Ebetaxel 600mg/100ml Iv İnfüzyon İçin Konsantre Ç... Kısa Ürün Bilgisi

Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar » Antineoplastik İlaçlar (Kanser İlaçları) » Alkaloidler ve Diğer Doğal İlaçlar (64 ilaç) » Taksanlar » Paklitaksel

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

EBETAXEL 600 mg/100 ml IV İnfüzyon İçin Konsantre Çözelti İçeren Flakon

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Paklitaksel 6mg/ml

Yardımcı maddeler:

Polioksil hint yağı 522.4mg/ml
(polioksil kastor yağı)
Etanol 401.7mg/ml
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyon için steril konsantre çözelti Berrak, renksiz veya hafif sarı renkli çözelti

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Over Kanserinde

EBETAXEL,

•

Platin içeren bir ilaç ile kombine olarak ilerlemiş veya metastatik over kanserinin birincibasamak tedavisinde,
• İlerlemiş veya metastatik over kanserinin ikinci basamak tedavisinde endikedir.

Meme Kanserinde

Erken evre adjuvan tedavide:

•

EBETAXEL'in, nod pozitif meme kanserinin adjuvan tedavisinde antrasiklin vesiklofosfamid tedavisini takiben kullanımı endikedir.
Birinci basamak tedavide:
• EBETAXEL ilerlemiş veya metastatik meme kanserinin birinci basamak tedavisinde;
- Antrasiklin tedavisinin uygun olduğu hastalarda bir antrasiklinle kombine olarak veya
- Antrasiklin tedavisinin uygun olmadığı hastalarda tek ajan olarak veya
- HER-2'si kuvvetli pozitif (3 pozitif veya FISH tekniği ile pozitif) olduğuimmunohistokimyasal yöntem ile tayin edilen hastalarda trastuzumab ile kombine olarakendikedir.
İkinci basamak tedavide:
• EBETAXEL, kombinasyon kemoterapisinin başarısız olduğu metastatik meme kanserininikinci basamak tedavisinde endikedir. Uygulanan birinci basamak tedavisinde klinik açıdankontrendikasyon bulunmadıkça bir antrasiklin yer almalıdır.

Küçük Hücreli Olmayan Akciğer Kanserinde (NSCLC)

EBETAXEL, küçük hücreli olmayan akciğer kanserinin birinci basamak tedavisinde küratif cerrahi müdahale veya radyasyon tedavisi almayacak hastalarda bir platin bileşiği ile kombineolarak endikedir.

Kaposi Sarkomada

AIDS'e bağlı Kaposi Sarkoma'nın ikinci basamak tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonlarının riskini azaltmak için EBETAXEL uygulanmasından önce bütün hastalara ön tedavi yapılmalıdır. Bu tür bir ön tedavi EBETAXELuygulamasından yaklaşık 6 ve 12 saat önce oral olarak veya yaklaşık 30 ila 60 dakika önce
I.V. olarak 20 mg deksametazon (veya eşdeğeri), 30 ila 60 dakika önce I.V. olarak 50 mg difenhidramin (veya eşdeğeri) ve 30 ila 60 dakika önce 300 mg simetidin veya 50 mgranitidin'den oluşabilir.
Daha sonraki EBETAXEL dozları, solid tümörü olan hastalarda nötrofil sayısı >1,500 hücre/mm³ ve trombosit sayısı >100,000 hücre/mm³ (Kaposi sarkomalı hastalarda <1,000hücre/mm³) olana kadar uygulanmamalıdır. Ciddi nötropeni (<500 hücre/mm³) ya da ciddiperiferal nöropati gelişen hastalarda daha sonraki ilaç uygulamalarında doz %20azaltılmalıdır. Nörotoksisite insidansı ve nötropeni şiddeti doz ile artar.

İlerlemiş veya metastatik over kanserinde

Kombinasyon tedavisi:

Daha önceden tedavi görmemiş hastalarda her 3 haftada bir 3 saatlik I.V. infüzyonla 175 mg/m² dozunda uygulanır. Alternatif olarak her 3 haftada bir 24 saatlikI.V. infüzyonla 135 mg/m²'lik daha miyelosupresif bir doz kullanılabilir. Bir platin bileşiği ilekombine edilerek kullanılacak ise EBETAXEL platin bileşiğinden önce verilmelidir.

Tek ajan tedavisi:

Daha önceden kemoterapi görmüş hastalarda önerilen rejim her 3 haftada bir 3 saatte intravenöz yoldan 175 mg/m²'dir.

Meme kanserinde

Adjuvan tedavi:

EBETAXEL, antrasiklin ve siklofosfamid (AC) tedavisini takiben 4 kür olarak her 3 haftada bir 3 saatte intravenöz yoldan 175 mg/m² dozunda uygulanır.

İlerlemiş veya metastatik meme kanserinin birinci basamak, kombinasyon tedavisi:

EBETAXEL, doksorubisin (50 mg/m²) ile kombine kullanılırken doksorubisinden 24 saatsonra verilmelidir. Önerilen EBETAXEL dozu her 3 haftada bir 3 saatte intavenöz yoldan 220mg/m²'dir.
EBETAXEL'in trastuzumab ile kombine kullanımında tavsiye edilen dozu, kürler arasında 3 hafta bırakılarak 3 saatte intravenöz yoldan 175 mg/m²'dir. EBETAXEL infüzyonunatrastuzumabın ilk dozunu izleyen gün, önceki trastuzumab dozu iyi tolere edilmişsetrastuzumabın daha sonraki dozlarının hemen ardından başlanabilir.

Metastatik meme kanserinin tek ajan tedavisi:

Her 3 haftada bir 3 saatte intravenöz yoldan 175 mg/m² olarak uygulanır.
Haftalık dozlama: Paklitaksel içeren ilaçlar meme kanseri tedavisinde 80-100 mg/m² dozunda haftada bir kullanılabilir.
Pre-medikasyon, EBETAXEL uygulamasından 30 dakika önce intravenöz deksametazon sodyum fosfat enjeksiyonu (deksametazon 8 mg) ve ranitidin hidroklorür enjeksiyonu(ranitidin 50 mg) veya famotidin enjeksiyonu (famotidin 20 mg) ve difenhidramin hidroklorürtablet (difenhidramin hidroklorür 50 mg) içerecek şekilde tamamlanmalıdır.
Deksametazonun başlangıç dozu 8 mg'dır. Bir sonraki uygulamaya kadar klinik olarak anlamlı herhangi bir aşırı duyarlılık reaksiyonu bildirilmemişse, devam eden haftada,deksametazon dozu önceki haftanın yarısı (4 mg) olacak şekilde azaltılır. Devam edenhaftalarda klinik olarak belirgin bir aşırı duyarlılık reaksiyonu bildirilmez ise; minimum doz 1mg olana kadar, doz önceki haftanın yarısı olacak şekilde azaltılır.

Küçük hücreli olmayan akciğer kanserinde

Kombinasyon tedavisi:

Daha önceden tedavi görmemiş hastalarda her 3 haftada bir 3 saatlik I.V. infüzyonla 175 mg/m² dozunda uygulanır.
Alternatif olarak her 3 haftada bir 24 saatlik I.V. infüzyonla 135 mg/m²'lik daha miyelosupresif bir doz kullanılabilir.
Bir platin bileşiği ile kombine edilerek kullanılacak ise EBETAXEL platin bileşiğinden önce verilmelidir.

Tek ajan tedavisi:

EBETAXEL 175-225 mg/m² dozunda her üç haftada bir 3 saatlik I.V. infüzyonla uygulanır.

AIDS'e bağlı Kaposi sarkomunda

İkinci basamak tedavi:

Kürler arasında 3 hafta ara bırakılarak 3 saatte intravenöz yoldan 135 mg/m² EBETAXEL ya da kürler arasında 2 hafta ara bırakılarak 3 saatte intravenöz yoldan100 mg/m² EBETAXEL uygulanır (doz yoğunluğu 45-50 mg/m²/hafta).
HIV hastalıkları ilerlemiş hastalarda gözlenen immunosupresyona dayanarak, bu hastalarda aşağıdaki modifikasyonlar önerilir:
1. Üç ön tedavi ilacından biri olan deksametazonun dozu oral yoldan 10 mg'a indirilmelidir;
2. EBETAXEL tedavisi yalnızca eğer nötrofil sayımı 1000 hücre/mm³ olursa başlatılmalı ya da tekrarlanmalıdır;
3. Takip eden EBETAXEL kürlerinin dozu ciddi nötropeni (bir hafta ya da daha uzun bir süre<500 hücre/mm³) geliştiren hastalarda %20 azaltılmalıdır.
4. Klinik olarak endike olduğu şekilde eşzamanlı hematopoietik büyüme faktörü (G-CSF) başlatılmalıdır.

Uygulama şekli:

EBETAXEL, I.V. infüzyon yolu ile uygulanır.
EBETAXEL, mikropor membranı 0,22 mikrondan küçük olan in-line bir filtre ile uygulanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda toksisite riski (özellikle III. - IV. Derece miyelosupresyon) artabilir. 3 ve 24 saatlik infüzyonlar için tavsiye edilen doz ayarlamasıaşağıdaki tabloda sunulmuştur.
Hastalar miyelosupresyon ön bulguları bakımından yakından izlenmelidir.

Karaciğer Yetmezliği Olan Hastalar için Önerilen Doz

Karaciğer Yetmezliği c	erecesi
Transaminaz Seviyeleri	a Bilirubin Seviyeleri		Tavsiye Edilen EBETAXEL b Dozu
24 - Saatlik İnfüzyon
< 2 xNÜS	ve	< 1.5 mg/dL	2 135 mg/m
2 - < 10 x NÜS	ve	< 1.5 mg/dL	2 100 mg/m
< 10 x NÜS	ve	1.6 - 7.5 mg/dL	2 50 mg/m
> 10 x NÜS	veya	> 7.5 mg/dL	Tavsiye edilmez.
3 - Saatlik İnfüzyon
< 10 x NÜS	ve	< 1.25 x NÜS	2 175 mg/m
< 10 x NÜS	ve	1.26 - 2.0 x NÜS	2 135 mg/m
< 10 x NÜS	ve	2.01 - 5.0 x NÜS	2 90 mg/m
> 10 x NÜS	veya	> 5.0 x NÜS	Tavsiye edilmez.

^a 3 ve 24 saatlik infüzyonlar için verilen bilirubin seviye kriterleri arasındaki farklılıklar klinik çalışma dizaynındaki farklılıklardan dolayıdır.
^b Tavsiye edilen dozlar tedavinin ilk kürü içindir; daha sonraki kürlerde yapılacak doz azaltması bireysel toleransa göre yapılmalıdır.
NÜS = Normal üst sınır

Pediyatrik popülasyon:

EBETAXEL'in 18 yaşın altındaki çocuklarda ve ergenlerde güvenliliği ve etkililiği kanıtlanmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:4.3. Kontrendikasyonlar

Paklitaksele veya özellikle polioksietillenmiş kastor yağı olmak üzere diğer bileşenlerine karşı alerjisi olanlarda kontrendikedir.
EBETAXEL, gebelik ve laktasyon döneminde kontrendikedir (bkz. bölüm 4.6).
Ayrıca başlangıç nötrofil sayısı 1,500 hücre/mm³'den düşük solid tümörü olan hastalarda ve başlangıç ya da takip eden nötrofil sayımları 1,000 hücre/mm³'den düşük olan AIDS'e bağlıKaposi sarkomu olan hastalarda da kontrendikedir.
Kaposi Sarkomunda; tekrarlayan, ciddi ve kontrol altına alınamayan enfeksiyonların görüldüğü hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

EBETAXEL kanser kemoterapi ilaçlarının kullanımında deneyimli bir doktorun gözetimi altında uygulanmalıdır. Önemli aşırı duyarlılık reaksiyonları gelişebileceğinden uygundestekleyici ekipmanların bulundurulması gerekir.
EBETAXEL seyreltilerek infüzyon şeklinde uygulanmalıdır.
EBETAXEL ile tedaviden önce hastalara kortikosteroidler, antihistaminikler ve H₂ antagonistleriyle ön tedavi uygulanmalıdır

(bkz; bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

EBETAXEL sisplatin ile kombine olarak verildiği zaman sisplatinden önce verilmelidir.

Anafilaksi ve Aşırı Duyarlılık Reaksiyonları

Anafilaksi ve ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları, EBETAXEL alan hastalarda yaygın olarak oluşmuştur. Bu reaksiyonlar muhtemelen histamine bağlıdır. Ön tedaviye rağmen hastalardanadiren ölümcül reaksiyonlar görülmüştür. Tüm hastalara kortikosteroidler, antihistaminiklerve H₂ antagonistleriyle ön tedavi uygulanmalıdır.
Ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonu görülürse EBETAXEL infüzyonu derhal kesilmeli ve hastaya bir daha EBETAXEL uygulanmamalıdır. Yüz ve boyunda kızarıklık, derireaksiyonları, taşikardi, dispne ve hipotansiyon gibi aşırı duyarlılık reaksiyonları EBETAXELtedavisinin kesilmesini genellikle gerektirmeyebilir, ancak dikkatli olunması gerekir.

Hematolojik Toksisite

Kemik iliği supresyonu (özellikle nötropeni) doza ve uygulanan programa bağlıdır ve doz sınırlayan toksisitedir. EBETAXEL ile tedavi sırasında sık sık kan sayımı yapılmalıdır.Başlangıç nötrofil sayısı 1500 hücre/mm³' den az (Kaposi sarkomu olan hastalarda 1000hücre/mm³' den az olduğunda) olan hastalara EBETAXEL uygulanmamalıdır.
EBETAXEL ile yapılan bir kür tedavi sırasında ciddi nötropeni (500 hücre/mm³' den az) gelişmesi halinde sonraki kürlerin dozunun % 20 azaltılması önerilir.

Ağır Kalp İletim Anormallikleri

Tedavi sırasında ender olarak ağır iletim anormallikleri kaydedilmiştir. EBETAXEL uygulanması sırasında ciddi iletim anormallikleri gelişirse uygun tedavi uygulanmalı ve dahasonra EBETAXEL uygulandığında devamlı olarak elektrokardiyografik gözlem yapılmalıdır.

Kardiyovasküler Toksisite

EBETAXEL uygulanması sırasında hipotansiyon, hipertansiyon ve bradikardi gözlenmiştir; hastalar genellikle asemptomatiktir ve çoğunlukla tedavi gerekmez. Ciddi vakalarda, doktorunkararı doğrultusunda EBETAXEL infüzyonlarının kesilmesi ya da ara verilmesi gerekebilir.Özellikle EBETAXEL infüzyonunun ilk saatlerinde hayati bulguların sık sık gözlenmesiönerilir. Ciddi iletim anormallikleri olan hastalar dışında, devamlı elektrokardiyografikmonitorizasyon gerekmez.
EBETAXEL, metastatik meme kanserinin birinci basamak tedavisinde trastuzumab veya doksorubisin ile kombine kullanıldığında kardiyak fonksiyonların izlenmesi tavsiye edilir(bkz. bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).
EBETAXEL'in söz konusu kombinasyonları ile tedavi düşünüldüğünde hastalar kardiyak geçmiş, fiziksel muayene, EKG, ekokardiyogram ve/veya MUGA incelemelerini kapsayantemel kardiyak değerlendirmeye tabi tutulmalıdırlar. Kardiyak fonksiyon, tedavi süresince her3 ayda bir devamlı olarak izlenmelidir. İzleme kardiyak bozukluk gelişen hastaların tespitedilmesine yardımcı olabilir. Tedaviyi gerçekleştiren doktor tarafından ventriküler fonksiyondeğerlendirmesinin sıklığına karar verilirken, uygulanan antrasiklinin kümülatif dozu (mg/m²)dikkatle değerlendirilmelidir. Testlerde kardiyak fonksiyonda bozulma görülürse, buasemptomatik olsa dahi, geri dönüşümsüz kardiyak hasar oluşması potansiyeline karşıtedaviye devam edilmesi halinde sağlanacak klinik yararlar tedaviyi gerçekleştiren doktortarafından dikkatlice değerlendirilmelidir. Eğer tedaviye devam edilmesine karar verilirsekardiyak fonksiyon daha sık izlenmelidir (örn. her 1-2 siklus).

Sinir Sistemi

Her ne kadar periferal nöropati insidansı yüksek olsa da, ciddi semptomlar nadiren ortaya çıkar. Ciddi vakalarda, daha sonraki tüm EBETAXEL kürlerinde dozun % 20 azaltılmasıönerilir. EBETAXEL dehidrate etanol içerir ve bütün hastalarda etanolün merkezi sinirsistemi (MSS) üzerine olası etkileri ve diğer etkileri dikkate alınmalıdır. Çocuklar etanolünetkilerine yetişkinlerden daha duyarlı olabilir (Uyarı ve önlemler için Pediyatrik Kullanımbölümüne bakınız).

Enjeksiyon Yeri Reaksiyonu

Ekstravazasyona sekonder reaksiyonlar dahil, enjeksiyon yeri reaksiyonları genellikle hafif olmuş ve eritem, yumuşaklık, deride renk değişmesi ya da enjeksiyon yerinde kabarıklıkşeklinde kendini göstermiştir. Bu reaksiyonlar 24-saatlik infüzyonla 3-saatlik infüzyondaolduğundan daha sık gözlenmiştir. Farklı bir yerde farklı bir bölgeye EBETAXELuygulanmasını takiben daha önce ekstravazasyon olan bir yerde deri reaksiyonlarının reküreetmesi, yani “tekrarı” nadiren rapor edilmiştir. Flebit, selülit, indurasyon, deride eksfolyasyon,nekroz ve fibroz gibi daha ciddi olaylar EBETAXEL güvenlilik çalışmasında ender olarakbildirilmiştir. Bazı vakalarda enjeksiyon yeri reaksiyonları ya uzun süreli bir infüzyonsırasında ortaya çıkmış ya da bir hafta ila on gün geç görülmüştür.
Halen ekstravazasyon reaksiyonları için bilinen spesifik bir tedavi yoktur. Ekstravazasyon olasılığı bulunduğundan, ilaç uygulanması sırasında infüzyon yerinin yakından gözlenerekinfiltrasyon olasılıklarının kontrol edilmesi önerilir.

Karaciğer Yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda toksisite riski (özellikle III - IV. derece miyelosupresyon) artabilir. 3 ve 24 saatlik infüzyonlar için tavsiye edilen doz ayarlaması

“Pozoloji ve uygulama şekli”

bölümündeki tabloda verilmiştir.
Hastalar miyelosupresyon ön bulguları bakımından yakından izlenmelidir.
EBETAXEL, kronolojik sıralamasından bağımsız şekilde akciğerlerdeki radyoterapiyle kombinasyon halinde, interstisyel pnömoni gelişimine yol açabilir.
KS hastalarında, ciddi mukozit seyrek görülmektedir. Ciddi reaksiyonlar oluşursa, paklitaksel dozu %25 azaltılmalıdır.
Psödomembranöz kolit, eşzamanlı antibiyotik tedavisi uygulanmayan hastalar da dahil olmak üzere, nadir olarak bildirilmiştir. Paklitaksel tedavisi sırasında veya kısa süre sonra oluşanciddi veya sürekli diyare vakalarının ayırıcı tanısında bu reaksiyon dikkate alınmalıdır.

Pediyatrik Kullanım

EBETAXEL'in pediyatrik hastalardaki güvenliliği ve etkinliği kanıtlanmamıştır. EBETAXEL'in 3 saatlik intravenöz infüzyonla 350 mg/m²'den 420 mg/m²'ye kadar gidendozlarda uygulandığı bir klinik çalışmada MSS toksisitesi raporları (nadiren ölümlebağlantılı) alınmıştır. Çok büyük olasılıkla toksisite kısa bir infüzyon süresinde verilenEBETAXEL taşıyıcısındaki etanol komponentinin yüksek dozu ile ilişkilidir.
Antihistaminlerin eşzamanlı kullanımı bu etkiyi yoğunlaştırabilir. Paklitakselin kendisinin direkt bir etkisinin olabileceği de göz ardı edilememekle birlikte, bu çalışmada kullanılanyüksek dozlar (önerilen yetişkin dozunun iki katından daha fazla) EBETAXEL'in bupopülasyondaki güvenliliği değerlendirilirken dikkate alınmalıdır.

Geriyatrik Kullanım

İleri derecede yumurtalık kanseri, meme kanseri veya NSCLC tedavisinin güvenliğini ve etkinliğini değerlendiren sekiz klinik çalışmada EBETAXEL alan 2228 hasta ve adjuvanmeme kanseri çalışmasında EBETAXEL alacak şekilde randomize edilen 1570 hasta arasında649 hasta (%17) 65 yaş veya üzerinde, bunlardan 49'u da (%1) 75 yaş veya üzerindedir.Çalışmaların çoğunda, ciddi miyelosupresyon yaşlı hastalarda daha sık görülürken, bazıçalışmalarda ciddi nöropati yaşlı hastalarda daha yaygın olmuştur. NSCLC ile ilgili iki klinikçalışmada, EBETAXEL ile tedavi edilen yaşlı hastalarda kardiyovasküler olayların görülmesıklığı daha yüksek olmuştur. Etkinlikle ilgili tahminler, yaşlı ve genç hastalarda aynı gibigörünür, ancak çalışmaya katılan yaşlı hastaların sayısının düşük olması nedeniylekarşılaştırmalı etkinlik kesin olarak belirlenememiştir. Yumurtalık kanserinin tedavisiyle ilgilibir çalışmada, yaşlı hastalar, genç hastalara oranla daha düşük bir ortalama hayatta kalmaoranı sergilemiş, ancak diğer etkinlik parametrelerinin hiçbiri genç grubun lehindeolmamıştır.
EBETAXEL, her mililitrede 401.7 mg alkol içerir. 300 mg/50 ml'lik bir EBETAXEL dozu 20 g alkol içerir (450 ml bira veya 175 ml şaraba eşdeğer).
Bu ilaç alkolik hastalar için zararlı olabilir. Hamile veya emziren kadınlar, çocuklar ve karaciğer hastalığı ya da epilepsi gibi yüksek risk grubundaki hastalar için dikkate alınmalıdır.
Bu ilacın yardımcı maddelerinden biri olan kastor yağı (%50 polioksietillenmiş kastor yağı), şiddetli aşırı duyarlılık reaksiyonlarına yol açabilir.

4.5. Dier tıbbi ürünlerle etkileimler ve dier etkileimekilleri

Başka ilaçların EBETAXEL üzerindeki etkisi:

Sisplatin

Klinik kombinasyon çalışmalarında EBETAXEL'in sisplatinden ÖNCE uygulanması ile karşılaştırıldığında, EBETAXEL sisplatinden SONRA verildiği zaman, daha belirginmiyelosupresyon ve paklitaksel klerensinde yaklaşık % 33 azalma görülür.

Sitokrom P450 2C8 ve 3A4 Substratları, indükleyicileri ve İnhibitörleri

EBETAXEL metabolizması sitokrom P450 izoenzimleri CYP2C8 ve CYP3A4 tarafındankatalize edilir. EBETAXEL bilinen sitokrom P450 izoenzimleri CYP2C8 ve CYP3A4substratlarının inhibitörleri (eritromisin, fluoksetin, gemfibrozil) ya da indükleyicileri(rifampisin, karbamazepin, fenitoin, efavirenz, nevirapin) ile eşzamanlı uygulandığı zamandikkatli olunmalıdır.

İn vitroinvivoin vitroinvivo

olarak da değiştirilebilir.

Simetidin

Paklitakselin klerensi ön tedavi olarak uygulanan simetidinden etkilenmez.
EBETAXEL'in başka ilaçlar üzerindeki etkisi:

Doksorubisin

EBETAXEL doksorubisinden ÖNCE ve önerilenden daha uzun infüzyon süreleri kullanılarak uygulandığı zaman, kombine EBETAXEL ve doksorubisin kullanımı ile daha derinnötropenik ve stomatit episodları ile karakterize sıra etkileri gözlenmiştir (EBETAXEL 24saatte, doksorubisin 48 saatte uygulanmıştır). Doksorubisinin (ve aktif metabolitidoksorubisinolün) plazma seviyeleri EBETAXEL ve doksorubisinin kombine uygulanması ileartabilir. Ancak, bolus doksorubisin ve 3-saatlik EBETAXEL infüzyonu uygulanarak yapılanbir çalışmanın verilerinde toksisite paterni üzerinde sıranın bir etkisine rastlanmamıştır.
EBETAXEL'in metastatik meme kanserinin birinci basamak tedavisinde önerilen dozlaması, paklitaksel ve doksorubisin yakın aralıkla uygulandıklarında doksorubisinin ve aktifmetabolitlerinin eliminasyonu azalabileceğinden, doksorubisinden 24 saat sonradır.

Epirubisin

Literatürdeki raporlar, bir epirubisin metaboliti olan epirubisinolün plazma seviyelerinin, paklitaksel ve epirubisin kombine halde kullanıldığında artabileceğini öne sürmektedir. Artanepirubisinol plazma seviyelerinin klinik önemi bilinmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Referans dökümanlarda ek bilgi mevcut değildir.

Pediyatrik popülasyon:

Referans dökümanlarda ek bilgi mevcut değildir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik Kategorisi: D.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Paklitakselin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.
EBETAXEL gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, EBETAXEL ile tedavi sırasında gebe kalmaktan kaçınmaları konusunda uyarılmalıdırlar. Eğer EBETAXEL gebelik sırasındakullanılırsa veya hasta bu ilacı alırken gebe kalırsa muhtemel tehlike konusundabilgilendirilmelidir.
Doğurganlık çağındaki kadın ve erkek hastalar ve/veya partnerleri, paklitaksel tedavisinden sonra en az 6 ay doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır. Erkek hastalar kısırlık olasılığındandolayı paklitaksel tedavisinden önce spermlerin saklanması konusunda tavsiye almalıdır.

Gebelik dönemi

EBETAXEL gebe bir kadına verildiğinde fetusa zarar verebilir. EBETAXEL'in embriyo ve fetus üzerinde toksik olduğu tavşanlarda ve fertiliteyi azalttığı da sıçanlarda gösterilmiştir.Gebe kadınlarda yapılmış çalışma yoktur.

Laktasyon dönemi

Paklitakselin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. EBETAXEL ile tedavi sırasında emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği /Fertilite

EBETAXEL'in fertiliteyi azalttığı sıçanlarda gösterilmiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

EBETAXEL etanol içerdiği için MSS üzerine olası etkisi ve diğer etkileri göz önünde tutulmalıdır. Ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonlarının riskini azaltmak için verilen ön tedavilerinMSS üzerinde yapabileceği muhtemel etkiler dikkate alınmalıdır.
Hastalar araç ve makine kullanırken dikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdırlar.

4.8. İstenmeyen etkiler

Yan etkilerin sıklığı ve şiddeti EBETAXEL tedavisi alan, over, meme, küçük hücreli olmayan akciğer veya Kaposi sarkomu hastalarında genellikle benzer olmuştur. Ancak AIDS'e bağlıKaposi sarkomu olan hastalarda daha sık ve şiddetli hematolojik toksisite, enfeksiyonlar(fırsatçı enfeksiyonlar* dahil) ve ateşli nötropeni görülebilir. Bu hastalar daha düşük doza vedestekleyici tedaviye gereksinim duyabilir.
Kaposi sarkomu hastalarında, solid tümörü olan hastalara kıyasla karaciğer fonksiyon testlerindeki yükseklikler ya da renal toksisite görülme sıklığı daha yüksektir.
*Cytomegalo virüs, Herpes simplex,

Pneumocystis carinii, M. avium intracellulare

, özofageal kandidiyazis, kriptosporidiyozis, kriptokokal menenjit ve lökoensefalopati

Klinik Deneyimde ve Pazarlama Sonrası Deneyimde Bildirilen İstenmeyen Yan Etkiler

Aşağıdaki sıklık grupları kullanılmıştır:
Çok yaygın (> 1/1o); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Enfeksiyon Yaygın olmayan: Septik şok
Bilinmiyor: Kriptokokal menenjit, sepsis, lökoensefalopati, fırsatçı enfeksiyon, cytomegalo virüs enfeksiyonu,

Pneumocystis cariniiMycobacterium avium

kompleksenfeksiyonu, özofageal kandidiyazis, kriptosporidial gastroenterit, pnömoni, Herpes simplex,idrar yolu enfeksiyonu, üst solunum yolu enfeksiyonu, sinüzit, rinit

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Kemik iliği yetmezliği, kanama, nötropeni, anemi, trombositopeni, lökopeni, Seyrek: Febril nötropeni
Bilinmiyor: Akut miyeloid lösemi, miyelodisplastik sendrom, hematotoksisite, platelet sayısında azalma

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Aşırı duyarlılık reaksiyonları, kızarma
Yaygın olmayan: Solunum sıkıntısı, anjiyoödem, genel ürtiker
Bilinmiyor: Anafilaktik şok, anafilaktik reaksiyon (fatal sonuçlanabilen)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: Anoreksi

Psikiyatrik hastalıklar

Bilinmiyor: Konfüzyonel durum

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Nörotoksisite, periferal nöropati, anormal görsel uyarılmış potansiyeller Bilinmiyor: Grand mal nöbet, otonomik nöropati, ensefalopati, konvülziyon, periferal motornöropati, sersemlik, koordinasyon anormalliği, hipertoni, parestezi, baş ağrısı, uykusuzluk

Göz hastalıkları

Bilinmiyor: Optik sinir bozukluğu, gözde kıvılcım çakması, fotopsi, görsel yüzen cisimcikler

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Bilinmiyor: Duyma kaybı, ototoksisite, vertigo, kulak çınlaması

Kardiyak hastalıklar

Çok yaygın: Anormal elektrokardiyogram Yaygın: Bradikardi
Yaygın olmayan: Miyokardiyal enfarktüs, kardiyomiyopati, ventriküler taşikardi,
atriyoventriküler blok ve taşikardi
Bilinmiyor: Ventriküler yetmezlik, kardiyak yetmezlik, konjestif kalp yetmezliği, atriyal fibrilasyon, ejeksiyon fraksiyonunda azalma, supraventriküler taşikardi, iletim bozukluğu,ekstrasistoller, sinüs bradikardi, elektrokardiyogram repolarizasyon anormalliği

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın: Hipotansiyon
Yaygın olmayan: Tromboz, hipertansiyon, trombofilebit Bilinmiyor: Şok, filebit

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Bilinmiyor: Solunum yetmezliği, pulmoner embolizm, pulmoner fibröz, interstisyel akciğer hastalığı, radyasyon pnömonisi, dispne, akciğer zarında efüzyon, burun kanaması, öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Karın ağrısı, diyare, bulantı, kusma
Bilinmiyor: Barsak tıkanması, barsak perforasyonu, mezenterik tromboz, iskemik kolit, pankreatit, psödomembranöz kolit, nötropenik enterokolit, assit, özofajit, mukozalenflamasyon, kabızlık

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın: Aspartat aminotransferazda artış, kan alkalin fosfatazında artış, karaciğer fonksiyon testi anormalliği
Yaygın olmayan: Kan bilirubininde artış
Bilinmiyor: Hepatik nekroz (fatal sonuçlanabilen), hepatik ensefalopati (fatal sonuçlanabilen)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Alopesi
Yaygın: Cilt ve tırnak değişiklikleri
Bilinmiyor: Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz, multiform eritem, eksfoliyatif dermatit, ürtiker, recall fenomeni, ciltte dökülme, ciltte fibroz, selülit, kaşıntı,döküntü, eritem, onikoliz, akne

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Artralji, miyalji Yaygın olmayan: Bel ağrısıBilinmiyor: Ekstremitelerde ağrı

Böbrek ve idrar hastalıkları

Bilinmiyor: Böbrek yetmezliği, böbrek toksisitesi

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Ekstravazasyon, enjeksiyon bölgesi reaksiyonu, lokalize ödem, ağrı, dokuda
sertleşme, yumuşaklık, ciltte renk değişimi, titreme, zedelenme
Bilinmiyor: Dehidrasyon, pireksi, ödem, göğüs ağrısı, hiperhidroz, asteni, kırıklık

Laboratuvar bulguları

Bilinmiyor: Kan kreatinin seviyesinde yükselme

Tek-Ajan Çalışmalarındaki Yan Etki Deneyimlerinin Ortak Analizi

Başka türlü belirtilmediği sürece, aşağıdaki tartışma klinik çalışmalarda tek-ajan EBETAXEL ile (135 veya 175 mg/m² dozlarından biriyle ve 3 veya 24 saatlik uygulamayla) tedavi edilensolid tümörleri olan 812 hastanın genel güvenlilik veritabanını yansıtmaktadır.

Hematolojik toksisite:

EBETAXEL'in doz kısıtlayıcı en önemli toksisitesi kemik iliği süpresyonudur. En önemli hematolojik toksisite olan nötropeni doza ve plana bağlı olmuş vegenellikle hızla reversibl olmuştur. Ciddi nötropeni (<500 hücre/mm³) 24-saatlik infüzyonla3-saatlik ile olduğundan daha sık görülmüştür; infüzyon süresinin miyelosupresyonüzerindeki etkisi dozdan daha fazla olmuştur. Nötropenide kümülatif ilaç alımı ile artışolmamıştır ve daha önce radyasyon tedavisi görmüş hastalarda daha sık veya daha şiddetliolarak ortaya çıkmamıştır.
Enfeksiyon episodları çok yaygın olarak gözlenmiş ve bütün hastaların %1'inde fatal olmuştur ve bunlara sepsis, pnömoni ve peritonit dahildir. İdrar yolu enfeksiyonları ve üstsolunum yolu enfeksiyonları en sık rapor edilen enfeksiyöz komplikasyonlar olmuştur. İleriHIV hastalığı ve kötü prognozlu AIDS'e bağlı Kaposi sarkomu olan immun sistemi baskıaltında bulunan hasta popülasyonunda, hastaların % 61'inde en az bir fırsatçı enfeksiyon raporedilmiştir. Ciddi nötropeni gelişen hastalarda G-CSF dahil destek tedavisi kullanımı önerilir.Hastaların yüzde yirmisinin trombosit sayımları tedavideyken en az bir defa 100,000hücre/mm³'ün altına düşmüştür; %7'sinin trombosit sayımı en kötü <50,000 hücre/mm³düzeyinde olmuştur. Kanama episodları bütün kürlerin %4'ünde ve bütün hastaların%14'ünde rapor edilmiştir, ama hemorajik episodların çoğunluğu lokalize olmuş ve buolayların sıklığı EBETAXEL dozu ve planı ile bağlantısız bulunmuştur.

Nörolojik:

Tek ajan EBETAXEL alan hastalarda nörolojik belirtilerin sıklığı ve şiddeti genellikle doza bağlı olmuştur. Periferal nöropati sıklığı kümülatif dozla artmıştır. Parestezigenellikle hiperestezi şeklinde ortaya çıkar. Periferal nöropati bütün hastaların %1'indeEBETAXEL'in kesilme sebebi olmuştur. EBETAXEL tedavisinin kesilmesi ile birlikte birkaç ay içinde sensor semptomlar iyileşmiş ve kaybolmuştur. Daha önceki tedaviler sonucuoluşmuş nöropatiler EBETAXEL tedavisi için bir kontrendikasyon değildir.
Literatürdeki seyrek anormal görme raporları hastalarda inatçı optik sinir zararları olabileceğini hatırlatmaktadır.

Aırı duyarlılık reaksiyonları (ADR):

Bütün hastalara EBETAXEL'den önce ön tedavi uygulanmıştır. Aşırı duyarlılık reaksiyonlarının şiddeti ve sıklığı EBETAXEL dozu veplanından etkilenmemiştir. Bu ciddi reaksiyonlar sırasında en sık gözlenen semptomlardispne, kızarma, göğüs ağrısı ve taşikardi olmuştur. Ayrıca karın ağrısı, ekstremitelerde ağrı,terleme ve hipertansiyon da bildirilmiştir. Özellikle kızarma ve döküntü gibi minor aşırıduyarlılık reaksiyonları terapötik müdahale veya EBETAXEL tedavisinin bırakılmasınıgerektirmemiştir.

Enjeksiyon Yeri Reaksiyonu:

Enjeksiyon yeri reaksiyonları genellikle hafif olmuş ve lokalize ödem, ağrı, eritem, yumuşaklık, sertlik şeklinde kendini göstermiştir. Bazenekstravazasyon, selülit ile sonuçlanabilir. Bazen ekstravazasyona bağlı olarak cilttekabuklaşma ve soyulma bildirilmiştir. Ayrıca ciltte renk değişikliği de görülebilir. Bureaksiyonlar 24-saatlik infüzyonla 3-saatlik infüzyonla olduğundan daha sık görülmüştür.Bazı vakalarda, enjeksiyon yeri reaksiyonunun ortaya çıkması ya uzun süreli bir infüzyonsırasında ortaya çıkmış ya da bir hafta ila 10 günlük bir gecikme görülmüştür.

Kardiyovasküler:

Bütün hastaların %12'sinde ve uygulanan bütün kürlerin % 3'ünde infüzyonun ilk 3 saati içinde hipotansiyon görülmüştür. Bütün hastaların %3'ünde ve bütünkürlerin %1'inde infüzyonun ilk 3 saati içinde bradikardi gözlenmiştir. Klinik çalışmalardasinus bradikardi, sinus taşikardi ve prematüre vuruşlar gibi repolarizasyon anormalliklerişeklindeki elektrokardiyogram (EKG) değişiklikleri gözlenmiştir. EBETAXEL tedavisisüresince hastaların <%1'inde ciddi kardiyak iletim anormallikleri bildirilmiştir. Eğer hastalarbelirgin iletim anormalliği geliştirirse, uygun tedavi uygulanmalı ve EBETAXEL tedavisisüresince sürekli elektrokardiyografik izleme yapılmalıdır.

Gastrointestinal (GI) Toksisite:

Bütün hastalarda çok yaygın olarak bulantı/kusma, diyare ve mukozit kaydedilmiştir. Mukozit plana bağlı olmuş ve 24-saatlik infüzyonla 3-saatlikinfüzyonla olduğundan daha sık görülmüştür.
EBETAXEL ile tek başına ve diğer kemoterapötik ajanlarla kombine olarak tedavi edilen hastalarda G-CSF'nin birlikte uygulanmasına rağmen nadiren nötropenik enterokolit (tiflit)gözlenmiştir.
Aşağıda tek ajan EBETAXEL uygulaması ile (klinik çalışmalarda tedavi edilen 812 hasta) veya EBETAXEL ile pazarlama sonrası deneyimde bildirilen yan etkiler verilmiştir.
Aşağıdaki sıklık grupları kullanılmıştır:
Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Enfeksiyon Yaygın olmayan: Septik şokSeyrek: Pnömoni, sepsis

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Miyelosupresyon, nötropeni, anemi, trombositopeni, lökopeni, ateş, kanama Seyrek: Febril nötropeni
Çok seyrek: Akut miyeloid lösemi, miyelodisplastik sendrom

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Minör aşırı duyarlılık reaksiyonları (daha çok kızarma ve döküntü)
Yaygın olmayan: Tedavi gerektiren belirgin aşırı duyarlılık reaksiyonları (örn; hipotansiyon, anjiyonörotik ödem, solunum sıkıntısı, genel ürtiker, ödem, bel ağrısı, titreme)
Seyrek: Anafilaktik reaksiyonlar (fatal sonuçlar)
Çok seyrek: Anafilaktik şok

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok seyrek: Anoreksi

Psikiyatrik hastalıklar

Çok seyrek: Konfüzyonel durum

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Nörotoksisite (genelde periferal nöropati)
Seyrek: Motor nöropati (minor distal zayıflık ile sonuçlanan)
Çok seyrek: Otonomik nöropati (paralitik ileus ve ortostatik hipotansiyon ile sonuçlanan), Grand mal nöbetler, konvülziyonlar, ensefalopati, sersemlik, baş ağrısı, ataksi

Göz hastalıkları

Çok seyrek: Geri dönüşlü optik sinir ve/veya görsel bozukluklar (skotomda kıvılcım çakması), özellikle önerilen dozdan daha yüksek dozlar alan hastalarda fotopsi ve görselyüzen cisimcikler

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Çok seyrek: Duyma kaybı, kulak çınlaması, vertigo, ototoksisite

Kardiyak hastalıklar

Çok yaygın: Anormal EKG Yaygın: Bradikardi
Yaygın olmayan: Kardiyomiyopati, asemptomatik ventriküler taşikardi, bigemineli taşikardi,
AV blok ve senkop, miyokard enfarktüsü
Çok seyrek: Atriyal fibrilasyon, supraventriküler taşikardi

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın: Hipotansiyon
Yaygın olmayan: Hipertansiyon, tromboz, trombofilebit Çok seyrek: Şok

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Seyrek: Dispne, akciğer zarında efüzyon, solunum yetmezliği, intersitisyel pnömoni, akciğer fibrosisi, pulmoner embolizmÇok seyrek: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı, kusma, diyare, mukoza enflamasyonu
Seyrek: Barsak tıkanması, barsak perforasyonu, iskemik kolit, pankreatit
Çok seyrek: Mezenterik tromboz, psödomembranöz kolit, özofajit, kabızlık, assit

Hepato-bilier hastalıklar

Çok seyrek: Karaciğer nekrozu (fatal sonuçlanabilen), karaciğer ensefalopatisi (fatal sonuçlanabilen)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Alopesi
Yaygın: Geçici ve hafif tırnak ve cilt değişiklikleri
Seyrek: Kaşıntı, döküntü, eritem, flebit, selülit, ciltte dökülme, nekroz ve fibroz, radyasyon recall
Çok seyrek: Stevens-Johnson sendromu, epidermal nekroliz, multiform eritem, eksfolyatif dermatit, ürtiker, onikoliz (tedavi alan hastalar el ve ayaklarına güneş koruyucu sürmelidirler)Bilinmiyor: Skleroderma

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Artralji, miyalji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (lokalize ödem, ağrı, eritem, dokuda sertleşme, nadiren ekstravazasyon selülit ile sonuçlanabilir)
Seyrek: Asteni, kırıklık, pireksi, dehidrasyon, ödem

Laboratuvar Bulguları

Yaygın: AST (SGOT) değerlerinde ciddi yükselme, alkalin fosfataz değerlerinde ciddi yükselme
Yaygın olmayan: Bilirubin seviyelerinde ciddi yükselme Seyrek: Kan kreatinin seviyelerinde yükselme

Kombinasyon Tedavisi Çalışmalarından Elde Edilen Yan Etki Deneyimleri

Aşağıdaki tartışma sisplatin ile kombine olarak EBETAXEL alan daha önce tedavi görmemişover kanseri ya da NSCLC olan hastalar, En İyi Destekleyici Bakım ile birlikte tek-ajanEBETAXEL alan ameliyatın mümkün olmadığı NSCLC olan hastalar, adjuvan uygulamadadoksorubisin/siklofosfamid'den sonra EBETAXEL alan meme kanserli hastalar, birincibasamak tedavi olarak EBETAXEL ile birlikte trastuzumab alan metastatik meme kanserlihastalar ve AIDS'e bağlı Kaposi sarkomu olan hastaları yansıtmaktadır. Ayrıca, pazarlamasonrası deneyimlerinde ya da diğer klinik çalışmalarda bildirilen nadir olaylar datanımlanmıştır.

EBETAXEL ile birlikte sisplatin:

Over kanseri tedavisinde birinci basamak kemoterapi olarak 3 saatlik infüzyon şeklinde EBETAXEL'i takiben sisplatin ile tedavi edilen hastalarda,nörotoksisite, artralji/miyalji ve aşırı duyarlılık reaksiyonlarının, siklofosfamidi takibensisplatin ile tedavi edilen hastalara göre daha sık ve şiddetli görüldüğü bildirilmiştir.Miyelosupresyonun, 3 saatlik infüzyonla EBETAXEL'i takiben sisplatin tedavisindesiklofosfamidi takiben sisplatin tedavisine göre daha seyrek ve hafif olduğu görülmüştür.CA139-209 ve CA139-022'de nörotoksisitenin çapraz çalışma karşılaştırması, EBETAXELve sisplatin 75 mg/m² ile kombine verildiğinde, 3 saatlik infüzyon ile 175 mg/m² dozdaEBETAXEL ile ciddi nörotoksisite görülme sıklığı (%21), 24 saatlik infüzyon ile 135 mg/m²doza göre (%3) daha yaygın olduğunu göstermiştir.
EBETAXEL ile birlikte sisplatin tedavisi gören hastalarda, jinekolojik kanserlerin tedavisi sırasında tek başına sisplatin tedavisi ile kıyaslandığında böbrek yetmezliği riskinde artışgörülebileceği bildirilmiştir.

EBETAXEL ile birlikte trastuzumab:

Metastatik meme kanserinin birinci basamak tedavisinde tek ajan EBETAXEL'e kıyasla EBETAXEL'in trastuzumabla kombine olarak 3saatlik infüzyonla uygulanması sonucu daha sık bildirilen advers etkiler (EBETAXEL vetrastuzumab ile ilişkisine bakılmaksızın); kalp yetmezliği, enfeksiyon, titreme, ateş, öksürük,döküntü, artralji, taşikardi, diyare, hipertoni, epitaksi, akne, Herpes simplex, kazarayaralanma, uykusuzluk, rinit, sinüzit ve enjeksiyon yeri reaksiyonudur. Sıklıklardakifarklılıklar EBETAXEL/trastuzumab kombinasyon tedavisinin tek ajan EBETAXELtedavisine kıyasla daha fazla sayıda ve daha uzun süreli olmasından kaynaklanıyor olabilir.EBETAXEL/trastuzumab kombinasyonu ve tek ajan EBETAXEL tedavisinde ciddi yanetkiler benzer oranlarda bildirilmiştir.
Öncesinde antrasiklinle tedavi görmüş hastalarda EBETAXEL/trastuzumab kombinasyonu tek ajan EBETAXEL tedavisine kıyasla kardiyak disfonksiyonların ciddiyetinin ve sıklığınınartmasıyla sonuçlanmıştır ve nadir de olsa ölümle ilişkilendirilmiştir. Bu nadir durumlar haricibütün tedavilerde hastalar uygun cevap vermektedir.

EBETAXEL ile birlikte doksorubisin:

Metastatik meme kanserinde önceden tedavi edilmemiş ve kemoterapi almamış hastalarda EBETAXEL ve doksorubisin kombinasyon tedavisindekonjestif kalp yetmezliği bildirilmiştir.
Miyokardiyal enfeksiyon olayları seyrek bildirilmiştir. EBETAXEL tedavisi alan ve özellikle antrasiklinler ile kemoterapi almış hastalarda kardiyak disfonksiyon ve sol ventrikülerenjeksiyon fraksiyonunun redüksiyonu veya ventriküler yetmezlik tipik olarak bildirilmiştir.

EBETAXEL ile birlikte radyoterapi:4.9. Doz aımı ve tedavisi

EBETAXEL doz aşımının bilinen bir antidotu yoktur. Başlıca komplikasyonlar kemik iliği süpresyonu, periferal nörotoksisite ve mukozit şeklindedir. Tedavi semptomatiktir. Pediyatrikhastalardaki doz aşımları akut etanol toksisitesi ile bağlantılı olabilir (bkz. bölüm 4.4 Özelkullanım uyarıları ve önlemleri).

5. FARMAKOLOJK ÖZELLKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar ATC Kodu: L01CD01

Etki mekanizması:

EBETAXEL'in aktif maddesi paklitaksel, antitümör aktivitesine sahip bir ajandır. Paklitaksel tübülin dimerlerinden mikrotübüllerin birleşme düzeyini artıran ve . depolimerizasyonuönleyerek mikrotübülleri stabilize eden yeni bir antimikrotübül ajanıdır. Bu stabilizasyonsonucu, yaşamsal interfaz ve mitotik hücre fonksiyonları için gerekli olan mikrotübül ağınınnormal dinamik reorganizasyonu inhibe olur. Paklitaksel ayrıca hücre siklusu boyuncamikrotübüllerde anormal mikrotübül demetlerinin oluşumunu ve mitoz esnasında mikrotübülmultipl asterlerini indüklemektedir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Paklitakselin farmakokinetiği 300 mg/m² dozuna kadar geniş bir dozlama aralığında ve 3 ila 24 saatlik infüzyonlarda değerlendirilmiştir. Sonuçlar, paklitakselin farmakokinetiğinin artandozlar ile birlikte C_maks ve EAA'daki orantılı olmayan artış ile birlikte nonlineer ve doygunolduğunu göstermiştir. Toplam vücut klerensi, paklitakselin plazma konsantrasyonu arttıkçaazalma gösterir.
Başlangıçtaki hızlı azalma periferik kompartmanlara dağılımı ve ilacın eliminasyonunu temsil etmektedir. Bir sonraki faz, periferik kompartmanlardan paklitakselin yavaş olarak taşınmasıile ilişkilidir.
Sistemik paklitaksel ölçümlerindeki değişkenlik, başarılı tedavi uygulamaları için ölçülen EAA(_0-4) ile kıyaslandığında düşüktür; çoklu doz uygulamalarında paklitakselin birikiminedair bir kanıt yoktur.

Emilim:

İntravenöz uygulanır.
İntravenöz uygulamayı takiben, paklitaksel plazma konsantrasyonlarında bifazik azalma göstermektedir.
135 ve 175 mg/m² dozlarında ve 3 ve 24 saatlik infüzyonlarda ortalama terminal yarılanma ömrü 13.1-52.7 saat aralığındadır ve total vücut klerensi 12.2 ile 23.8 l/saat/m²'dir.

Dağılım:

İlacın ortalama % 89'u serum proteinlerine bağlanır ve simetidin, ranitidin, deksametazon ya da difenhidramin paklitakselin proteinlere bağlanmasını etkilemez. Ortalama kararlı durumdağılım hacmi 198 ila 688 l/m²'dir ki bu paklitakselin yaygın ekstravasküler dağılımınınve/veya dokulara bağlandığının göstergesidir.

Biyotransformasyon:

İnsan karaciğeri mikrozomları ve doku dilimleri ile yapılan

in vitroİn vitro(bknz. Bölüm 4.5Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Eliminasyon:

Paklitaksel esasen hepatik metabolizma ve safra klerensi ile vücuttan atılıyor olabilir. Paklitakselin başlıca, sitokrom P450 enzimlerince metabolize edildiği düşünülmektedir.
EBETAXEL'in 15-275 mg/m² dozlarda 1, 6 ve 24 saatlik infüzyonlar şeklinde intravenöz uygulanmasını takiben dozun

%%

12,6'sı değişmeden idrara geçer; bu durum yoğunbir böbrek dışı klerensin göstergesidir. 3-saatlik infüzyonla radyoaktif olarak işaretli 225 yada 250 mg/m² EBETAXEL dozu uygulanan beş hastada radyoaktivitenin %14'ü idrardabulunmuş ve %71'i 120 saatte feçesle atılmıştır. Bulunan toplam radyoaktivite dozun %56'sıila %101'i arasında değişmiştir. Feçeste bulunan uygulanan radyoaktivitenin ortalama %5'ipaklitaksel olmuş, özellikle 6a-hidroksipaklitaksel olmak üzere metabolitler dengeyisağlamışlardır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Artan dozlarda uygulanan 3 saatlik infüzyonlar doğrusal olmayan farmakokinetik sonuçlar vermiştir. 135 mg/m²'lik doz % 30 artırılarak175 mg/m²'ye çıkartıldığı zaman C_maks ve eğri altındaki alan (EAA) değerleri sırasıyla % 75ve % 81 artmıştır.
Tedavi gören hastanın sistemik EBETAXEL'e verdiği cevaplar arasında çok fazla fark yoktur, çoklu tedavi kürlerinde paklitakselin biriktiğine dair herhangi bir bulgu yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliğinin paklitakselatılımıüzerindeki etkisi
araştırılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

EBETAXEL'in karsinojenik potansiyeli incelenmemiştir. EBETAXEL'in

in vitroin vivo6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Polioksil hint yağı (polioksil kastor yağı)
Etanol

6.2. Geçimsizlikler

Seyreltilmemiş konsantrenin plastize edilmiş PVC ekipmanı veya infüzyon için solüsyon hazırlamak amacıyla kullanılan cihazlar ile temasından kaçınılmalıdır. Hastanın, PVCinfüzyon torbaları veya setlerinden süzülen DEHP [di-(2-etilheksil)fitalat] maruziyetini en azaindirmek için seyreltilmiş EBETAXEL çözeltileri şişelerde (cam, polipropilen) veya plastiktorbalarda (polipropilen, poliolefin) saklanmalı ve polietilen-astarlı uygulama setleriyleuygulanmalıdır.

Bu tıbbi ürün, bölüm 6.6'da belirtilenler dışında başka tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.6.3. Raf ömrü

36 ay.
Multidoz (çoklu kullanım): İlk açıldıktan sonra oda sıcaklığında 28 gün süreyle flakon içeriği fiziksel/ kimyasal olarak stabildir.
Seyreltildikten sonraki saklama koşulları için Bölüm 6.4'e bakınız.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

EBETAXEL enjektabl çözelti flakonları, ışıktan korumak maksadıyla orijinal ambalajları içinde 25°C'nin altındaki oda sıcaklıklarında saklanır.
EBETAXEL flakonu içinde çökelti gelişebileceği için dondurulmamalıdır. Böyle çökeltiler flakonu tekrar 25°C'ye (oda sıcaklığı) getirerek çözündürülebilir. Önceden dondurulmuşflakon içeriği çözündürüldüğünde çökelti tekrar çözünmemişse ve çözelti bulanık ve bulutluise o flakon atılmalıdır. Donma EBETAXEL'in raf ömrünü kısaltmaz.
Mikrobiyolojik açıdan ürün seyreltildikten sonra hemen kullanılmalıdır. Eğer hemen kullanılmazsa, kullanım için saklama süresi ve saklama şartları kullanıcınınsorumluluğundadır ve seyreltme kontrollü ve valide aseptik şartlarda gerçekleştirilmediğitakdirde bu süre 2-8°C'de 24 saatten daha uzun olmamalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Tip 1 cam flakon (bütil kauçuk tıpalı), 100 mL çözeltide 600 mg paklitaksel içerir.
Plastik koruyucu kap (ONCO-SAFE) ile birlikte ya da bu kap olmadan, 1, 5 ve 10 flakonluk, karton kutu içinde ambalajlanmıştır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

EBETAXEL sitotoksik bir antikanser ilacıdır ve dikkatle kullanılmalıdır. Çözelti seyreltmeleri özel alanlarda sorumlu personel tarafından aseptik koşullarda yapılmalıdır.Eldiven kullanılmalıdır. Deri ve mukoz membranlarla temas etmemesi için gereken önlemleralınmalıdır. Eğer EBETAXEL deriyle temas ederse derhal su ve sabunla yıkanmalıdır. Mukozmembranlarla temas ederse bol suyla yıkanmalıdır. Lokal maruziyeti takiben karıncalanma,yanma ve kızarıklık görülmüştür. İnhalasyonu takiben dispne, göğüs ağrısı, gözlerde yanma,boğazda yanma ve bulantı rapor edilmiştir. Ekstravazasyon ihtimaline karşı, ilaç uygulanmasısırasındaki muhtemel infiltrasyon için infüzyon bölgesinin yakından izlenmesi önerilir.
Buzdolabında saklanan açılmamış flakonlarda oda sıcaklığına ulaşınca biraz çalkalamayla çözünen bir tortu oluşur. İlacın kalitesi etkilenmez. Eğer çözelti bulanıksa ya da tortuçözülmüyorsa o flakon atılır. Dondurulan üründe olumsuz bir etki oluşmaz.
EBETAXEL mikropor membranı 0.22 mikron'dan büyük olmayan in-line filtre ile uygulanmalıdır. PVC kaplı tübün giriş ve çıkış ağzının kısa tutulduğu filtre sistemlerindeönemli DEHP sızıntısı olmamaktadır.
EBETAXEL infüzyondan önce %0,9 sodyum klorür enjeksiyonu, %5 dekstroz enjeksiyonu, %5 dekstroz ve %0,9 sodyum klorür enjeksiyonu ya da %5 dekstrozlu Ringer çözeltisi ilefinal konsantrasyon 0,3-1,2 mg/mL olacak şekilde aseptik tekniklerle seyreltilmelidir.
Çözelti hazırlandıktan sonra formülün taşıyıcı maddesine bağlı olarak dumanlı bir görünüm alabilir. Mikropor membranı 0.22 mikron'dan küçük olan in-line bir filtre ile uygulanmalıdır.Bir in-line filtre içeren IV tüpünden geçen çözeltide önemli bir potens kaybıkaydedilmemiştir.
EBETAXEL çözeltileri cam, polipropilen ve poliolefin kaplarda hazırlanmalı ve saklanmalıdır. Polietilen line'lı olanlar gibi PVC içermeyen uygulama setleri kullanılmalıdır.
Çökmeye neden olabileceğinden, aşırı çalkalama, vibrasyon veya sallamadan kaçınılmalıdır. Kullanımdan önce infüzyon setleri geçimli bir seyreltici ile çalkalanmalıdır.
Flakon tıpasının çökmesine ve dolayısıyla sterilitenin bozulmasına yol açabileceklerinden Chemo-Dispensing Pin aleti ya da sivri uçlu benzer aletler kullanılmamalıdır.
Uygun kullanım ve antikanser ilaçların atılması ile ilgili prosedürler göz önünde bulundurulmalıdır.
Cilt maruziyeti riskini en aza indirmek için EBETAXEL 600 mg/100 ml enjeksiyonluk çözelti içeren flakonu kullanırken her zaman sıvı ve hava geçirmez eldiven giyiniz. Buna klinikservislerde, eczanelerde, depolarda ve evde sağlık servislerinde yapılan ambalajın açılması veinceleme, tesis içinde taşıma, dozun hazırlanması ve uygulanması gibi işlemler dahildir.
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Sandoz İlaç San. ve Tic. A.Ş.
Küçükbakkalköy Mh. Şehit Şakir Elkovan Cad. N:2 34750 Kadıköy - İstanbulTel : 0 216 570 95 00Faks: 0 216 570 95 12

8. RUHSAT NUMARASI

136/64

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 10.09.2013 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

19/19