Prexet 500mg I.v. İnfüzyon İçin Liyofilize Toz Iç... Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

PREXET 500 mg i.v. infüzyon için liyofilize toz içeren flakon

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

Her bir 50 mlMik flakon 500 mg pemetrekset baza eşdeğer miktarda 614.65 mg pemetrekset disodyum içerir. Sulandırıldıktan sonra (Bkz. Bölüm 6.6.) her bir 50 ml'lik flakon 25 mg/ml pemetrekset içerir.

Yardımcı maddeler:

Sodyum hidroksit (yeterli miktarda)
Yardımcı maddeler için 6.1.'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

infıizyon çözeltisi için toz.
Beyaz ila açık sarı ya da sarı-yeşil liyofilize toz.
%0.9'Iuk sodyum klorür ile çözülerek hazırlanan çözelti berrak renksiz-sarı ya da yeşil(-sarı arasında renklidir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Malien plevral mezotelvoma

PREXET, daha önce kemoterapi almamış, rezeke edilemeyen malign plevral mezote|lyoması olan hastaların tedavisinde platin ile kombine olarak endikedir.

Non-skuamöz küçük hücreli dışı akciğer kanseri

Pemetrekset lokal ileri hastalık ya da metastatik evredeki küçük hücreli dışı akdiğer kanserli hastaların, sadece non-skuamöz histolojik alt gruplarında olanlarında platinle kombine olarak başlangıç tedavisinde endikedir (Bkz. Bölüm 5.1.).
PREXET non-skuamöz küçük hücreli dışı akciğer kanserli hastaların ikinci basama^ tedavisinde endikedir (Bkz. Bölüm 5.1.).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

PREXET sadece, antikanser kemoterapi s inde deneyimli bir hekimin gözetimi altında uygulanmalıdır.

Pozoloji/uvgulama sıklığı ve süresi:

PREXET çözeltisi Bölüm 6.6.'da verilen talimatlara uygun olarak hazırlanmalıdır.

PREXET sisplatinle kombine olarak:

Önerilen PREXET dozu, her 21 günlük kürün ilk gününde 10 dakikalık intravenöz infüiz uygulanmak üzere, 500 mg/m² vücut yüzey alanıdır. Önerilen sisplatin dozu, her 21 günl gününde pemetrekset inflizyonunun tamamlanmasından yaklaşık 30 dakika sonra, i

süreyle inflizyon ile uygulanmak üzere, 75 mg/m vücut yüzey alanıdır.

Hasta

I

verilmeden önce ve/veva sonra yeterli antiemetik tedavi ve uygun hidrasvon uygulan

dozlama için ayrıca sisplatin Kısa Ürün Bilgisi'ne bakınız).

PREXET tek aian olarak:

Önceden kemoterapi almış non-skuamöz küçük hücreli dışı akciğer kanseri için (tedavi edilen hastalarda, önerilen PREXET dozu her 21 günlük kürün ilk gününde 10 dakikalık intravenöz inflizyon şeklinde uygulanmak üzere 500 mg/m vücut yüzey alanıdır.

Premedikasvon rejimi:

Cilt reaksiyonlarının sıklık ve şiddetini azaltmak için, pemetrekset uygulamasından 1 gün önce, uygulama gününde ve uygulamadan sonraki günde kortikosteroid verilmelidir. Verilen kortikosteroid oral olarak günde iki kez uygulanan 4 mg deksametazona eşdeğer olmalıdır (Bkz. Bölün} 4.4.).
Hastalar ilacın kullanımı ve vitamin destekleri konusunda bilgilendirilmelidir.

Monitorizasvon:

Pemetrekset uygulanan hastalar, her dozdan önce diferansiyel lökosit ve trombosit sayımımı da içeren, tam kan sayımı ile izlenmelidir. Her kemoterapi uygulamasından önce, renal ve hepatik fonksiyonları değerlendirmek için kan biyokimya testleri yapılmalıdır. Herhangi bir kemoterapi kürüne başlamadan önce hastanın aşağıdaki değerlere sahip olması gereklidir:
Mutlak nötrofıl sayısı (MNS) >1500 hücre/mm³ ve trombosit sayısı >100,000 hücre/mim^J olmalıdır. Kreatinin klerensi >45 ml/dak olmalıdır.
Toplam bilirubin, normal değer üst limitinin <1.5 katı olmalıdır. Alkalen fosfataz transaminaz (AST veya SGOT) ve alanin transaminaz (ALT veya SGPT) normal değer <3 katı olmalıdır. Eğer karaciğerde tümör metastazı varsa, alkalen fosfataz, AST normal değer üst limitinin <5 katı olması kabul edilebilir.

Doz ayarlaması:

Bir sonraki kürün başlangıcındaki doz ayarlaması, bir önceki tedavi küründeki en düşük hematolojik sayımlara veya maksimum hematolojik olmayan toksisiteye dayanarak yapılmalıdır. Laboratuvar bulguları düzelene kadar tedavi ertelenebilir. Düzelme sağlandıktan sonra hastalar, PREXET'in tek ajan veya sisplatin ile kombinasyon halinde kullanımı için geçerli olan Tablo 1, 2 ve 3'teki kılavuzlara göre yeniden tedavi edilmelidir.

En düşük MNS <500 /mm3 ve en düşük trombosit >50,000 /mm3	Önceki dozun % 75'i (hem PREXET h< sisplatin)	;m
En düşük MNS'ye bakmaksızın, en düşük trombosit <50,000 /mm3	Önceki dozun % 75'i (hem PREXET h( sisplatin)	:m
En düşük MNS'ye bakmaksızın, kanamalı3 en düşük trombosit <50,000 /mm3	Önceki dozun % 50'si (hem PREXET f-sisplatin)	tem

Kısaltmalar: MNS: Mutlak nötrofıl sayısı
³ Bu kriter Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisite Kriterleri (GTK) (v2.0; NC1 1998) >GTK Grade 2 kjanama tanımına uyar
Eğer hastalarda (nörotoksisite hariç) >Grade 3 hematolojik olmayan toksisite gelişirse, hastanın tedavi öncesi değerlerinden daha düşük veya eşit değerlere geri dönülünceye dek PREXET uygulaması durdurulmalıdır. Tedavi, Tablo 2'deki kılavuzlara uygun olarak sürdürülmelidir.

TABLO 2 - PREXET (tek ajan veva kombine olarak) ve sisplatin için doz ayarlam Hematolojik olmayan toksisiteler⁸

	Pemetrekset Dozu (mg/m2	Sisplatin (mg/n	Dozu ı2)
Mukozit haricinde her türlü Grade 3 veya 4 toksisiteler	Önceki dozun % 75'i	Önceki dozun 1	Vo 75'i
Hospitalizasyon gerektiren tüm diyareler (düzeyine bakılmaksızın) veya Grade 3 veya 4 diyare	Önceki dozun % 75'i	Önceki dozun (	/o 75'i
Grade 3 veya 4 mukozit	Önceki dozun % 50' si	Önceki dozun'	/o 100'ü

Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisite Kriterleri (GTK v2.0; NCI 1998) ^b Nörotoksisite hariç
Nörotoksisite gelişmesi halinde, PREXET ve sisplatin için önerilen doz ayarlamaları Tablo 3'te verilmiştir. Eğer Grade 3 veya 4 nörotoksisite gözlenirse, hastalarda tedavi kesilmelidir.

GTK* Grade	Pemetrekset Dozu (mg/m2	Sisplatin Dozu	mg/m2
0-1	Önceki dozun % 100'ü	Önceki dozun °/	b 100'ü
2	Önceki dozun % 100'ü	Önceki dozun Q	'o 50'si

* Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisite Kriterleri (GTK; v2.0; NCI 1998)
PREXET tedavisi, hastanın iki doz azaltılması sonrasında herhangi bir hematolojik veyş olmayan Grade 3 veya 4 toksisite görülmesi halinde bırakılmalı veya Grade 3 veya 4 görülmesi halinde ise derhal kesilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

(Standard Cockcroft ve Gault formülü veya Tc99m-DPTA serum klerens metodu ile ölçülen Glomerüler Filtrasyon Oranı): Pemetrekset esas olarak değişmemiş halde böbrek yoluyla atılır. Klinik çalışmalarda, kreatinin klerensi >45 ml/dak olan hastalar, tüm hastalar için önerilenler dışında bir doz ayarlamasına gereksinim duymamışlardır. Kreatinin klerensi 45 ml/dak'nın altında olan hastalarda pemetrekset kullanımı ile ilgili yeterli veri mevcut değildir; bu nedenle bu hastalarda pemetrekset kullanılması önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.4.).

Karaciğer yetmezliği:

AST (SGOT), ALT (SGPT) veya toplam bilirubin ve pemetrekset farmakokinetiği arasında bir ilişki saptanmamıştır. Bununla beraber, bilirubin değeri normal değer üst limitinin >1.5 katı ve/veya transaminazları normal değer üst limitinin >3.0 katı (hepatik metastazın olmadığı) veya normal değer üst limitinin >5.0 katı (hepatik metastazın olduğu) olan karaciğer yetmezliği bulanan hastalar spesifik olarak araştırılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Bu hasta grubunda güvenlilik ve etkililiği araştırılmamış olduğundan PREXET'in 18 ya)şm altındaki hastalarda kullanılması önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Klinik çalışmalarda, 65 yaş veya üzerindeki hastaların 65 yaşın altındaki hastalarla karşılaştırıldığında artmış bir istenmeyen etki riski altında bulunduklarına dair bir bulgu saptanmamıştır. Önerilenler dışında, genel olarak tüm hastalar için, doz azaltılması gerekli değildir.

4.3. Kon tren di kasy on lar

Pemetrekset veya ilacın içerdiği maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlılığı bulunan hastalarda kontrendikedir.
Pemetrekset ile tedavi sırasında emzirme kesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.6.).
Sarıhumma aşısı ile birlikte kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5.).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

jin kemik iliği toksisitedir. ıcjtrofıl sayıları

(MNS) >1500 hücre/mm^J ve trombosit sayısı >100,000 hücre/mm"* düzeyine döniinceye kadar

gözlenen en rak ayarlanır
Kortikosteroid ile premedikasyon görmemiş hastalarda cilt reaksiyonları bildirilmiştir. E eksametazon (veya eşdeğeri) ile premedikasyon cilt reaksiyonlarının sıklık ve şiddetini azaltabilir "Bkz. Bölüm
4.2.).
Kreatinin klerensi 45 ml/dak'nın altında olan araştırılmış hasta sayısı yeterli değildir. Bu nedenle, kreatinin klerensi 45 ml/dak'nın altında olan hastalarda pemetreksetin kullanımı önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.2.).
Hafif ile orta derecede böbrek yetmezliği bulunan hastalar (kreatinin klerensi 45-79 ml/dak), pemetrekset uygulamasının 2 gün öncesinden itibaren, uygulama gününde ve uygulamadan sonra 2 gün süreyle ibuprofen ve asetilsalisilik asit (günlük >1.3 g) gibi nonsteroidal antienflamatuar ilaçlar (NSAİİ) almaktan kaçınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5.).
Pemetrekset tedavisi için düşünülen tüm hastalar, uzun atılım yarılanma Ömürlü NSAİİ'leri
pemetrekset uygulamasının en az 5 gün öncesinden itibaren, uygulama gününde gününden sonra en az 2 gün süresince kullanmaktan kaçınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5.).

Pemetreksetin tek başına ya da diğer kemoterapötik ajanlarla birlikte kullanıldığında akut böbrek yetmezliği dahil ciddi böbrek olayları bildirilmiştir. Bu hastaların çoğu, dehidrasyon veya önceden var olan hipertansiyon veya diyabet dahil böbrek bozukluklarının gelişimi için alttia yatan risk faktörlerine sahiptir.
Plevral efüzyon veya asit gibi vücut boşluk sıvılarının pemetrekset üzerine olan etkileri tam olarak bilinmemektedir. Klinik olarak anlamlı vücut boşluk sıvısı bulunan hastalarda, pemetrekset uygulaması öncesinde efıizyonun direne edilmesine önem verilmelidir.
Pemetreksetin, sisplatin ile kombine olarak verildiğindeki gastrointestinal toksisitesine bağlı olarak şiddetli dehidrasyon gözlenmiştir. Bu nedenle, hastalara tedavi öncesinde ve/veya sonrasında yeterli antiemetik tedavi ve uygun hidrasyon uygulanmalıdır.
Pemetrekset klinik çalışmalarında, genellikle diğer bir sitotoksik ajan ile kombine verildiği durumlarda, yaygın olmayan miyokardiyal enfarktüs ve serebrovasküler olaylar dahil ciddi kardiyovasküler olaylar bildirilmiştir. Bu olayların gözlendiği hastaların çoğu önceden var olan kardiyovasküler risk faktörlerine sahiptir (Bkz. Bölüm 4.8.).
Kanser hastalarında bağışıklık sistemin baskılandığı durum yaygındır. Sonuç olarak, fcanlı atenüe aşıların beraber kullanımı önerilmez (Bkz. Bölüm 4.3. ve 4.5.).
Pemetreksetin, genetik olarak hasar verici etkileri olabilir. Cinsel olgunluktaki erkeklere, tedavi sırasında ve sonraki 6 aya kadar çocuk sahibi olmamaları önerilir. Kontraseptif yöntemler veya ilişkiden kaçınma tavsiye edilir. Pemetrekset tedavisinin geri dönüşümsüz infertiliteye sebep olabilme ihtimalinden dolayı erkeklere, tedaviye başlamadan önce sperm saklanması hakkında, danışmanlık almaları önerilir.
Doğum yapma potansiyeli olan kadınlarda yöntemler kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.6.).


Pemetrekset tedavisini takiben veya tedaviden önce radyasyon tedavisi gören hastalarda radyasyon pnömönisi bildirilmiştir. Bu hastalarda ve diğer radyosensitif ajanların kullanımında özjellikle dikkat edilmesi gerekir.
Haftalar veya yıllar öncesi radyasyon tedavisi gören hastalarda radyasyon çağrışırr (radyasyon recall) vakaları bildirilmiştir.

Bu tıbbi ürün her flakonda yaklaşık 54 mg sodyum ihtiva eder. Bu durum kontrollü sod>jum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır,

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Pemetrekset büyük bir oranda değişmeden tübüler sekresyon ve daha az olarak d;i glomerüler fıltrasyon ile böbrek yoluyla atılır. Nefrotoksik ilaçların (ör. aminoglikozid, kıvrım diüretikleri, platin bileşikleri, siklosporin) eşzamanlı olarak kullanılması, potansiyel olarak pemetreksetin klerensinin gecikmesine neden olabilir. Bu kombinasyon dikkatle kullanılmalıdır. Gerekiyorsa, krea:inin klerensi yakından izlenmelidir.
Pemetreksetin, tübüler olarak salınan maddeler (ör. probenesid, penisilin) ile de eşzamanlı olarak kullanılması potansiyel olarak klerensinin gecikmesine neden olabilir. Bu ilaçlar pemetrekset ile kombine kullanıldığında dikkatli olunmalıdır. Gerekiyorsa, kreatinin klerensi yakından İ2İenmelidir.
Normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda (kreatinin klerensi >80 ml/dak), yüksek dozlarda nonsteroidal antienflamatuar ilaçlar (NSAİİ, ör. ibuprofen >1600 mg/gün) ve daha yüksek dozda asetilsalisilik asit (günde >1.3 g) pemetrekset atılımını azaltabilir ve sonuç olarak pemetrekset advers etkilerinin oluşumunu artırabilir. Bu nedenle, pemetrekset ile eşzamanlı olarak yüksek dozlarda NSAİİ ve yüksek dozda asetilsalisilik asit alan normal böbrek fonksiyonu olan hastalarjda (kreatinin klerensi >80 ml/dak) dikkatli olunmalıdır.
Hafif ile orta derecede böbrek yetmezliği bulunan hastalarda (kreatinin klerensi 45-79 ml/dak), pemetrekset uygulamasının 2 gün öncesinden itibaren, uygulama gününde ve uygulamadan sonra en az 2 gün süreyle NSAİİ (ör. ibuprofen) veya yüksek dozlarda asetilsalisilik asit ile pemetreksetin eşzamanlı uygulamasından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4.).
Pemetreksetin, piroksikam veya rofekoksib gibi uzun yarılanma ömürlü NSAİİ etkileşimine ilişkin veri bulunmadığından bunların, pemetrekset uygulamasının en öncesinden itibaren, uygulama gününde ve uygulamadan sonra en az 2 gün sürey kullanımından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4.).

ile
Pemetrekset sınırlı hepatik metabolizmaya maruz kalır. İnsan karaciğer mikrozomları

vitro

çalışmaların sonuçları, pemetreksetin CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 ve CYP1A2 i edilen ilaçların metabolik klerenslerinde klinik olarak anlamlı bir inhibisyona nedle beklenmediğine işaret etmektedir.
nda

Tüm sitotoksiklerde görülen etkileşimler:
Kanserli hastalardaki artmış trombotik riskten dolayı, antikoagülan tedavisi kullanımı siktir. Hastalık boyunca, koagülasyon durumunun kişideki yüksek değişkenliği ve eğer hastanın oral antikoagülanlar ile tedavisine karar verildiyse, oral antikoagülanlar ve antikanser kemoterapisi arasındaki olası etkileşim daha sık INR (Uluslararası Normalleştirilmiş Değer) izlemesini gerektirir.
Kontrendike eşzamanlı kullanım: Sarıhumma aşısı: Ölümcül jeneralize aşı hastalığı riski

4.3.).
Önerilmeyen eşzamanlı kullanım: Canlı atenüe aşılar (eşzamanlı kullanımı kontrendike olan sarıhumma dışında): Sistemik, olasılıkla ölümcül hastalık riski. Altta yatan hastalıklarıyla bağışıklık sistemi baskılanmış bireylerde risk artmaktadır. Bulunabilirse bir inaktif aşı kullanılır (çocuk felci) (Bkz. Bölüm 4.4.).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediatrik popülasyon:

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Doğum yapma potansiyeli olan kadınlarda pemetrekset ile tedavi sırasında etkin yöntemler kullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

Pemetreksetin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bu PREXET, annenin ihtiyaçları ve fetüs için riskin dikkatle değerlendirmesinden sonra, bel} gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.4.).

Laktasyon dönemi

Pemetreksetin insan ya da hayvan sütüyle atıldığına ilişkin yetersiz bilgi mevcuttur. Pemetreksetin süt ile atılmasına yönelik fizikokimyasal ve eldeki farmakodinamik/toksikolojik veriler nedeniyle memedeki çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez. PREXET emzirme döneminde kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3.).

Üreme yeteneği / Fertilite

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm
5.3.). Pemetreksetin, genetik olarak zarar verici etkileri olabilir. Cinsel olgunluktaki erkeklere, tedavi sırasında ve sonraki 6 aya kadar çocuk sahibi olmamaları önerilir.
Kontraseptif yöntemler veya ilişkiden kaçınma tavsiye edilir. Pemetrekset tedavisinin geri dönüşümsüz infertiliteye sebep olabilme ihtimalinden dolayı erkeklere, tedaviye başlamadan önce sperm saklanması konusunda danışmanlık almaları önerilir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Pemetreksetin, araç ve makine kullanma yeteneği üzerine olan etkileri ile ilgili bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. Bununla birlikte, yorgunluğa neden olabileceği bildirilmiştir Bu etkinin ortaya çıkması durumunda, hastalar araç sürme veya makine kullanma konusunda uyarıltjıahdır.

4.8. İstenmeyen etkiler Mezotelyoma çalışması:

Aşağıdaki tablo, sisplatin ve pemetrekset uygulanmak üzere randomize edilmiş mezotdlyomalı

168163

hastanın % 5'inden fazlasında bildirilmiş olan istenmeyen etkilerin sıklık ve şiddetlerini göstermekte'i ir.
Advers reaksiyonlar:
Sıklık derecesi: Çok yaygın (>

1/10);1/100<1/10);1/1,000

ila <1/100); seyrek (> 1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Her bir sıklık grubu içinde, istenmeyen etkiler ciddiyetindeki azalmaya göre sıralanmıştır

sımft €¦¦¦¦.'¦¦ ¦	- ; • .i ¦ ¦" . • ••	v:	Pemetrekset / SisDlatin		sm	latin .
					SNL	İ63>
			gradelerde |3-4 toksisite toksisite| (%)		Tüm gradelerdej toksisite (%|	• .......... —
Kan ve lenf sistemi bozuklukları	Çok yaygın	Nötrofıl/Granölosit azalması	56.0	23.2	13.5	3.1
		Lökosit azalması	53.0	14.9	16.6	0.6
		Hemoglobin azalması	26.2	4.2	10.4	0.0
		Trombosit azalması	h — 23.2	5.4	8.6	0.0
Metabolizma ve beslenme bozuklukları	Yaygın	Dehidrasyon	6.5	4.2	0.6	0.6
Sinir sistemi bozuklukları	Çok yaygın	Sensoriyel nöropati	10.1	0.0	9.8	0.6
	Yaygın	rat alma bozukluğu	7.7	0.0***	6.1	0.0***
Göz bozuklukları	Yaygın	Konjunktivit	5.4	0.0	0.6	0.0
Gastrointestinal bozukluklar	Çok yaygın	Diyare	16.7	3.6	8.0	0.0
		Kusma	56.5	10.7	49.7	4.3
		Stomatit/Farenjit	23.2	3.0	6.1	0.0
		Bulantı	82.1	11.9	76.7	5.5
		Anoreksi	20.2	1.2	14.1	0.6
		Konstioasvon	11.9	0.6	7.4	0.6
	Yaygın	Dispepsi	5.4 i	0.6	0.6	0.0
Deri ve deri altı doku bozuklukları	Çok yaygın	Döküntü	16.1 1	0.6	4.9	0.0
		Alopesi	11.3	0.0***	5.5	0.0***
Böbrek ve idrar yolu bozuklukları	Çok yaygın	Kreatinin yükselmesi	10.7	0.6	9.8	1.2
		Kreatinin klerensinde azalma**	16.1	0.6	17.8	1.8
Genel bozukluklar	Çok yaygın	yorgunluk	1 47.6	10.1	42.3	9.2

* Her toksisite gradesi için, “kreatinin klerensinde azalma” ** terimi dışındakiler için Ulusal Kanser Enstjtüsü GTK 2. baskı referans alınmıştır.
** “renal/genitoüriner diğer” teriminden türetilen
*** Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisite Kriterlerine (GTK) (v2.0; NC1 1998) göre tat alma bozuklıjğu ve alopesi yalnız Grade 1 ve 2 olarak rapor edilmelidir.
Sisplatin ve pemetrekset kullanmak üzere randomize olan hastaların

>%

1 ve <% 5'inde bildirilmiş olan klinik olarak anlamlı Genel Toksisite Kriterleri (GTK) toks i siteleri: Böbrek yetmezliği, enfeksiyon, yüksek ateş, febril nötropeni, artmış AST, ALT ve GGT, ürtiker ve göğüs ağrısını içermektedir.
Sisplatin ve pemetrekset kullanmak üzere randomize olan hastaların <%1'inde bildirilmiş olan klinik olarak anlamlı GTK toksisiteleri aritmi ve motor nöropatiyi içermektedir.

İkinci basamak çalışması:

Aşağıdaki tablo tek ajan olarak pemetrekset uygulanmak üzere randomize edilmiş 2&5 hasta ve tek ajan dosetaksel uygulanmak üzere randomize edilmiş 276 hastanın % 5'inden fazlasında bildirilmiş olan istenmeyen etkilerin sıklık ve şiddetlerini göstermektedir. Tüm hastalara lokal darak ilerlemiş
veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri tanısı konmuş olup, daha ön almışlardır.

	tef	ili	gradelerde illtlti		.0 gradelei	us e t Msâ ¦s-1' •	!y Grade^-4|,
Kan ve lenf sistemi bozuklukları	Çok yaygın	Nötrofil/ Granülosit azalması	10.9	5.3	45.3		40.2
		Lökosit azalması	12.1	4.2	34.1		27.2
		Hemoglobin azalması	19.2	4.2	22.1		4.3
	Yaygın	Trombosit azalması	8.3	1.9	1.1		0.4
Gastrointestinal bozukluklar	Çok yaygın	Diyare	12.8	0.4	24.3		2.5
		Kusma	16.2	1.5	12.0		1.1
		Stomatit/Farenjit	14.7	1.1	17.4		1.1
		Bulantı	30.9	2.6	16.7		1.8
		Anoreksi	21.9	1.9	23.9		2.5
	Yaygın	Konstipasyon	5.7	0.0	4.0		0.0
Hepato-bilier bozukluklar	Yaygın	SGPT (ALT) yükselmesi	7.9	1.9	1.4		0.0
		S GOT (AST) yükselmesi	6.8	1.1	0.7		0.0
Deri ve deri altı doku bozuklukları	Çok yaygın	Döküntü/ kepeklenme	14.0	0.0	6.2		0.0
	Yaygın	Kaşıntı	6.8	0.4	1.8		0.0
		Alopesi	6.4	0.4**	37.7		2.2**
Genel bozukluklar	Çok yaygın	Yorgunluk	34.0	5.3	F 35.9		5.4
	Yaygın	Ateş	8.3	0.0	7.6		0.0

* Her toksisite gradesi için ** Ulusal Kanser Enstitüsü rapor edilmelidir.
Ulusal Kanser Enstitüsü GTK 2. baskı referans alınmıştır.
Genel Toksisite Kriterlerine (GTK) (v2.0; NC1 1998) göre alopesi yalnız Gratie 1 ve 2 olarak
Pemetrekset kullanmak üzere randomize olan hastaların >% 1 ve <% 5'inde bildirilmiş olan klinik olarak anlamlı Genel Toksisite Kriterleri (GTK) toksisiteleri: Nötropenİ olmaksızın enfeksiyon, febril nötropeni, alerjik reaksiyon/aşırı duyarlılık, artmış kreatinin, motor nöropati, sensoriyel nöropati, eritema multiforme ve abdominal ağrıyı içermektedir.
Pemetrekset kullanmak üzere randomize olan hastaların <%1'inde bildirilmiş olan anlamlı GTK toksisiteleri supraventriküler aritmiyi içermektedir.

Üç tek ajan pemetrekset ile yapılan Faz 2 çalışmasının (n=164) birleştirilmiş sonuçları ve yukarıda tanımlanan tek ajan pemetrekset ile Faz 3 çalışması arasında nötropeni (sırasıyla

%

12.8'e karşılık % 5.3) ve alanın transaminaz yükselmesi (sırasıyla % 15.2'ye karşılık % 1.9) dışında klinik olarak anlamlı Grade 3 ve Grade 4 laboratuvar toksisiteleri benzer olmuştur. Bu farklılıklar hasta popülasyonundaki farklılığa bağlı olarak ortaya çıkmış olabilir, çünkü Faz 2 çalışmaları hem daha önce kemoterapi almamış hem de daha önce yoğun şekilde tedavi uygulanmış, önceden mevcut karaciğer metastazları ve/veya anormal başlangıç karaciğer fonksiyon testleri bulunar meme kanseri hastalarını içermiştir.

Birinci basamak çalışması:

Aşağıdaki tabloda, çalışmaya randomize edilen, sisplatin ile pemetrekset alan 839 kü<J akciğer kanseri hastasında ve sisplatin ile gemsitabin alan 830 küçük hücreli dışı hastasında, %5'den daha büyük sıklıkla bildirilen ve çalışma ilacı ile muhtemelen düşünülen istenmeyen etkilerin sıklık ve şiddeti verilmektedir. Hastaların tümü lokal veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri için başlangıç tedavisi olarak çalı|ş almıştır.

i t 5 ¦	Sıklık . : ¦;	HfeİMİ!	Pemetrek* ' (N= Tüm GradcIerde Toksisite {%)	»t/Sisplatin «39) Grade 3-4 Toksisite ; ;^(%)	Gemsil Tüm! Gradeler Toksisi] (%)	iİİP^r d? e	/Sisplatitt Grade 3-4 Toksisite (%)
		Hemoglobin	33.0*	5.6*	45.7*		9.9*
Kan ve lenf sistemi	Çok yaygın	N ötrofı 1/Granül osİt	29.0*	15.1*	38.4*		26.7*
bozuklukları		Lökosit	17.8	4.8*	20.6		7.6*
		Trombosit	10.1*	4.1*	26.6*		12.7*
Sinir sistemi	Yaygın	Sensoriyel nöropati	8.5*	0.0*	12.4*		0.6*
bozuklukları		Tat alma bozukluğu	8.1	0.0***	8.9		0.0***
		Bulantı	56.1	7.2*	53.4		3.9*
		Kusma	39.7	6.1	35.5		6.1
		Anoreksi	26.6	2.4*	24.2		0.7*
Gastrointestinal bozukluklar	Çok yaygın	Konstipasyon	21.0	0.8	19.5		0.4
		Stomatit/Farenjİt	13.5	0.8	12.4		0.1
		Kolostomİ olmadan di yare	12.4	1.3	12.8		1.6
	Yaygın	Dispepsi/mide yanması	5.2	0.1	5.9		0.0
Deri ve deri altı doku	Çok yaygın	Alopesi	11.9*	o***	21.4*		0.5***
bozuklukları	Yaygın	Döküntü/kepekl enme	6.6	0.1	8.0		0.5
Böbrek ve idrar yolu bozuklukları	Çok yaygın	Kreatinin	10.1*	0.8	6.9*		0.5
Genel ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar	Çok yaygın	Yorgunluk	42.7	6.7	44.9		4.9

* P-değerleri <0.05 Fischer Kesin testi kullanarak pemetrekset/sİsplatini gemsİtabin/sisplatinle karşılaştım ** Her Grade toksisite için Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisite Kriterlerine (GTK) (v2.0; NC1 1998)
*** Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisite Kriterlerine (GTK) (v2.0; NC1 1998) göre tad alma bozurçl yalnız Grade 1 ve 2 olarak rapor edilmelidir.
Sisplatin ve pemetrekset kullanmak üzere randomize olan hastaların >%1 ve <%5'inde (yaygın) bildirilmiş olan klinik olarak anlamlı toksisiteler: Artmış AST ve ALT, enfeksiyon, febrİl nötropeni, böbrek yetmezliği, yüksek ateş, sıvı kaybı, konjunktivit ve kreatinin klerensinde azalmayı içermektedir.
Sisplatin ve pemetrekset kullanmak üzere randomize olan hastaların <% Tinde (yaygın olmayan)
bildirilmiş olan klinik olarak anlamlı toksisiteler: GGT artışı, göğüs ağrısı, aritmi ve rr içermektedir.

Pemetrekset ile birlikte sisplatin alan hastalarda, cinsiyete göre klinik açıdan önemli toksisiteler, genel hasta popülasyonuyla benzer olmuştur.
Pemetrekset klinik çalışmalarında, genellikle diğer bir sitotoksik ajan ile kombine olarak verildiği durumlarda, miyokardiyal enfarktüs, angina pektoris, serebrovasküler araz ve geçici iskemik atak dahil yaygın olmayan kardiyovasküler ve serebrovasküler olaylar bildirilmiştir. Bu olayların gözlendiği hastaların çoğu Önceden var olan kardiyovasküler risk faktörlerine sahiptir.
Pemetrekset klinik çalışmalarında, potansiyel olarak ciddi hepatit vakaları seyrek olarak bildirilmiştir.
Pemetrekset klinik çalışmalarında yaygın olmayan pansitopeni bildirilmiştir.
Klinik çalışmalarda, pemetrekset ile tedavi edilen hastalarda (bazen fatal olan intestinal ve rektal kanama, intestinal perforasyon, intestinal nekroz ve tiflit dahil) yaygın olmayan kolit vakaları bildirilmiştir.
Klinik çalışmalarda, pemetrekset ile tedavi edilen hastalarda nadir olarak bazen fatal yetmezliği ile seyreden interstisyel pnömoni vakaları bildirilmiştir.

Pemetrekset ile tedavi edilen hastalarda yaygın olmayan ödem vakaları bildirilmiştir.
Pemetrekset ile yapılan klinik çalışmalarda yaygın olmayan ösofajit/radyasyon ösofajiti
Pazarlama sonrası araştırmalara göre pemetrekset ile tedavi edilen hastalarda aşağıdaki bildirilmiştir:
Pemetreksetin tek başına veya diğer kemoterapötik ajanlarla birlikte kullanıldığında akut böbrek yetmezliği bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4.).
Pemetrekset tedavisi sırasında, sonrasında veya tedaviden önce radyasyon tedavisi gören hastalarda radyasyon pnömonisi bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4.).
Daha önce radyoterapi gören hastalarda radyasyon çağrışımı reaksiyonu (radyasyon recall) vakaları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4.).
Ekstremitede nekrolize yol açan periferal iskemi vakaları bildirilmiştir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Bildirilmiş doz aşımı semptomları nötropeni, anemi, trombositopeni, mukozit, sensoriyel polinöropati ve döküntüyü içermektedir. Doz aşımının beklenen komplikasyonları kendini nötropeni, trombositopeni ve anemi ile belli eden kemik iliği baskılanmasıdır. Ayrıca ateş ile birlikte veya ateş
olmaksızın enfeksiyon, diyare ve/veya mukozit görülebilir. Doz aşımından şüpjhelenildiğinde, hastalar kan sayımı ile izlenmeli ve gereken destek tedaviler uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

PREXET (pemetrekset) etkisini, hücre çoğalması için temel teşkil eden folata bağımlı metabolik süreçleri bozmak suretiyle gösteren çok hedefli, antikanser, antifolat bir ajandır.

İn vitrode novo

biyosentezi için folata bağımlı Önemli enzimler olan timidilat sentaz (TS), dihidrofolat redüktaz (DHFR) ve glisinamid ribonükleotid formiltransferazı (GARFT) inhibe etmek suretiyle çok-hedefli bir antifolat olduğunu göstermiştir. Pemetrekset, indirgenmiş folat taşıyıcı ve membran folat bağlayıcı protein taşıma sistemlerinin her ikisi tarafından hücre içine taşınmaktadır. Hücre içine girdiğinde pemetrekset, folilpoliglutamat sentetaz enzimi tarafından hızla ve etkin bir şekilde poliglutamat formlarına dönüştürülür. Poliglutamat formları hücre içinde tutulur ve daha da kuvvetli TS! ve GARFT inhibitörleridirler. Poliglutamasyon, tümör hücrelerinde ve daha az olarak da normal dokularda meydana gelen, zaman ve konsantrasyona bağımlı bir süreçtir. Poliglutamata dönüştürülmüş metabolitlerin hücre içi yarılanma ömrü artmış olup, bu da malign hücrelerde ilaç etkisinin daha uzun sürmesini sağlamaktadır.
Klinik Etkililik:
Mezotelyoma:
Malign plevral mezotelyomalı, daha önce kemoterapi almamış hastalarda, pemetreksdt ve sisplatin kombinasyonuna karşılık sisplatinin karşılaştırıldığı çok merkezli, randomize, tek kör, Faz 3 çalışması (EMPHACIS), pemetrekset sisplatin kombinasyonu ile tedavi edilen hastaların yalnızca sisplatin verilen hastalara kıyasla klinik olarak anlamlı 2.8 aylık bir medyan sağ kalım avantajına sahip olduklarını göstermiştir.
Bu çalışmanın primer analizi, randomize olarak bir tedavi grubuna ayrılan ve çalışma ilacı verilen (randomize olan ve tedavi edilen) tüm hasta popülasyonunda gerçekleştirilmiştir. Bu etkililik analizlerinin sonuçlan aşağıdaki tabloda özetlenmiştir:

Maligıı plevral mezotelyomada pemetrekset - sisplatin kombinasyonuna karşılık sisplatin

	Randomize ve tedavi edilmiş hastalar		Tam takviye alnı		ış hastalar
Etkinlik parametresi	Pemetrekset /Sisplatin (N=226)	Sisplatin (N=222)	Pemetrekset /Sisplatin (N=168)		Sisplatin (N=163)
Medyan genel sağ kalım (ay) (% 95 GA)	12.1 (10.0-14.4)	9.3 (7.8-10.7)	13.3 (11.4-14.9)		10.0 (8.4-11.9)
Log Rank p-değeri*	0.020		0.051
Tümör progresyonuna dek geçen medyan süre (ay) (% 95 GA)	5.7 (4.9-6.5)	3.9 (2.8-4.4)	6.1 (5.3-7.0)		3.9 (2.8-4.5)
Log Rank p-değeri*	0.001		0.008
Tedavi başarısızlığına dek geçen süre (ay) (% 95 GA)	4.5 (3.9-4.9)	2.7 (2.1-2.9)	4.7 (4.3-5.6)		2.7 (2.2-3.1)
Log Rank p-değeri*	0.001		0.001
Genel yanıt oranı** (% 95 GA)	% 41.3 (34.8-48.1)	%16.7 (12.0-22.2)	%45.5 (37.8-53.4)		%19.6 (13.8-26.6)
Fisher kesin p-değeri*	<0.001		<0.001

Kısaltmalar: GA=güven aralığı *p-değeri kollar arasında karşılaştırma
** Pemetrekset/sisplatin kolunda, randomize ve tedavi edilmiş (N=225) ve tam takviye almış (NM67)
Tek başına sisplatin koluna (218 hasta) kıyasla pemetrekset/sisplatin kolunda (212 Kanseri Semptom Ölçeği (Lung Cancer Symptom Scale) kullanılarak, malign plevral ile ilişkili klinik olarak önemli semptomlarda (ağrı ve dispne) istatistiksel olarak anlam gözlenmiştir. Pulmoner fonksiyon testlerinde de istatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler
hasta)

İkinci basamak küçük hücreli dışı akciğer kanseri:
Lokal olarak ilerlemiş veya metastatİk küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarında, daha önce alınan kemoterapi sonrasında, pemetrekset ile dosetakselin karşılaştırıldığı çok merkezli, randomize, açık faz 3 çalışması, pemetrekset ile tedavi edilen hastalarda 8.3 aylık (Tedavi denenenler (TD) popülasyonu; n=283), dosetaksel ile tedavi edilen hastalarda 7.9 aylık (TD n=288) klinik olarak anlamlı medyan sağ kalım süreleri göstermiştir. Küçük hücreli dışı akciğer kanseri histolojisinin genel sağ kalım üzerindeki etkisi ile ilgili bir analiz, baskın olarak skuamöz hücreli karsinom histolojisine sahip olanlar dışındaki küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarında, p emetreksetin dosetaksele istatistiksel olarak anlamlı düzeyde üstün olduğunu göstermiştir (n=399, 8.(1 aya karşılık 9.3 ay, düzeltilmiş TO (tehlike oranı) = 0.78; % 95 GA=0.61-1.00, p=0.047), skuamöz hücreli karsinom histolojisine sahip hastalarda ise dosetaksel lehindedir (n=172, 7.4 aya karşılık 6.2 ay, düzeltilmiş TO = 1.56;

% 95

GA=1.08-2.26, p=0.018). Histolojik alt gruplar arasında pemetreksetin güvenlilik profili açısından klinik olarak önemli hiçbir fark gözlenmemiştir.

Küçük hücreli dışı akciğer kanserinde-TD popülasyonunda pemetreksetin dose etkililiği			aks ele karşı
	Pemetrekset	Dose	taksel
Sağ kalım süresi (ay) ¦ Medyan (m) ¦ Medyan için % 95 GA •TO ¦ TO için % 95 GA ¦ Non-inferiorite p-değeri (TO)	(n=283) (n— 8.3 7 (7.0-9.4) (6.3 0.99 (.82-1.20) .226		>88) 9 -9.2)
Progresyon olmayan sağ kalım (ay) ¦ Medyan ¦ TO (% 95 GA)	(n=283) (n=: 2.9 2 0.97 (.82-1.16)		>88) 9
Tedavi başarısızlığına dek geçen süre (TTTF-ay) ¦ Medyan • TO (% 95 GA)	(n=283) (n=: 2.3 2 0.84 (.71-.997)		:88) 1
Yanıt (n: yanıt için uygun) ¦ Yanıt oranı (%) (% 95 GA) • Stabil hastalık (%)	(n=264) 9.1 (5.9-13.2) 45.8	(n= 8.8 (5. 4(	174) M2.8) .4
Kısaltmalar: GA=güven aralığı TO=tehlike oranı TD=tedavi denenen n=toplam popülasyon büyüklüğ Birinci basamak küçük hücreli dışı akciğer kanseri: Daha Önce kemoterapi almamış, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik (Evre 111b v< hücreli dışı akciğer kanseri hastalarında yapılan çok merkezli, randomize, açık etil-çalışma pemetrekset artı sisplatin tedavisini gemsitabin artı sisplatin tedavisi ile ka pemetrekset artı sisplatinin (Tedavi Denenen [TD] popülasyon n - 862) primer sonlz ulaştığını ve genel sağ kalım açısından (düzeltilmiş tehlike oranı 0.94; % 95 ( gemsitabin artı sisplatin (TD n=863) ile benzer klinik etkinliğe sahip olduğunu gc çalışmaya alınan tüm hastaların ECOG performans durumu 0 veya 1 'dir. Progresyonsuz sağkalım ve genel yanıt oranı tedavi gruplarında benzer olmu			i iya IV) küçük ;etli bir Faz 3 i'şılaştırmış ve inim noktasına :iA 0.84-1.05) )Stermiştir. Bu stur: Medyan

progresyonsuz sağkalım pemetrekset artı sisplatin için 4.8 ay iken gemsitabin artı sisplatin için 5.1 ay (düzeltilmiş tehlike oram 1.04; % 95 GA 0.94-1.15), genel yanıt oram pemetrekset artı sisplatin için % 30.6 (% 95 GA 27.3-33.9) iken gemsitabin artı sisplatin için

%

28.2 (% 95 GA. 25.0-31.4). Progresyonsuz sağkalım verileri bağımsız bir değerlendirme ile kısmen desteklenmiştir (1725 hastadan 400'ü değerlendirme için rastgele seçilmiştir).
Küçük hücreli dışı akciğer kanseri histolojisinin genel sağ kalım üzerindeki etkisi il|e ilgili analiz histolojiye göre klinik olarak farklılıklar göstermektedir, bakınız aşağıdaki tablo.

ile Gemsitabin + Sisplatinin Etkililiklerinin Karşılaştırması - Tedavi Denenen

ve Histolojik Alt Gruplar

TD Popülasyon ve Histolojik Alt Gruplar	Ay Olarak Medyan Genel Sağ Kalım (% 95 GA)				Düzeltilmiş Tehlike Oran (TO) (% 95 GA)		Üstünlük için p değeri
	Pemetrekset + Sisplatin		Gemsitabin + Sisplatin
TD Popülasyon (N=1725)	10.3 (9.8-11.2)	N=862	10.3 (9.6-10.9)	N=863	0.94a (0.84-1.05)		0.259
Adenokarsinom (N=847)	12.6 (10.7-13.6)	N=436	10.9 (10.2-11.9)	N=411	0.84 (0.71-0.99)		0.033
Büyük Hücreli (N=153)	10.4 (8.6- 14.1)	N=76	6.7 (5.5-9.0)	N=77	0.67 (0.48-0.96)		0.027
Diğer (N=252)	8.6 (6.8- 10.2)	N=106	9.2 (8.1- 10.6)	N=146	1.08 (0.81-1.45)		0.586
Skuamöz Hücreli (N=473)	9.4 (8.4- 10.2)	N=244	10.8 (9.5- 12.1)	N=229	1.23 (1.00-1.51)		0.050

Kısaltmalar: GA = güven aralığı; TD = tedavi denenen; N - toplam popülasyon büyüklüğü
^a TO oranı için tüm güven aralığı 1.17645 non-inferiorite sınırının oldukça altında olacak şekilde, n<j>n-inferiorite için istatistiksel olarak anlamlılık vardır.
Histolojiye Göre Genel Sağ Kalım İçin Kaplan Meier Eğrileri Adenokarsinoma Büyük hücreli karsinoma

SaGkahn ıürs«l (ay)
Histoloji alt gruplarında pemetrekset artı sisplatinin güvenlilik profilinde klinik olarjak ilişkili bir farklılık gözlenmemiştir.
Pemetrekset ve sisplatin ile tedavi edilen hastalarda daha az transfuzyon (% 28.9'a karşılık % 16.4, p<0.001), eritrosit transfıizyonu (% 27.3'e karşılık % 16.1, p<0.001) ve trombosİt transfıizyonu (% 4.5'e karşılık % 1.8, p=0.002) gerekmiştir. Ayrıca bu hastalara daha az eritropoietin/darpopoietin (% 18.l*c karşılık % 10.4, pcO.OOl), G-CSF/GM-CSF (% 6.1'e karşılık % 3.1, p=0.0|)4) ve demir preperatı (% 7.0'a karşılık % 4.3, p=0.021) verilmesi gerekmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Pemetreksetin farmakokinetik Özellikleri, çeşitli solid tümörü bulunan 426 kanser hastasında tek ajan olarak 0.2-838 mg/m² arası dozlarda, 10 dakikalık inflizyon sonrası değerlendirilmiştir. Pemetreksetin toplam eğri altı alanı (EAA) ve doruk plazma konsantrasyonu dozla doğru orantılı olarak artar. Pemetreksetin farmakokinetiği, tekrarlayan tedavi kürleri boyunca değişmemektedir.

Dağılım

:
Pemetreksetin kararlılık durumundaki dağılım hacmi 9 L/m^2,dir.

İn vitro

çalışmalar, pemetreksetin yaklaşık % 81 oranında plazma proteinlerine bağlandığını göstermiştir. Değişik evrelerdeki böbrek bozuklukları bu bağlanmayı anlamlı şekilde etkilememiştir.

Biyotransformasvon

:
Pemetrekset sınırlı hepatik metabolizmaya maruz kalır.

Eliminasvon

:
Pemetrekset esas olarak idrar ile atılmakta olup, uygulamayı takiben 24 saat içinde uygulanan dozun % 70 ile % 90 kadarı idrarda değişmemiş halde saptanmaktadır. Pemetreksetin toplam sistemik klerensi 91.8 ml/dak ve normal böbrek fonksiyonlarına (kreatinin klerensi 90 ml/dak) sahip olan hastalarda plazmadan atılım yarılanma ömrü 3.5 saattir. Klerensteki hastalar arası değişkenlik % 19.3 ile orta düzeydedir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum

:
Pemetreksetin toplam eğri altı alanı (EAA) ve doruk plazma konsantrasyonu dozla doğru orantılı olarak artar. Pemetreksetin farmakokinetiği, tekrarlayan tedavi kürleri boyunca değişmemektedir.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişkiler

Pemetreksetin farmakokinetik özellikleri, eşzamanlı uygulanan sisplatinden etkilenmemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Gebe farelere pemetrekset uygulanması, fotal yaşama kabiliyetinde düşüş, fötal ağırlıkta azalma, bazı iskelet yapılarının kemikleşmesinde tamamlanamama ve yarık damak oluşmasıyla sonuçlanmıştır.
Erkek farelere pemetrekset uygulanması, fertilite oranında azalma ve testiküler atrofı ijle karakterize olan üreme toksisitesiyle sonuçlanmıştır. 9 ay boyunca intravenöz bolus enjeksiyonu yapılan av köpeklerinde gerçekleştirilen bir çalışmada testiküler bulgular (seminifer epitelyumun dejenerasyonu/ nekrozu) gözlenmiştir. Bu pemetreksetin erkek fertilitesini azaltabileceğini göstermektedir. Dişi fertiütesi araştırılmamıştır.
Çin hamsteri över hücrelerinde yapılan

in vitroin vivo

mikronükleus testinde pemetreksetin klastojenik olduğu gösterilmiştir.
Pemetreksetin karsinojenik potansiyelini değerlendiren çalışma yapılmamıştır.

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol Hidroklorik asit Sodyum hidroksit

6.2. Geçimsizlikler

Pemetrekset, laktatlı Ringer enjeksiyonu ve Ringer enjeksiyonu dahil kalsiyurjn içeren tüm seyrelticileri ile fiziksel olarak geçimsizdir. Pemetreksetin diğer ilaçlar ve seyrelticiler ile diğer geçimlilik çalışmaları olmadığından, bu tıbbi ürün diğer tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

Açılmamış flakon:
24 ay
Rekonstitüe edilmiş ve seyreltilmiş tıbbi ürün;
Tarif edildiği şekilde seyreltilen PREXET infüzyon çözeltileri antibakteriVel koruyucu içermemektedir. Pemetrekset infüzyon çözeltilerinin kullanım sırasındaki kimyasal ve fiziksel stabilitesi 2-8°C veya 25°C sıcaklıkta 24 saattir. Mikrobiyolojik açıdan ürün hemen kullanılmalıdır. Eğer hemen kullanılmazsa, kullanmadan önceki saklama süresi ve koşulları kullanıcının sorumluluğundadır ve rekonstitüsyon/seyreltme işlemleri kontrollü ve valide edilmiş aseptik koşullar altında gerçekleştirilmediği sürece normalde 2°C-8°C arasında 24 saatten fazla olmama(ıdır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Açılmamış flakon:
25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.
Rekonstitüe edilmiş infıizyon çözeltileri:
Rekonstitüe tıbbi ürünlerin saklama koşulları için Bkz. Bölüm 6.3.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Koruyucu blister seperatör içerisinde, lastik tıpa ve flip-off aluminyum kapak ile kapatılmış renksiz 50 ml'lik Tip 1 cam flakonda 500 mg pemetrekset içeren liyofılize toz bulunur. 1 flakonluk ambalajda kullanma talimatı ile birlikte piyasaya sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

1. Pemetreksetin intravenöz infüzyon uygulaması için rekonstitüsyonu ve daha fazla sırasında uygun aseptik teknikleri kullanınız.
2. Gerekli olan doz ve PREXET flakon sayısını hesaplayınız. Her flakon, etikette belirtjilen miktarın rahatça çekilebilmesi için bir miktar fazla pemetrekset içermektedir.
seyreltilmesi
3. Her bir 50 ml'lik flakon ise 20 mİ 9 mg/ml (% 0.9'Iuk) sodyum klorür enjeksiyonluk çözeltisi ile çözülerek 25 mg/ml pemetrekset içeren bir çözelti elde edilir. Toz tamamen çözünene kadar flakonları hafifçe çalkalayınız. Elde edilen çözelti berrak ve ürün kalitesi üzerinde olumsuz etkisi olmaksızın renksiz-sarı veya yeşil-sarı arasında renklidir. Hazırlanmış çözeltinin pH'ı 6.6-7.8 arasındadır.

Daha fazla seyreltme gereklidir.

4. Hazırlanan pemetrekset çözeltisinin uygun hacmi, 9 mg/ml (% 0.9'luk) sodyum klorür enjeksiyonluk çözeltisi ile 100 ml'ye seyreltilmelidir ve 10 dakika süreyle intravsnöz infüzyon şeklinde uygulanmalıdır.
5. Yukarıda tarif edildiği şekilde hazırlanan pemetrekset infüzyon çözeltileri, infüzyon cam şişeleri ile uyumludur.
6. Parenteral ilaç ürünleri uygulamadan önce partikül içeriği ve renk bozuklukları açısından görsel olarak kontrol edilmelidir. Eğer partikül madde gözlenirse ürün kullanılmamalıdır.

1.

Pemetrekset çözeltileri tek kullanım içindir. Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrol Yönetmeliği” ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

Hazırlama ve uygulama önlemleri:

Diğer potansiyel olarak toksik antikanser ajanlarda olduğu gibi, pemetrekset infüzyon çözeltilerinin hazırlanması ve kullanımında dikkatli olunmalıdır. Eldiven kullanılması önerilir. Eğer pemetrekset çözeltisi cilt ile temas ederse, cilt hemen sabun ve suyla iyice yıkanmalıdır. Eğer pemetrekset çözeltisi müköz membranlar ile temas ederse su püskürtülerek iyice yıkanmalıdır. Pemetrekset, vezikan bir madde değildir. Pemetreksetin ekstravazasyonıı için spesifik bir antidot bulunmamaktadır. Pemetrekset ekstravazasyonu İçin bildirilen birkaç vaka, araştırıcı tarafından ciddi olarak değerlendirilmemiştir. Ekstravazasyon için diğer non-vezikanlarda olduğu gibi yerel standart pratikler uygulanmalıdır.
7.

RUHSAT SAHİBİ

Mustafa Nevzat İlaç Sanayii A.Ş. Pak İş Merkezi
Prof. Dr. Bülent Tarcan Sok. No: 5/1 34349 Gayrettepe - İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

253/15

9* İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 11.09.2013 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

19/19