Xarelto 2,5 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Kan ve Kan Yapıcı Organlar » Antitrombotikler » Antitrombotik İlaçlar » Diğer İlaçlar » Rivaroksaban (Rivaroxaban)

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

XARELTO® 2.5 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Rivaroksaban 2.5 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat 35.70 mg
Yardımcı maddelerin tam listesi için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.
Bir yüzünde BAYER logosu, diğer yüzünde 2.5 ve bir üçgen baskısı bulunan açık sarı, yuvarlak, bikonveks, 6 mm çapında ve 9 mm eğrilik yarıçapında film kaplı tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1 T eıapötik endikasyonlar

XARELTO, tek başına asetilsalisilik asit (ASA) ya da ASA ile birlikte tienopiridinler (klopidogrel veya tiklopidin) ile kombinasyon şeklinde, akut koroner sendrom (AKS) (STelevasyonsuz ya da ST elevasyonlu miyokard infarktüsü ya da unstabil angina) sonrasıhastalarda kardiyovasküler (KV) ölüm, miyokard infarktüsü (MI) ve stent trombozununönlenmesinde endikedir (bkz. bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji ve uygulama sıklığı

Oral kullanım içindir.
AKS sonrası önerilen doz, günde iki kez 2.5 mg XARELTO tablettir. XARELTO alan hastalar ayrıca 75-100 mg/gün ASA dozu ya da 75 mg/gün klopidogrel veya standartgünlük tiklopidin dozuna ek olarak 75-100 mg/gün ASA dozu almalıdır.

Uygulama süresi

Tedavi, düzenli olarak hasta bazında değerlendirilmeli; iskemik olay riski kanama riski karşısında tartılmalıdır. 24 aya kadar olan deneyimler sınırlı olduğundan, tedavinin 12aydan uzun süreyle devam ettirilmesi hasta bazında değerlendirilmelidir.
AKS sonrası hastalar kardiyovasküler olaylar açısından risk altında olmaya devam ederler. Bu nedenle uzatılmış tedavi bu hastalar için faydalı olabilir.

Uygulama şekli

Oral olarak günde iki kez XARELTO 2.5 mg tablet alınmalıdır.
XARELTO yemeklerle birlikte ya da ayrı alınabilir.
XARELTO 2.5 mg ile tedaviye, AKS olay indeksinin (revaskülarizasyon prosedürleri dahil) stabilizasyonundan sonra mümkün olan en kısa sürede başlanmalıdır. XARELTO,hastanın hastaneye kabulünden en erken 24 saat sonra başlatılmalıdır. XARELTO 2.5 mgtedavisi, parenteral antikoagülasyon tedavisinin normalde kesileceği zaman başlatılmalıdır.Eğer bir doz unutulursa, hasta bir sonraki XARELTO dozunu alacağı saatte her zamankiönerilen dozunu almaya devam etmelidir.

Tedavinin Vitamin K Antagonistlerinden (VKA) XARELTO'ya deitirilmesi

VKA tedavisi gören hastalarda tedavinin XARELTO'ya değiştirilmesinde, XARELTO alınmasının ardından Uluslararası Normalizasyon Oranı (INR) değerleri yalancı yükselmegösterecektir. INR, XARELTO'nun antikoagülan aktivitesinin ölçümü için geçerli birölçüm değildir ve bu nedenle kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünlerleetkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Tedavinin XARELTO'dan Vitamin K antagonistlerine (VKA) deitirilmesi

XARELTO tedavisinden VKA tedavisine geçiş sırasında yetersiz antikoagülasyon olasılığı mevcuttur. Alternatif herhangi bir antikoagülana geçişte sürekli ve yeterli antikoagülasyonsağlanmalıdır. XARELTO'nun INR yükselmesine katkıda bulunabileceğine de dikkatedilmelidir.
XARELTO tedavisinden VKA tedavisine geçiş yapılan hastalarda INR > 2.0 olana dek VKA eşzamanlı olarak verilmelidir. Değişim periyodunun ilk iki gününde uygulananstandart VKA dozu ardından VKA dozu, INR testine göre ayarlanmalıdır. HastalarXARELTO ve VKA kullanırken INR 24 saatten önce test edilmemelidir (önceki dozdansonra ve sonraki XARELTO dozundan önce). XARELTO'nun kesilmesinin ardından sondozdan 24 saat sonra INR testi güvenilir biçimde yapılabilir (bkz. bölüm 4.5 Diğer tıbbiürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri ve bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulamaşekli).

Tedavinin parenteral antikoagülanlardan XARELTO'ya deitirilmesi

Parenteral antikoagülan ile tedavi edilen hastalarda XARELTO tedavisine parenteral ilacın (örn. düşük molekül ağırlıklı heparin [DMAH]) bir sonraki dozundan 0-2 saat önce ya dasürekli uygulanan parenteral ilacın (örn. intravenöz fraksiyone olmayan heparin) kesilmezamanında başlanır.

Tedavinin XARELTO'dan parenteral antikoagülanlara deitirilmesi

XARELTO kesilir ve sonraki XARELTO dozu zamanında parenteral antikoagülanın ilk dozu uygulanır.

Özel popülasyonlara ilikin ek bilgiler Böbrek yetmezlii:

Hafif (kreatinin klerensi (CrC < 80-50 ml/dak) ve orta (CrC < 50-30 ml/dak) derecede böbrek yetmezliği olan hastalara XARELTO uygulandığında doz ayarlamasıgerekmemektedir (bkz. bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).
Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalardan (CrC < 30-15 ml/dak) elde edilen kısıtlı klinik veriler, bu hasta popülasyonunda rivaroksaban plazma düzeylerinin anlamlı derecedearttığına işaret etmektedir. Bu nedenle, XARELTO bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.
CrC <15 ml/dak olan hastalarda XARELTO kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Karaciğer yetmezliği

: XARELTO, Child Pugh B ve C derecesinde sirozu olan hastalar dahil olmak üzere koagülopati ve klinik açıdan anlamlı kanama riski ile ilişkili karaciğer hastalığı olanhastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar ve 5.2 Farmakokinetiközellikler). Diğer karaciğer hastalıkları olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir(bkz. bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Pediyatrik popülasyon:

18 yaşından küçüklerde güvenlilik ve etkililiği bilinmemektedir. Bu konuda veri bulunmamaktadır. Bu nedenle, 18 yaşından küçüklerde XARELTO kullanımıönerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşa bağlı olarak doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Diğer:

Cinsiyet: Cinsiyete bağlı olarak doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).
Vücut ağırlığı: Vücut ağırlığına bağlı olarak doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. bölüm
5.2 Farmakokinetik özellikler).
Etnik farklılıklar: Etnik farklılıklara bağlı olarak doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

4.3 Kontrendikasyonlar

XARELTO aşağıdaki hastalarda kontrendikedir:
• Rivaroksabana ya da tablet içeriğindeki diğer maddelere karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda (bkz. bölüm 6. Farmasötik özellikler),
• Klinik olarak anlamlı aktif kanaması olan hastalarda (ör. intrakraniyal kanama,gastrointestinal kanama),
• Mevcut veya yeni geçirilmiş gastrointestinal ülserasyon, kanama riski yüksekmalign neoplazm varlığı, yeni geçirilmiş beyin veya omurilik yaralanmaları, yenigeçirilmiş beyin, omurilik veya oftalmoloji ameliyatı, yakın zamanda gelişmiş olanintrakraniyal kanama, bilinen veya şüphelenilen özefagus varisleri, arteriyovenöz,malformasyonlar, vasküler anevrizmalar veya majör intraspinal ya daintraserebral vasküler anomaliler gibi majör kanama bakımından anlamlı risk teşkileden lezyon veya durumlar.
• Kalıcı bir santral venöz veya arteriyel kateterin açık kalması için gereken dozlardafraksiyone olmayan heparin (UFH) kullanılan durumlar veya XARELTO'dan başkabir tedaviye ya da başka bir tedaviden XARELTO'ya geçiş yapılan koşullar (bkz.bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli) hariç olmak üzere, herhangi bir diğerantikoagülan ilaçla [öm. UFH, düşük molekül ağırlıklı heparinler (enoksaparin,dalteparin vb.), heparin türevleri (fondaparinuks vb.) oral antikoagülanlar (varfarin,apiksaban, dabigatran vb.)] eşzamanlı tedavi.
• Önceden inme veya geçici iskemik atak (TİA) geçirmiş olan hastalarda AKStedavisi için antiplatelet tedavisiyle eşzamanlı tedavi, (bkz. bölüm 4.4 Özelkullanım uyarıları ve önlemleri).
• Child Pugh B ve C'li sirotik hastalar dahil olmak üzere koagülopati ve klinikaçıdan anlamlı kanama riskiyle ilişkili hepatik hastalık (bkz. bölüm 5.2Farmakokinetik özellikler).
• Gebelik ve emzirme döneminde (bkz. bölüm 4.6 Gebelik ve laktasyon).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Eşzamanlı tedavi:
Azol antimikotikler (ör. ketokonazol) ya da insan immun yetmezlik virüsü (HIV) proteaz inhibitörleri (ör. ritonavir) ile sistemik tedavi gören hastalarda eş zamanlı olarakXARELTO önerilmemektedir. Bu ilaçlar hem CYP 3A4'ün, hem de P-glikoproteinin (P-gp) güçlü inhibitörleridir. Bu nedenle, bu ilaçlar rivaroksaban plazma konsantrasyonunuklinik olarak önemli derecede (ortalama 2.6 kat) arttırabilir; bu da kanama riskindeyükselmeye yol açabilir.
Bununla birlikte orta dereceli CYP 3A4 inhibitörü olan azol antimikotik flukonazol rivaroksaban maruziyeti üzerinde daha az etkilidir ve eşzamanlı kullanılabilir (bkz. bölüm
4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
Böbrek yetmezliği:
XARELTO, orta derecede böbrek yetmezliği olan (CrC < 50-30 ml/dak) ve eşzamanlı olarak rivaroksaban plazma konsantrasyonlarını artıran ilaçlar almakta olan hastalardadikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğeretkileşim şekilleri).
Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda rivaroksaban plazma düzeyleri, kanama riskinde artışa yol açabilecek şekilde anlamlı derecede (ortalama 1.6 kat) yükselebilir. Altta yatanhastalığa bağlı olarak, bu hastaların hem kanama, hem de tromboz riski artmıştır. Kısıtlıklinik veriler nedeniyle XARELTO, CrC <30-15 ml/dak olan hastalarda dikkatlikullanılmalıdır.
Ciddi böbrek yetmezliği (CrC <15 ml/dak) olan hastalar için klinik veri bulunmamaktadır. Bu nedenle, XARELTO'nun bu türlü hastalarda kullanılması önerilmemektedir (bkz.bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli, bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler ve bölüm 5.1Farmakodinamik özellikler).
Ciddi böbrek yetmezliği olan ya da kanama riski yüksek hastalar ve azol-antimikotikler veya HIV proteaz inhibitörleri ile eş-zamanlı sistemik tedavi gören hastalar, tedavibaşlatıldıktan sonra kanama komplikasyonlarının belirtilerine karşı dikkatle izlenmelidir.Bu, hastaların düzenli fizik muayenesi, cerrahi yara drenajının yakın gözlemi ve periyodikhemoglobin ölçümleri ile yapılabilir.
Önceden inme ya da geçici iskemik atak (TİA) geçirmiş hastalar:
Önceden inme veya TİA geçirmiş olan hastalarda AKS tedavisi için XARELTO 2.5 mg kullanılması kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar). Önceden inme veyaGİA geçirmiş olup AKS gelişen az sayıda hastayla çalışılmış olmakla birlikte, mevcutsınırlı etkililik verileri bu hastaların tedaviden fayda görmeyeceğine işaret etmektedir.
Kanama riski:
XARELTO, diğer antitrombotikler gibi, kanama riskinin arttığı aşağıdaki durumlarda önerilmemektedir:
• Konj enital ya da edinilmiş kanama bozuklukları
• Kontrolsüz ciddi arteriyel hipertansiyon
• Aktif ülseratif gastrointestinal hastalık
• Vasküler retinopati
• Bronşiektazi ya da pulmoner kanama öyküsü
Aşağıdaki AKS hastalarında dikkatli kullanılmalıdır:
- 75 yaş üstünde olan AKS hastalarında, tek başına ASA veya ASA + klopidogrel veya tiklopidin ile eşzamanlı uygulandığında,
- vücut ağırlığı düşük olan (60 kg'den az) AKS hastalarında, tek başına ASA veya ASA + klopidogrel veya tiklopidin ile eşzamanlı uygulandığında.
Eğer hastalar eşzamanlı olarak steroid olmayan antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ), trombosit agregasyon inhibitörleri ya da diğer antitrombotikler gibi hemostazı etkileyen ilaçlar iletedavi ediliyorlarsa dikkatli olunmalıdır.
AKS sonrasında XARELTO ve ASA ya da XARELTO ve ASA ile birlikte klopidogrel/tiklopidin ile tedavi edilen hastalar; ancak beklenen faydanın kanamariskinden fazla olması durumunda kronik olarak alınan NSAİİ'leri eşzamanlı kullanabilir.Ülseratif gastrointestinal hastalık riski olan hastalar için uygun profilaktik tedavi gözönünde bulundurulabilir (bkz. bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğeretkileşim şekilleri).
Hemoglobin ya da kan basıncında herhangi bir açıklanamayan düşüş varsa, kanama yeri aranmalıdır.
Ameliyat ve müdahaleler:
İnvaziv bir işlem ya da cerrahi müdahale gerektiğinde, mümkünse ve hekimin klinik değerlendirmesine bağlı olarak XARELTO 2.5 mg'ın kullanımı müdahaleden en az 12 saatönce sonlandırılmalıdır. Eğer bir hastaya elektif cerrahi operasyon uygulanacaksa veantitrombosit etki istenmiyorsa, trombosit agregasyon inhibitörleri uygun şekildekesilmelidir. İşlem geciktirilemiyorsa, müdahalenin aciliyetine karşı kanama riskindekiartış değerlendirilmelidir.
Klinik durum izin veriyorsa ve yeterli hemostaz sağlanmışsa invaziv işlem ya da cerrahi müdahaleden hemen sonra XARELTO yeniden başlatılmalıdır (bkz. bölüm 5.2Farmakokinetik özellikler/Biyotransformasyon ve eliminasyon).
QTc uzaması:
XARELTO ile QTc uzatıcı bir etki görülmemiştir.
Yardımcı maddeler ile ilgili bilgi:
XARELTO laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamalarıgerekir.

4.5 Dier tıbbi ürünlerle etkileimler ve dier etkileimekilleri

Farmakokinetik etkileşimler:
Rivaroksaban, temel olarak, değişmemiş ilacın, P-glikoprotein (P-gp) / meme kanseri direnç proteini (Bcrp) taşıyıcı sistemlerini de içeren, sitokrom P450 (CYP 3A4, CYP 2J2)aracılı hepatik metabolizması ve renal atılımı ile temizlenir.
Rivaroksaban, CYP 3A4 ya da diğer herhangi bir majör CYP izoformunu inhibe etmez ya da indüklemez.
Rivaroksaban üzerindeki etkiler
XARELTO'nun güçlü CYP 3A4 ve P-gp inhibitörleri ile eşzamanlı kullanımı hepatik ve renal klerensini azaltabilir ve böylece sistemik maruziyeti anlamlı düzeyde arttırabilir.XARELTO'nun güçlü bir CYP 3A4 ve P-gp inhibitörü olan azol-antimikotik ketokonazol(400 mg günde bir kez) ile eşzamanlı kullanımı, ortalama rivaroksaban kararlı durumEAA'sında 2.6 kat artış ve ortalama rivaroksaban Cmaks'ında 1.7 kat artış ilefarmakodinamik etkilerinde anlamlı artışa neden olur.
XARELTO'nun güçlü bir CYP 3A4 ve P-gp inhibitörü olan HIV proteaz inhibitörü ritonavir (600 mg günde iki kez) ile eşzamanlı kullanımı, ortalama rivaroksaban kararlıdurum EAA'sında 2.5 kat artış ve ortalama rivaroksaban Cmaks'ında 1.6 kat artış ilefarmakodinamik etkilerinde anlamlı artışa neden olur. Bu nedenle, XARELTO'nuneşzamanlı olarak azol antimikotikler ya da HIV proteaz inhibitörleri ile sistemik tedavigören hastalarda kullanılması önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri).
Rivaroksabanın eliminasyon yollarından (CYP 3A4 ya da P-gp) sadece birini kuvvetli şekilde inhibe eden diğer etkin maddelerin, rivaroksaban plazma konsantrasyonlarını dahadüşük bir düzeyde arttırması beklenmektedir.
Güçlü bir CYP 3A4 inhibitörü ve orta derecede bir P-gp inhibitörü olarak kabul edilen klaritromisin (günde iki kez 500 mg), ortalama rivaroksaban EAA'sında 1.5 kat, veCmaks'ında 1.4 kat artışa yol açar. EAA ve Cmaks'ın normal değişkenlik boyutlarına yakınolan bu artışın klinik önem taşımadığı kabul edilmektedir.
CYP 3A4 ve P-gp'yi orta derecede inhibe eden eritromisin (500 mg günde üç kez), ortalama rivaroksaban EAA'sı ve Cmaks'ında 1.3 kat artışa neden olur. Bu artış, normalEAA ve Cmaks değişkenlik sınırları içindedir ve klinik önem taşımadığı kabul edilmektedir.
Orta derece kuvvetli CYP 3A4 inhibitörü olarak değerlendirilen flukonazol (günde bir kez 400 mg), ortalama rivaroksaban EAA değerinde 1.4 kat, ortalama Cmaks değerinde ise 1.3kat artışa neden olmuştur. Bu artış EAA ve Cmaks değerlerinin normal değişkenlik sınırlarıiçindedir ve klinik olarak önemli olmadığı düşünülmektedir.
XARELTO'nun güçlü CYP 3A4 ve P-gp indükleyicisi rifampisin ile beraber uygulanması, ortalama rivaroksaban EAA'sında yaklaşık %50 azalma ile farmakodinamik etkilerindeparalel bir azalmaya neden olur. XARELTO'nun diğer güçlü CYP 3A4 indükleyicileri (ör.
fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ya da St. John bitkisi (san kantaron otu)) ile eşzamanlı kullanımı da rivaroksaban plazma konsantrasyonunda azalmaya yol açabilir.
Günde iki kez XARELTO 2.5 mg ile tedavi edilen AKS hastalarında güçlü CYP 3A4 indükleyicileri dikkatli kullanılmalıdır.
Farmakodinamik etkileşimler:
Enoksaparin (40 mg tek doz) ile XARELTO'nun (10 mg tek doz) kombine kullanımından sonra, pıhtılaşma testlerine (protrombin zamanı [PTZ], aktive edilmiş parsiyeltromboplastin zamanı [aPTT]) ilave bir etkisi olmaksızın anti-faktör Xa aktivitesine ilaveetki gözlenmiştir. Enoksaparin, rivaroksabanın farmakokinetiğini etkilemez (bkz. bölüm4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
Klopidogrel (300 mg yükleme dozu, ardından 75 mg idame dozu) (XARELTO 15 mg ile) farmakokinetik bir etkileşim göstermez, ancak hastaların bir alt grubunda kanamazamanında trombosit agregasyonu, P-selektin ya da GPIIb / IIIa reseptör seviyesi ile koreleolmayan artış gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
XARELTO (15 mg) ve 500 mg naproksenin eşzamanlı uygulanmasından sonra kanama zamanında klinik olarak önemli bir uzama gözlenmemiştir. Bununla beraber, daha belirginfarmakodinamik cevap veren bireyler olabilir (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri).
Tedavinin varfarinden (INR 2.0 - 3.0) XARELTO'ya (20 mg) ya da XARELTO'dan (20 mg) varfarine (INR 2.0 - 3.0) değiştirilmesi PTZ/INR (Neoplastin) testindebeklenenden fazla artışa (12'ye varan INR değerleri gözlenebilir) yol açmıştır; aPTT,Faktör Xa (Fxa) aktivite inhibisyonu ve endojen trombin potansiyeli ise aditif olmuştur.
Değişim periyodu sırasında XARELTO'nun farmakodinamik etkileri test edilmek istendiğinde, anti-faktör Xa aktivitesi, PiCT (Prothrombinase-induced Clotting Time) veHepTest® kullanılabilir; bu testler varfarinden etkilenmez. Varfarin kesildikten sonra 4.günden itibaren tüm testler (PT, aPTT, FXa aktivitesinin inhibisyonu ve ETP [EndojenTrombin Potansiyeli] dahil) yalnızca XARELTO etkisini yansıtır (bkz. bölüm 4.2 Pozolojive uygulama yöntemi).
Değişim periyodu sırasında varfarinin farmakodinamik etkileri test edilmek istendiğinde, rivaroksaban Cvadi (önceki rivaroksaban dozundan 24 saat sonra) değerinde INR ölçümüyapılabilir; bu nokta bu testin rivaroksabandan en az etkilendiği noktadır. Varfarin veXARELTO arasında farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir.
Gıda ve süt ürünleri:
XARELTO 2.5 mg gıdalarla birlikte ya da ayrı alınabilir (bkz. 5.2 Farmakokinetik özellikler).
Herhangi bir etkileşimi bulunmayan ilaçlar:
Rivaroksaban ile midazolam (CYP 3A4 substratı), digoksin (P-gp substratı) ya da atorvastatin (CYP 3A4 ve P-gp substratı) arasında karşılıklı etkileşim bulunmamıştır.
Proton pompa inhibitörü omeprazol, H2 reseptör antagonisti ranitidin, antasit aluminyum hidroksit/magnezyum hidroksit, naproksen, klopidogrel ya da enoksaparin ile birlikteuygulama, rivaroksabanın biyoyararlanımını ve farmakokinetiğini etkilememiştir.
XARELTO, 500 mg ASA ile birlikte uygulandığında, önemli farmakokinetik ya da farmakodinamik etkileşimler gözlenmemiştir.
Laboratuvar parametreleri ile etkileşim:
XARELTO'nun etki mekanizmasına uygun olarak beklendiği üzere, pıhtılaşma parametresi testleri (PTZ, aPTT, HepTest®) etkilenmektedir.

4.6 Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye:Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar / Doğum kontrolü (kontrasepsiyon):

Gebe kadınlarda XARELTO'nun güvenlilik ve etkililiği bilinmemektedir.
Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). İnsanlara yönelik potansiyel riskbilinmemektedir.
XARELTO çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda sadece etkili bir kontrasepsiyon ile kullanılmalıdır.

Gebelik dönemi:

Gebe kadınlarda XARELTO'nun güvenlilik ve etkililiği bilinmemektedir.
Sıçanlar ve tavşanlarda rivaroksaban, farmakolojik etki mekanizmasına bağlı plasental değişiklikler ile birlikte (örn. hemorajik komplikasyonlar), üreme toksisitesine yol açanbelirgin maternal toksisite göstermiştir. Herhangi bir primer teratojenik potansiyelbulunmamıştır. İntrinsek kanama riski ve rivaroksabanın plasentaya geçtiği yönündekiveriler nedeniyle XARELTO gebelikte kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlarve bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

Laktasyon dönemi:

Emziren kadınlarda XARELTO'nun güvenlilik ve etkililiği bilinmemektedir. Sıçanlarda rivaroksaban anne sütüne geçmektedir. Bu nedenle XARELTO sadece emzirmesonlandırıldıktan sonra uygulanabilir (bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar ve bölüm 5.3Klinik öncesi güvenlilik verileri).

Üreme yeteneği / Fertilite:

Rivaroksaban 200 mg/kg'a kadar erkek ya da dişi fertilitesi üzerinde etki göstermemiştir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Senkop ve baş dönmesi bildirilmiştir ve araç ve makine kullanma yeteneğini etkileyebilir (bkz. bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Bu advers reaksiyonların görüldüğü hastalar araç yada makine kullanmamalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler4.8.1 Güvenlilik Profilinin Özeti

XARELTO'nun güvenliliği majör alt ekstremitelerle ilgili ortopedik ameliyat (total kalça replasmanı ya da total diz replasmanı) geçiren ve 39 güne kadar olan süreyle 10 mgrivaroksaban tedavisi uygulanan 6097 hastanın dahil olduğu dört faz III çalışmasında,medikal olarak tedavi edilmesi gereken hastaneye yatırılmış 3997 hastada ve 3 haftasüreyle günde iki kez 15 mg XARELTO ardından günde tek doz 20 mg ya da 21 aya kadargünlük 20 mg ile tedavi edilen 2194 hastanın katıldığı iki faz III VTE tedavisi çalışmasındadeğerlendirilmiştir.
Ek olarak XARELTO'nun güvenliliği, en az bir doz XARELTO ile tedavi edilen non-valvüler atrial fibrilasyonu olan 7750 hastanın dahil olduğu iki faz III çalışmasında ve bu çalışmaların yanı sıra ASA ya da ASA ile birlikte klopidogrel veya tiklopidine ek olarak enaz bir doz 2.5 mg (b.i.d.) ya da 5 mg (b.i.d.) XARELTO almış 10225 AKS hastasındadeğerlendirilmiştir.
En az bir doz rivaroksaban almış olan hastaların toplam %66'sı tedavi ile ortaya çıkan advers olay bildirmiştir. Advers olay gözlenen hastaların yaklaşık %24'ünde araştırıcıtarafından olayların tedavi ile ilişkili olduğu düşünülmüştür. Kalça ya da diz replasmanıameliyatı geçiren ve 10 mg XARELTO ile tedavi edilen hastaların ve medikal olaraktedavi edilmesi gereken hastaneye yatırılmış hastaların sırasıyla yaklaşık %6.8'inde ve%8.8'inde kanama ve sırasıyla yaklaşık %5.9'unda ve %2.1'inde anemi ortaya çıkmıştır.Günde iki kez 15 mg ardından günde tek doz 20 mg XARELTO ile derin ven trombozu(DVT) tedavisi yapılan hastalarda ya da günde tek doz 20 mg XARELTO ile rekürrenDVT ve pulmoner emboli (PE) koruması yapılan hastalarda kanama olayı oranı yaklaşık%22.7 ve anemi olayı oranı yaklaşık %1.8 olmuştur. İnme ve sistemik emboli önlenmesiiçin tedavi edilen hastalarda her tip ve şiddetteki kanama oranı 28/100 hasta yılı ve anemioranı 2.5/100 hasta yılı olarak bildirilmiştir. AKS sonrası KV ölüm ve MI'ın önlenmesiiçin tedavi edilen hastalarda her tip ve şiddetteki kanama oranı 22/100 hasta yılı olarakbildirilmiştir. Anemi oranı 1.4/100 hasta yılı olarak bildirilmiştir.
Farmakolojik etki şekline bağlı olarak, XARELTO posthemorajik anemi ile sonuçlanabilecek, herhangi bir doku ve organda gelişebilecek açık ya da gizli kanamariskinde artışla ilişkili olabilir. Kanama riski belirli hasta gruplarında artabilir, örn. kontrolaltında olmayan şiddetli arteriyel hipertansiyonu olan ve/veya eşzamanlı olarak hemostazıetkileyen ilaçlar almakta olan hastalar (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri). Belirti, semptom ve şiddet (ölümcül sonuç dahil) kanama ve/veya anemininyerleşimi ve derecesine göre değişir ( bkz. bölüm 4.9 Doz aşımı ve tedavisi).
Hemorajik komplikasyonlar, güçsüzlük, solukluk, baş dönmesi, baş ağrısı ya da açıklanamayan şişlikler, dispne ve açıklanamayan şok olarak görülebilir. Bazı olgularda,aneminin bir sonucu olarak göğüs ağrısı veya anjina pektoris gibi kardiyak iskemisemptomları gözlenmiştir.
XARELTO ile kompartman sendromu ve hipoperfüzyon nedeniyle renal yetmezlik gibi şiddetli kanamaya bağlı gelişen komplikasyonlar bildirilmiştir. Bu nedenle, antikoagülankullanan her hasta değerlendirilirken hemoraji olasılığı düşünülmelidir.
XARELTO kullanımında bildirilen advers ilaç reaksiyonlarının sıklıkları aşağıda özetlenmiştir. İstenmeyen etkiler, her bir sıklık grubunda azalan ciddiyet derecesine göresıralanmıştır. Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1000 ila<1/100) , seyrek (>1/10000 ila <1/1000) ve bilinmeyen (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor) olarak tanımlanmıştır.

Faz III çalımalarındaki (RECORD 1-4, EINSTEIN-DVT, EINSTEIN EXTENSION, ROCKET, J-ROCKET, MAGELLAN, ATLAS Çalımaları havuzu) hastalardabildirilen, tedaviye balı aniden ortaya çıkan tüm advers ilaç reaksiyonlarıKan ve Lenf Sistemi Hastalıkları

Yaygın: Anemi (ilgili laboratuvar parametreleri dahil)
Yaygın olmayan: Trombositemi (trombosit sayısı artışı dahil)^A

Bağışıklık Sistemi Hastalıkları

Yaygın olmayan: Allerjik reaksiyon, allerjik dermatit

Sinir Sistemi Hastalıkları

Yaygın: Baş dönmesi, baş ağrısı,
Yaygın olmayan: Serebral ve intrakranial kanama, senkop

Göz Hastalıkları

Yaygın: Gözde kanama (Konjunktival kanama dahil)

Kardiyak Hastalıklar

Yaygın olmayan: Taşikardi

Vasküler Hastalıklar

Yaygın: Hipotansiyon, hematom

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın

:Gastrointestinal Hastalıklar

Yaygın: Gastrointestinal sistem kanaması (jinjival ve rektal kanama dahil), abdominal ve gastrointestinal ağrı, dispepsi, bulantı, konstipasyon^A, diyare, kusma^AYaygın olmayan: Ağız kuruluğu

Hepatobiliyer Hastalıklar

Yaygın olmayan: Hepatik fonksiyon anormalliği Seyrek: Sarılık

Deri ve Derialtı Dokusu Hastalıkları

Yaygın: Kaşıntı (nadiren jeneralize kaşıntı dahil), döküntü, ekimoz, deri ve derialtında kanama
Yaygın olmayan: Ürtiker

Kas-İskelet Bozuklukları, Bağ Dokusu ve Kemik Hastalıkları

Yaygın: Ekstremite ağrısı^A Yaygın olmayan: HemartrozSeyrek: Kas kanaması
Bilinmeyen: Kanamaya sekonder kompartman sendromu

Böbrek ve İdrar Hastalıkları

Yaygın: Ürogenital sistem kanaması (hematüri ve menoraji dahil^B), renal bozukluk (kan kreatinin artışı, kan üre artışı dahil) ^A
Bilinmeyen: Böbrek yetmezliği/hipoperfüzyona neden olmaya yetecek ölçüde kanamaya sekonder akut böbrek yetmezliği

Genel Bozukluklar ve Uygulama Bölgesine İlişkin Hastalıklar

Yaygın: Ateş^A, periferik ödem, genel güç ve enerjide azalma (yorgunluk ve asteni dahil) Yaygın olmayan: İyi hissetmeme (malezi dahil),
Seyrek: lokalize ödem^A

Aratırmalar

Yaygın: Transaminaz artışı
Yaygın olmayan: Kan bilirubin artışı, alkalen fosfataz artışı^A, LDH artışı^A, lipaz artışı^A, amilaz artışı^A, GGT artışı^A
Seyrek: Konjuge bilirubin artışı (ALT artışı ile birlikte ya da değil)

Yaralanma, Zehirlenme ve Prosedürel Komplikasyonlar

Yaygın: Prosedür sonrası kanama (postoperatif anemi ve yarada kanama da dahil), kontüzyon, yara yeri sızıntısı^ASeyrek: Vasküler psödoanevrizma^C
A: Özellikle majör ortopedik cerrahi sonrasında gözlenmiştir
^B: VTE tedavisinde <55 yaş kadınlarda çok yaygın olarak gözlenmiştir
^C: AKS sonrası önlem tedavisinde (perkütan girişimin ardından) yaygın olmayan olarak
gözlenmiştir.
ADR terimleri MedDRA versiyon 13.0 ile uyumludur

4.9 Doz aımı ve tedavisi

Kanama komplikasyonu ya da diğer advers reaksiyonlar olmaksızın 600 mg'a kadar nadir doz aşımı olguları bildirilmiştir. Sınırlı emilim nedeniyle >50 mg supraterapötik dozlardaortalama plazma maruziyetinde tavan etkisi beklenir.
Rivaroksabanın farmakolojik etkisini antagonize eden spesifik bir antidot bulunmamaktadır. XARELTO doz aşımı durumunda emilimi azaltmak için aktif kömürkullanımı düşünülebilir. Plazma proteinlerine bağlanma oranının yüksek olması nedeniylerivaroksabanın diyaliz ile uzaklaştırılması beklenmemektedir.
Rivaroksaban kullanan bir hastada kanama meydana gelirse, bir sonraki doz verilmemeli ya da uygun ise tedavi kesilmelidir. Rivaroksabanın yarı ömrü yaklaşık 5-13 saattir. Tedavikanamanın şiddetine ve yerine göre uygulanmalıdır. Gerektiğinde mekanik kompresyon(örn. şiddetli epistaksis olgusunda), kanama kontrolü işlemleri ile birlikte cerrahihemostaz, sıvı replasmanı ve hemodinamik destek, kan ürünleri (anemi ya dakoagülopatiye göre kırmızı kan hücresi, taze donmuş plazma) ya da trombosit gibi uygunsemptomatik tedavi uygulanmalıdır.
Kanama yukarıdaki önlemlerle kontrol edilemediğinde protrombin kompleks konsantratı (PCC), aktive protrombin kompleks konsantratı (APCC) ya da rekombinant faktör VIIa(r-FVIIa) gibi özgün prokoagülan geri döndürücü ilaç kullanılması düşünülmelidir.Bununla birlikte, bugün için, bu ilaçların rivaroksaban alan kişilerde kullanımına dairklinik tecrübe oldukça kısıtlıdır.
Protamin sülfat ve K vitamininin rivaroksabanın antikoagülan aktivitesini etkilemesi beklenmez.
XARELTO kullanan hastalarda antifibrinolitik ilaçlarla (traneksamik asit, aminokaproik asit) ilişkili deneyim yoktur. Ayrıca XARELTO kullanan hastalarda sistemik hemostatikler(desmopresin ve aprotinin) ile ilgili olarak yarar açısından bilimsel bir gerekçe ya dadeneyim de bulunmamaktadır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 F armakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antitrombotik ajan ATC kodu: B01 AX06
Etki mekanizması:
Rivaroksaban oral biyoyararlanımı olan oldukça selektif direkt bir Faktör Xa (FXa) inhibitörüdür.
Faktör X'in, FXa'ya intrinsek ve ekstrinsek yollarlarla aktivasyonu, kan koagülasyonu basamaklarında merkezi rol oynar. FXa, protrombini protrombinaz kompleksi aracılığıyladirekt olarak trombine dönüştürür ve sonunda bu reaksiyon fibrin pıhtı oluşumuna vetrombin ile trombositlerin aktivasyonuna neden olur. Koagülasyon basamaklarınınamplifikasyon özelliğine bağlı olarak, FXa'nın bir molekülü 1000'den fazla trombinmolekülü üretebilir. Ek olarak, protrombinaza bağlı FXa'nın reaksiyon oranı serbestFXa'nınkiyle karşılaştırıldığında 300.000 kat artar ve trombin üretiminin aşırı artmasınaneden olur. FXa'nın seçici inhibitörleri, trombin üretiminin yoğunluğunu sonlandırabilir.Sonuç olarak, çeşitli spesifik ve global pıhtılaşma testleri rivaroksabandan etkilenir.İnsanlarda FXa aktivitesinin doza bağımlı şekilde inhibe olduğu gözlenmiştir.
Farmakodinamik etkiler:
İnsanlarda FXa aktivitesinin doza bağımlı şekilde inhibe olduğu gözlenmiştir. Eğer testte Neoplastin® kullanılırsa, PTZ, plazma konsantrasyonları (r değeri 0,98'e eşit) ile yakınilişkili olarak doza bağımlı şekilde rivaroksabandan etkilenir. Diğer reaktifler farklısonuçlar sağlayacaktır. INR sadece kumarinler için kalibre edildiği ve onaylandığından veherhangi diğer bir antikoagülan için kullanılamadığından, PTZ okuması saniyeler içindeyapılmalıdır. Majör ortopedik ameliyat geçiren hastalarda, tablet alımından 2-4 saat sonra(maksimum etki zamanında), 5/95 persantil PTZ (Neoplastin®) 13- 25 saniye arasındadeğişir.
aPTT ve HepTest

^®

de doza bağımlı şekilde uzarlar; ancak rivaroksabanın farmakodinamik etkisinin değerlendirmek için önerilmezler. Anti-faktör Xa aktivitesi de rivaroksabandanetkilenir; ancak, kalibrasyon için hiçbir standart mevcut değildir.
XARELTO ile tedavi sırasında koagülasyon parametrelerinin gözlenmesine gerek yoktur. Klinik etkililik ve güvenlilik:
Rivaroksaban klinik programı, yakın dönemde AKS (ST-elevasyonlu miyokard infarktüsü [STEMI], ST-elevasyonsuz miyokard infarktüsü [NSTEMI] ya da unstabil angina [UA])geçirmiş bireylerde KV ölüm, MI ya da inmenin önlenmesinde XARELTO'nun etkililiğinigöstermek için tasarlanmıştır. Daha önce inme ya da TİA geçirmiş birkaç hasta buprograma dahil edilmiştir. Daha önce inme ya da TİA geçirmiş hastalardan elde edilenkısıtlı veriler, ASA ya da ASA ile birlikte klopidogrel/tiklopidin ile kombinasyon şeklindekullanılan XARELTO 2.5 mg'ın (b.i.d.) bu hastalarda yeterli etkililiği sağladığınıdesteklememektedir. Pivotal çift kör ATLAS AKS 2 TIMI 51 çalışmasında yer alan 15526hasta 3 tedavi grubundan birine 1:1:1 oranında randomize edilmiştir: oral olarak günde ikikez XARELTO 2.5 mg grubu, oral olarak günde iki kez XARELTO 5 mg grubu ya dagünde iki kez plasebo grubu. Medyan tedavi süresi 13 ay ve genel tedavi süresi yaklaşıkolarak 3 yıla kadardır.
Hastaların %93.2'si eşzamanlı olarak ASA ile birlikte tienopiridin tedavisi ve %6.8'i yalnızca ASA almıştır.
İkili antitrombosit tedavisi gören hastaların %98.8'i klopidogrel, %0.9'u tiklopidin ve %0.3'ü prasugrel almıştır.
XARELTO, plasebo ile karşılaştırıldığında KV ölüm, MI ya da inmenin primer birleşik sonlanım noktasını anlamlı oranda azaltmıştır. Ek olarak; ilk sekonder sonlanım noktası(tüm nedenlerden ölüm, MI ya da inme) anlamlı oranda azalmıştır (bkz. Tablo 1). Konjestifkalp yetmezliği (KKY) öyküsü olan bireyler rivaroksaban tedavisinden önemli derecedefayda sağlamıştır (bkz. Tablo 1). Bir başka analizde, 2.5 mg b.i.d. (HR: 0.70, %95 CI: 0.51,0.97) ve 5 mg b.i.d. (HR: 0.70, %95 CI: 0.51, 0.98) gruplarında plasebo ilekarşılaştırıldığında stent trombozu insidans oranlarında farklılıklar olduğu gösterilmiştir(bkz. Tablo 1). Temel güvenlilik sonucuna (Koroner arter bypass greft [CABG] ile ilişkiliolmayan TIMI [Thrombolysis In Myocardial Infarction] majör kanama olayları) aitinsidans oranları, XARELTO ile tedavi edilen hastalarda plasebo alan hastalara kıyaslayüksektir (bkz. Tablo 2); insidans oranları yaşamı tehdit eden kanama olaylarında daaynıdır; fakat ölümcül kanama olayları intravenöz inotropik ilaçlar ile tedavi gerektirenhipotansiyon ve devam eden kanamaya yönelik cerrahi müdahale bileşenleri içinXARELTO ve plasebo arasında dengelenmiştir.
Hastalar, hastaneye kabulden en az 24 saat sonra ve 7 güne kadar (ortalama 4.7 gün), AKS olay indeksinin (revaskülarizasyon prosedürleri dahil) stabilizasyonundan sonra mümkünolan en kısa sürede ve parenteral antikoagülasyon tedavisinin normalde kesileceği zamanilk XARELTO dozunu almıştır.
Günde iki kez 2.5 mg ve günde iki kez 5 mg rivaroksaban rejimlerinin her ikisi de standart antitrombosit tedavinin yanı sıra KV olayların insidansının daha fazla düşürülmesinde deetkili olmuştur. Günde iki kez 2.5 mg rejimi mortaliteyi azaltmıştır ve düşük dozun dahadüşük kanama riski oluşturduğuna dair kanıtlar mevcuttur; dolayısıyla AKS sonrasıhastalarda kardiyovasküler olayların önlenmesi için tek başına ASA ya da ASA vetienopiridin ile kombinasyon şeklinde günde iki kez 2.5 mg rivaroksaban kullanılmalıdır.

Tablo 1: Faz III ATLAS TIMI 51'den elde edilen etkililik sonuçları

Çalışma Popülasyonu	Yakın dönemde AKS		geçiren hastalara)
Tedavi Dozu	XARELTO 2.5	XARELTO 5	Kombine	Plasebo
	mg	mg
	oral olarak	oral olarak	N=10229	N=5113
	b.i.d.	b.i.d.	n(%)	n(%)
	N=5114	N=5115	Tehlike Oranı
	n(%)	n(%)	(%95 CI)
	Tehlike Oranı	Tehlike Oranı	P-değeri b)

(%95 CI) (%95 CI)

P değeri ^b)_P değeri ^b)

KV ölüm, MI ya da inme*	313 (%6.1) 0.84 (0.72, 0.97) P=0.020	313 (%6.1) 0.85 (0.73, 0.98) P=0.028	626 (%6.1) 0.84 (0.74, 0.96) P=0.008	376 (%7.4)
Tüm nedenlerden	320 (%6.3) 0.83	321 (%6.3) 0.84	641 (%6.3) 0.84	386 (%7.5)

ölüm, MI ya da inme*	(0.72, 0.97) P=0.016	(0.73, 0.98) P=0.025	(0.74, 0.95) P=0.006
KV ölüm	94 (%1.8) 0.66 (0.51, 0.86) P=0.002**	132 (%2.6) 0.94 (0.75, 1.20) P=0.633	226 (%2.2) 0.80 (0.65, 0.99) P=0.038**	143 (%2.8)
Ölüm	103 (%2.0) 0.68 (0.53, 0.87) P=0.002**	142 (%2.8) 0.95 (0.76, 1.19) P=0.662	245 (%2.4) 0.81 (0.66, 1.00) P=0.044**	153 (%3.0)
MI	205 (%4.0) 0.90 (0.75, 1.09) P=0.270	179 (%3.5) 0.79 (0.65, 0.97) P=0.020**	384 (%3.8) 0.85 (0.72, 1.00) P=0.047**	229 (%4.5)
İnme	46 (%0.9) 1.13 (0.74, 1.73) P=0.562	54 (%1.1) 1.34 (0.90, 2.02) P=0.151	100 (%1.0) 1.24 (0.86, 1.78) P = 0.246	41 (%0.8)
Kalp yetmezliği öyküsü olanhasta altgrubunda KVölüm, MI ya dainme	59/562 (%10.5) 0.58 (0.42, 0.81) P=0.016**	64/574 (% 11.1) 0.61 (0.44, 0.83) P=0.030**	123/1136 (%10.8) 0.59 (0.45, 0.78) P=0.006**	96/558 (%17.2)
STENT trombozuc	61 (%1.2) 0.70 (0.51, 0.97) P=0.033**	61 (%1.2) 0.70 (0.51, 0.98) P=0.034**	122 (%1.2) 0.70 (0.53, 0.92) P=0.011**	87 (%1.7)
a) modifiye tedaviye niyet popülasyonu b) vs. plasebo; Log-sıra p-değeri c) tedaviye niyet toplam popülasyonu* istatistiksel olarak üstün ** nominal olarak anlamlı
Tablo 2: Faz III ATLAS AKS 2 TIMI 51'den elde edilen güvenlilik sonuçları
Çalışma Popülasyonu	Yakın dönemde AKS		geçiren hastalara)
Tedavi Dozu	XARELTO 2.5 mg oral olarak b.i.d. N=5115 n(%) Tehlike Oranı (%95 CI) P değeri b)	XARELTO 5 mg oral olarak b.i.d. N=5110 n(%) Tehlike Oranı (%95 CI) P değeri b)	Kombine N=10225 n(%) Tehlike Oranı (%95 CI) P-değeri b)	Plasebo N=5125 n(%)
CABG ile ilişkili olmayanTIMI majörkanama olayı*	65 (%1.3) 3.46 (2.08, 5.77) P=<0.001	82 (%1.6) 4.47 (2.71, 7.36) P=<0.001	147 (%1.4) 3.96 (2.46, 6.38) P=<0.001	19 (%0.4)

TIMI yaşamı tehdit eden	41 (%0.8)	57 (%1.1)	98 (%1.0)	19 (%0.4)
Ölümcül kanama olayı	6 (%0.1)	15 (%0.3)	21 (%0.2)	9 (%0.2)
Semptomatik intrakraniyal hemoraji	14 (%0.3)	18 (%0.4)	32 (%0.3)	5 (%0.1)
İntravenöz inotropikilaçlarla tedavigerektirenhipotansiyon	3 (%0.1)	8 (%0.2)	11 (%0.1)	3 (%0.1)
Devam eden kanama içincerrahimüdahale	7 (%0.1)	6 (%0.1)	13 (%0.1)	9 (%0.2)
48 saatlik	19 (%0.4)	29 (%0.6)	48 (%0.5)	6 (%0.1)

dönemde 4 ya da daha fazlakan ünitesi

transfüzyonu_

a) tedavi ile ortaya çıkan güvenlilik analiz seti
b) vs. plasebo; Log-sıra p-değeri* istatistiksel olarak anlamlı
Özel hasta grupları:
Etnik farklılıklar: bkz. bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler
Yaşlılar: bkz. bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler
Cinsiyet: bkz. bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler
Değişik kilo kategorileri: bkz. bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler
Karaciğer yetmezliği: bkz. bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler
Böbrek yetmezliği: bkz. bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler
QTc üzerindeki etkiler:
50 yaşın üzerinde sağlıklı erkek ve kadınlarda QTc uzatıcı etkiler gözlenmemiştir.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim ve bivovararlanım:

Tablet alımından sonra rivaroksaban hızla emilir ve Cmaks 2-4 saatte görülür.
Rivaroksabanın oral emilimi neredeyse tamdır ve oral biyoyararlanımı açlık/tokluk durumundan bağımsız olarak 2.5 mg ve 10 mg tablet dozu için yüksektir (%80-100).Yiyeceklerle birlikte alınması, 10 mg dozda rivaroksabanın EAA ya da Cmaks değerlerinietkilemez. XARELTO 2.5 mg ve 10 mg tabletler yemeklerle birlikte ya da ayrı alınabilir(bkz. bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).
Rivaroksaban farmakokinetiğindeki değişkenlik, bireyler arası % 30-40 değişkenlik (%CV) ile orta derecededir.

Dağılım:

İnsanlarda plazma proteinlerine bağlanma yaklaşık % 92 - % 95 ile yüksek orandadır ve serum albumini temel bağlayıcı bileşendir. Dağılım hacmi yaklaşık 50 L ile ortadüzeydedir.

Bivotransformasvon ve Eliminasyon:

Uygulanan rivaroksaban dozunun yaklaşık 2/3'ü metabolik degradasyona uğrar ve daha sonra bunun yarısı renal, diğer yarısı da fekal yoldan elimine edilir. Uygulanan dozunkalan 1/3'ü, başlıca aktif renal sekresyon yoluyla olmak üzere, direkt renal ekskresyonauğrar ve idrarda değişmemiş etkin madde şeklinde bulunur.
Rivaroksaban, CYP 3A4, CYP 2J2 ve CYP'den bağımsız mekanizmalarla metabolize edilir. Morfolinonun oksidatif degradasyonu ve amid bağlarının hidrolizi majörbiyotransformasyon alanlarıdır.

In vitro

araştırmalara dayanarak, rivaroksaban P-gp veBcrp taşıyıcı proteinlerinin bir substratıdır.
Değişmemiş rivaroksaban insan plazmasındaki en önemli bileşiktir, dolaşımda majör ya da aktif metaboliti bulunmaz. Yaklaşık 10 l/saat'lik sistemik klerensi ile rivaroksaban düşükklerensli bir ilaç olarak sınıflandırılabilir. Rivaroksabanın plazmadan eliminasyonu gençbireylerde 5-9 saatlik, yaşlılarda 11-13 saatlik terminal yarılanma ömrü ile gerçekleşir.

Doğrusallık/ Doğrusal olmayan durum:

Rivaroksabanın farmakokinetiği günde bir kez uygulanan 15 mg'lık dozuna kadar doğrusaldır. Daha yüksek dozlarda rivaroksaban, artan dozla azalan emilim oranı veazalmış biyoyararlanımın görüldüğü çözünmeyle sınırlı emilim gösterir. Bu durum toklukdurumuna kıyasla aç karnına daha belirgindir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlı hastalar

Yaşlı hastalar, temel olarak düşük total ve renal klerense (belirgin) bağlı olarak yaklaşık 1.5 kat yüksek ortalama EAA değerleri ile genç hastalardan daha yüksek plazmakonsantrasyonları sergilerler (bkz. bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Cinsiyet

Erkek ve kadın hastalar arasında farmakokinetik özelliklerde klinik olarak belirgin farklılıklar yoktur (bkz. bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Farklı kilo kategorileri:

Vücut ağırlığındaki uç noktaların (<50 kg vs >120 kg) rivaroksaban plazma konsantrasyonları üzerinde sadece küçük bir etkisi vardır (%25'ten daha az) (bkz. bölüm
4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Çocuklar ve ergenler:

Çocuklar ve 18 yaşından küçük ergenlerde güvenlilik ve etkililik saptanmamıştır. (bkz. bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Etnik farklılıklar:

Beyaz, Afrikalı-Amerikalı, Latin kökenli, Japon ya da Çinli hastalar arasında farmakokinetik ve farmakodinamik ile ilgili klinik olarak belirgin etnik farklılıklargözlenmemiştir (bkz. bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif karaciğer yetmezliği izlenen sirozlu hastalar (Child Pugh A olarak sınıflandmlanlar), rivaroksabanın farmakokinetik özelliklerinde neredeyse uygun sağlıklı kontrol gruplarınabenzer düzeyde, yalnızca minör değişiklikler sergilemiştir (ortalama olarak rivaroksabanEAA değerinde 1,2 kat artış). Orta derecede karaciğer yetmezliği izlenen sirozlu hastalarda(Child Pugh B olarak sınıflandırılanlar), rivaroksabanın ortalama EAA değeri sağlıklıgönüllülere kıyasla 2,3 kat olmak üzere anlamlı derecede artmıştır. Serbest ilaç EAAdeğeri 2,6 kat artmıştır. Bu hastalarda, orta derecede böbrek yetmezliği hastalarına benzerşekilde, renal eliminasyon da azalmıştır.
Şiddetli karaciğer yetmezliği izlenen hastalarla ilgili veri bulunmamaktadır.
Faktör XA inhibisyonu, orta derecede karaciğer yetmezliği izlenen hastalarda sağlıklı gönüllülere kıyasla 2,6 kat artmıştır; PT uzamasında da benzer şekilde 2,1 kat artışgözlenmiştir. Orta derecede karaciğer yetmezliği izlenen hastalar rivaroksabana karşı dahaduyarlı olduğundan konsantrasyon ve PT arasında daha dik bir FK/FD ilişkisi söz konusuolmuştur.
XARELTO, Child Pugh B ve C derecesinde sirozlu olan hastalar dahil olmak üzere koagülopati ve klinik açıdan anlamlı kanama riski ile ilişkili karaciğer hastalığı izlenenhastalarda kontrendikedir.

Böbrek yetmezliği:

CrC ölçümü yoluyla değerlendirilen renal fonksiyonda azalmayla ilişkili olarak, rivaroksaban maruziyetinde artış vardır.
Hafif (CrC: 80-50 mL/dk), orta (CrC <50-30 mL/dk) ya da ciddi (CrC <30-15 mL/dk) renal yetmezliği olan bireylerde, rivaroksaban plazma konsantrasyonları (EAA) sağlıklıgönüllülerle karşılaştırıldığında sırasıyla 1.4, 1.5 ve 1.6 kat artmıştır (bkz. bölüm 4.2Pozoloji ve uygulama şekli ve bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
Farmakodinamik etkilerde karşılık gelen artışlar daha belirgindir (bkz. bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli, bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
Hafif, orta ya da ciddi böbrek yetmezliği olan bireylerde, FXa aktivitesinin genel inhibisyonu sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında sırasıyla 1.5, 1.9 ve 2.0 kat artmıştır;PTZ uzaması benzer şekilde sırasıyla 1.3, 2.2 ve 2.4 kat artmıştır.
CrC <15 ml/dak olan hastalar için veri bulunmamaktadır.
CrC <15 ml/dak olan hastalarda kullanılması önerilmemektedir. XARELTO, CrC 15-30 ml/dak olan ciddi böbrek yetmezliği hastalarında dikkatli kullanılmalıdır (bkz.bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).Altta yatan hastalığa bağlı olarak, ciddi böbrek yetmezliği olan hastalar hem artmışkanama hem de artmış tromboz riski altındadır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Rivaroksabanın konvansiyonel ve uygun güvenlilik farmakolojisi, tekli ve tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite, fototoksisite, karsinojenisite ve üreme toksisitesi çalışmaları iledeğerlendirilen klinik dışı güvenlilik verisi insanlar için özel bir zarar ortaya çıkarmamıştır.Rivaroksaban ile test edilen en yüksek dozlara dek organa özgü toksisite gözlenmemiştir.
Güvenlilik farmakolojisi:
Kardiyovasküler, solunum ve santral sinir sistemi (SSS) fonksiyonları etkilenmemiştir. Proaritmojenik potansiyel gözlenmemiştir.
Gastrointestinal motilite, karaciğer fonksiyonu, böbrek fonksiyonu ve kandaki glukoz değeri üzerinde klinik olarak anlamlı etkiler gözlenmemiştir.
Akut ve tekrarlı-doz toksisitesi:
Rivaroksaban fareler ve sıçanlarda düşük akut toksisite göstermiştir.
Rivaroksaban, sıçanlarda 6 aya kadar ve köpeklerde 12 aya kadar tekrarlı doz çalışmalarında test edilmiştir. Farmakolojik etki mekanizmasına dayanarak, pıhtılaşmazamanı üzerindeki etkilerine bağlı bir NOEL (no observable effect level)belirlenememiştir. Sıçanlar ve köpeklerde vücut ağırlığı kazanımında hafif azalmanındışındaki tüm advers bulgular, bileşenin farmakolojik etkisi ile ilişkilendirilebilmiştir.Köpeklerdeki çok yüksek dozlarda ciddi spontan kanamalar gözlenmiştir. Kronik maruzkalım sonrası NOAEL, sıçanlarda 12.5 mg/kg, köpeklerde ise 5 mg/kg'dır.
Karsinojenisite:
Rivaroksaban insanlardakine benzer (fare) ya da 3-6 kat (sıçan) maruziyette 60 mg/kg/gün doza dek test edilmiştir.
Rivaroksaban sıçan ve farelerde karsinojenik potansiyel göstermemiştir.
Üreme toksikolojisi:
Geliştirme toksisite çalışmalarında rivaroksaban, insanlarda kullanılan terapötik dozun 14-katı (sıçanlarda) ve 33-katı (tavşanlar) üzerindeki maruz kalma değerlerinde test edilmiştir. Egzajere farmakodinamik etkilerine bağlı olarak, toksikolojik profil başlıca maternaltoksisite ile karakterize edilir. Test edilen en yüksek doza kadar temel bir teratojenikpotansiyel belirlenmemiştir (bkz. bölüm 4.6 Gebelik ve laktasyon).
Rivaroksabanla ilişkili [¹⁴C] radyoaktivitesi sıçanlarda plasental bariyeri geçmiştir. Fetal organ ve dokuların hiçbirinde maksimum konsantrasyon ya da EAA değerinin üzerinde birmaruz kalma, maternal kan maruz kalımını aşmamıştır. Fetüste EAA (0-24) temelindekiortalama maruz kalım, maternal kandaki değerin yaklaşık %20'sine ulaşmıştır. Memebezlerinde yaklaşık kandakine eşdeğer bir EAA değeri vardır, bu da radyoaktivitenin sütegeçtiğini gösterir (bkz.bölüm 4.6 Gebelik ve laktasyon).
Rivaroksaban 200 mg/kg'a kadar erkek ya da dişi fertilitesi üzerinde etki göstermemiştir (bkz.bölüm 4.6 Gebelik ve laktasyon).
Laktasyon:
[¹⁴C] işaretli rivaroksaban 3mg/kg vücut ağırlığı tek oral dozda emziren Wistar sıçanlarına (doğum sonrası 8 ila 10. günde) oral olarak uygulanmıştır.
Uygulanan doza göre düşük seviyede rivaroksabanla ilişkili [¹⁴C] radyoaktivite emziren sıçanların sütüne geçmiştir. Süte geçen radyoaktivite miktarının, uygulamadan 32 saatsonraki maternal dozun %2.12'si olması tahmin edilmektedir (bkz. bölüm 4.6 Gebelik velaktasyon).
Genotoksisite
Bakteride bir gen mutasyonu testi (Ames-testi), kromozomal bozukluklar için bir

in-vitroin vivo6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

- Mikrokristalin selüloz
- Kroskarmelloz sodyum
- Hipromelloz 5 cP
- Laktoz monohidrat
- Magnezyum stearat
- Sodyum lauril sülfat
- Sarı demir oksit (E172)
- Hipromelloz 15 cP
- Makrogol 3350
- Titanyum dioksit (E171)

6.2 Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3 Raf ömrü

36 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

PP/Aluminyum folyo blister ambalaj.
56 ve 168 tabletlik kutularda.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereksinim yoktur.
Kullanılmamış olan ürün ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü” yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Bayer Türk Kimya San. Ltd. Şti.
Fatih Sultan Mehmet Mah. Balkan Cad.
No: 53 34770 Ümraniye-İstanbul Tel: 0216 528 36 00Faks: 0216 645 39 50

8. RUHSAT NUMARASI

136/59

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 10.09.2013 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

Sayfa 19/19