Prexet 100mg I.v. İnfüzyon İçin Liyofilize Toz Iç... Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

PREXET 100 mg i.v. infüzyon için liyofılize toz içeren flakon

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

Her bir 10 mFlik flakon 100 mg pemetrekset baza eşdeğer miktarda 122.93 mg disodyum içerir. Sulandırıldıktan sonra (Bkz. Bölüm 6.6.) her bir 10 ml'lik flakc pemetrekset içerir.

Yardımcı maddeler:

Sodyum hidroksit (yeterli miktarda)
Yardımcı maddeler için 6.1,'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfıizyon çözeltisi için toz.
Beyaz ila açık sarı ya da sarı-yeşil liyofılize toz.
%0.9' luk sodyum klorür ile çözülerek hazırlanan çözelti berrak renksiz-sarı ya da yeşi renklidir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Malign plevral mezotelvoma

PREXET, daha önce kemoterapi almamış, rezeke edilemeyen malign plevral mezot hastaların tedavisinde platin ile kombine olarak endikedir.

Non-skuamöz küçük hücreli dışı akciğer kanseri

Pemetrekset lokal ileri hastalık ya da metastatik evredeki küçük hücreli dışı ak hastaların, sadece non-skuamöz histolojik alt gruplarında olanlarında platinle kc başlangıç tedavisinde endikedir (Bkz. Bölüm 5.1.).
PREXET non-skuamöz küçük hücreli dışı akciğer kanserli hastaların ikinci basamak tedavisinde endikedir (Bkz. Bölüm 5.1.)*

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

PREXET sadece, antikanser kemoterapisinde deneyimli bir hekimin gözetimi altında uygulanmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

PREXET çözeltisi Bölüm 6.6.'da verilen talimatlara uygun olarak hazırlanmalıdır.

PREXET sisplatinle kombine olarak:

Önerilen PREXET dozu, her 21 günlük kürün ilk gününde 10 dakikalık intravenöz infüzyon şeklinde uygulanmak üzere, 500 mg/m² vücut yüzey alanıdır. Önerilen sisplatin dozu, her 21 günlük kürün ilk gününde pemetrekset infiizyonunun tamamlanmasından yaklaşık 30 dakika sonra, iki saatlik bir süreyle infiizyon ile uygulanmak üzere, 75 mg/m² vücut yüzey alanıdır.

Hastalara sisplatin

verilmeden önce ve/veya sonra yeterli antiemetik tedavi ve uygun hidrasvon uygulanmalıdır

(özel
dozlama için ayrıca sisplatin Kısa Ürün Bilgisi'ne bakınız).

PREXET tek aian olarak:

Önceden kemoterapi almış non-skuamöz küçük hücreli dışı akciğer kanseri için edavi edilen hastalarda, önerilen PREXET dozu her 21 günlük kürün ilk gününde 10 dakikalık intravenöz infüzyon şeklinde uygulanmak üzere 500 mg/m vücut yüzey alanıdır.

Premedikasvon rejimi:

Cilt reaksiyonlarının sıklık ve şiddetini azaltmak için, pemetrekset uygulamasından uygulama gününde ve uygulamadan sonraki günde kortikosteroid verilmelidir. Verilen oral olarak günde iki kez uygulanan 4 mg deksametazona eşdeğer olmalıdır (Bkz. Bölürr

Hastalar ilacın kullanımı ve vitamin destekleri konusunda bilgilendirilmelidir.

Monitorizasvon:

Pemetrekset uygulanan hastalar, her dozdan önce diferansiyel lökosit ve trombosit sayın ını da içeren, tam kan sayımı ile izlenmelidir. Her kemoterapi uygulamasından önce, renal ve hepatik fonksiyonları değerlendirmek için kan biyokimya testleri yapılmalıdır. Herhangi bir kemoterapi kürünjp başlamadan önce hastanın aşağıdaki değerlere sahip olması gereklidir:
Mutlak nötrofıl sayısı (MNS) >1500 hücre/mm³ ve trombosit sayısı >100,000 hücre/mm³ olmalıdır. Kreatinin klerensi >45 ml/dak olmalıdır.
Toplam bilirubin, normal değer üst limitinin <1.5 katı olmalıdır. Alkalen fosfataz (AP), aspartat transaminaz (AST veya SGOT) ve alanin transaminaz (ALT veya SGPT) normal değeı üst limitinin
< 3 katı olmalıdır. Eğer karaciğerde tümör metastazı varsa, alkalen fosfataz, AST vpya ALT'nin normal değer üst limitinin <5 katı olması kabul edilebilir.

Doz ayarlaması:

Bir sonraki kürün başlangıcındaki doz ayarlaması, bir önceki tedavi küründeki en düşü sayımlara veya maksimum hematolojik olmayan toksisiteye dayanarak yapılmalıdır, bulguları düzelene kadar tedavi ertelenebilir. Düzelme sağlandıktan sonra hastalar, P ajan veya sisplatin ile kombinasyon halinde kullanımı için geçerli olan Tablo 1, kılavuzlara göre yeniden tedavi edilmelidir.

GTK* Grade	Pemetrekset Dozu (mg/m2	Sisplatin Dozu (	mg/m2
0-1	Önceki dozun % 100'ü	Önceki dozun °/	ı 100'ü
2	Önceki dozun % 100'ü	Önceki dozun °/	a 50'si

Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisite Kriterleri (GTK; v2.0; NC1 1998)
PREXET tedavisi, hastanın iki doz azaltılması sonrasında herhangi bir hematolojik vey£ hematolojik olmayan Grade 3 veya 4 toksisite görülmesi halinde bırakılmalı veya Grade 3 veya 4 nörotoksisite görülmesi halinde ise derhal kesilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

(Standard Cockcroft ve Gault formülü veya Tc99m-DPTA serum klerens metodu ile ölçülen Glomerüler Filtrasyon Oranı): Pemetrekset esas olarak değişmemiş halde böbrek yoluyla atılır. Klinik çalışmalarda, kreatinin klerensi >45 ml/dak olan hastalar, tüm hastalar için önerilenler dışında bir doz ayarlamasına gereksinim duymamışlardır. Kreatinin klerensi 45 ml/dak'nın altında olan hastalarda pemetrekset kullanımı ile ilgili yeterli veri mevcut değildir; bu nedenle b|u hastalarda pemetrekset kullanılması önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.4.).

Karaciğer yetmezliği:

AST (SGOT), ALT (SGPT) veya toplam bilirubin ve pemetrekset farmakokinetiği arası ıda bir ilişki saptanmamıştır. Bununla beraber, bilirubin değeri normal değer üst limitinin >1.5 katı ve/veya transaminazları normal değer üst limitinin >3.0 katı (hepatik metastazın olmadığı) veya normal değer üst limitinin >5.0 katı (hepatik metastazın olduğu) olan karaciğer yetmezliği bulıfnan hastalar spesifik olarak araştırılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Bu hasta grubunda güvenlilik ve etkililiği araştırılmamış olduğundan PREXET'in 18 ya^ın altındaki hastalarda kullanılması önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Klinik çalışmalarda, 65 yaş veya üzerindeki hastaların 65 yaşın altındak hastalarla karşılaştırıldığında artmış bir istenmeyen etki riski altında bulunduklarına dair bir bulgu saptanmamıştır. Önerilenler dışında, genel olarak tüm hastalar için, doz azaltılması gerekli değildir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Pemetrekset veya ilacın içerdiği maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlılığı bulunan hastalarda kontrendikedir.
Pemetrekset ile tedavi sırasında emzirme kesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.6.).
Sarıhumma aşısı ile birlikte kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5.).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

kemik iliği toksisitedir. ;rofil sayıları

(MNS) >1500 hücre/mm^ ve trombosit sayısı >100,000 hücre/mm^ düzeyine dönenceye kadar

gözlenen en rak ayarlanır
Kortikosteroid ile premedikasyon görmemiş hastalarda cilt reaksiyonları bildirilmiştir. Deksametazon (veya eşdeğeri) ile premedikasyon cilt reaksiyonlarının sıklık ve şiddetini azaltabilir (Bkz. Bölüm
4.2.).
Kreatinin klerensi 45 ml/dak'nın altında olan araştırılmış hasta sayısı yeterli değildir. Bu nedenle, kreatinin klerensi 45 ml/dak'nın altında olan hastalarda pemetreksetin kullanımı önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.2.).
Hafif ile orta derecede böbrek yetmezliği bulunan hastalar (kreatinin klerensi 45-79 ml/dak), pemetrekset uygulamasının 2 gün öncesinden itibaren, uygulama gününde ve uygulam ıdan sonra 2 gün süreyle ibuprofen ve asetilsalisilik asit (günlük >1.3 g) gibi nonsteroidal antienflar ıatuar ilaçlar (NSAİİ) almaktan kaçınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5.).

Pemetrekset tedavisi için düşünülen tüm hastalar, uzun atılım yarılanma ömürli pemetrekset uygulamasının en az 5 gün öncesinden itibaren, uygulama gününde gününden sonra en az 2 gün süresince kullanmaktan kaçınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5.).




Plevral efıizyon veya asit gibi vücut boşluk sıvılarının pemetrekset üzerine olan etkileri tam olarak bilinmemektedir. Klinik olarak anlamlı vücut boşluk sıvısı bulunan hastalarda, pemetrekset uygulaması öncesinde efüzyonun direne edilmesine önem verilmelidir.
Pemetreksetin, sisplatin ile kombine olarak verildiğindeki gastrointestinal toksisitesine bağlı olarak şiddetli dehidrasyon gözlenmiştir. Bu nedenle, hastalara tedavi öncesinde ve/veya sonrz sında yeterli antiemetik tedavi ve uygun hidrasyon uygulanmalıdır.
Pemetrekset klinik çalışmalarında, genellikle diğer bir sitotoksik ajan ile komb durumlarda, yaygın olmayan miyokardiyal enfarktüs ve serebrovasküler olaylar kardiyovasküler olaylar bildirilmiştir. Bu olayların gözlendiği hastaların çoğu öncec kardiyovasküler risk faktörlerine sahiptir (Bkz. Bölüm 4.8.).

Kanser hastalarında bağışıklık sistemin baskılandığı durum yaygındır. Sonuç olarak, aşıların beraber kullanımı önerilmez (Bkz. Bölüm 4.3. ve 4.5.).
Pemetreksetin, genetik olarak hasar verici etkileri olabilir. Cinsel olgunluktaki erkellk sırasında ve sonraki 6 aya kadar çocuk sahibi olmamaları önerilir. Kontraseptif yö ilişkiden kaçınma tavsiye edilir. Pemetrekset tedavisinin geri dönüşümsüz infertiliteye s ihtimalinden dolayı erkeklere, tedaviye başlamadan önce sperm saklanması hakkında almaları önerilir.
Doğum yapma potansiyeli olan kadınlarda pemetrekset ile tedavi sırasında etkin yöntemler kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.6.).



Pemetrekset tedavisini takiben veya tedaviden önce radyasyon tedavisi gören hastalar| pnömönisi bildirilmiştir. Bu hastalarda ve diğer radyosensitif ajanların kullanımında öz edilmesi gerekir.

Haftalar veya yıllar öncesi radyasyon tedavisi gören hastalarda radyasyon çağrışımjjı reaksiyonu (radyasyon recall) vakaları bildirilmiştir.
Bu tıbbi ürün her flakonda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmez.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Pemetrekset büyük bir oranda değişmeden tübüler sekresyon ve daha az olarak fıltrasyon ile böbrek yoluyla atılır. Nefrotoksik ilaçların (ör. aminoglikozid, kıvrım diüreti bileşikleri, siklosporin) eşzamanlı olarak kullanılması, potansiyel olarak pemetreksetijı gecikmesine neden olabilir. Bu kombinasyon dikkatle kullanılmalıdır. Gerekiyorsa, krea yakından izlenmelidir.
da

Pemetreksetin, tübüler olarak salınan maddeler (ör. probenesid, penisilin) ile de eşza nanlı olarak kullanılması potansiyel olarak klerensinin gecikmesine neden olabilir. Bu ilaçlar pemetrekset ile kombine kullanıldığında dikkatli olunmalıdır. Gerekiyorsa, kreatinin klerensi yakından izlenmelidir.
Normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda (kreatinin klerensi >80 ml/dak), yük|ek dozlarda nonsteroidal antienflamatuar ilaçlar (NSAİİ, ör. ibuprofen >1600 mg/gün) ve daha yüksek dozda asetilsalisilik asit (günde >1.3 g) pemetrekset atılımını azaltabilir ve sonuç olarak pemetrekset advers etkilerinin oluşumunu artırabilir. Bu nedenle, pemetrekset ile eşzamanlı olarak yüksek dozlarda NSAİİ ve yüksek dozda asetilsalisilik asit alan normal böbrek fonksiyonu olan hastalarjpa (kreatinin klerensi >80 ml/dak) dikkatli olunmalıdır.
Hafif ile orta derecede böbrek yetmezliği bulunan hastalarda (kreatinin klerensi 45|79 ml/dak), pemetrekset uygulamasının 2 gün öncesinden itibaren, uygulama gününde ve uygulama ian sonra en az 2 gün süreyle NSAİİ (ör. ibuprofen) veya yüksek dozlarda asetilsalisilik asit ile plemetreksetin eşzamanlı uygulamasından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4.)



Pemetrekset sınırlı hepatik metabolizmaya maruz kalır. İnsan karaciğer mikrozomlarınltia yapılan

in vitro

çalışmaların sonuçları, pemetreksetin CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 ve CYP1A2 i e metabolize edilen ilaçların metabolik kİ eren sİ erinde klinik olarak anlamlı bir inhibisyona neden olmasının beklenmediğine işaret etmektedir.
Tüm sitotoksiklerde görülen etkileşimler:
Kanserli hastalardaki artmış trombotik riskten dolayı, antikoagülan tedavisi kullanımı sıktır. Hastalık boyunca, koagülasyon durumunun kişideki yüksek değişkenliği ve eğer hastanın oral an tikoagülanlar ile tedavisine karar verildiyse, oral antikoagülanlar ve antikanser kemoterapisi arasındaki olası etkileşim daha sık INR (Uluslararası Normalleştirilmiş Değer) izlemesini gerektirir.
Kontrendike eşzamanlı kullanım: Sarıhumma aşısı: Ölümcül jeneralize aşı hastalığı riski

4.3.).
Önerilmeyen eşzamanlı kullanım: Canlı atenüe aşılar (eşzamanlı kullanımı kont; sarıhumma dışında): Sistemik, olasılıkla ölümcül hastalık riski. Altta yatan hastalıkları; sistemi baskılanmış bireylerde risk artmaktadır. Bulunabilirse bir inaktif aşı kullanılır (Bkz. Bölüm 4.4.).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediatrik popülasyon:

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Doğum yapma potansiyeli olan kadınlarda pemetrekset ile tedavi sırasında etkin yöntemler kullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

Pemetreksetin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri PREXET, annenin ihtiyaçları ve fetüs için riskin dikkatle değerlendirmesinden sonra, gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.4.).

Laktasyon dönemi

Pemetreksetin insan ya da hayvan sütüyle atıldığına ilişkin yetersiz bilgi mevcuttur. Pemetreksetin süt ile atılmasına yönelik fızikokimyasal ve eldeki farmakodinamik/toksikolojik veriler nedeniyle memedeki çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez. PREXET emzirme döneminde kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3.).

Üreme yeteneği / Fertilite

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir

5.3.). Pemetreksetin, genetik olarak zarar verici etkileri olabilir. Cinsel olgunluktaki eri) sırasında ve sonraki 6 aya kadar çocuk sahibi olmamaları önerilir.
Kontraseptif yöntemler veya ilişkiden kaçınma tavsiye edilir. Pemetrekset tedâvısının geri dönüşümsüz infertiliteye sebep olabilme ihtimalinden dolayı erkeklere, tedaviye başlamadan önce sperm saklanması konusunda danışmanlık almaları önerilir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Pemetreksetin, araç ve makine kullanma yeteneği üzerine olan etkileri ile ilgili bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. Bununla birlikte, yorgunluğa neden olabileceği bildirilmiştir Bu etkinin ortaya çıkması durumunda, hastalar araç sürme veya makine kullanma konusunda uyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler Mezotelyoma çalışması:

Aşağıdaki tablo, sisplatin ve pemetrekset uygulanmak üzere randomize edilmiş mezofcslyomalı 168 hasta ve tek ajan sisplatin uygulanmak üzere randomize edilmiş mezotelyomalı 163 hastanın % 5'inden fazlasında bildirilmiş olan istenmeyen etkilerin sıklık ve şiddetlerini göstermektedir.
Advers reaksiyonlar:
Sıklık derecesi: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1,000 ila <1/100); seyrek (> 1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeci verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Her bir sıklık grubu içinde, istenmeyen etkiler ciddiyetindeki azalmaya göre sıralanmıştıı.

S Sistem organ m sınıfı	Sıklık ¦ 1 '	'! ~ '''7-; : Olay* .	Pemetrekset l Sisnlatin		. ...............:.........Sili	ılatiıt
						«163)
			Tum gradcIerdc toksisite (%)	3-4 toksisite' <%>	Tum gradelerde toksisite {%	'	3-4toksisite • ' • ,'i ''
Kan ve lenf sistemi bozuklukları	Çok yaygın	Nötrofi 1/Granül osit azalması	56.0	23.2	13.5		3.1
		Lökosit azalması	53.0	14.9	16.6		0.6
		Hemoglobin azalması	26.2	4.2	10.4		0.0
		Trombosit azalması	23.2	5.4	8.6		0.0
Metabolizma ve beslenme bozuklukları	Yaygın	Dehidrasyon	6.5	4.2	0.6		0.6
Sinir sistemi bozuklukları	Çok yaygın	Sensoriyel nöropati	10.1	0.0	9.8		0.6
	Yaygın	Tat alma bozukluğu	7.7	0.0***	6.1		0 o***
Göz bozuklukları	Yaygın	Konjunktivit	5.4	0.0	0.6		0.0
Gastrointestinal bozukluklar	Çok yaygın	Di yare	16.7	3.6	8.0		0.0
		Kusma	56.5	10.7	49.7		4.3
		Stomatit/Farenjit	23.2	3.0	6.1		0.0
		Bulantı	82.1	11.9	76.7		5.5
		Anoreksi	20.2	1.2	14.1		0.6
		KonstİDasvon	11.9	0.6	7.4		0.6
	Yaygın	Dispepsi	5.4	0.6	0.6		0.0
Deri ve deri altı doku bozuklukları	Çok yaygın	Döküntü	16.1	0.6	4.9		0.0
		Alopesi	11.3	0.0***	5.5		o o***
Böbrek ve idrar yolu bozuklukları	Çok yaygın	Kreatİnİn yükselmesi	10.7	0.6	9.8		1.2
		Kreatinin klerensİnde azalma**	16.1	0.6	17.8		1.8
Genel bozukluklar	Çok yaygın	Yorgunluk	47.6	10.1	42.3	[ 9.2

* Her toksisite gradesİ için, “kreatinin klerensİnde azalma” ** terimi dışındakiler için Ulusal Kanser En baskı referans alınmıştır.
** “renal/genitoüriner diğer” teriminden türetilen
*** Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisite Kriterlerine (GTK) (v2.0; NC1 1998) göre tat alma bozuk yalnız Grade 1 ve 2 olarak rapor edilmelidir.
titüsü GTK 2.

Sisplatin ve pemetrekset kullanmak üzere randomize olan hastaların

>%

1 ve <% 5'in olan klinik olarak anlamlı Genel Toksisite Kriterleri (GTK) toksisiteleri: Böbrek enfeksiyon, yüksek ateş, febril nötropeni, artmış AST, ALT ve GGT, ürtiker ve g< içermektedir.

Sisplatin ve pemetrekset kullanmak üzere randomize olan hastaların <%1'inde bildiriliri olarak anlamlı GTK toksisiteleri aritmi ve motor nöropatiyi içermektedir.
< e

İkinci basamak çalışması:

Aşağıdaki tablo tek ajan olarak pemetrekset uygulanmak üzere randomize edilmiş 265 hasta ve tek ajan dosetaksel uygulanmak üzere randomize edilmiş 276 hastanın % 5'inden fazlasında bildirilmiş olan istenmeyen etkilerin sıklık ve şiddetlerini göstermektedir. Tüm hastalara lokal okrak ilerlemiş veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri tanısı konmuş olup, daha öncc kemoterapi almışlardır.

sınıfı^	İS!S sİiSfe	jlfpgİS '. Olay*'- -r ' *' ' —¦'c> •*“' ' * rir^K-	mm*® Tflion gradelerde	265: .........'.““"V.....- Grade 3-4	TP11» gradelerc	set e	akse!]Wv: Grade 3-4 ; tokşisitç
Kan ve lenf sistemi bozuklukları	Çok yaygın	Nötrofıl/ Granülosit azalması	10.9	5.3	45.3		40.2
		Lökosit azalması	12.1	4.2	34.1		27.2
		Hemoglobin azalması	19.2	4.2	22.1		4.3
	Yaygın	Trombosit azalması	8.3	1.9	1.1		0.4
Gastrointestinal bozukluklar	Çok yaygın	Diyare	12.8	0.4	24.3		2.5
		Kusma	16.2	1.5	12.0		1.1
		Stomatit/Farenjit	14.7	1.1	17.4		1.1
		Bulantı	30.9	2.6	16.7		1.8
		Anoreksİ	21.9	1.9	23.9		2.5
	Yaygın	Konstipasyon	5.7	0.0	4.0		0.0
Hepato-bilier bozukluklar	Yaygın	SGPT (ALT) yükselmesi	7.9	1.9	1.4		0.0
		SGOT (AST) yükselmesi	6.8	1.1	0.7		0.0
Deri ve deri altı doku bozuklukları	Çok yaygın	Döküntü/ kepeklenme	14.0	0.0	6.2		0.0
	Yaygın	Kaşıntı	6.8	0.4	1.8		0.0
		Alopesi	6.4	0.4**	37.7		2.2**
Genel bozukluklar	Çok yaygın	Yorgunluk	34.0	5.3	35.9		5.4
	Yaygın	Ateş	8.3	0.0	7.6		0.0

* Her toksisite gradesİ için ** Ulusal Kanser Enstitüsü rapor edilmelidir.
Ulusal Kanser Enstitüsü GTK 2. baskı referans alınmıştır.
Genel Toksisite Kriterlerine (GTK) (v2.0; NC1 1998) göre alopesi yalnız Grajfle 1 ve 2 olarak
Pemetrekset kullanmak üzere randomize olan hastaların >% 1 ve <

%

5'inde bildirilmiş olan klinik olarak anlamlı Genel Toksisite Kriterleri (GTK) toksisiteleri: Nötropeni olmaksızın enfeksiyon, febril nötropeni, alerjik reaksiyon/aşırı duyarlılık, artmış kreatinin, motor nöropati, sensoriyel nöropati, eritema multiforme ve abdominal ağrıyı içermektedir.
Pemetrekset kullanmak üzere randomize olan hastaların <%1'inde bildirilmiş olan anlamlı GTK toksisiteleri supraventriküler aritmiyi içermektedir.

Uç tek ajan pemetrekset ile yapılan Faz 2 çalışmasının (n=164) birleştirilmiş sonuçlar! ve yukarıda tanımlanan tek ajan pemetrekset ile Faz 3 çalışması arasında nötropeni (sırasıyla % 12.{'e karşılık

%%

1.9) dışında klinik olarak anlamlı Grade 3 ve Grade 4 laboratuvar toksisiteleri benzer olmuştur. Bu farklılıklar hasta popülasyonundaki farklılığa bağlı olarak ortaya çıkmış olabilir, çünkü Faz 2 çalışmalın hem daha önce kemoterapi almamış hem de daha önce yoğun şekilde tedavi uygulanmış, önceden mevcut karaciğer metastazları ve/veya anormal başlangıç karaciğer fonksiyon testleri bulunan r leme kanseri hastalarını içermiştir.

Birinci basamak çalışması:

Aşağıdaki tabloda, çalışmaya randomize edilen, sisplatin ile pemetrekset alan 839 küçül

akciğer kanseri hastasında ve sisplatin ile gemsitabin alan 830 küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastasında, %5'den daha büyük sıklıkla bildirilen ve çalışma ilacı ile muhtemelen i işkili olduğu düşünülen istenmeyen etkilerin sıklık ve şiddeti verilmektedir. Hastaların tümü lokal olarak ilerlemiş veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri için başlangıç tedavisi olarak çahşjna tedavisini almıştır.

lig, - ¦ . ¦V :	|t|i	»sınıfı	bu . ,	Olay** ¦ V grş&Ş	Pemetreks* (N= Tum ; Gradelerde Toksisite (%)	itf Sisplatin 839) ' ', Grade 3-4 Toksisite	: U>Z<.-.-.;^2İXWrKU »fi Gemsin Tüm Gradcler Toksisit <%)	' IV	(%)
Kan ve lenf sistemi bozuklukları				Hemoglobin	33.0*	5.6*	45.7*		9.9*
			Çok yaygın	Nötrofi 1/Granül os it	29.0*	15.1*	38.4*		26.7*
				Lökosit	17.8	4.8*	20.6		7.6*
				Trombosit	10.1*	4.1*	26.6*		12.7*
Sinir sistemi bozuklukları			Yaygın	Sensoriyel nöropati	8.5*	0.0*	12.4*		0.6*
				Tat alma bozukluğu	8.1	0 o***	8.9		0
Gastrointestinal bozukluklar			Çok yaygın	Bulantı	56.1	7.2*	53.4		3.9*
				Kusma	39.7	6.1	35.5		6.1
				Anoreksi	26.6	2.4*	24.2		0.7*
				Konstipasyon	21.0	0.8	19.5		0.4
				Stomatit/Farenjit	13.5	0.8	12.4		0.1
				Kolostomi olmadan diyare	12.4	1.3	12.8		1.6
			Yaygın	Dispepsi/mide yanması	5.2	0.1	5.9		0.0
Deri ve deri altı doku bozuklukları			Çok yaygın	Alopesi	11.9*	o***	21.4*		0.5***
			Yaygın	Döküntü/kepeklenme	6.6	0.1	8.0		0.5
Böbrek ve idrar yolu bozuklukları			Çok yaygın	Kreatinin	10.1*	0.8	6.9*		0.5
Genel ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar			Çok yaygın	Yorgunluk	42.7	6.7	44.9		4.9

* P-değerleri <0.05 Fischer Kesin testi kullanarak pemetrekset/sisplatini gemsitabin/sisplatinle karşılaştırrtıa ** Her Grade toksisite için Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisite Kriterlerine (GTK) (v2.0; NCI 1998, *** Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisite Kriterlerine (GTK) (v2.0; NCI 1998) göre tad alma bozul| yalnız Grade 1 ve 2 olarak rapor edilmelidir.
başvurunuz İuğu ve alopesi
Sisplatin ve pemetrekset kullanmak üzere randomize olan hastaların >%1 ve <%5' bildirilmiş olan klinik olarak anlamlı toksisiteler: Artmış AST ve ALT, enfeksiyon, fet böbrek yetmezliği, yüksek ateş, sıvı kaybı, konjunktivit ve kreatinin klerensir içermektedir.

Sisplatin ve pemetrekset kullanmak üzere randomize olan hastaların <% l'inde (yaydın olmayan) bildirilmiş olan klinik olarak anlamlı toksisiteler: GGT artışı, göğüs ağrısı, aritmi ve moıor nöropatiyi içermektedir.
Pemetrekset ile birlikte sisplatin alan hastalarda, cinsiyete göre klinik açıdan önemi} toksisiteler, genel hasta popülasyonuyla benzer olmuştur.
Pemetrekset klinik çalışmalarında, genellikle diğer bir sitotoksik ajan ile kombine olarak verildiği durumlarda, miyokardiyal enfarktüs, angina pektoris, serebrovasküler araz ve geçici iskemik atak dahil yaygın olmayan kardiyovasküler ve serebrovasküler olaylar bildirilmiştir. 3u olayların gözlendiği hastaların çoğu önceden var olan kardiyovasküler risk faktörlerine sahiptir.
Pemetrekset klinik çalışmalarında, potansiyel olarak ciddi hepatit vakaları se bildirilmiştir.

Pemetrekset klinik çalışmalarında yaygın olmayan pansitopeni bildirilmiştir.

Klinik çalışmalarda, pemetrekset ile tedavi edilen hastalarda (bazen fatal olan intesti kanama, intestinal perforasyon, intestinal nekroz ve tiflit dahil) yaygın olmayan !< bildirilmiştir.
Klinik çalışmalarda, pemetrekset ile tedavi edilen hastalarda nadir olarak bazen fatal <Man solunum yetmezliği ile seyreden interstisyel pnömoni vakaları bildirilmiştir*
Pemetrekset ile tedavi edilen hastalarda yaygın olmayan ödem vakaları bildirilmiştir.
Pemetrekset ile yapılan klinik çalışmalarda yaygın olmayan ösofajit/radyasyon ösofajiti |ildirilmiştir.
Pazarlama sonrası araştırmalara göre pemetrekset ile tedavi edilen hastalarda aşağıdaki idvers etkiler bildirilmiştir:
Pemetreksetin tek başına veya diğer kemoterapötik ajanlarla birlikte kullanıldığında akut böbrek yetmezliği bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4.).
Pemetrekset tedavisi sırasında, sonrasında veya tedaviden önce radyasyon tedavisi görtn hastalarda radyasyon pnömonisi bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4.).
Daha önce radyoterapi gören hastalarda radyasyon çağrışımı reaksiyonu (radyasyon re|all) vakaları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4.).
Ekstremitede nekrolize yol açan periferal iskemi vakaları bildirilmiştir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Bildirilmiş doz aşımı semptomları nötropeni, anemi, trombositopeni, mukozit, sensoriyel polinöropati ve döküntüyü içermektedir. Doz aşımının beklenen komplikasyonları kendini nötropeni, trombositopeni ve anemi ile belli eden kemik iliği baskılanmasıdır. Ayrıca ateş ile birlijcte veya ateş
olmaksızın enfeksiyon, diyare ve/veya mukozit görülebilir. Doz aşımından şüph|:lenildiğinde, hastalar kan sayımı ile izlenmeli ve gereken destek tedaviler uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

PREXET (pemetrekset) etkisini, hücre çoğalması için temel teşkil eden folata bağımlı metabolik süreçleri bozmak suretiyle gösteren çok hedefti, antikanser, antifolat bir ajandır.

İn vitrode novo

biyosentezi için folata bağımlı önemli enzimler olan timidilat sentaz (TS), dihidrofolat redüktaz (DHFR) \e glisinamid ribonükleotid formiltransferazı (GARFT) inhibe etmek suretiyle çok-hedefli bir antifclat olduğunu göstermiştir. Pemetrekset, indirgenmiş foiat taşıyıcı ve membran folat bağlayıcı pıotein taşıma sistemlerinin her ikisi tarafından hücre içine taşınmaktadır. Hücre içine girdiğinde pemetrekset, folilpoliglutamat sentetaz enzimi tarafından hızla ve etkin bir şekilde poliglutanut formlarına dönüştürülür. Poliglutamat formları hücre içinde tutulur ve daha da kuvvetli TS ve GARFT inhibitörleridirler. Poliglutamasyon, tümör hücrelerinde ve daha az olarak da normıl dokularda meydana gelen, zaman ve konsantrasyona bağımlı bir süreçtir. Poliglutamata dönüştürülmüş metabolitlerin hücre içi yarılanma ömrü artmış olup, bu da malign hücrelerde ilaç etkisin|in daha uzun sürmesini sağlamaktadır.
Klinik Etkililik:
Mezotelyoma:
Malign plevral mezotelyomah, daha önce kemoterapi almamış hastalarda, pemetrekse ve sisplatin kombinasyonuna karşılık sisplatınin karşılaştırıldığı çok merkezli, randomize, tek kör, Faz 3 çalışması (EMPHAC1S), pemetrekset sisplatin kombinasyonu ile tedavi edilen hastal ırın yalnızca sisplatin verilen hastalara kıyasla klinik olarak anlamlı 2.8 aylık bir medyan sağ kalın avantajına sahip olduklarını göstermiştir.
Bu çalışmanın primer analizi, randomize olarak bir tedavi grubuna ayrılan ve çalışma (randomize olan ve tedavi edilen) tüm hasta popülasyonunda gerçekleştirilmiştir, analizlerinin sonuçları aşağıdaki tabloda özetlenmiştir:

Malign plevral mezotelyomada pemetrekset - sisplatin kombinasyonuna karşılı! sisplatin

	Randomize ve tedavi edilmiş hastalar		Tam takviye almı;		hastalar
Etkinlik parametresi	Pemetrekset /Sisplatin (N=226)	Sisplatin (N=222)	Pemetrekset /Sisplatin (N=168)		Sisplatin (N=163)
Medyan genel sağ kalım (ay) (% 95 GA)	12.1 (10.0-14.4)	9.3 (7.8-10.7)	13.3 (11.4-14.9)		10.0 (8.4-11.9)
Log Rank p-değeri*	0.020		0.051
Tümör progresyonuna dek geçen medyan süre (ay) (% 95 GA)	5.7 (4.9-65)	3.9 (2.8-4.4)	6.1 (5.3-7.0)		3.9 (2.8-4.5)
Log Rank p-değeri*	0.001		0.008
Tedavi başarısızlığına dek geçen süre (ay) (% 95 GA)	4.5 (3.9-49)	2.7 (2.1-2.9)	4.7 (4.3-5.Ö)		2.7 (2.2-3.1)
Log Rank p-değeri*	0.001		0.001
Gene! yanıt oranı** (% 95 GA)	% 41.3 (34.8-48.1)	%16.7 (12.0-22.2)	%45.5 (37.8-53.4)		%19.6 13.8-26.6)
Fisher kesin p-değeri*	<0.001		<0.001

Kısaltmalar: GA=güven aralığı *p-değeri kollar arasında karşılaştırma
** Pemetrekset/sisplatin kolunda, randomize ve tedavi edilmiş (N=225) ve tam takviye almış (N=167)
Tek başına sisplatin koluna (218 hasta) kıyasla pemetrekset/sisplatin kolunda (212 fosta) Akciğer Kanseri Semptom Ölçeği (Lung Cancer Symptom Scale) kullanılarak, malign plevral ınezotelyoma ile ilişkili klinik olarak önemli semptomlarda (ağrı ve dispne) istatistiksel olarak anlaml bir iyileşme gözlenmiştir. Pulmoner fonksiyon testlerinde de istatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler gözlenmiştir.
İkinci basamak küçük hücreli dışı akciğer kanseri:
Lokal olarak ilerlemiş veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarındk daha önce alınan kemoterapi sonrasında, pemetrekset ile dosetakselin karşılaştırıldığı çok merkezi, randomize, açık faz 3 çalışması, pemetrekset ile tedavi edilen hastalarda 8.3 aylık (Tedavi denenenler (TD) popülasyonu; n=283), dosetaksel ile tedavi edilen hastalarda 7.9 aylık (TD n=288) klinik olarak anlamlı medyan sağ kalım süreleri göstermiştir. Küçük hücreli dışı akciğer kanseri ıistolojisinin genel sağ kalım üzerindeki etkisi ile ilgili bir analiz, baskın olarak skuamöz hücrili karsinom histolojisine sahip olanlar dışındaki küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarında, p emetreksetin dosetaksele istatistiksel olarak anlamlı düzeyde üstün olduğunu göstermiştir (n=399, 8.( aya karşılık 9.3 ay, düzeltilmiş TO (tehlike oranı) = 0.78; % 95 GA=0.61-1.00, p=0.047), skurmöz hücreli karsinom histolojisine sahip hastalarda ise dosetaksel lehindedir (n=172, 7.4 aya karşılık 6.2 ay, düzeltilmiş TO = 1.56; % 95 GA= 1.08-2.26, p-0.018). Histolojik alt gruplar arasında psmetreksetin güvenlilik profili açısından klinik olarak önemli hiçbir fark gözlenmemiştir.

Küçük hücreli dışı akciğer kanserinde-TD popülasyonunda pemetreksetin doseta ksele karşı

	Pemetrekset	Doseta	ksel
Sağ kalım süresi (ay) ¦ Medyan (m) ¦ Medyan için % 95 GA ¦TO • TO için % 95 GA - Non-inferiorite p-değeri (TO)	(n=283) (n=28 8.3 7.9 (7.0-9.4) (6.3-S 0.99 (.82-1.20) .226		8) •2)
Progresyon olmayan sağ kalım (ay) ¦ Medyan ¦ TO (% 95 GA)	(n=283) (n=28 2.9 2.9 0.97 (.82-1.16)		S)
Tedavi başarısızlığına dek geçen süre (TTTF-ay) ¦ Medyan • TO (% 95 GA)	(n=283) (n=28 2.3 2.1 0.84 (.71-,997)		8)
Yanıt (n: yanıt için uygun) ¦ Yanıt oranı (%) (% 95 GA) ¦ Stabil hastalık (%)	(n=264) 9.1 (5.9-13.2) 45.8	(n=2' 8.8 (5.7-46.'	4) 12.8)

Kısaltmalar: GA=güven aralığı TO=tehlike oranı TD=tedavi denenen n=toplam popülasyon büyüklüğü
Birinci basamak küçük hücreli dışı akciğer kanseri:
Daha önce kemoterapi almamış, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik (Evre Illb veya IV) küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarında yapılan çok merkezli, randomize, açık etiketli bir Faz 3 çalışma pemetrekset artı sisplatin tedavisini gemsitabin artı sisplatin tedavisi ile karşılaştırmış ve pemetrekset artı sisplatinin (Tedavi Denenen [TD] popülasyon n = 862) primer sonlar ım noktasına ulaştığını ve genel sağ kalım açısından (düzeltilmiş tehlike oranı 0.94; % 95 GA 0.84-1.05) gemsitabin artı sisplatin (TD n=863) ile benzer klinik etkinliğe sahip olduğunu göstermiştir. Bu çalışmaya alınan tüm hastaların ECOG performans durumu 0 veya l'dir.
Progresyonsuz sağkalım ve genel yanıt oranı tedavi gruplarında benzer olmuş ur: Medyan progresyonsuz sağkalım pemetrekset artı sisplatin için 4.8 ay iken gemsitabin artı sisplat in için 5.1 ay (düzeltilmiş tehlike oranı 1.04; % 95 GA 0.94-1.15), genel yanıt oranı pemetrekset artı sisplatin için % 30.6 (% 95 GA 27.3-33.9) iken gemsitabin artı sisplatin için % 28.2 (% 95

G/i

25.0-31.4). Progresyonsuz sağkalım verileri bağımsız bir değerlendirme ile kısmen desteklen|pıiştir (1725 hastadan 400'ü değerlendirme için rastgele seçilmiştir).
Küçük hücreli dışı akciğer kanseri histolojisinin genel sağ kalım üzerindeki etkisi il| ilgili analiz histolojiye göre klinik olarak farklılıklar göstermektedir, bakınız aşağıdaki tablo.

Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanserinin Birinci Basamak Tedavisinde Pemetrekse: + Sisplatin ile Gemsitabin + Sisplatinin Etkililiklerinin Karşılaştırması - Tedavi Denenen Pfpülasyon

ve Histolojik Alt Gruplar

TD Popülasyon ve Histolojik Alt Gruplar	Ay Olarak Medyan Genel Sağ Kalım (% 95 GA)				Düzeltilmiş Tehlike Oranı (TO) (% 95 GA)	Üstünlük için p değeri
	Pemetrekset + Sisplatin		Gemsitabin + Sisplatin
TD Popülasyon (N=1725)	10.3 (9.8-11.2)	N=862	10.3 (9.6-10.9)	N=863	0.94a (0.84-1.05)	0.259
Adenokarsinom (N=847)	12.6 (10.7-13.6)	N=436	10.9 (10.2-11.9)	N=411	0.84 (0.71-0.99)	0.033
Büyük Hücreli (N-153)	10.4 (8.6- 14.1)	N=76	6.7 (5.5- 9.0)	N=77	0.67 (0.48-0.96)	0.027
Diğer (N=252)	8.6 (6.8- 10.2)	N=106	9.2 (8.1- 10.6)	N=146	1.08 (0.81-1.45)	0.586
SkuamÖz Hücreli (N=473)	9.4 (8.4- 10.2)	N-244	10.8 (9.5- 12.1)	N=229	1.23 (1.00-1.51)	0.050

Kısaltmalar: GA = güven aralığı; TD = tedavi denenen; N = toplam popülasyon büyüklüğü ⁸ TO oranı için tüm güven aralığı 1.17645 non-inferiorite sınırının oldukça altında olacak şekilde, noı istatistiksel olarak anlamlılık vardır.
-inferiorite için
Histolojiye Göre Genel Sağ Kalım İçin Kaplan Meier Eğrileri

Adenokarsinoma Büyük hücreli karsinoma
Sağkrtm türe»! (ay)
Histoloji alt gruplarında pemetrekset artı sisplatinin güvenlilik profilinde klinik olar|k ilişkili bir farklılık gözlenmemiştir.
Pemetrekset ve sisplatin ile tedavi edilen hastalarda daha az transfıizyon (% 28.9'a p<0.001), eritrosit transftizyonu (% 27.3'e karşılık % 16.1, p<0.001) ve trombosit trar 4.5'e karşılık % 1.8, p=0.002) gerekmiştir. Ayrıca bu hastalara daha az eritropoietin/dar 18.1'e karşılık % 10.4, p<0.001), G-CSF/GM-CSF (% 6.1'e karşılık % 3.1, p=O.O0 preperatı (% 7.0'a karşılık

%

4.3, p-0.021) verilmesi gerekmiştir.
kaış

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Pemetreksetin farmakokinetik özellikleri, çeşitli solid tümörü bulunan 426 kanser hastasında tek ajan olarak 0.2-838 mg/m² arası dozlarda, 10 dakikalık infüzyon sonrası değerlendirilmiştir. Pemetreksetin toplam eğri altı alanı (EAA) ve doruk plazma konsantrasyonu dozla doğru orantılı olarak artar. Pemetreksetin farmakokinetiği, tekrarlayan tedavi kürleri boyunca değişmenektedir.

Dağılım

:
Pemetreksetin kararlılık durumundaki dağılım hacmi 9 L/m^2,dir.

İn vitro

çalışmalar, d^metreksetin yaklaşık % 81 oranında plazma proteinlerine bağlandığını göstermiştir. Değişik evrele'deki böbrek bozuklukları bu bağlanmayı anlamlı şekilde etkilememiştir.

Bivotransformasvon

:
Pemetrekset sınırlı hepatik metabolizmaya maruz kalır.

Eliminasvon

:
Pemetrekset esas olarak idrar ile atılmakta olup, uygulamayı takiben 24 saat içinde uygı lanan dozun % 70 ile

%

90 kadarı idrarda değişmemiş halde saptanmaktadır. Pemetreksetin toplam sistemik klerensi 91.8 ml/dak ve normal böbrek fonksiyonlarına (kreatinin klerensi 90 ml/dak) sahip olan hastalarda plazmadan atılım yarılanma ömrü 3.5 saattir. Klerensteki hastalar arası değişkenlik % 19.3 ile orta düzeydedir.

Dogrusallık/Dogrusal olmavan durum

:
Pemetreksetin toplam eğri altı alanı (EAA) ve doruk plazma konsantrasyonu dozla d )ğru orantılı olarak artar. Pemetreksetin farmakokinetiği, tekrarlayan tedavi kürleri boyunca değişmen lektedir.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişkiler

Pemetreksetin farmakokinetik özellikleri, eşzamanlı uygulanan sisplatinden etkilenmeme

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Gebe farelere pemetrekset uygulanması, fotal yaşama kabiliyetinde düşüş, fötal ağırl bazı iskelet yapılarının kemikleşmesinde tamamlanamama ve yarık damak sonuçlanmıştır.
Erkek farelere pemetrekset uygulanması, fertilite oranında azalma ve testiküler atrofı ildi karakterize olan üreme toksisitesiyle sonuçlanmıştır. 9 ay boyunca intravenöz bolus enjeksiyonu yapılan av köpeklerinde gerçekleştirilen bir çalışmada testiküler bulgular (seminifer epitelyumun dejenerasyonu/ nekrozu) gözlenmiştir. Bu pemetreksetin erkek fertilitesini azaltabileceğini göstermektedir. Dişi fertil itesi araştırılmamıştır.
Çin hamsteri över hücrelerinde yapılan

in vitroin vivo

mikronükIqus testinde pemetreksetin klastojenik olduğu gösterilmiştir.
Pemetreksetin karsinojenik potansiyelini değerlendiren çalışma yapılmamıştır.

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol Hidroklorik asit Sodyum hidroksit

6.2. Geçimsizlikler

Pemetrekset, laktatlı Ringer enjeksiyonu ve Ringer enjeksiyonu dahil kalsiyum seyrelticileri ile fiziksel olarak geçimsizdir. Pemetreksetin diğer ilaçlar ve seyreltic geçimlilik çalışmaları olmadığından, bu tıbbi ürün diğer tıbbi ürünler ile karıştırılmamalı

6.3. Raf ömrü

Açılmamış flakon: 24 ay
Rekonstitüe edilmiş ve seyreltilmiş tıbbi ürün:
Tarif edildiği şekilde seyreltilen PREXET infuzyon çözeltileri antibakteriyiil koruyucu içermemektedir. Pemetrekset infüzyon çözeltilerinin kullanım sırasındaki kimyaszl ve fiziksel stabilitesi 2-8°C veya 25°C sıcaklıkta 24 saattir. Mikrobiyolojik açıdan ürün hemen kı llamlmalıdır. Eğer hemen kullanılmazsa, kullanmadan önceki saklama süresi ve koşulları kullanıcının sorumluluğundadır ve rekonstitüsyon/seyreltme işlemleri kontrollü ve valide edilmiş ascptik koşullar altında gerçekleştirilmediği sürece normalde 2°C-8°C arasında 24 saatten fazla olmamalldır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Açılmamış flakon:
25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.
Rekonstitüe edilmiş infüzyon çözeltileri:
Rekonstitüe tıbbi ürünlerin saklama koşulları için Bkz. Bölüm 6.3.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Koruyucu blister seperatör içerisinde, lastik tıpa ve flip-off aluminyum kapak ile kapat 10 ml'Iik Tip I cam flakonda 100 mg pemetrekset içeren liyofılize toz bulunur, ambalajda kullanma talimatı ile birlikte piyasaya sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

1. Pemetreksetin intravenöz infuzyon uygulaması için rekonstitüsyonu ve daha fazla sırasında uygun aseptik teknikleri kullanınız.
2. Gerekli olan doz ve PREXET flakon sayısını hesaplayınız. Her flakon, etikette belirt rahatça çekilebilmesi için bir miktar fazla pemetrekset içermektedir.
3. Her bir 10 ml'lik flakon ise 4.2 mİ 9 mg/ml (% 0.9'luk) sodyum klorür enjeksiyonlu c çözeltisi ile çözülerek 25 mg/ml pemetrekset içeren bir çözelti elde edilir. Toz tamamen çözünene kadar flakonları hafifçe çalkalayınız. Elde edilen çözelti berrak ve ürün kalitesi üzerinde o umsuz etkisi olmaksızın renksiz-sarı veya yeşil-sarı arasında renklidir. Hazırlanmış çözeltinin jpH'ı 6.6-7.8 arasındadır.

Daha fazla seyreltme gereklidir.

4. Hazırlanan pemetrekset çözeltisinin uygun hacmi, 9 mg/ml (%0.9'luk) sodyum klorür enjeksiyonluk çözeltisi ile 100 ml'ye seyreltilmelidir ve 10 dakika süreyle intraveııöz infüzyon şeklinde uygulanmalıdır.
5. Yukarıda tarif edildiği şekilde hazırlanan pemetrekset infüzyon çözeltileri, infuzyorf cam şişeleri ile uyumludur.
6. Parenteral ilaç ürünleri uygulamadan önce partikül içeriği ve renk bozuklukları açıbndan görsel olarak kontrol edilmelidir. Eğer partikül madde gözlenirse ürün kullanılmamalıdır.
7. Pemetrekset çözeltileri tek kullanım içindir. Kullanılmamış olan ürünler ya da atıl| materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrol Yönetmeliği” ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarınln Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

Hazırlama ve uygulama önlemleri:

Diğer potansiyel olarak toksik antikanser ajan gibi, pemetrekset infüzyon çözeltilerinin hazırlanması ve kullanımında dikkatli olunma kullanılması önerilir. Eğer pemetrekset çözeltisi cilt ile temas ederse, cilt hemen sabun ı yıkanmalıdır. Eğer pemetrekset çözeltisi müköz membranlar ile temas ederse su püskü yıkanmalıdır. Pemetrekset, vezikan bir madde değildir. Pemetreksetin ekstravazasyonu bir antidot bulunmamaktadır. Pemetrekset ekstravazasyonu için bildirilen birkaç v tarafından ciddi olarak değerlendirilmemiştir. Ekstravazasyon için diğer non-vezikan( gibi yerel standart pratikler uygulanmalıdır.

7. RUHSAT SAHİBİ

Mustafa Nevzat İlaç Sanayii A.Ş. Pak İş Merkezi
Prof. Dr. Bülent Tarcan Sok. No: 5/1 34349 Gayrettepe - İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

253/14

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 11.09.2013 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

19/19