkabilir.
Toksik hepatit ve karaciğer hasarı bildirilmiştir ve nadir durumda ölüme neden olabilir. Fenitoin ile, seyrek olarak akut karaciğer yetmezliği vakaları da dahil olmak üzere, akuthepatotoksisite vakaları bildirilmiştir. Bu olaylar ateş, deri döküntüsü ve lenfadenopati ilekarakterize aşın duyarlılık reaksiyonlan ile ilişkilendirilmiş olup, genellikle tedavinin ilk 2ayı içinde ortaya çıkar. Sık görülen diğer belirtiler artralji, deride kızanklık, sanlık,hepatomegali, serum transaminaz düzeylerinde yükselme, lökositoz ve eozinofilidir. Akutfenitoin hepatotoksisitesinin klinik seyri hızla iyileşmeden ölüme kadar uzanır. Akuthepatotoksisiteli bu hastalarda fenitoin derhal kesilmeli ve bir daha kullanılmamalıdır.
Proteine bağlanmanın azaldığı yerlerde, üremi azaldığından total serum fenitoin seviyeleri benzer şekilde düşürülecektir. Bununla birlikte, farmakolojik olarak etkin serbest ilaçkonsantrasyonunun değişme ihtimali yoktur. Bu nedenle, bu koşullar altında terapötikkontrol total fenitoin seviyeleri 10- 20 mg/L (40-80 mikromol/L) olan normal oranınaltındaki düzeylerde elde edilir.
Birkaç bireysel vaka raporları siyah hastalarda ciltte kızarıklık ve hepatotoksisite dahil hipersensitivite reaksiyonların insidansında daha seyrek olsa bile artış olabileceğinigöstermektedir.
Ciddi deri enfeksiyonları
Fenitoin ciltte eksfolyatif dermatit, Stevens-Johnson Sendrom (SJS) ve toksik epidennal nekroliz (TEN) gibi fatal olabilen seyrek önemli yan etkilere neden olabilir. Uyan olmadığıhalde ciddi deri reaksiyonlan oluşursa, hastalar ciltte kızanklık ve kabartı işaret vebelirtileri, ateş veya kaşıntı gibi diğer hipersensitivite belirtileri için uyanlmalıdır veherhangi bir gösterge işaret veya belirti gözlendiğinde hemen doktorundan tıbbi tavsiyealmalıdır. Deride döküntü meydana gelirse hekim tarafından fenitoin kesilmelidir. Döküntüdaha hafif tipteyse (kızamık ya da kızıl gibi) döküntü tümüyle kaybolduktan sonra tedaviyegeri dönülebilir. Tedaviye tekrar başladıktan sonra döküntü yeniden ortaya çıkarsa bir dahafenitoin tedavisi uygulanması kontrendikedir. Yayınlanmış olan literatürler ciltte kızanklıkdahil hipersensivite reaksiyonlann riskinde, SJS, TEN, hepatotoksisite ve siyah insanlardaantikonvülzan hipersensitivite sendromunda seyrek olsa bile artış olabileceğinigöstermektedir.
Çin ırkından olan hastalarda yapılmış olan çalışmalarda, diğer karbamazepin kullanan hastalarda kalıtım yolu ile alınan HLA B geninin allelik varyantı olan HLA-B* 1502'ninvarlığı ve SJS/TEN geliştirme riski arasında güçlü bir bağlantı olduğu bulunmuştur.Fenitoin dahil SJS/TEN ile ilgili ilaç kullanan Asya ırkından olan hastalarda HLA-B*1502'nin SJS/TEN'in gelişmesi için risk faktörü olduğuna dair sınırlı sayıda kanıtbulunmaktadır. HLA-B* 1502 pozitif olan hastalarda alternatif tedaviler eşit olarak mevcutolmayacağından fenitoin dahil, SJS/TEN ile ilgili ilaç kullanımından kaçınırken gerekliönem gösterilmelidir
Literatür raporları; fenitoin, kraniyal radyasyon ve kortikosteroidlerin aşamalı olarak azaltılması şeklindeki bir kombine uygulamanın eritema mültiforme ve/veya Stevens-Johnson sendromu ve/veya toksik epidermal nekroliz gelişmesiyle bağlantılı olabileceğinidüşündürmektedir.
Metabolik etki
Fenitoin hipoglisemi ya da başka metabolik nedenlere bağlı konvülsiyonlarda endike değildir. Gerektiği üzere uygun tam amaçlı girişimler yapılmalıdır.
Fenitoin ile porfiride alevlenme arasında bir bağlantı kuran izole vaka raporları göz önünde tutulursa, söz konusu hastalıktan şikayetçi hastalara fenitoin uygulanırken dikkatedilmelidir.
Porfiri ile fenitoin kullanımı ilişkilendiriİmiş birkaç izole rapora göre, bu hastalığı olan kişilerde bu ilacın kullanımında uyarı yapılmalıdır.
İlacın insülin salınması üzerindeki inhibitör etkisine bağlı hiperglisemi bildirilmiştir. Ayrıca fenitoin diyabetli hastalarda serum glukoz düzeylerini de artırabilir.
Kas-İskelet etki
CYP450 enzim indükleyici olarak gösterilen fenitoin ve diğer antikolvünsanların Vitamin Ü3'ün metabolizmasını artırarak indirek olarak kemik mineral metabolizmasını etkilediğidüşünülür. Bu, kronik olarak tedavi edilen epileptik hastalarda Vitamin D eksikliği veyagüneş ışığına maruz kalmama, raşitizm, osteomalasi, kemik kırılması, osteoporoz,hipokalsemi ve hipofosfatemi riskinin yükselmesine neden olur..
Oral fenitoin formülasyonları kullanan hastalar için bilgi
Fenitoin alan hastalara reçetelenen doz rejimine sıkıca uymanın önemi ve ilacı reçetelendiği gibi oral yolla almalarını engelleyen bütün klinik tabloları (örn. ameliyat) hekimlerinebildirmeleri söylenmelidir.
Hastalar hekimlerine danışmadan önce başka ilaçlar ya da alkollü içecekler almamaları konusunda uyarılmalıdır.
Hastalara deride döküntü meydana gelirse hekimlerine danışmaları söylenmelidir.
Gingiva hiperplazisi ve komplikasyonlarının gelişmesini en aza indirmek için iyi diş bakımının önemi vurgulanmalıdır.
Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da giukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Serum fenitoin düzeylerini artıran ya da azaltan ya da fenitoinin etkileyebileceği pek çok ilaç vardır. Serum fenitoin konsantrasyonlarının belirlenmesi özellikle olası ilaçetkileşimlerinden şüphelenildiğinde önem taşır. Çok yaygın meydana gelen ilaçetkileşimleri aşağıda belirtilmiştir.
1. Birçok ilaç, hepatik CYP450 ve 2C19 enzim sistemleri yoluyla ilacın metabolizma hızınıazaltarak (örn, dikumarol, disülfiram, omeprazol, tiklopidin) ya da protein bağlayıcıbölgeler için yarışarak (örn. salisilatlar, sülfısoksazol, tolbutamid) ya da her iki işleminbirleşmesiyle (örn. fenilbutazon, sodyum valproat) fenitoin serum düzeylerini artırabilirler(Bkz tablo 1).
Tablo 1 fenitoin serum düzeylerini potansiyel olarak artırabilecek ilaç sınıflarını özetlemektedir.

TABLO 1
İlaç sınıfları	Her sınıftaki ilaçlar (örnek)
Alkol (akut kullanım)
Analjezik / antienflamatuvar ajanlar	azapropazon fenilbutazon salisilatlar
Anestezikler	halotan
Antibakteriyel ajanlar	kloramfenikol eritromisin izoniazid sulfonamidler
Antikonvülzanlar	felbamat süksinimidler
Antifungal ajanlar	amfoterisin B flukonazol ketokonazol mikonazol itrakonazol
Antineoplastik ajanlar	florourasil

Benzodiazepinler / psikotrop ajanlar
klordiazepoksit
diazepam
disülfiram
metilfenidat
trazodon
viloksazin

Kalsiyum kanal blokerleri / kardiyovasküler ajanlar	amiodaron dikumarol diltiazem nifedipin tiklopidin
Eh-antagonistleri	simetidin
Hormonlar	östrojenler
Oral hipoglisemik ajanlar	tolbutamid
Proton pompa inhibitörleri	omeprazol
Serotonin geri alım inhibitörleri	fluoksetin
	fluvoksamin
	sertralin

2. Fenitoinin serum düzeylerini azaltabilecek ilaçlar
Fenitoİnin serum düzeyleri St. John⁵ s wort (Hypericum perforatum) içeren bitkisel preparatlar ile birlikte kullanıldığında azalabilir. Bu, ilaç metabolize edici enzimlerin St.John's wort ile harekete geçmesinden (indüklenmesinden) dolayıdır. Bu nedenle, St. John'swort içeren bitkisel preparatlar fenitoin ile birlikte kullanılmamalıdır. St. John's wort iletedavi sona erdirildikten sonra indükleme etkisi en 2 hafta devam ettirilebilinir. Eğerhastalar son zamanlarda St. John's wort aldıysa, antikonvülzan düzey kontrol edilmeli ve St.John's wort kesilmelidir. Antikonvülzan düzeyler St. John's wort kesildikten sonra artabilir.Antikonvülzan dozunun ayarlanması gerekebilir.
Tablo 2 Fenitoin plazma düzeylerini potansiyel olarak azaltabilecek ilaç sınıflarını özetlemektedir.

TABLO 2
İlaç sınıfları	Her sınıftaki ilaçlar (örnek)
Alkol (kronik kullanım)
Antibakteriyel ajanlar	rifampin siprofloksazin
Antikonvülzanlar	vigabatrin
Antiülser ajanlar	sukralfat
Bronkodilatörler	teofılin
Kardiovasküler ajanlar	rezerpin
Hiperglisemik ajanlar	diazoksit

Molindon hidroklorür fenitoinin emilimini bozan kalsiyum iyonları içerir. Emilim sorunlarının önüne geçmek için, kalsiyum içeren antasit preparatlan dahil kalsiyumpreparatlan ile fenitoinin alım zamanlan buna göre ayarlanmalıdır.
Nelfınavir ve fenitoinin her ikisi bir arada oral kullanıldığında aralarındaki etkileşim farmakokinetik çalışması, nelfınavirin fenitonin (total) ve serbest fenitoin EAA değerinisırasıyla %29 ve %28 azalttığım göstermektedir. Bu nedenle, fenitoin konsantrasyonunelfınavir ile birlikte kullanım esnasında, nelfınavir fenitoin plazma konsantrasyonunuazalttığından izlenmelidir (Bkz. Bölüm 5.2).
3. Fenitoinin serum düzeylerini artırabilen ya da azaltabilen ilaçlardan bazıları şunlardır.
Tablo 3 Fenitoinin serum düzeylerini artırabilen ya da azaltabilen ilaçlar

TABLO 3
İlaç sınıfları	Her sınıftaki ilaç (örnek)
Antibakteriyel ajanlar	siprofloksasin
Antikonvülzanlar	karbamazepin fenobarbitalsodyum valproatvalproik asit
Antineoplastik ajanlar
Psikotropik ajanlar	klordiazepoksit diazepam

Bunun gibi, fenitoinin karbamazepin, fenobarbital, valproik asit ve sodyum valproatın serum düzeyleri üzerindeki etkileri önceden tahmin edilememektedir.
4. Gerçek bir ilaç etkileşimi olmasa da, trisiklik antidepresanlar duyarlı hastalardakonvül siy onları başlatabilir ve fenitoin dozunun ayarlanması gerekebilir.
5. Kandaki düzeyleri ve/veya etkileri fenitoin tarafından değiştirilebilecek ilaçlardan bazılanşunlardır:
Tablo 4 Kandaki düzeyleri ve/veya etkileri fenitoin tarafından değiştirilebilecek ilaçlar

TABLO 4
İlaç sınıfları	Her sınıftaki ilaçlar (örnek)
Antibakteriyel ajanlar	doksisiklin prazikuantel rifampin tetrasiklin
Antikonvülzanlar	lamotrijin
Antifungal ajanlar	azoller
Antineoplastik ajanlar	teniposid
Bronkodilatörler	teofdin
Kalsiyum kanal blokerleri / kardiyovasküler ajanlar	dijitoksin nikardipin nimodipin kinidin verapamil
Kortikosteroidler
Kumarin antikoagülanlar	varfarin
Siklosporin
Diüretikler	fiırosemid
Hormonlar	östrojenler oral kontraseptifler
Hiperglisemik ajanlar	diazoksit
Nöromüsküler blok yapan ajanlar	alkuronyum pankuronyum vekuronyum

Opioid analjezikler	metadon
Oral hipoglisemik ajanlar	klorpropamid glibürid tolbutamid
Psikotropik ajanlar/Antidepresanlar	klozapin paroksetin sertralin
Vitamin D

Varfarin de etkisi fenitoin tarafından artırılan ilaçlardandır.
Fenitoinin varfarin üzerindeki etkisi değişkendir ve bu iki ilaç aynı anda uygulanacağı zaman protrombin süreleri belirlenmelidir.
Serum düzeylerinin belirlenmesi özellikle olası ilaç etkileşimlerinden şüphelenilmesi durumlarında yardımcı olur.
İlaç-enteral beslenme/beslenme preparatlan etkileşimi
Literatürde bildirilen vakalar enteral beslenme preparatları ve/veya benzeri beslenme takviyeleri verilen hastalarda fenitoinin plazma düzeylerinin beklenenden daha düşükolduğunu düşündürmektedir. Bu nedenle fenitoinin enteral beslenme preparatlanyla birlikteuygulanmaması önerilir.
Bu hastalarda serumdaki fenitoin düzeyinin daha sık izlenmesi gerekebilir.
İlaç-laboratuvar testi etkileşimleri
Fenitoin, muhtemelen periferal metabolizmanın artması sonucunda total ve serbest tiroksinin serum düzeylerinde kısmen azalmaya neden olabilir. Bu değişiklikler klinikolarak hipotirodizme neden olmaz ve sirküle olan TSH düzeylerini etkilemez. İkincisi,fenitoin üzerine hipotriodizm tanısı koyulan hastalarda bu nedenle kullamlabilinir.Fenitoin, hipotriodizmin tanısında kullanılan süpresyon testleri ve alimim engellemez.
Fenitoin serumdaki proteine bağlı iyot (PBİ) düzeylerinin azalmasına neden olabilir. Ayrıca deksametazon ya da metirapon testlerinde değerlerin normalden düşük çıkmasına da yolaçabilir. Fenitoin serum glukoz, alkali fosfataz ve gama glutamil transpeptidaz (GGT)düzeylerinin yükselmesine, kalsiyum ve folik asit serum düzeylerinin azalmasına nedenolabilir. Serum folat konsantrasyonlarının 6 ayda bir ölçülmesi ve gerekli ise folik asitsuplemanlannın verilmesi tavsiye edilir. Fenitoin kan kalsiyumu ve kan şekeri metabolizmatestlerini etkileyebilir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınların, uygun bir doğum kontrol yöntemi (kontrasepsiyon) uygulama konusunda doktora danışmaları tavsiye edilir.

Gebelik dönemi

Fenitoin'in gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.
EPANUTIN gerekli olmadıkça (bunun koşullan belirtilmelidir) gebelik döneminde kullanılmamalıdır.
Epilepsili kadınlarda antikonvülzan ilaç kullanımı ile bu kadınların çocuklannda doğum defekti insidansının daha yüksek oluşu arasında bir bağlantı olduğunu düşündüren birkaçvaka bildirilmiştir. Fenitoin ve fenobarbital ile ilişkili veriler daha kapsamlıdır, ancak bunlaraynı zamanda en sık reçetelenen antikonvülzan ilaçlardır. Daha az sayıda sistematik ya daanekdotal bildirim, bilinen bütün antikonvülzan ilaçların kullanımıyla bir bağlantıolabileceğini düşündürmektedir.
İlaç tedavisi uygulanan epilepsili kadınların çocuklannda doğum defekti insidansının daha yüksek olduğunu düşündüren bildirimlerin kesin bir neden sonuç ilişkisini kanıtlayacağıdüşünülemez. İnsanda ilaçlann teratojenitesine ilişkin yeterli veri elde etmenin entrensekmetodolojik sorunları vardır. Genetik faktörler ya da epileptik durumun kendisi doğumdefektlerine yol açmada ilaç tedavisinden daha önemli olabilir. Antikonvülzan ilaç kullananannelerin büyük çoğunluğunun doğurduğu bebekler normaldir. Status epileptikusa bağlı veardından hipoksiye neden olma ve yaşamı tehdit etme ihtimalinin yüksek olması sebebiyleilacın majör konvülsiyonlan önlemek için uygulandığı hastalarda antikonvülzan ilaçlannkesilmemesi önem taşır. Konvülsiyon şiddeti ve sıklığının ilacın kesilmesinde hastaaçısından ciddi bir tehdit yaratmayacağı bireysel vakalarda gebelikten önce ve gebeliksırasında ilacın kesilmesi düşünülebilir; ancak minör konvülsiyonlann bile gelişmekte olanembriyo ya da fötus açısından tehlike yaratmayacağı güvenle söylenemez. İlacı yazanhekimin, çocuk sahibi olma potansiyeli olan epilepsili kadınlann tedavisinde ya da onlaratavsiyelerde bulunurken bu noktaları değerlendirmesi gerekir.
Fenitoin ve başka antikonvülzan ilaçlar kullanan kadınların çocuklannda yarık dudak/damak ve kalp malformasyonlan gibi konjenital malformasyonlann insidansındaartış bildirilmesine ek olarak, fetal hidantoin sendromu da bildirilmiştir. Bu sendromdafenitoin, barbitürat, alkol ya da trimetadion kullanan annelerin çocuklannda prenatalbüyüme geriliği, mikrosefali ve mental gerilik görülür. Ancak, bu özelliklerin tümübirbiriyle ilişkilidir ve sıklıkla başka nedenlere bağlı intrauterin büyüme geriliğiylebağlantılıdır.
Anneleri gebelik boyunca fenitoin kullanmış olan çocuklarda nöroblastom dahil izole malignite vakaları bildirilmiştir.
Fenitoinin emilimi ya da metabolizmasının değişmesi nedeniyle hastalann büyük bir bölümünde gebelik sırasında konvülsiyon sıklığında artış görülür. Epilepsili gebe birhastanın tedavisinde gereken doz ayarlamasına yol gösterebilmesi için serum fenitoindüzeylerinin periyodik olarak ölçülmesi özellikle önem taşır. Ancak, muhtemelendoğumdan sonra orijinal doza yeniden dönülmesi gerekecektir.
Fenobarbital ve/veya fenitoin verilen epilepsili annelerin doğurduğu bebeklerde ilk 24 saat içinde yenidoğan pıhtılaşma bozuklukları bildirilmiştir. Vitamin K'nın bu bozukluğuönlediği ya da düzelttiği gösterilmiştir ve doğumdan önce anneye ve doğumdan sonrayenidoğana verilmesi tavsiye edilir.

Laktasyon dönemi

Fenitoinin düşük konsantrasyonlarda anne sütüne geçtiği anlaşıldığından bu ilacı kullanan kadınların bebeklerini emzirmesi tavsiye edilmez. Anne sütündeki fenitoin konsantrasyonu,yaklaşık olarak annenin plazma konsantrasyonunun üçte biri kadardır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Mevcut değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Baş dönmesi ve sersemlik gibi merkezi sinir sistemi yan etkilerine neden olabileceği için, fenitoin alan hastaların araç ve makine kullanımı gibi yetenek gerektiren işleri yaparkendikkatli olması tavsiye edilmektedir, (bkz. bölüm 4.8)

4.8. İstenmeyen etkiler

Klinik çalışmaların toplu analizinde tedavi ile ilişkili olan istenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir:
Aşağıda, görülme sıklığı plaseboya göre daha yüksek olan tüm yan etkiler organ sistemi ve sıklık (çok yaygın(>l/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila<1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor) açısından listelenmiştir.
Aşağıda sıralanmış tüm yan etkiler için sıklık bilinmemektedir.

Kan ve lenf sistemi bozuklukları

Fenitoin uygulanmasıyla zaman zaman bazıları ölümcül olabilen hemopoetik komplikasyonlar bildirilmiştir. Bunlardan bazılan trombositopeni, lökopeni,granülositopeni, agranülositoz, kemik iliği baskılanması ile beraber ya da tek başınaseyreden pansitopeni ve anaplastik anemi. Makrositoz ve megaloblastik anemi meydanageldiğinde, bu durumlar genellikle folik asit tedavisine yanıt verir.
Benign lenf düğümü hiperplazisi, psödolenfoma, lenfoma ve Hodgkin hastalığı dahil lenfadenopati (lokal ve genelize) gelişimi ile fenioin arasındaki ilişkiyi önesüren birkaçrapor bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4). Sebep ve etki ilişkisi belirlenmemesine rağmen,lenfadenopatinin oluşumu böyle bir durumun lenf bezi pataloj isinin diğer tiplerinden ayırtedilmesine gerek olduğunu gösterir. Lenf bezi tutulumu, serum hastalıklan, örneğin ateş,kızanklık ve karaciğer tutulumu belirti ve işaretleri olduğunda veya olmadığında oluşabilir.Lenfadenopatinin bütün durumları, uzun süre için gözlem takibi ile belirlenir ve bütündenemeler alternatif antiepileptik ilaçların kullanımı ile nöbetlerin kontrolünü sağlamak içinyapılmalıdır.
Fenitoin ile tedavi esnasında sık sık kan sayımı yapılmalıdır.

Bağışıklık sistemi bozuklukları

Anafılaksi benzeri reaksiyon ve anafılaksi, aşın duyarlılık sendromu, sistemik lupus eritematosus, periarteritis nodosa ve immün globülin anormallikleri, eozinofıli ile birlikteilaç döküntüsü ve sistemik semptomlar (DRESS), meydana gelebilir. Bir kaç bireysel vakabildirimi siyah hastalarda deride döküntü ve hepatotoksisite dahil aşın duyarlılıkreaksiyonlannın insidansmın, halen seyrek olsa da, artmış olabileceğini düşündürmektedir(Bkz. Bölüm 4.4).

Sinir sistemi bozuklukları

Fenitoin tedavisinde en sık karşılaşılan belirtiler merkezi sinir sistemi ile ilgilidir ve genellikle dozla ilişkilidir. Bunlardan bazıları nistagmus, ataksi, konuşmada güçlük,koordinasyon azalması ve mental konfüzyon, uyuşukluk ve vertigodur (Bkz. Bölüm 4.4).
Tat duyusu bozulması, baş dönmesi, uykusuzluk, geçici sinirlilik, motor seğirmeler, baş ağrısı, paraestezi ve somnolans da gözlemlenmiştir. Ayrıca seyrek de olsa, fenotiazin vediğer nöroleptik ilaçların neden oldukları kore, distoni, tremor ve asteriksise benzerfenitoine bağlı diskinezi bildirilmiştir. Ciddi fenitoin doz aşımı ile ilişkili nadir geridönüşümsüz serebral disfonksiyon raporlar mevcutur. Uzun süreli fenitoin tedavisiuygulanan hastalarda baskın duyusal periferik polinöropati gözlemlenmiştir.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal bozukluklar

Zatürre ve solunum durması da dahil olmak üzere solunum fonksiyonlarında değişiklikler olabilir.

Gastrointestinal bozukluklar

Bulantı, kusma, kabızlık, toksik hepatit ve karaciğer haşan (Bkz. Bölüm 4.4).

Deri ve deri altı doku bozuklukları

Skarlitiniform veya morbiliform döküntüleri de içeren ve bazen ateşin eşlik ettiği dermatolojik belirtiler. En sık morbiliform döküntü (kızamık benzeri) görülür, diğer tipdermatitler daha seyrek görülür. Ölüme yol açabilecek daha ciddi diğer formlardan bazılarıbüllü, eksfolyatif ya da purpuralı dermatit, lupus eritematosus, Stevens-Johnson sendromuve toksik epidermal nekrolizdir (Bkz. Bölüm 4.4).

Kas - iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Poliartropati, yüz hatlannda kabalaşma, dudaklarda büyüme, gingiva hiperplazisi, hirsutizm, hipertrikoz, Peyronie hastalığı ve Dupuytren kontraktür seyrek olarak olabilir.
Uzun dönem fenitoin tedavisi gören hastalarda, kemik mineral yoğunluğunda azalma, osteopeni, osteoporoz ve kemikte kırılma bildirilmiştir. Fenitoinin, kemik metabolizmasıüzerindeki etki mekanizması bilinmemektedir. Hipokalsemi, hipofosfatemi ve Vitamin Dmetabolitlerinin seviyesinde azalma gibi diğer kemik metabolizma bozuklukları dabildirilmiştir.

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

, İnterstisyel nefrit,

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Pediyatrik hastalarda letal doz bilinmemektedir. Yetişkinlerde letal dozun 2-5 gram olduğu hesaplanmıştır. İlk semptomlar nistagmus, ataksi ve dizartridir. Diğer belirtilertremor, hiperrefleksi, uyuklama, sersemlik, letarji, konuşmada güçlük, bulanık görme,kusma ve bulantıdır. Hasta komaya girebilir, solunum depresyonu ve apneyi takiben kanbasıncı düşebilir. Ölüm, solunum ve dolaşımın baskılanmasına bağlıdır.
Toksisite meydana getirebilecek, fenitoin serum düzeyleri açısından bireyler arasında belirgin farklılıklar vardır. Lateraİ bakışta oluşan nistagmus genellikle 20 mcg/mL'de veataksi 30 mcg/mL'de, dizartri ve letarji serum konsantrasyonu 40 mcg/mL'nin üstüneçıkınca ortaya çıkar, ancak toksisite bulgusu olmadan 50 mcg/mL'lik bir konsantrasyonakadar çıkıldığı olmuştur.. Serum konsantrasyonu 100 mcg/mL'nin üstüne çıkacak şekildeterapötik dozun 25 katına çıkılarak tam iyileşme sağlandığı bildirilmiştir.
Tedavi
Bilinen bir antidot olmadığı için tedavi nonspesifiktir. Mideye alınmış ise, önceki 4 saat mide boş olmalıdır. Öğürme refleksi yok ise havayolu desteklenmelidir. Oksijen vedesteklenmiş havalandırma MSS, solunum ve kardiyovasküler depresyon için gereklidir.
12
Solunum ve dolaşım sistemlerinin yeterliliği dikkatle gözlemlenmeli ve gereken destekleyici önlemler alınmalıdır. Fenitoin tümüyle plazma proteinlerine bağlanmadığı içinhemodiyaliz düşünülebilir. Pediyatrik hastalarda ağır entoksikasyon tedavisinde tam kandeğişimi uygulanmıştır. Akut doz aşımında alkol gibi başka MSS baskılayıcılarının varlığıolasılığı akılda tutulmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Hidantoin türevi antiepileptik (Antikonvülzan)
ATC kodu: N03AB02
Fenitoin jeneralize konvulsif bozukluklarda değişik hayvan modellerinde etkindir, parsiyel nöbetlerde oldukça etkindir fakat miyoklonik nöbetlerde kısmen etkisizdir.
Fenitoin epilepsi tedavisinde yararlı olabilen antikonvülzan bir ilaçtır. Primer etki bölgesinin konvülsiyon aktivitesinin yayılmasının inhibe edildiği motor korteks olduğuanlaşılmaktadır. Fenitoin, olasılıkla nöronlardan sodyum çıkışını artırarak, aşırı uyarılma yada membran sodyum gradyamm azaltabilecek çevresel değişikliklerin neden olduğuhipereksitabiliteye karşı eşiği stabilize etme eğilimindedir. Buna sinapslarda post-tetanikpotansiyasyonun azalması da dahildir. Post-tetanik potansiyasyon kaybı kortekstekikonvülsiyon odaklarının komşu korteks alanlarını etkilemesini engeller. Fenitoin tonik-klonik (grand mal) konvülsiyonlann tonik safhasından sorumlu beyin sapı merkezlerininmaksimal aktivitesini azaltır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:
Fenitoin, barsakta dahi sınırlı suda çözünebilirliğe sahip zayıf bir asittir. Bileşik; oral uygulanımım ardından yavaş ve bir dereceye kadar değişen absorbsiyona uğrar. Oralabsorbsiyon tamamlandıktan sonra, bütün dokulara hızla dağılır.
Tavsiye edilen günde 300 mgTık dozlarla tedaviye başladıktan en az 7-10 gün sonra kararlı durum terapötik düzeylere ulaşılır. Fenitoin sodyumun doruk serum düzeylerine,uygulamadan 1,5-3 saat sonra ulaşılır.
Dağılım:
Protein bağlama özellikleri normalden farklı olan hastalarda serbest fenitoin düzeyleri değişmiş olabilir. Fenitoin, beyin omurilik sıvısı (BOS), safra, tükürük, meni,gastrointestinal sıvı ve anne sütünde dağılır. BOS, beyin ve tükürükteki fenitoinkonsantrasyonu plazmadaki serbest fenitoin düzeyine yaklaşıktır. Fenitoin 0.6 L/kg dağılımhacmine sahiptir ve başlıca albumin olmak üzere plazma proteinlerine yüksek oranda (%90)bağlanır.
Biyotransformasyon:
Fenitoin; karaciğerde oksidatif metabolizma ile biotransformasyona uğrar. Majör yol, bütün metabolitlerin %80'ini karşılayan 4-hidroksilasyonu içerir. CYP2C19 fenitoininmetabolizmasında küçük bir etkiye sahipken (net intrinsik klerensin %10'u), CYP2C9 busüreçte majör rol oynar (net intrinsik klesensin %90T). CYP2C19'un fenitoinmetabolizmasına nispi yardımı fenitoinin daha yüksek konsantrasyonlarında artabilir.
Eliminasyon:
Karaciğerde fenitoin hidroksilasyonunda yer alan sitokrom sistem yüksek serum konsantrasyonlarında doyurulduğundan, fenitoinin küçük doz artışlan terapötik aralığıniçinde ya da üst sınırının üzerindeyse, yanlanma süresini arttırabilir ve serum düzeylerindebelirgin artışlara neden olabilir. Dozun %10 ya da daha fazla artması sonucunda ortayaçıkan entoksikasyon ile kararlı durum düzeyi orantısız olarak artabilir. Fenitoin klerensininfenilbutazon ve sülfafenazol gibi CYP2C9 inhibitörleri tarafından etkilendiği gösterilmiştir.Fenitoin klerensindeki değişiklik, tiklopidin gibi CYP2C19 inhibitörleri uygulanmışhastalarda da tespit edilmiştir.
İnsanda fenitoinin plazma yanlanma süresi 7 ile 42 saat arasında olup, ortalama 22 saattir. İlaçlann çoğu safra ile inaktif metabolitleri halinde atılır ve daha sonra bağırsak kanalındangeri reabsorbe edilerek kısmen glomerüler fıltrasyon ama daha önemli olarak tübülersekresyon vasıtasıyla idrarla elimine edilir. Fenitoinin %5'inden daha az miktar ana bileşikolarak atılır.
Kararlı bir dozda tutulan çoğu hastada serumda sabit fenitoin düzeyleri sağlanır. Eşdeğer dozlar uygulanan hastalar arasında fenitoin serum düzeyleri arasında büyük farklılıklarolabilir. Serum düzeyleri alışılandan düşük olan hastalar tedaviye uyum sağlamıyor ya dafenitoini çok yüksek oranda metabolize ediyor olabilir. Karaciğer hastalığı, konjenital enzimeksikliği ya da fenitoinin metabolize edilmesine engel olan ilaçlarla etkileşim sonucundaolağan dışı yüksek düzeyler görülür. Dozun standart olmasına karşın fenitoin serumdüzeylerinde büyük değişkenlik olan hastalarda güç bir klinik sorunla karşılaşılır. Buhastalarda serum düzeyinin belirlenmesi özellikle yararlı olabilir. Bunların belirlenmesigerekli olduğundan, tedaviye başladıktan, doz değiştirildikten, rejime başka bir ilaçeklendikten ya da çıkarıldıktan en az 7-10 gün sonra yapılmalıdır, böylece kararlı durumsağlanmış olacaktır. Hastanın programlı bir sonraki dozundan hemen önce alınan tabandüzeyleri, klinik olarak etkili serum düzeyi aralığına ilişkin bilgi sağlar ve hastanın tedaviyeuygunumu doğrular. Beklenen doruk konsantrasyon zamanında alınan doruk ilaç düzeyleribireyin dozla ilişkili yan etkilerin ortaya çıkması eşiğini gösterir.

Hastalardaki karakteristik özelliklerFarmakokinetik ilişkiler

Nelfınavir tabletler (günde iki kez 1250 mg) ile fenitoin kapsülün (günde 300 mg) birlikte kullanımı nelfinavirin plazma konsantrasyonunu değiştirmedi. Bununla birlikte, nelfinavirinbirlikte kullanımı fenitoin (total) ve serbest fenitoin E AA değerini sırasıyla %29 ve %28azalttı.

5.3. Klinik Öncesi güvenlilik verileri

Uygulanmamaktadır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz (hidrus)
Magnezyum stearat Titanyum dioksitJelatinEritrosin
Kinolin sarısı

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3. Raf ömrü

36 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 ⁰C'nin altında oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

PVC/Aclar/ alüminyum folyo blister ambalajlarda 100 adet kapsül

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel Önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygunolarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Pfizer İlaçları Ltd. Şti.
34347 Ortaköy-İSTANBUL Tel: 0 212 310 70 00Faks .-0 212 310 70 58

8. RUHSAT NUMARASI

181/85

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 17.02.1997 Ruhsat yenileme tarihi: 17.02.2007

10. KÜB'ÜN YENİLENMETARİHİ

15