Celebrex 100mg Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

Kas İskelet Sistemi » Antienflamatuar ve Antiromatikler » Non-steroid » Koksibler » Selekoksib

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

CELEBREX® 100 mg kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Selekoksib 100 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz Monohidrat 149.7 mg
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Kapsül.
CELEBREX, beyazla kırık-beyaz arası bir renkte granülasyon içeren sert jelatin kapsüldür. Beyaz opak gövde üzerindeki mavi mürekkepli bantta beyaz “100”, beyaz opak kapaküzerindeki mavi mürekkepli bantta beyaz “7767” baskısı bulunmalıdır. Her iki mavi bantda, kapsülün hemen hemen tamamını çevreler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

CELEBREX, osteoartrit, romatoid artrit ve ankilozan spondilitin belirti ve bulgularının tedavisi ile akut kas iskelet sistemi ağrıları, post operatif ağrı ve dismenore tedavisindeendikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Selekoksib kullanımı ile ortaya çıkabilecek olan kardiyovasküler (KV) risk , doz ve kullanım süresiyle birlikte artabileceği için, mümkün olan en düşük etkili doz, yine mümkünolan en kısa süre ile uygulanmalıdır. Özellikle osteoartriti olan hastalarda, hastanın iyileşmeihtiyacı ve tedaviye yanıtı periyodik olarak yeniden değerlendirilmelidir (bkz bölüm 4.3Kontrendikasyonlar, 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri, 4.8 İstenmeyen etkiler, 5.1Farmakodinamik özellikler).
Bütün endikasyonlar için önerilen maksimum günlük doz 400 mg'dır.
Osteoartrit: Önerilen günlük doz, tek doz ya da ikiye bölünmüş olarak uygulanan 200 mg'dır. İyileşmenin yetersiz olduğu bazı hastalarda, dozun günde iki kez 200 mg'açıkarılması etkinliği arttırabilir. Doz artışından iki hafta sonra terapötik faydada bir artışgörülmemesi durumunda, diğer tedavi seçenekleri değerlendirilmelidir.
Romatoid Artrit: Önerilen günlük başlangıç dozu, ikiye bölünmüş olarak uygulanan 200 mg'dır. Gerekirse doz daha sonra günde iki kez 200 mg'a artırılabilir. Doz artışından ikihafta sonra terapötik faydada bir artış görülmemesi durumunda, diğer tedavi seçeneklerideğerlendirilmelidir.
Ankilozan Spondilit: Önerilen günlük doz, tek doz ya da ikiye bölünmüş olarak uygulanan 200 mg'dır. İyileşmenin yetersiz olduğu bazı hastalarda, günde bir kez 400mg ya da2x200mg etkinliği artırabilir. Doz artışından iki hafta sonra terapötik faydada bir artışgörülmemesi durumunda, diğer tedavi seçenekleri değerlendirilmelidir.
Günde iki defa uygulanan 400mg'lık dozlara kadar güvenlilik gösterilmiştir.

Akut kas iskelet sistemi ve post operatif ağrılar:

İlk gün gerekli olduğu durumlarda başlangıçta 400 mg devamında ilave 200 mg ile başlanması önerilir. Devam eden günlerdegerekli ise günde 2 kere 200 mg'dır.

Dismenore:Uygulama şekli:

Ağızdan alınır.
CELEBREX yemeklerle veya tek başına alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Hafif ve orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda selekoksib ile deneyim sınırlıdır, bu nedenle, bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar, 4.4Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve 5.2 Farmakokinetik özellikler)

Karaciğer yetmezliği:

Serum albümini 25-35 g/l olan, orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda tedavi, önerilen dozun yarısıyla başlatılmalıdır. Bu hastalardaki deneyim sirotik hastalarla sınırlıdır(bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar, 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve 5.2Farmakokinetik özellikler)

Pediyatrik popülasyon:

Selekoksib, çocuklarda endike değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Tedaviye, genç erişkinlerde olduğu gibi günlük 200 mg ile başlanmalıdır. Doz, gerektiğinde 2x200mg'a çıkarılabilir. Vücut ağırlığı 50 kg'dan az olan hastalara özel dikkatgösterilmelidir. (bkz. bölüm 4.4 özel kullanım uyarıları ve önlemleri-Gastrointestinal (Gİ)etkiler, Gİ ülserasyon riski, kanama ve perforasyon; 5.2 Farmakokinetik Özellikler).

Zayıf CYP2C9 metabolizması4.3. Kontrendikasyonlar

• CELEBREX, selekoksibe veya yardımcı maddelere karşı bilinen aşırı duyarlılığı olanhastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 6.1 Yardımcı maddelerin listesi).
• CELEBREX, sülfonamidlere karşı alerjik tipte reaksiyonlar göstermiş olan hastalarauygulanmamalıdır.
• Aktif peptik ülserasyon veya Gİ kanaması olanlarda kullanılmamalıdır.
• CELEBREX, daha önce asetilsalisilik asit (aspirin) ya da COX-2 spesifik inhibitörler dahildiğer non-steroid antiinflamatuvar (NSAİ) ilaçları aldıktan sonra astım, akut rinit, nazalpolip, anjiyonörotik ödem, ürtiker ya da diğer alerjik tipte reaksiyonlar görülen hastalarauygulanmamalıdır. Bu hastalarda, NSAİ ilaçlar karşı şiddetli, nadiren fatal, anafilaktoidreaksiyonlar görüldüğü bildirilmiştir. (bkz.bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
• Gebelik döneminde, emziren annelerde ve etkin bir kontraseptif yöntem kullanmayan çocukdoğurma potansiyeli olan kadınlarda kontrendikedir. (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ileetkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri) Gebelik dönemindeki risk potansiyeli bilinmemeklebirlikte, dışlanamaz.
• Şiddetli karaciğer disfonksiyonu (serum albumin< 25 g/l veya Child-Pugh >10) olanhastalarda kullanılmamalıdır.
• Kreatinin klirensi <30 ml/dk olan hastalarda kullanılmamalıdır.
• İnflamatuvar barsak hastalığı olan hastalarda kontrendikedir.
• CELEBREX konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir. (NYHA II-IV).
• CELEBREX koroner by-pass geçirmiş hastalarda perioperatif dönemde kontrendikedir (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
• Bilinen iskemik kalp hastalığı, periferik arter hastalığı ve/veya serebrovasküler hastalığıolanlarda kullanılmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel
CELEBREX'in kortikosteroidlerin yerine geçmesi veya kortikosteroid yetmezliğini tedavi etmesi beklenmez. Kortikosteroidlerin aniden bırakılması kortikosteroid duyarlı hastalıklarınşiddetlenmesine sebep olabilir. Uzun süreli kortikosteroid tedavisi alan hastalarda tedavininkesilmesi kararı alınması durumunda doz yavaş yavaş azaltılmalıdır.
CELEBREX'in, inflamasyonu azaltmadaki farmakolojik aktivitesi, enfeksiyonlara tanı konmasına yardımcı olan belirtileri (örn: ateş) maskeleyebilir.
KV trombotik etkiler:
Bazı selektif COX-2 inhibitörleri ve non-selektif nonsteroid antiinflamatuvarlarla yapılmış yaklaşık 3 yıl süren klinik çalışmalarda ciddi kardiyovasküler trombotik olayların, miyokardenfarktüsü ve inme riskinin arttığı gösterilmiştir. Bu advers etkilerin bazen fatalseyredebileceği de bildirilmiştir.
COX-2 inhibitörü reçete edilecek hastaların trombotik vasküler hastalıklar açısından risk grubu net olarak belirlenmelidir. Buna göre;
• Aktif trombozu bulunan (anjina pektoris, miyokard enfarktüsü, son 1 yıl içinde koroner by-pass öyküsü, inme, geçici iskemik atak, kontrolsüz hipertansiyon, trombozla birliktekonjestif kalp yetmezliği gibi) hastalarda COX-2 inhibitörleri kullanılmamalıdır.
• Aktif trombozu olmayan ancak kalıtsal ya da kazanılmış trombotik risk faktörleri bulunanhastalarda COX-2 inhibitörleri reçete edildiğinde koruyucu dozda antiagregan tedavi (düşükdoz asetil salisilik asit), gastrointestinal (Gİ) sistem yan etkileri de dikkate alınmak kaydıylaeklenebilir ve/veya trombotik vaskülopati yönünden hastalar yakından izlenmelidir.
• Gerçekte, eşzamanlı aspirin kullanımının NSAİ ilaç kullanımıyla ilişkili artmış ciddi KVtrombotik olay riskini azalttığını gösteren tutarlı bir kanıt yoktur. Aspirin ve CELEBREX'ineşzamanlı kullanımı ciddi Gİ olay riskini artırmaktadır (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanımuyarıları ve önlemleri, Gİ etkiler - Gİ ülserasyon, kanama ve perforasyon riski)
• Hiç bir trombotik risk faktörü bulunmayan, bu açıdan sağlıklı olan bireylerde COX-2inhibitörü tedavisi uygulanacağı zaman hastalar olası vasküler yan etkiler yönündenuyarılmalıdır.
Selekoksib kullanımı sırasında görülen KV risk artışı; doz ve tedavi süresi ile ilişkili olabileceğinden, mümkün olan en düşük etkili doz, yine mümkün olan en kısa süre ileuygulanmalıdır. Daha önce KV belirtiler yaşanmamış olsa dahi, hekimler ve hastalar bu türolayların ortaya çıkmasına karşı tetikte olmalıdır. Ciddi yan etkiler herhangi bir belirtigöstermeden ortaya çıkabileceğinden hastalar göğüs ağrısı, nefes kesilmesi, halsizlik,konuşmada bozukluk bulgu ve belirtileri konusunda uyarılmalı ve bahsi geçen belirti veyabulguları gözlemlemeleri durumunda medikal tavsiye almalıdırlar. Hastalar takibin önemikonusunda bilgilendirilmelidir (bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler). Özellikleosteoartriti olan hastalarda, hastanın iyileşme ihtiyacı ve tedaviye yanıtı periyodik olarakyeniden değerlendirilmelidir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli, 4.3 Kontrendikasyonlar,4.8 İstenmeyen etkiler ve 5.1 Farmakodinamik özellikler).
200 mg BID ve 400 mg BID dozlarında selekoksib ile tedavi edilen sporadik adenomatöz polipleri olan hastalar ile gerçekleştirilen uzun dönemli plasebo kontrollü bir çalışmadaözellikle miyokard enfarktüsü olmak üzere, plaseboya göre artmış sayıda ciddi KV olaysaptanmıştır (bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler).
KABG cerrahisini takip eden ilk 10-14 gündeki ağrının tedavisine yönelik farklı bir COX-2 selektif NSAİ ilaç ile ilgili iki büyük, kontrollü klinik araştırmada, miyokard enfarktüsü veinme insidansında artış saptanmıştır (bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).
Hipertansiyon:
Diğer tüm NSAİ ilaçlarla olduğu gibi, selekoksib de yeni hipertansiyon başlangıcına veya daha önceden mevcut olan hipertansiyonun kötüleşmesine ve bu iki durum da KV olayriskinin artmasına neden olabilir. Selekoksib de dahil, NSAİ ilaçlar hipertansiyou olanhastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Tiazid ya da kıvrım diüretiği kullanan hastalarda NSAİilaç kullanımı sırasında tedaviden alınan fayda azalabilir. Selekoksib tedavisininbaşlangıcında ve tedavi seyri boyunca kan basıncı yakından izlenmelidir.
Konjestif kalp yetmezliği ve ödem:
Prostaglandin sentezini inhibe eden diğer ilaçlarda da olduğu gibi, selekoksib alan bazı hastalarda sıvı retansiyonu ve ödem gözlenmiştir. Bu nedenle, konjestif kalp yetmezliği, solventriküler disfonksiyon veya hipertansiyon öyküsü olan hastalar ve prostaglandininhibisyonunun, renal fonksiyonda bozulma ve sıvı retansiyonuna neden olma ihtimalinedeniyle herhangi bir sebeple ödemi olan hastalar yakından takip edilmelidir.
Gİ etkiler, Gİ ülserasyon riski, kanama ve perforasyon:
CELEBREX dahil olmak üzere, NSAİ ilaçlar ile tedavi edilen hastalarda herhangi bir zamanda, uyarıcı semptomlar eşliğinde ya da böyle semptomlar olmaksızın, kanama,ülserasyon ve mide, ince barsak ya da kalın barsak perforasyonu gibi fatal olabilen ciddi Gİolaylar görülebilir.NSAİ İlaçlar kullanan hastalarda ciddi advers etkiler bulgu vermeksizinherhangi bir zamanda ortaya çıkabilir.
NSAİ ilaçlar ile ciddi Gİ yan etki gözlenen hastaların sadece 5'te 1'i semptomatiktir. NSAİ ilaç tedavi süresi, ciddi Gİ yan etki riski ile doğru orantılıdır. NSAİ İlaçlar öncelikli ülserhastalığı veya gastrointestinal kanama öyküsü olanlarda çok dikkatli reçete edilmelidir.Bununla birlikte, kısa dönem tedavi dahi risksiz değildir. Önceden peptik ülser ve/veya Gİkanama öyküsü olan ve NSAİ ilaç kullanan hastaların, bu risk faktörlerinden hiçbirine sahipolmayan hastalara kıyasla 10 kattan daha yüksek bir Gİ kanama riski olduğu gösterilmiştir.Farmakoepidemiyolojik çalışmalarda, ülser öyküsüne ek olarak, Gİ kanama riskiniartırabilecek diğer bazı risk faktörleri belirlenmiştir; bunlar: oral kortikosteroidlerle tedavi,antikoagülanlarla tedavi (örn. varfarin), uzun süreli NSAİ ilaç tedavisi, SSRI tedavisi,sigara, alkolizm, ileri yaş ve genel sağlık durumunun bozuk olmasıdır. Fatal Gİ olaylarhakkındaki spontan raporların çoğu yaşlı ve zayıf bünyeli hastalarda görülmektedir; bunedenle bu popülasyon tedavi edilirken özellikle dikkatli olmak gerekir.
Advers bir Gİ olayın potansiyel riskini en aza indirmek için, mümkün olan en düşük etkili doz, yine mümkün olan en kısa süre ile uygulanmalıdır. Yüksek risk grubundaki hastalarda,NSAİ ilaçlara alternatif tedaviler dikkate alınmalıdır.
Selekoksib ile birlikte aspirin kullanıldığında (düşük dozlarda olsa dahi), Gİ advers etki görülme riskinde (Gİ ülserasyon ve diğer Gİ komplikasyonlar) artış olur. Bukomplikasyonlar yönünden selekoksibin diğer NSAİ ilaçlara üstünlüğü gösterilmemiştir.Uzun süreli klinik çalışmalarda selektif COX-2 inhibitörleri + aspirin ile NSAİ ilaç + aspirinkıyaslandığında Gİ güvenlilik açısından anlamlı bir fark gösterilmemiştir (bkz bölüm 5.1Farmakodinamik özellikler).
Selekoksib ile aspirin olmayan bir NSAİ ilacın eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Hepatik etkiler:
NSAİ ilaçlarla yapılan klinik çalışmalarda, hastaların %15'ine varan oranlarda bir ya da daha fazla karaciğer testinde sınır seviyede yükselmeler ve hastaların yaklaşık %1'inde ALTya da AST'de kayda değer yükselmeler (normalin üst sınırının yaklaşık 3 ya da daha fazlakatı) bildirilmiştir. Devam eden tedavi sırasında bu laboratuvar anormallikleri ilerleyebilir,değişmeden kalabilir ya da geçici olabilir. Selekoksib ile, seyrek olarak, fulminan hepatit,karaciğer nekrozu ve hepatik yetmezlik (bazılarının fatal sonuçları olan veya karaciğer nakligerektiren) gibi ciddi hepatik reaksiyonlar bildirilmiştir (bkz. 4.8 İstenmeyen Etkiler).Hepatik reaksiyonların ortaya çıkışına kadar geçen sürenin rapor edildiği vakalarda, enşiddetli reaksiyonlar tedavi başlangıcından sonraki bir ay içinde ortaya çıkmıştır (bkz.bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Selekoksible yapılan kontrollü klinik araştırmalardakaraciğer enzimlerinde sınır seviyelerde artış (normalin üst sınırijij2 ve <3 katı)insidansı, selekoksib için %6 iken, plasebo için %5 olmuştur; selekoksib alan hastalarınyakl aşık %0.2'sinde ve plasebo alan hastaların %0.3'ünde ALT ve AST'de kayda değeryükselmeler gözlenmiştir.
Selekoksib tedavisi sırasında, karaciğer fonksiyon bozukluğunu düşündüren bulgu ve/veya belirtileri olan ya da karaciğer test sonuçları anormal olan hastalar, daha ciddi bir hepatikreaksiyonun gelişmesine ilişkin bulgular bakımından dikkatle izlenmelidir. Eğer karaciğerhastalığıyla uyumlu klinik belirti ve bulgular gelişirse ya da sistemik belirtiler (ör. eozinofili,döküntü, vb.) ortaya çıkarsa selekoksib tedavisi kesilmelidir.
Renal etkiler:
NSAİ ilaçların uzun süreli kullanımı renal papiller nekroz ve diğer tiplerde renal hasara neden olabilir. Renal prostaglandinlerin renal perfüzyonu sürdürmede telafi edici bir roloynadığı hastalarda da, renal toksisite görülmüştür. Bu hastalarda bir NSAİ ilacınuygulanması, prostaglandin oluşumunda ve ikincil olarak renal kan akımında doza bağımlıbir düşüşe neden olabilir ve bu da aşikar renal dekompansasyonu tetikleyebilir.Selekoksible yapılan klinik araştırmalarda, diğer NSAİ ilaçlarla gözlenenlere benzer renaletkiler görülmüştür. Bu reaksiyonla karşılaşma riski en yüksek olan hastalar, renal fonksiyonbozukluğu, kalp yetmezliği, karaciğer yetmezliği olanlar, diüretik, ADE inhibitörleri veARB kullananlar ve yaşlılardır. Bu hastalar selekoksib ile tedavi edilirken dikkatleizlenmelidir. NSAİ ilaç tedavisi kesilince çoğu zaman tedavi öncesi duruma geri dönülür.
İlerlemiş böbrek hastalığı:
İlerlemiş böbrek hastalığı olan hastalarda CELEBREX tedavisi önerilmez. Ancak, CELEBREX ile tedaviye başlamak zorunluysa, hastanın böbrek fonksiyonlarının yakındantakip edilmesi tavsiye edilir.
Anafilaktoid reaksiyonlar:
Genel olarak NSAİ ilaçlarla olduğu gibi, selekoksibe daha önceden bilinen bir maruziyeti olmayan veya selekoksib kullandığına dair elde bilgi olmayan hastalarda anafilaktoidreaksiyonlar ortaya çıkabilir. “Aspirin triadı” olan hastalara selekoksib tedavisiverilmemelidir. Bu semptom kompleksi tipik olarak, nasal polipli ya da polipsiz rinit geçirenveya aspirin ya da diğer NSAİ ilaçları aldıktan sonra şiddetli, potansiyel olarak fatalbronkospazm sergileyen astımlı hastalarda ortaya çıkar (bkz. bölüm 4.3Kontrendikasyonl ar).
Deri reaksiyonları:
CELEBREX, diğer NSAİ ilaçlarda olduğu gibi hastaneye kaldırılmaya hatta ölüme sebep olabilecek eksfoliyatif dermatit, Stevens Johnson sendromu ve toksik epidermal nekrolizgibi ciddi cilt reaksiyonlarına sebep olabilir. Ciddi yan etkiler herhangi bir belirtigöstermeden ortaya çıkabileceğinden hastalar deri döküntüsü, deride sıvı dolu kabarcıklar,ateş veya hipersensitivite belirtileri (kaşıntı gibi) konusunda uyarılmalı ve bahsi geçenbelirti veya bulguları gözlemlemeleri durumunda medikal tavsiye almalıdırlar. Herhangi birçeşit döküntünün ortaya çıkması durumunda hastalar ilacı derhal bırakmaları konusundauyarılmalı ve mümkün olan en kısa zamanda doktoru veya eczacısı ile temasa geçmelidir.
Bu reaksiyonların görülme riski tedavinin erken döneminde en yüksektir. Reaksiyonlar çoğunlukla tedavinin ilk ayında ortaya çıkmaktadır.
Selekoksib kullanan hastalarda ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları (anafilaksi ve anjiyoödem) bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Sülfonamid veya diğer ilaçlara karşı alerjigeçmişi olan hastalar ciddi cilt reaksiyonları ve aşırı duyarlılık gözlenmesi açısından yüksekrisk altında olabilir (bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar). Cilt döküntüsü, mukozal lezyonveya diğer aşırı duyarlılık belirtilerinin ilk ortaya çıkması ile birlikte selekoksib tedavisikesilmelidir.
Hastalar açıklanamayan kilo alımı veya ödem belirti ve bulgularını hemen doktor veya eczacılarına bildirmelidirler.
Hematolojik etkiler:
Selekoksib alan bazı hastalarda anemi ortaya çıkmıştır. Kontrollü klinik çalışmalarda anemi insidansı selekoksible %0.6 iken, plaseboyla %0.4 olmuştur. Uzun süreli selekoksib tedavisigörmekte olan hastalarda herhangi bir anemi ya da kan kaybı belirti ya da bulgusu ortaya
çıkarsa, hemoglobin ya da hematokrit düzeyleri kontrol edilmelidir._Trombosit
agregasyonunu inhibe eden NSAİ ilaçların bazı hastalarda kanama zamanını uzattıkları gösterilmiştir. Aspirinin tersine, bu ilaçların trombosit fonksiyonu üzerindeki etkilerikalitatif açıdan daha az, daha kısa süreli ve geri dönüşlüdür. CELEBREX genel olaraktrombosit sayısı, protrombin zamanı (PT) veya parsiyel tromboplastin zamanını (PTT)etkilemez. CELEBREX alan ve trombosit fonksiyonlarındaki değişimlerden advers şekildeetkilenebilecek (koagülasyon bozukluğu olan veya antikoagülan kullanan) hastalar dikkatleizlenmelidir.
Hamilelik
Geç hamileliklerde, ductus arteriosusun erken kapanmasına sebebiyet verebileceğinden 30 haftadan itibaren CELEBREX kullanımından kaçınılmalıdır. (bakınız 4.6 Gebelik veLaktasyon)
Önceden var olan astım:
Astımlı hastalarda aspirine duyarlı astım bulunabilir. Aspirine duyarlı astımı olan hastalarda aspirin kullanımı fatal olabilen şiddetli bronkospazma yol açabilir. Bu şekilde aspirineduyarlı hastalarda aspirin ve diğer NSAİ ilaçlar arasında bronkospazmı da içeren çaprazreaksiyonlar bildirildiğinden selekoksib bu hastalarda kullanılmamalı, önceden astımı olanhastalarda ise dikkatle kullanılmalıdır. (bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar)
Astım hikayesi veya aspirine duyarlı astımı olan hastalar fatal olabilen şiddetli bronkospazm ihtimaline karşı NSAİ İlaçlar kullanmadan önce doktorlarına danışmaları konusundabilgilendirilmelidir. Bu şekilde aspirine duyarlı hastalar CELEBREX kullanmamaları dahaönceden astımı olan hastalar ise CELEBREX kullanımı ile astımlarının kötüleşmesidurumunda hemen tıbbi yardım almaları konusunda bilgilendirilmelidir.
Laboratuvar testleri:
Ciddi Gİ sistem ülserasyonları ve kanama, uyarıcı semptomlar olmadan ortaya çıkabildiğinden, hastalar Gİ kanama belirti ya da bulguları açısından izlenmelidir. Uzundönemli NSAİ ilaç tedavisi gören hastaların tam kan sayımı ve kan biyokimya profilleriperiyodik olarak kontrol edilmelidir. Eğer karaciğer ya da renal rahatsızlıkla uyumlu klinikbelirti ve bulgular gelişirse ya da sistemik belirtiler (ör. eozinofili, döküntü, vb.) ortayaçıkarsa selekoksib kesilmelidir.
CELEBREX 100 mg ve 200 mg kapsül laktoz ihtiva eder (sırasıyla 149.7 mg ve 49.8 mg). Galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği veya glukoz-galaktoz malabsorbsiyonu olanhastalarda kullanılmamalıdır.
CELEBREX her kapsülde 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; içerdiği sodyum miktarı göz önüne alındığında herhangi bir yan etki beklenmez.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Farmakodinamik etkileşimler
Varfarin: Varfarin ya da benzeri ilaçları alan hastalarda, özellikle selekoksib tedavisi başlandıktan ya da dozu değiştirildikten sonraki ilk birkaç gün boyunca antikoagülanetkinlik izlenmelidir; çünkü bu hastaların kanama komplikasyonu riski yüksektir. Bunedenle, oral antikoagülanlar alan hastalar, özellikle selekoksib tedavisinin başlatıldığı ya dadozunun değiştirildiği ilk birkaç gün içerisinde protrombin zamanı INR değerleri ileyakından izlenmelidir. (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Varfarinle eşzamanlı olarak selekoksib alan hastalarda, ağırlıklı olarak yaşlılarda, protrombinzamanındaki artışlara bağlı olarak, bazıları ölümcül olan kanama olayları bildirilmiştir.
ADE-inhibitörleri/Anjiyotensin II reseptör antagonistleri: NSAİ ilaçlar anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri ve Anjiyotensin II reseptör antagonistlerininantihipertansif etkilerini azaltabilirler. Bu ilaçlar ile eş zamanlı olarak selekoksib alanhastalarda, bu etkileşim göz önüne alınmalıdır. Diğer NSAİ ilaçlarda olduğu gibi, ADEinhibitörleri veya anjiyotensin II reseptör antagonistleri NSAİ ilaçlarla (selekoksib dahil)kombine edildiğinde, böbrek fonksiyonu bozulmuş olan bazı hastalarda (örneğin, dehidratehastalar veya yaşlı hastalar), genelde geri dönüşlü olan akut böbrek yetmezliği riski artabilir.Bu nedenle, bu kombinasyon özellikle yaşlılarda dikkatle uygulanmalıdır. Hastalara yeterlihidrasyon uygulanmalı ve eşzamanlı tedavinin başlatılması ile birlikte ve sonrasındaperiyodik olarak böbrek fonksiyonunun izlenmesi düşünülmelidir.
Siklosporin/Takrolimus: NSAİ ilaçların siklosporin veya takrolimus ile birlikte
uygulanmasının, bu iki ilacın nefrotoksik etkilerini artırdığı öne sürülmüştür. Selekoksib bu ilaçlardan biriyle kombine edildiğinde böbrek fonksiyonu izlenmelidir.
Aspirin: Selekoksib düşük doz aspirin ile birlikte kullanılabilir ancak KV profilaksi açısından aspirinin yerine geçmez. Bununla birlikte, selekoksibin aspirinle eş zamanlıuygulanması, tek başına uygulanmasına kıyasla Gİ ülserasyon ya da diğerkomplikasyonların oranını artırır ve bu nedenle genellikle tavsiye edilmez (bkz. bölüm 5.1Farmakodinamik özellikler).
SSRI: Sitalopram, paroksetin, fluoksetin, sertralin gibi SSRI'ların CELEBREX ile birlikte kullanılması Gİ ülserasyon ve kanamaya sebep olabilir. Bu yüzden beraber reçetelenirkendikkatli olunmalıdır.
Varfarin ile selekoksib beraber uygulandığında ciddi Gİ kanama olayları görülmüştür. Bu yüzden warfarin ve diğer oral antikoagülanlar ile birlikte selekoksib kullanılırken dikkatliolunmalıdır.
NSAİ ilaçlar kullanan hastalarda beraberinde oral kortikosteroid kullanımı Gİ kanama riskini arttırır.
Farmakokinetik etkileşimler Selekoksibin diğer ilaçlar üzerindeki etkisi
Selekoksib, CYP2D6'nın bir inhibitörüdür. Selekoksib tedavisi sırasında, CYP2D6 substratı dekstrometorfanın plazma konsantrasyonları %136 yükselmiştir. Bu enzimin substratlarıolan ilaçların plazma konsantrasyonları, eşzamanlı olarak selekoksib kullanıldığındayükselebilir. CYP2D6 tarafından metabolize edilen ilaçlara antidepresanlar (trisiklikler veSSRI'ler), nöroleptikler, anti-aritmik ilaçlar, vb. örnek olarak gösterilebilir. Yine CYP2D6substratı olan tamoksifen ile yapılmış etkileşim çalışması yoktur.
Bireysel olarak doz titrasyonu yapılan CYP2D6 substratlarının dozlarının, selekoksib tedavisi başlatıldığında azaltılması veya selekoksib tedavisi sonlandırıldığında arttırılmasıgerekebilir.
Digoksin: Selekoksib ve digoksinin birlikte kullanımı ile ilgili herhangi bir etkileşim verisi bulunmamaktadır. Fakat bazı NSAİ ilaçlar ile serum digoksin seviyesinde artış oluşmuştur.
İn vitro çalışmalarda, selekoksibin CYP2C19 tarafından katalize edilen metabolizmayı inhibe etme potansiyeli olduğu gösterilmiştir. Bu in vitro bulgunun klinik önemibilinmemektedir. CYP2C19 tarafından metabolize edilen ilaçlara örnek olarak diazepam,sitalopram ve imipramin gösterilebilir.
Oral kontraseptifler: Bir etkileşim çalışmasında selekoksib, oral kontraseptif kombinasyonu (1 mg noretisteron / 35mcg etinil östradiol) ile klinik olarak anlamlı farmakokinetiketkileşim göstermemiştir.
Selekoksib, tolbutamid (CYP2C9 substratı) veya glibenklamidin farmakokinetiğini klinik açıdan anlamlı şekilde etkilememektedir.
Metotreksat: Romatoid artritli hastalarda, metotreksatın (romatolojik dozlarda)
farmakokinetiği (plazma veya renal klirens) üzerinde selekoksibin istatistiksel açıdan anlamlı bir etkisi olmamıştır. Bununla birlikte, NSAİ ilaçların tavşan böbrek dokusundametotreksat birikimini kompetitif olarak inhibe ettiği bildirilmiştir.
Bu bilgi, NSAİ ilaçların metotreksat toksisitesini artırma ihtimali olduğunu gösterdiği için, bu iki ilaç kombine edildiğinde metotreksatla ilgili toksisite açısından yeterli izlemyapılmalıdır.
Lityum: NSAİ ilaçlar, plazma lityum seviyelerinde artışa ve renal lityum klirensinde azalmaya neden olmaktadırlar (ortalama minimum lityum konsantrasyonunda %15 artış verenal klirenste yaklaşık %20 azalma). Sağlıklı gönüllülerde, günde iki kez 200 mgselekoksibin günde iki kez 450 mg lityumla birlikte uygulanması, lityumun C_maks değerinde%16'lık ve eğri altındaki alan (EAA) değerinde %18'lik ortalama artışla sonuçlanmıştır. Bunedenle, lityum tedavisi gören hastalar, selekoksib verildiği ya da kesildiği sırada lityumtoksisitesi açısından yakından izlenmelidir.
Diüretikler: NSAİ ilaçlar, bazı hastalarda furosemid ve tiazidlerin natriüretik etkilerini renal prostaglandin sentezinin inhibisyonu ile azaltabilir. NSAİ ilaçlar ile kombine tedavide, hastarenal yetmezlik bulguları açısından yakından izlenmelidir.
Diğer ilaçların selekoksib üzerindeki etkileri
Selekoksib metabolizması temel olarak sitokrom P450 CYP2C9 yolu ile karaciğerde gerçekleşmektedir. CYP2C9 metabolizması zayıf olan ve yüksek sistemik selekoksibmaruziyetine uğrayan bireylerde, CYP2C9 inhibitörleri ile eşzamanlı tedavi selekoksibseviyelerinde ek yükselmelere neden olabilir. CYP2C9 metabolizmasının zayıf olduğubilinenlerde bu tür kombinasyonlardan kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulamaşekli ve 5.2 farmakokinetik özellikler).
Flukonazol (potent bir CYP2C9 inhibitörü): Flukonazol alan hastalarda tavsiye edilen selekoksib dozunun yarısı kullanılmalıdır. 200 mg tek doz selekoksib ve günde bir kez 200mg flukonazolun eş zamanlı kullanımı selekoksib için Cmax'te %60 ve EAA'da %130'lukortalama artışla sonuçlanmıştır. (bkz.4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).
Bununla birlikte, rifampisin, karbamazepin ve barbitüratlar gibi CYP2C9 indükleyicilerinin eşzamanlı kullanımı, selekoksibin plazma konsantrasyonlarını azaltabilir.
Bitkisel ürünler ile etkileşim: CELEBREX'in bitkisel tedavi veya destekleyici ürünler ile etkileşim çalışması yapılmamıştır. Ancak antiplatelet ve antikoagülan özelliği olan bitkiselürünlerle birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.
Alkol ile etkileşim: CELEBREX ile alkol etkileşimini gösteren herhangi bir veri yoktur. Ancak alkol Gİ kanamaya neden olabileceğinden birlikte kullanılmaması önerilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik, geriyatrik vb. özel popülasyonlara ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve LaktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: (1. ve 2. trimesterde) C, (son trimesterde) D'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Selekoksib gebelikte ve etkin bir kontraseptif yöntem kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kontrendikedir. Tedavi sırasında gebe kalınması durumunda,selekoksib tedavisi kesilmelidir. (bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyon ve 4.4 Özel kullanımuyarıları ve önlemleri).

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarla yapılmış yeterli, kontrollü çalışma mevcut değildir. Yapılan hayvan çalışmalarında (sıçan ve tavşanlarda) malformasyonları da içeren üreme toksisitesi olgularıgözlenmiştir (bkz.bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). İnsanlarda gebelik sırasındakirisk bilinmemektedir, fakat göz ardı edilmemelidir. Selekoksib, prostaglandin senteziniinhibe eden diğer ilaçlar gibi, 3.trimesterde uterus atonisi ve duktus arteriosusun erkenkapanmasına neden olabilir. Bu yüzden CELEBREX 3. Trimesterden sonrakullanılmamalıdır. Selekoksib gebelikte ve etkin bir kontraseptif yöntem kullanmayan çocukdoğurma potansiyeli olan kadınlarda kontrendikedir. Tedavi sırasında gebe kalınmasıdurumunda, selekoksib kesilmelidir. (bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyon ve 4.4 Özel kullanımuyarıları ve önlemleri).

Laktasyon dönemi

Selekoksib, emziren sıçanların sütüne plazmadakine benzer konsantrasyonlarda geçer. Sınırlı sayıda emziren kadına uygulandığında, anne sütüne geçişinin çok az olduğugözlenmiştir. Selekoksib tedavisi gereken emziren annelerde, ilacın anne için önemideğerlendirilerek, ilacın ya da emzirmenin kesilmesi seçeneklerinden biri tercih edilmelidir(bkz. 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

Üreme yeteneği/Fertilite

Bkz. 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Selekoksib kullanırken sersemlik, vertigo veya somnolans gözlenen hastalar, araç veya makina kullanımından kaçınmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Advers reaksiyonlar, sistem organ sınıfı ve sıklık (çok yaygıı>(/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan >1/1.00 0 ila <1/100); seyrek >1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek<1/10000; bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) açısından aşağıdalistelenmektedir ve şu kaynaklardan elde edilen verileri yansıtır:
• Osteoartrit ve romatoid artrit hastalarında, 12 haftaya kadar süren 12 plasebo ve/veya aktif kontrollü klinik araştırmada 100 mg ila 800 mg arasındaki günlük selekoksib dozları ile%0.01'den veya plasebo ile görülenden daha yüksek sıklıkta rapor edilen adversreaksiyonlar. Bunlara ek olarak, karşılaştırma ilacı olarak selektif olmayan NSAİ ilaçlarınkullanıldığı ve yaklaşık 7400 artrit hastasının günlük 800 mg.'a kadar artan dozlardaselekoksib kullandığı ve 1 yıl ya da daha uzun süre selekoksib tedavisi alan yaklaşık 2300hasta içeren çalışmalarda rapor edilen advers reaksiyonlar. Bu ikinci gruba girençalışmalarda selekoksib ile gözlenen advers reaksiyonlar, osteoartrit ve romatoid artrithastalarında gözlenmiş olan ve aşağıda listelenen reaksiyonlar ile tutarlıdır.
• 3 yıla kadar süren uzun dönemli polip önleme çalışmalarında günlük 400 mg selekoksib iletedavi edilen hastalarda plasebodan daha yüksek sıklıkta rapor edilen advers reaksiyonlar.
• Tahmini olarak 70 milyondan fazla hastanın selekoksible tedavi edildiği (değişen doz, süreve endikasyonlarla) pazarlama sonrası dönem boyunca bildirilmiş olan advers reaksiyonlar.Tüm advers ilaç reaksiyonları rapor edilmediği ve güvenlik veri tabanına dahiledilmediğinden, bu reaksiyonların frekansları güvenilir bir biçimde belirlenememektedir.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

Yaygın : Sinüzit, üst solunum yolu enfeksiyonu, idrar yolu enfeksiyonu

Kan ve lenf sistemi bozuklukları:

Yaygın olmayan: Anemi,
Seyrek: Lökopeni, trombositopeni Bilinmiyor: Pansitopeni

Bağışıklık sistemi bozuklukları:

Yaygın: Alerjide şiddetlenme
Bilinmiyor: Ciddi alerjik reaksiyon, anafilaktik şok, anafilaksi

Psikiyatrik bozukluklar:

Y aygın:Uykusuzluk
Yaygın olmayan: Anksiyete, depresyon, yorgunluk Seyrek: KonfüzyonBilinmiyor: Halüsinasyon

Metabolizma ve beslenme bozuklukları:

Yaygın olmayan: Hiperkalemi

Sinir sistemi bozuklukları:

Yaygın: Baş dönmesi, hipertoni
Yaygın olmayan: Parestezi, somnolans, serebral enfarktüs Seyrek: Ataksi, tat değişikliği
Bilinmiyor: Baş ağrısı, ağırlaşmış epilepsi, aseptik menenjit, tat alma duyusu kaybı, anosmi, fatal intrakraniyal kanama

Göz bozuklukları:

Yaygın olmayan: Bulanık görme
Bilinmiyor: Konjonktivit, oküler kanama, retinal arter veya ven oklüzyonu

Kulak ve iç kulak bozuklukları:

Yaygın olmayan: Tinnitus, hipoakuzi¹

Kardiyak bozukluklar:

Yaygın: Miyokard enfarktüsü¹
Yaygın olmayan: Palpitasyon, taşikardi, kalp yetmezliği Bilinmiyor: Aritmi

Vasküler bozukluklar

Çok yaygın: Hipertansiyon¹
Yaygın olmayan

:

Hipertansiyonun şiddetlenmesi,
Bilinmiyor: Vaskülit, flushing, pulmoner embolizm

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal bozukluklar

Yaygın: Öksürük, farenjit, rinit, dispne¹ Bilinmiyor: Bronkospazm

Gastrointestinal bozukluklar

Yaygın: Karın ağrısı, ishal, dispepsi, flatulans, kusma¹, disfaji¹
Yaygın olmayan: Kabızlık, geğirme, gastrit, stomatit, gastrointestinal inflamasyonda şiddetlenme
Seyrek:Gastrik, duodenal, özofageal, intestinal ve kolonik ülserasyon, özofajit, melena, intestinal perforasyon, pankreatit
Bilinmiyor: Bulantı, gastrointestinal kanama, kolit, kolitte şiddetlenme.

Hepato-biliyer bozukluklar

Yaygın olmayan: Anormal hepatik fonksiyon, SGOT ve SGPT değerlerinde artma Seyrek: Hepatik enzimlerde yükselme
Bilinmiyor: Karaciğer yetmezliği (bazen fatal olabilen veya karaciğer nakli gerektirebilen), fulminan hepatit (bazen fatal olabilen), karaciğer nekrozu, hepatit, sarılık

Deri ve deri altı doku bozuklukları

Yaygın: Kaşıntı, döküntü Yaygın olmayan: ÜrtikerSeyrek: Alopesi, fotosensitivite
Bilinmiyor: Ekimoz, büllöz erüpsiyon, eksfolyatif dermatit, eritema multiforme, Stevens-Johnson Sendromu, toksik epidermal nekroliz, akut jeneralize ekzantematöz püstüloz, anjiyoödem

Kas-iskelet sistemi ve bağ doku bozuklukları:

Yaygın olmayan: Bacak krampları Bilinmiyor: Atralji, miyozit

Renal ve üriner sistem bozuklukları

Yaygın olmayan: Kreatinin düzeyinde artış, BUN düzeyinde artış Bilinmiyor: Akut böbrek yetmezliği, interstisyel nefrit, hiponatremi

Üreme sistemi ve meme bozuklukları:

Bilinmiyor: Menstrüel bozukluk

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin durumlar

Yaygın: Grip benzeri belirtiler, periferal ödem/ sıvı retansiyonu Bilinmiyor: Göğüs ağrısı

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Selekoksib doz aşımı ile ilgili klinik deneyim mevcut değildir. Klinik olarak önemli advers etkiler olmadan, dokuz gün boyunca 1200 mg' a kadar tek doz ve 2x1200 mg' a kadar çokludoz olarak uygulanmıştır. Doz aşımı şüphesi varsa, gastrik içeriğin boşaltılması, klinikgözetim ve gerekirse semptomatik tedavi uygulaması gibi uygun destekleyici tıbbi bakımsağlanmalıdır. İlacın proteine yüksek oranda bağlanmasından dolayı, diyalizin ilacındolaşımdan uzaklaştırılması için etkili bir yöntem olması beklenmez.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Non-steriodal anti-inflamatuar ve antiromatizmal ilaçlar;
NSAİ ilaçlar, Koksibler ATC kodu: M01AH01
Selekoksib, oral, klinik doz aralığında (günlük 200-400 mg) selektif bir siklooksijenaz-2 (COX-2) inhibitörüdür. Sağlıklı gönüllülerde bu doz aralığında istatistiksel açıdan anlamlıCOX-l inhibisyonu (Tromboksan B₂ [TXB₂] oluşumunun ex vivo inhibisyonu iledeğerlendirilen) gözlenmemiştir.
Siklooksijenaz, prostaglandinlerin oluşumundan sorumludur. COX-l ve COX-2 olmak üzere iki izoformu tanımlanmıştır. COX-2, pro-inflamatuvar uyarılar ile indüklendiği gösterilen veağrı, inflamasyon ve ateşin prostanoid mediatörlerinin sentezinin başlıca sorumlusu olduğuvarsayılan enzim izoformudur. COX-2 ayrıca, ovülasyon, ductus arteriosus'unimplantasyonu ve kapanması, böbrek fonksiyonu ve merkezi sinir sistemi fonksiyonlarınınregülasyonunda da (ateş indüksiyonu, ağrı algısı ve bilişsel fonksiyon) rol oynamaktadır.COX-2 erkeklerde gastrik ülser çevresindeki dokuda tespit edilmiştir, ancak ülser iyileşmesiile ilgisi henüz netleştirilmemiştir.
COX 1'i inhibe eden bazı NSAİ ilaçlar ve selektif COX 2 inhibitörleri arasındaki antitrombosit aktivite farkı, tromboembolik reaksiyon riski altında olan hastalarda klinikaçıdan anlamlı olabilir. Selektif COX-2 inhibitörleri, trombosit tromboksanını etkilemedensistemik (ve dolayısıyla muhtemelen endotelyal) prostasiklin oluşumunu azaltır.
Selekoksib, kimyasal olarak diğer arilamin dışı sülfonamidlere (örneğin, tiazidler, furosemid) benzeyen, ancak arilamin sülfonamidlerden (örneğin, sülfametoksazol vediğer sülfonamid antibiyotikleri) farklılık gösteren diaril-sübstitüe edilmiş birpirazoldür.
Yüksek selekoksib dozlarından sonra TXB₂ oluşumunda doza bağlı bir etki gözlenmiştir. Bununla birlikte, sağlıklı gönüllülerde 600 mg BID (önerilen en yüksek dozun üç katı)olarak uygulandığı küçük, çoklu doz çalışmalarında, plaseboya kıyasla selekoksibintrombosit agregasyonu ve kanama zamanı üzerinde bir etkisi olmamıştır.
Osteoartrit (OA), romatoid artrit (RA) ve ankilozan spondilitte (AS) etkinlik ve güvenliliği doğrulayan çok sayıda klinik çalışma yapılmıştır.
• Selekoksib, 12 haftaya kadar süren plasebo ve aktif kontrollü çalışmalara dahiledilen yaklaşık 4200 hastada, diz ve kalça OA hastalarında inflamasyon ve ağrınıntedavisinde değerlendirmiştir.
• Bunun yanında, 24 haftaya kadar süren plasebo ve aktif kontrollü çalışmalarda yeralan yaklaşık 2100 RA hastasında, inflamasyon ve ağrının tedavisinde dedeğerlendirilmiştir. 200 mg - 400 mg günlük dozlardaki selekoksib, uygulamadansonraki 24 saat içinde ağrıda hafifleme sağlamıştır.
• Selekoksib, 12 haftaya kadar süren plasebo ve aktif kontrollü çalışmalarda, 896 hastada ankilozan spondilitin semptomatik tedavisinde değerlendirilmiştir. Buçalışmalarda 100 mg BID, 200mg QD, 200 mg BID ve 400 mg QD dozlardaselekoksib, ağrı, global hastalık aktivitesi ve fonksiyonel durumda belirgin iyileşmesağlamıştır.
Başlangıçta ülserasyonu olmayan yaklaşık 4500 hastada planlı üst Gİ endoskopi de içeren, beş adet randomize, çift kör, kontrollü çalışma gerçekleştirilmiştir (selekoksib dozları 50 mg- 400 mg BID). On iki hafta süreli endoskopi çalışmalarında, selekoksibin (günlük 100 - 800mg), naproksen (günlük 1000 mg) ve ibuprofene (günlük 2400 mg) göre anlamlı olarakdüşük gastroduodenal ülser riski ile ilişkili olduğu ortaya çıkmıştır. Diklofenak (günlük 150mg) ile karşılaştırma verileri tutarsız bulunmuştur. 12 hafta süreli çalışmalardan ikisinde,endoskopik gastroduodenal ülserasyonu olan hastaların oranı açısından plasebo ileselekoksib 200 mg BID ve 400 mg BID arasında anlamlı bir farklılık gözlenmemiştir.
Prospektif, uzun süreli bir güvenlilik sonlanım çalışmasında (6 ila 15 ay süre, CLASS çalışması), 5800 OA ve 2200 RA hastasına selekoksib 400 mg BID (önerilen OA ve RAdozlarının sırasıyla 4 ve 2 katı), ibuprofen 800 mg TID veya diklofenak 75 mg BID (herikisi de terapötik doz) uygulanmıştır. Çalışmaya dahil edilen hastaların yüzde yirmi ikisi,-temelde KV profilaksi için- eşzamanlı olarak düşük dozda asetilsalisilik asit(<325mg/gün) almıştır. Primer sonlanım noktası olan komplike ülserler açısından (Gİkanama, perforasyon veya obstrüksiyon olarak tanımlı), selekoksib tek başına ibuprofenveya diklofenaktan anlamlı olarak farklı değildir. Ayrıca, selekoksib ile NSAİİgrupları(ibuprofen ve diklofenak) kombine edilerek karşılaştırıldığında da komplike ülserleraçısından anlamlı bir farklılık ortaya çıkmamıştır (bağıl risk 0.77, %95 CI 0.41-1.46).Kombine sonlanım noktası olan komplike ve semptomatik ülserler açısından, selekoksibgrubunda insidans NSAİİ grubuna kıyasla anlamlı ölçüde düşüktür (bağıl risk 0.66, %95 CI0.45-0.97), ancak selekoksib ve diklofenak arasında yapılan karşılaştırma için bu farkgeçerli değildir. Selekoksib ve eşzamanlı düşük dozda asetilsalisilik asit alan hastalarda, tekbaşına selekoksib alanlara kıyasla 4 kat daha yüksek komplike ülser oranları gözlenmiştir.Tekrar testleriyle de doğrulanmış olan klinik açıdan anlamlı hemoglobin düşüşlerinin (>2g/dL) insidansı, NSAİİ grubuna kıyasla selekoksib alan hastalarda anlamlı ölçüde dahadüşük olmuştur (bağıl risk 0.29, %95 CI 0.17- 0.48). Bu olayın selekoksib grubunda anlamlıölçüde düşük olan insidansı, asetilsalisilik asit kullanımı olsun veya olmasın, devametmiştir.
60 yaş ve üzerinde veya gastroduodenal ülser öyküsüne sahip olan hastaların dahil edildiği (asetilsalisilik asit kullanıcıları hariç tutulmuştur) prospektif, randomize, 24 hafta süreli birgüvenlilik çalışmasında, Gİ kökenli olduğu bilinen ya da varsayılan hemoglobin (>2g/dL)ve/veya hematokrit (^%10) düşüşü olan hastaların yüzdesi, diklofenak SR 2x75 mg artıgünde bir kez 20 mg omeprazol ile tedavi edilen grupla (N=2246) karşılaştırıldığında gündeiki kez 200 mg selekoksib ile tedavi edilen grupta (N=2238) daha düşük olmuştur(tanımlanmış GI kökenli düşüşler için % 1.1'e karşılık % 0.2, p=0.004; varsayılan GIkökenli düşüşler için % 2.4'e karşılık % 0.4, p = 0.0001). Perforasyon, obstrüksiyon ya dakanama gibi klinik olarak belirgin GI komplikasyon oranları çok düşüktür (her grup için 4-5olgu) ve tedavi grupları arasında farklılık gözlenmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim

:
Selekoksibin farmakokinetiği yaklaşık 1500 bireyde değerlendirilmiştir. Selekoksib, aç karnına uygulandığında, iyi bir şekilde emilir ve yaklaşık 2-3 saat sonra doruk plazmakonsantrasyonlarına ulaşır. Kapsüllerden oral biyoyararlanım, süspansiyon halinde (mevcutoptimal oral dozaj formu) uygulamaya kıyasla yaklaşık %99'dur.
Aç karnına günde iki defa 200 mg'a kadar uygulamalarda, hem doruk plazma konsantrasyonları (C_maks), hem de eğri altında kalan alan (EAA) kabaca doz ile orantılıdır;daha yüksek dozlarda C_maks ve EAA doza göre daha az artış gösterir.
Gıdayla birlikte uygulama, (yüksek yağlı öğün) selekoksibin emiliminde yaklaşık 1 saatlik bir gecikmeye neden olur ve yaklaşık 4 saatlik bir T _maks değeri ve biyoyararlanımda yaklaşık% 20 artışla sonuçlanır. (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ).
Sağlıklı yetişkin gönüllülerde, selekoksibe toplam sistemik maruziyet, selekoksib kapsül olarak uygulandığında ya da kapsül içeriği elma püresi üzerine serpildiğinde eşdeğerolmuştur. Kapsül içeriğinin elma püresi üzerine uygulanmasından sonra C_maks, T_maks ya datı/₂ değerlerinde önemli değişimler gözlenmemiştir.

Dağılım:

Plazma proteini bağlanma oranı, konsantrasyondan bağımsızdır ve terapötik plazma konsantrasyonlarında yaklaşık %97'dir.Selekoksib kanda seçici olarak eritrositlere
bağlanmaz.

Biyotransformasyon:

Selekoksib metabolizması başlıca sitokrom P450 2C9 aracılığıyla yürütülür. İnsan plazmasında, bir primer alkol, karşılık gelen karboksilik asit ve onun glukuronidkonjügatından oluşan üç metaboliti saptanmıştır. Bu metabolitler COX-1 ya da COX-2inhibitörü aktivitesine sahip değildirler.
Sitokrom P450 2C9 aktivitesi, CYP2C9*3 polimorfizmi için homozigot olanlar gibi, düşük enzim aktivitesine yol açan genetik polimorfizmi olan bireylerde azalmıştır.
CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3, ya da CYP2C9*3/*3 olarak genotiplendirilen sağlıklı gönüllülere günde bir kez 200 mg selekoksib uygulanarak yapılan bir farmakokinetikçalışmada, diğer genotiplere sahip olanlarla karşılaştırıldığında CYP2C9*3/*3 genotipinesahip bireylerde 7. günde selekoksibin medyan C_maks ve EAA 0-24 değerleri sırasıylayaklaşık 4 kat ve 7 kat olmuştur.
CYP2C9*3/*3 olarak genotiplendirilen toplam 5 bireyi kapsayan üç ayrı tek doz çalışmasında, tek doz EAA 0-24 değeri, normal metabolizmaya sahip bireylerlekarşılaştırıldığında yaklaşık 3 kat kadar artmıştır. Homozigot *3/*3 genotipinin frekansınınfarklı etnik gruplar arasında % 0.3-1.0 olduğu tahmin edilmektedir.
CYP2C9 substratlarıyla önceki hikayesine/deneyimine dayanılarak CYP2C9 metabolizmasmın zayıf olduğu bilinen veya şüphelenilen hastalarda doza bağlı advers etkiriski arttığından, bu hastalara selekoksib dikkatle uygulanmalıdır. Dozun önerilen en düşükdozun yarısına indirilmesi düşünülmelidir. (bkz. bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri)

Eliminasyon:

Selekoksib, başlıca hepatik metabolizmayla vücuttan elimine edilirken, alınan dozun %1'inden azı değişmeden idrarla atılır. Tekrarlanan dozlardan sonra eliminasyon yarı ömrü8-12 saattir ve plazma klerensi yaklaşık 500ml/dak'dır. Tekrarlanan dozlarla kararlı durumkonsantrasyonlarına 5. günden önce ulaşılır. Ana farmakokinetik parametreler (EAA, C_max,eliminasyon yarı ömrü) açısından gönüllüler arasındaki değişkenlik yaklaşık %30'dur. Gençve sağlıklı gönüllülerde kararlı durumdaki ortalama dağılım hacmi 500L/70kg civarındadır;bu da selekoksibin dokulara geniş dağılımını göstermektedir. Klinik öncesi çalışmalar, ilacınkan-beyin bariyerini aştığını ortaya koymaktadır.

Doğrusallık-Doğrusal Olmayan Durum:

Yeterli veri mevcut değildir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılar:

65 yaş üzeri popülasyonda selekoksib için ortalama C_max ve EAA değerlerinde bir buçuk ila iki kat artış vardır. Bu değişiklik, yaştan ziyade vücut ağırlığı ile ilişkilidir; ortalama vücutağırlığı genç popülasyondan daha düşük olan yaşlı popülasyonda plazma selekoksibdüzeyleri daha yüksek olmaktadır. Aynı nedenle, yaşlı kadınlar yaşlı erkeklerden dahayüksek plazma ilaç konsantrasyonlarına sahip olma eğilimindedir.
Genellikle doz ayarlaması gerekmez. Bununla birlikte, vücut ağırlığı ortalamanın altındaki (<50 kg) yaşlı hastalar için tedaviye, önerilen en düşük dozla başlanmalıdır.

Irk:

Farmakokinetik çalışmaların bir metaanalizinde, selekoksibin EAA'sının siyah ırkta, beyaz ırka kıyasla yaklaşık %40 daha yüksek olduğu ortaya çıkmıştır. Bu bulgunun nedeni veklinik önemi bilinmemektedir, bu nedenle tedaviye en düşük doz ile başlanmasıönerilmektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif hepatik bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh Sınıf A) selekoksibin plazma konsantrasyonları, benzer yaş ve cinsiyetteki kontrollerden anlamlı ölçüde farklı değildir.Orta derecede (Child-Pugh Sınıf B) hepatik bozukluğu olan hastalarda ise, plazmakonsantrasyonları benzer kontrollerde gözlenenin yaklaşık iki katıdır (Karaciğer yetmezliğiolan hastalardaki uygulama için bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Böbrek yetmezliği:

Glomerüler filtrasyon hızında (GFR) yaşabağlı azalmalar olan (ortalama
GFR>65mL/dak/1.73m ) yaşlı gönüllülerde ve kronik stabil renal yetmezliği (GFR 35-60mL/dak/1.73m²) olan hastalarda selekoksib farmakokinetiği normal renal fonksiyonu olan hastalarla karşılaştırılabilir düzeydedir. Serum kreatinin düzeyi (ya da kreatinin klirensi) veselekoksib klirensi arasında anlamlı bir ilişki bulunmamıştır. Şiddetli renal yetmezliğinselekoksib klirensini değiştirmesi beklenmez, çünkü selekoksibin asıl eliminasyon yolu,hepatik metabolizma ile inaktif metabolitlerine dönüştürülmek şeklindedir.

Renal Etkiler:

Günümüzde, COX-1 ve COX-2'nin renal fizyolojideki göreceli rolleri tamamıyla anlaşılmamıştır. Selekoksib PGE₂ ve 6-keto-PGF_1a'nın (bir prostasiklin metaboliti) ürineratılımını azaltır fakat serum tromboksan B₂ (TXB₂) ve bir tromboksan metaboliti olan 11-dehidro-TXB₂'nin üriner atılımını (her ikisi de COX-1 ürünü) etkilemez. Spesifikçalışmalarda, selekoksibin yaşlılarda ya da kronik renal yetmezliği olanlarda GFR'deazalmaya yol açmadığı gösterilmiştir. Bu çalışmalar aynı zamanda selekoksib tedavisi ilefraksiyonel sodyum atılımında geçici azalmalar olduğunu göstermiştir. Artrit hastalarındayürütülen çalışmalarda, spesifik olmayan COX-inhibitörleri (aynı zamanda COX-2 inhibitöraktivitesine de sahiptir) ile görülenle karşılaştırılabilir bir periferik ödem insidansıgözlenmiştir. Bu, en fazla, eş zamanlı diüretik tedavisi alan hastalarda belirgin olmuştur.Bununla birlikte, hipertansiyon ve kalp yetmezliği insidansında artış gözlenmemiştir veperiferik ödem hafif ve kendini sınırlayıcı nitelikte olmuştur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Geleneksel embriyofetal toksisite çalışmalarında, serbest ilaca, maksimum önerilen günlük insan dozu (400 mg) ile elde edilenden yaklaşık olarak 5 kat (sıçan) ve 3 kat (tavşan) dahayüksek oranda sistemik maruziyeti olan sıçan fetuslarında doza bağlı olarak diafragmatikherni ve tavşan fetuslarında yine doza bağlı olarak KV malformasyonlar ortaya çıkmıştır.Sıçanlarda organogenetik dönemde maruziyeti de kapsayan peri-postnatal toksisiteçalışmalarında da diyafragmatik herni görülmüştür. Bu ikinci çalışmada, bu anomaliyeneden olan en düşük sistemik maruziyet, önerilen maksimum günlük insan dozunun göretahminen 3 katına denk gelmektedir.
Hayvanlarda erken embriyonik gelişim sırasında selekoksibe maruziyet, implantasyon öncesi ve sonrası kayıplar ile sonuçlanmıştır. Bunlar, prostaglandin sentezi inhibisyonusonrası beklenen etkilerdir.
Selekoksib, sıçanlarda anne sütünde salgılanmıştır. Sıçanlardaki bir peri-postnatal çalışmada, yavrularda toksisite gözlenmiştir.
Geleneksel genotoksisite veya karsinojenisite çalışmaları baz alındığında, insanlar için KÜB'ün diğer bölümlerinde belirtilenlerin ötesinde spesifik bir tehlike gözlenmemiştir. İkiyıl süreli bir toksisite çalışmasında, erkek sıçanlarda yüksek dozlarda adrenal dışı trombozdabir artış gözlenmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat Sodyum lauril sülfatPolividon, K30Kroskarmeloz sodyumMagnezyum stearat
Jelatin kapsül:
Titanjum dioksit Jelatin
Mürekkep:
Mavi (SB-6018)
Shellac
Dehidre alkol (E1034800)
İzopropil alkol Bütil alkol (E1013200)
Propilen glikol
Kuvvetli amonyak çözeltisi
FD&C Blue. No: 2 Alüminyum Lake (E132)

6.2. Geçimsizlikler

Bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

PVC-Al Blisterde; Her kutuda 20 kapsül bulunur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imhaedilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Pfızer İlaçları Ltd. Şti.
34347 Ortaköy-İSTANBUL Tel : 0 212 310 70 00Faks : 0 212 310 70 58

8. RUHSAT NUMARASI

107/52

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 10.03.2000 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

20
¹

Polip engelleme çalışmalarında görülen yan etkiler olup 3 yıla kadar süren 2 klinik çalışmada (APC ve PreSAP) günde 400 mg selekoksib ile tedavi edilen hastalarda görülme sıklığını temsil etmektedir. Polipengelleme çalışmaları için yukarıda sıralanan yan etkiler daha önce sadece pazarlama öncesi araştırmalardanelde edilmiş veya artrit denemelerinde görülenden daha sık olarak ortaya çıkanlardır.