Alfabetik İlaç RehberiDetaylı İlaç AraYeni Listelenilen İlaçlarEn Çok Aranan İlaçlarPazarda Bulunamayan İlaçlar

Prexet 100mg I.v. İnfüzyon İçin Liyofilize Toz Iç... Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

PREXET 100 mg i.v. infüzyon için liyofılize toz içeren flakon

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

pemetrekset m 25 mg/ml

Her bir 10 mFlik flakon 100 mg pemetrekset baza eşdeğer miktarda 122.93 mg disodyum içerir. Sulandırıldıktan sonra (Bkz. Bölüm 6.6.) her bir 10 ml'lik flakc pemetrekset içerir.

Yardımcı maddeler:

Sodyum hidroksit (yeterli miktarda)
Yardımcı maddeler için 6.1,'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfıizyon çözeltisi için toz.
Beyaz ila açık sarı ya da sarı-yeşil liyofılize toz.
%0.9' luk sodyum klorür ile çözülerek hazırlanan çözelti berrak renksiz-sarı ya da yeşi renklidir.
-sarı arasında

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Malign plevral mezotelvoma

PREXET, daha önce kemoterapi almamış, rezeke edilemeyen malign plevral mezot hastaların tedavisinde platin ile kombine olarak endikedir.
ilyoması olan
iğer kanserli mbine olarak

Non-skuamöz küçük hücreli dışı akciğer kanseri

Pemetrekset lokal ileri hastalık ya da metastatik evredeki küçük hücreli dışı ak hastaların, sadece non-skuamöz histolojik alt gruplarında olanlarında platinle kc başlangıç tedavisinde endikedir (Bkz. Bölüm 5.1.).
PREXET non-skuamöz küçük hücreli dışı akciğer kanserli hastaların ikinci basamak tedavisinde endikedir (Bkz. Bölüm 5.1.)*

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

PREXET sadece, antikanser kemoterapisinde deneyimli bir hekimin gözetimi altında uygulanmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

PREXET çözeltisi Bölüm 6.6.'da verilen talimatlara uygun olarak hazırlanmalıdır.

PREXET sisplatinle kombine olarak:


Önerilen PREXET dozu, her 21 günlük kürün ilk gününde 10 dakikalık intravenöz infüzyon şeklinde uygulanmak üzere, 500 mg/m2 vücut yüzey alanıdır. Önerilen sisplatin dozu, her 21 günlük kürün ilk gününde pemetrekset infiizyonunun tamamlanmasından yaklaşık 30 dakika sonra, iki saatlik bir süreyle infiizyon ile uygulanmak üzere, 75 mg/m2 vücut yüzey alanıdır.

Hastalara sisplatin


verilmeden önce ve/veya sonra yeterli antiemetik tedavi ve uygun hidrasvon uygulanmalıdır

(özel
dozlama için ayrıca sisplatin Kısa Ürün Bilgisi'ne bakınız).

PREXET tek aian olarak:


Önceden kemoterapi almış non-skuamöz küçük hücreli dışı akciğer kanseri için edavi edilen hastalarda, önerilen PREXET dozu her 21 günlük kürün ilk gününde 10 dakikalık intravenöz infüzyon şeklinde uygulanmak üzere 500 mg/m vücut yüzey alanıdır.

Premedikasvon rejimi:


Cilt reaksiyonlarının sıklık ve şiddetini azaltmak için, pemetrekset uygulamasından uygulama gününde ve uygulamadan sonraki günde kortikosteroid verilmelidir. Verilen oral olarak günde iki kez uygulanan 4 mg deksametazona eşdeğer olmalıdır (Bkz. Bölürr
1 gün önce, kortikosteroid
4.4.).

Hastalar ilacın kullanımı ve vitamin destekleri konusunda bilgilendirilmelidir.

Monitorizasvon:


Pemetrekset uygulanan hastalar, her dozdan önce diferansiyel lökosit ve trombosit sayın ını da içeren, tam kan sayımı ile izlenmelidir. Her kemoterapi uygulamasından önce, renal ve hepatik fonksiyonları değerlendirmek için kan biyokimya testleri yapılmalıdır. Herhangi bir kemoterapi kürünjp başlamadan önce hastanın aşağıdaki değerlere sahip olması gereklidir:
Mutlak nötrofıl sayısı (MNS) >1500 hücre/mm3 ve trombosit sayısı >100,000 hücre/mm3 olmalıdır. Kreatinin klerensi >45 ml/dak olmalıdır.
Toplam bilirubin, normal değer üst limitinin <1.5 katı olmalıdır. Alkalen fosfataz (AP), aspartat transaminaz (AST veya SGOT) ve alanin transaminaz (ALT veya SGPT) normal değeı üst limitinin
< 3 katı olmalıdır. Eğer karaciğerde tümör metastazı varsa, alkalen fosfataz, AST vpya ALT'nin normal değer üst limitinin <5 katı olması kabul edilebilir.

Doz ayarlaması:


Bir sonraki kürün başlangıcındaki doz ayarlaması, bir önceki tedavi küründeki en düşü sayımlara veya maksimum hematolojik olmayan toksisiteye dayanarak yapılmalıdır, bulguları düzelene kadar tedavi ertelenebilir. Düzelme sağlandıktan sonra hastalar, P ajan veya sisplatin ile kombinasyon halinde kullanımı için geçerli olan Tablo 1, kılavuzlara göre yeniden tedavi edilmelidir.
; hematolojik Laboratuvar XET'in tek 2 ve 3'teki

FE

En düşük MNS <500 /mm ve en düşük trombosit >50,000 /mm3

Önceki dozun % 75'i (hem PREXET hepi sisplatin)

Önceki dozun % 75'i (hem PREXET he

sisplatin)

_

En düşük MNS'ye bakmaksızın,

en düşük trombosit <50,000 /mm3



Tl

En düşük MNS'ye bakmaksızın, kanamalı3 en düşük trombosit <50,000 /mm3

Önceki dozun % 50'si (hem PREXET hfcm sisplatin)

Kısaltmalar: MNS: Mutlak nötrofıl sayısı
aBu kriter Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisite Kriterleri (GTK) (v2.0; NCI 1998) >GTK Grade 2 kanama tanımına uyar

Eğer hastalarda (nörotoksisite hariç) >Grade 3 hematolojik olmayan toksisite gelişir: tedavi öncesi değerlerinden daha düşük veya eşit değerlere geri dönülünceye d uygulaması durdurulmalıdır. Tedavi, Tablo 2'dekı kılavuzlara uygun olarak sürdürülmel

se, hastanın PREXET dir.

tk



TABLO 2 - PREXET (tek ajan veya kombine olarak) ve sisplatin için doz ayarlan ı Hematolojik olmayan toksisiteler11


a tablosu -


Pemetrekset Dozu (mg/m2


Sisplatin

(mg/m


)ozu

)

Mukozit haricinde her türlü Grade 3 veya 4 toksisiteler

Önceki dozun % 75'i

Önceki dozun °

o 75'i

Hospitalizasyon gerektiren tüm diyareler
(düzeyine bakılmaksızın) veya

Grade 3 veya 4 diyare

_

Önceki dozun % 75'i

Önceki dozun

°/



o 75'i

Önceki dozun % 50'si

Önceki dozun

°/



Grade 3 veya 4 mukozit

100'ü

Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisite Kriterleri (GTK v2.0; NCI 1998) b Nörotoksisite hariç
Nörotoksisite gelişmesi halinde, PREXET ve sisplatin için önerilen doz ayarlamaları verilmiştir. Eğer Grade 3 veya 4 nörotoksisite gözlenirse, hastalarda tedavi kesilmelidir.

Tablo 3'te

GTK* Grade

Pemetrekset Dozu (mg/m2

Sisplatin Dozu (

mg/m2

0-1
Önceki dozun % 100'ü
Önceki dozun

°/


ı 100'ü
2
Önceki dozun % 100'ü
Önceki dozun

°/


a 50'si
Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisite Kriterleri (GTK; v2.0; NC1 1998)
PREXET tedavisi, hastanın iki doz azaltılması sonrasında herhangi bir hematolojik vey£ hematolojik olmayan Grade 3 veya 4 toksisite görülmesi halinde bırakılmalı veya Grade 3 veya 4 nörotoksisite görülmesi halinde ise derhal kesilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

(Standard Cockcroft ve Gault formülü veya Tc99m-DPTA serum klerens metodu ile ölçülen Glomerüler Filtrasyon Oranı): Pemetrekset esas olarak değişmemiş halde böbrek yoluyla atılır. Klinik çalışmalarda, kreatinin klerensi >45 ml/dak olan hastalar, tüm hastalar için önerilenler dışında bir doz ayarlamasına gereksinim duymamışlardır. Kreatinin klerensi 45 ml/dak'nın altında olan hastalarda pemetrekset kullanımı ile ilgili yeterli veri mevcut değildir; bu nedenle b|u hastalarda pemetrekset kullanılması önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.4.).

Karaciğer yetmezliği:

AST (SGOT), ALT (SGPT) veya toplam bilirubin ve pemetrekset farmakokinetiği arası ıda bir ilişki saptanmamıştır. Bununla beraber, bilirubin değeri normal değer üst limitinin >1.5 katı ve/veya transaminazları normal değer üst limitinin >3.0 katı (hepatik metastazın olmadığı) veya normal değer üst limitinin >5.0 katı (hepatik metastazın olduğu) olan karaciğer yetmezliği bulıfnan hastalar spesifik olarak araştırılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Bu hasta grubunda güvenlilik ve etkililiği araştırılmamış olduğundan PREXET'in 18 ya^ın altındaki hastalarda kullanılması önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Klinik çalışmalarda, 65 yaş veya üzerindeki hastaların 65 yaşın altındak hastalarla karşılaştırıldığında artmış bir istenmeyen etki riski altında bulunduklarına dair bir bulgu saptanmamıştır. Önerilenler dışında, genel olarak tüm hastalar için, doz azaltılması gerekli değildir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Pemetrekset veya ilacın içerdiği maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlılığı bulunan hastalarda kontrendikedir.
Pemetrekset ile tedavi sırasında emzirme kesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.6.).
Sarıhumma aşısı ile birlikte kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5.).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

kemik iliği toksisitedir. ;rofil sayıları
Pemetrekset, nötropeni, trombositopeni ve anemi (veya pansitopeni) ile kendini gösteren inhibisyonu yapabilir (Bkz. Bölüm 4.8.). Miyelosupresyon genellikle doz kısıtlayıcı Hastalar tedavi süresince miyelosupresyon açısından izlenmeli ve hastalara, mutlak nö

(MNS) >1500 hücre/mm^ ve trombosit sayısı >100,000 hücre/mm^ düzeyine dönenceye kadar
pemetrekset uygulanmamalıdır. Bir sonraki kürler için doz azaltılması bir önceki kürde düşük MNS, trombosit sayısı ve hematolojik olmayan maksimum toksisiteye dayana: (Bkz. Bölüm 4.2.).

gözlenen en rak ayarlanır
Kortikosteroid ile premedikasyon görmemiş hastalarda cilt reaksiyonları bildirilmiştir. Deksametazon (veya eşdeğeri) ile premedikasyon cilt reaksiyonlarının sıklık ve şiddetini azaltabilir (Bkz. Bölüm
4.2.).
Kreatinin klerensi 45 ml/dak'nın altında olan araştırılmış hasta sayısı yeterli değildir. Bu nedenle, kreatinin klerensi 45 ml/dak'nın altında olan hastalarda pemetreksetin kullanımı önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.2.).
Hafif ile orta derecede böbrek yetmezliği bulunan hastalar (kreatinin klerensi 45-79 ml/dak), pemetrekset uygulamasının 2 gün öncesinden itibaren, uygulama gününde ve uygulam ıdan sonra 2 gün süreyle ibuprofen ve asetilsalisilik asit (günlük >1.3 g) gibi nonsteroidal antienflar ıatuar ilaçlar (NSAİİ) almaktan kaçınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5.).
NSAİİ'leri e uygulama

Pemetrekset tedavisi için düşünülen tüm hastalar, uzun atılım yarılanma ömürli pemetrekset uygulamasının en az 5 gün öncesinden itibaren, uygulama gününde gününden sonra en az 2 gün süresince kullanmaktan kaçınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5.).
akut böbrek önceden yatan risk

veya

altta

Pemetreksetin tek başına ya da diğer kemoterapötik ajanlarla birlikte kullanıldığında yetmezliği dahil ciddi böbrek olayları bildirilmiştir. Bu hastaların çoğu, dehidrasyon var olan hipertansiyon veya diyabet dahil böbrek bozukluklarının gelişimi için faktörlerine sahiptir.

Plevral efıizyon veya asit gibi vücut boşluk sıvılarının pemetrekset üzerine olan etkileri tam olarak bilinmemektedir. Klinik olarak anlamlı vücut boşluk sıvısı bulunan hastalarda, pemetrekset uygulaması öncesinde efüzyonun direne edilmesine önem verilmelidir.
Pemetreksetin, sisplatin ile kombine olarak verildiğindeki gastrointestinal toksisitesine bağlı olarak şiddetli dehidrasyon gözlenmiştir. Bu nedenle, hastalara tedavi öncesinde ve/veya sonrz sında yeterli antiemetik tedavi ve uygun hidrasyon uygulanmalıdır.
Pemetrekset klinik çalışmalarında, genellikle diğer bir sitotoksik ajan ile komb durumlarda, yaygın olmayan miyokardiyal enfarktüs ve serebrovasküler olaylar kardiyovasküler olaylar bildirilmiştir. Bu olayların gözlendiği hastaların çoğu öncec kardiyovasküler risk faktörlerine sahiptir (Bkz. Bölüm 4.8.).
ne verildiği dahil ciddi en var olan
canlı atenüe

Kanser hastalarında bağışıklık sistemin baskılandığı durum yaygındır. Sonuç olarak, aşıların beraber kullanımı önerilmez (Bkz. Bölüm 4.3. ve 4.5.).
Pemetreksetin, genetik olarak hasar verici etkileri olabilir. Cinsel olgunluktaki erkellk sırasında ve sonraki 6 aya kadar çocuk sahibi olmamaları önerilir. Kontraseptif yö ilişkiden kaçınma tavsiye edilir. Pemetrekset tedavisinin geri dönüşümsüz infertiliteye s ihtimalinden dolayı erkeklere, tedaviye başlamadan önce sperm saklanması hakkında almaları önerilir.
Doğum yapma potansiyeli olan kadınlarda pemetrekset ile tedavi sırasında etkin yöntemler kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.6.).
lere, tedavi |ıtemler veya olabilme danışmanlık

ebep

kontraseptif

Pemetrekset tedavisini takiben veya tedaviden önce radyasyon tedavisi gören hastalar| pnömönisi bildirilmiştir. Bu hastalarda ve diğer radyosensitif ajanların kullanımında öz edilmesi gerekir.
a radyasyon illikle dikkat

Haftalar veya yıllar öncesi radyasyon tedavisi gören hastalarda radyasyon çağrışımjjı reaksiyonu (radyasyon recall) vakaları bildirilmiştir.
Bu tıbbi ürün her flakonda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmez.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Pemetrekset büyük bir oranda değişmeden tübüler sekresyon ve daha az olarak fıltrasyon ile böbrek yoluyla atılır. Nefrotoksik ilaçların (ör. aminoglikozid, kıvrım diüreti bileşikleri, siklosporin) eşzamanlı olarak kullanılması, potansiyel olarak pemetreksetijı gecikmesine neden olabilir. Bu kombinasyon dikkatle kullanılmalıdır. Gerekiyorsa, krea yakından izlenmelidir.
da
glomerüler ikleri, platin klerensinin inin klerensi

Pemetreksetin, tübüler olarak salınan maddeler (ör. probenesid, penisilin) ile de eşza nanlı olarak kullanılması potansiyel olarak klerensinin gecikmesine neden olabilir. Bu ilaçlar pemetrekset ile kombine kullanıldığında dikkatli olunmalıdır. Gerekiyorsa, kreatinin klerensi yakından izlenmelidir.
Normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda (kreatinin klerensi >80 ml/dak), yük|ek dozlarda nonsteroidal antienflamatuar ilaçlar (NSAİİ, ör. ibuprofen >1600 mg/gün) ve daha yüksek dozda asetilsalisilik asit (günde >1.3 g) pemetrekset atılımını azaltabilir ve sonuç olarak pemetrekset advers etkilerinin oluşumunu artırabilir. Bu nedenle, pemetrekset ile eşzamanlı olarak yüksek dozlarda NSAİİ ve yüksek dozda asetilsalisilik asit alan normal böbrek fonksiyonu olan hastalarjpa (kreatinin klerensi >80 ml/dak) dikkatli olunmalıdır.
Hafif ile orta derecede böbrek yetmezliği bulunan hastalarda (kreatinin klerensi 45|79 ml/dak), pemetrekset uygulamasının 2 gün öncesinden itibaren, uygulama gününde ve uygulama ian sonra en az 2 gün süreyle NSAİİ (ör. ibuprofen) veya yüksek dozlarda asetilsalisilik asit ile plemetreksetin eşzamanlı uygulamasından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4.)
potansiyel az 5 gün e eşzamanlı

en

Pemetreksetin, piroksikam veya rofekoksib gibi uzun yarılanma ömürlü NSAİİ etkileşimine ilişkin veri bulunmadığından bunların, pemetrekset uygulamasının öncesinden itibaren, uygulama gününde ve uygulamadan sonra en az 2 gün sürey kullanımından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4.).

Pemetrekset sınırlı hepatik metabolizmaya maruz kalır. İnsan karaciğer mikrozomlarınltia yapılan

in vitro

çalışmaların sonuçları, pemetreksetin CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 ve CYP1A2 i e metabolize edilen ilaçların metabolik kİ eren sİ erinde klinik olarak anlamlı bir inhibisyona neden olmasının beklenmediğine işaret etmektedir.
Tüm sitotoksiklerde görülen etkileşimler:
Kanserli hastalardaki artmış trombotik riskten dolayı, antikoagülan tedavisi kullanımı sıktır. Hastalık boyunca, koagülasyon durumunun kişideki yüksek değişkenliği ve eğer hastanın oral an tikoagülanlar ile tedavisine karar verildiyse, oral antikoagülanlar ve antikanser kemoterapisi arasındaki olası etkileşim daha sık INR (Uluslararası Normalleştirilmiş Değer) izlemesini gerektirir.
Kontrendike eşzamanlı kullanım: Sarıhumma aşısı: Ölümcül jeneralize aşı hastalığı riski
(Bkz. Bölüm
endike olan la bağışıklık (çocuk felci)

4.3.).
Önerilmeyen eşzamanlı kullanım: Canlı atenüe aşılar (eşzamanlı kullanımı kont; sarıhumma dışında): Sistemik, olasılıkla ölümcül hastalık riski. Altta yatan hastalıkları; sistemi baskılanmış bireylerde risk artmaktadır. Bulunabilirse bir inaktif aşı kullanılır (Bkz. Bölüm 4.4.).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediatrik popülasyon:

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Doğum yapma potansiyeli olan kadınlarda pemetrekset ile tedavi sırasında etkin yöntemler kullanılmalıdır.
kontraseptİf

Gebelik dönemi

Pemetreksetin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri PREXET, annenin ihtiyaçları ve fetüs için riskin dikkatle değerlendirmesinden sonra, gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.4.).
bıı
bel

lunmaktadır. irgin şekilde

Laktasyon dönemi

Pemetreksetin insan ya da hayvan sütüyle atıldığına ilişkin yetersiz bilgi mevcuttur. Pemetreksetin süt ile atılmasına yönelik fızikokimyasal ve eldeki farmakodinamik/toksikolojik veriler nedeniyle memedeki çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez. PREXET emzirme döneminde kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3.).

Üreme yeteneği / Fertilite

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir
(Bkz. Bölüm eklere, tedavi

5.3.). Pemetreksetin, genetik olarak zarar verici etkileri olabilir. Cinsel olgunluktaki eri) sırasında ve sonraki 6 aya kadar çocuk sahibi olmamaları önerilir.
Kontraseptif yöntemler veya ilişkiden kaçınma tavsiye edilir. Pemetrekset tedâvısının geri dönüşümsüz infertiliteye sebep olabilme ihtimalinden dolayı erkeklere, tedaviye başlamadan önce sperm saklanması konusunda danışmanlık almaları önerilir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Pemetreksetin, araç ve makine kullanma yeteneği üzerine olan etkileri ile ilgili bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. Bununla birlikte, yorgunluğa neden olabileceği bildirilmiştir Bu etkinin ortaya çıkması durumunda, hastalar araç sürme veya makine kullanma konusunda uyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler Mezotelyoma çalışması:

Aşağıdaki tablo, sisplatin ve pemetrekset uygulanmak üzere randomize edilmiş mezofcslyomalı 168 hasta ve tek ajan sisplatin uygulanmak üzere randomize edilmiş mezotelyomalı 163 hastanın % 5'inden fazlasında bildirilmiş olan istenmeyen etkilerin sıklık ve şiddetlerini göstermektedir.
Advers reaksiyonlar:
Sıklık derecesi: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1,000 ila <1/100); seyrek (> 1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeci verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Her bir sıklık grubu içinde, istenmeyen etkiler ciddiyetindeki azalmaya göre sıralanmıştıı.
S Sistem organ

m

sınıfı
Sıklık
¦

1 '


'! ~ '''7-;
: Olay* .
Pemetrekset

l

Sisnlatin
. ...............:.........Sili
ılatiıt


«163)
Tum gradcIerdc toksisite (%)
3-4 toksisite' <%>
Tum gradelerde toksisite {%
'
3-4toksisite
• ' • ,'i ''
Kan ve lenf sistemi bozuklukları
Çok yaygın
Nötrofi 1/Granül osit azalması
56.0
23.2
13.5

3.1
Lökosit azalması
53.0
14.9
16.6

0.6
Hemoglobin
azalması
26.2
4.2
10.4

0.0
Trombosit
azalması
23.2
5.4
8.6

0.0
Metabolizma ve beslenme bozuklukları
Yaygın
Dehidrasyon
6.5
4.2
0.6

0.6
Sinir sistemi bozuklukları
Çok
yaygın
Sensoriyel
nöropati
10.1
0.0
9.8

0.6
Yaygın
Tat alma bozukluğu
7.7
0.0***
6.1

0 o***
Göz bozuklukları
Yaygın
Konjunktivit
5.4
0.0
0.6

0.0
Gastrointestinal
bozukluklar
Çok yaygın
Di yare
16.7
3.6
8.0

0.0
Kusma
56.5
10.7
49.7

4.3
Stomatit/Farenjit
23.2
3.0
6.1

0.0
Bulantı
82.1
11.9
76.7

5.5
Anoreksi
20.2
1.2
14.1

0.6
KonstİDasvon
11.9
0.6
7.4

0.6
Yaygın
Dispepsi
5.4
0.6
0.6

0.0
Deri ve deri altı doku bozuklukları
Çok yaygın
Döküntü
16.1
0.6
4.9

0.0
Alopesi
11.3
0.0***
5.5

o o***
Böbrek ve idrar yolu bozuklukları
Çok yaygın
Kreatİnİn yükselmesi
10.7
0.6
9.8

1.2
Kreatinin
klerensİnde
azalma**
16.1
0.6
17.8

1.8
Genel bozukluklar
Çok yaygın
Yorgunluk
47.6
10.1
42.3
[ 9.2
* Her toksisite gradesİ için, “kreatinin klerensİnde azalma” ** terimi dışındakiler için Ulusal Kanser En baskı referans alınmıştır.
** “renal/genitoüriner diğer” teriminden türetilen
*** Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisite Kriterlerine (GTK) (v2.0; NC1 1998) göre tat alma bozuk yalnız Grade 1 ve 2 olarak rapor edilmelidir.
titüsü GTK 2.
uğu ve alopesi

Sisplatin ve pemetrekset kullanmak üzere randomize olan hastaların

>%

1 ve <% 5'in olan klinik olarak anlamlı Genel Toksisite Kriterleri (GTK) toksisiteleri: Böbrek enfeksiyon, yüksek ateş, febril nötropeni, artmış AST, ALT ve GGT, ürtiker ve g< içermektedir.
bildirilmiş yetmezliği, ğüs ağrısını

Sisplatin ve pemetrekset kullanmak üzere randomize olan hastaların <%1'inde bildiriliri olarak anlamlı GTK toksisiteleri aritmi ve motor nöropatiyi içermektedir.
< e
ş olan klinik

İkinci basamak çalışması:

Aşağıdaki tablo tek ajan olarak pemetrekset uygulanmak üzere randomize edilmiş 265 hasta ve tek ajan dosetaksel uygulanmak üzere randomize edilmiş 276 hastanın % 5'inden fazlasında bildirilmiş olan istenmeyen etkilerin sıklık ve şiddetlerini göstermektedir. Tüm hastalara lokal okrak ilerlemiş veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri tanısı konmuş olup, daha öncc kemoterapi almışlardır.
sınıfı^
İS!S
sİiSfe
jlfpgİS
'. Olay*'-
-r ' *' ' —¦'c> •*“' ' * rir^K-

mm*®


Tflion
gradelerde
265:
.........'.““"V.....-
Grade 3-4
TP11»
gradelerc
set
e
akse!]Wv:
Grade 3-4 ; tokşisitç
Kan ve lenf sistemi bozuklukları
Çok yaygın
Nötrofıl/ Granülosit azalması
10.9
5.3
45.3

40.2
Lökosit azalması
12.1
4.2
34.1

27.2
Hemoglobin azalması
19.2
4.2
22.1

4.3
Yaygın
Trombosit azalması
8.3
1.9
1.1

0.4
Gastrointestinal
bozukluklar
Çok yaygın
Diyare
12.8
0.4
24.3

2.5
Kusma
16.2
1.5
12.0

1.1
Stomatit/Farenjit
14.7
1.1
17.4

1.1
Bulantı
30.9
2.6
16.7

1.8
Anoreksİ
21.9
1.9
23.9

2.5
Yaygın
Konstipasyon
5.7
0.0
4.0

0.0
Hepato-bilier
bozukluklar
Yaygın
SGPT (ALT) yükselmesi
7.9
1.9
1.4

0.0
SGOT (AST) yükselmesi
6.8
1.1
0.7

0.0
Deri ve deri altı doku bozuklukları
Çok yaygın
Döküntü/
kepeklenme
14.0
0.0
6.2

0.0
Yaygın
Kaşıntı
6.8
0.4
1.8

0.0
Alopesi
6.4
0.4**
37.7

2.2**
Genel bozukluklar
Çok yaygın
Yorgunluk
34.0
5.3
35.9

5.4
Yaygın
Ateş
8.3
0.0
7.6

0.0
* Her toksisite gradesİ için ** Ulusal Kanser Enstitüsü rapor edilmelidir.
Ulusal Kanser Enstitüsü GTK 2. baskı referans alınmıştır.
Genel Toksisite Kriterlerine (GTK) (v2.0; NC1 1998) göre alopesi yalnız Grajfle 1 ve 2 olarak
Pemetrekset kullanmak üzere randomize olan hastaların >% 1 ve <

%

5'inde bildirilmiş olan klinik olarak anlamlı Genel Toksisite Kriterleri (GTK) toksisiteleri: Nötropeni olmaksızın enfeksiyon, febril nötropeni, alerjik reaksiyon/aşırı duyarlılık, artmış kreatinin, motor nöropati, sensoriyel nöropati, eritema multiforme ve abdominal ağrıyı içermektedir.
Pemetrekset kullanmak üzere randomize olan hastaların <%1'inde bildirilmiş olan anlamlı GTK toksisiteleri supraventriküler aritmiyi içermektedir.
klinik olarak

Uç tek ajan pemetrekset ile yapılan Faz 2 çalışmasının (n=164) birleştirilmiş sonuçlar! ve yukarıda tanımlanan tek ajan pemetrekset ile Faz 3 çalışması arasında nötropeni (sırasıyla % 12.{'e karşılık

%%

1.9) dışında klinik olarak anlamlı Grade 3 ve Grade 4 laboratuvar toksisiteleri benzer olmuştur. Bu farklılıklar hasta popülasyonundaki farklılığa bağlı olarak ortaya çıkmış olabilir, çünkü Faz 2 çalışmalın hem daha önce kemoterapi almamış hem de daha önce yoğun şekilde tedavi uygulanmış, önceden mevcut karaciğer metastazları ve/veya anormal başlangıç karaciğer fonksiyon testleri bulunan r leme kanseri hastalarını içermiştir.

Birinci basamak çalışması:

Aşağıdaki tabloda, çalışmaya randomize edilen, sisplatin ile pemetrekset alan 839 küçül
c hücreli dışı

akciğer kanseri hastasında ve sisplatin ile gemsitabin alan 830 küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastasında, %5'den daha büyük sıklıkla bildirilen ve çalışma ilacı ile muhtemelen i işkili olduğu düşünülen istenmeyen etkilerin sıklık ve şiddeti verilmektedir. Hastaların tümü lokal olarak ilerlemiş veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri için başlangıç tedavisi olarak çahşjna tedavisini almıştır.
lig, - ¦ .
¦V :
|t|i
»sınıfı
bu
. ,
Olay**
¦ V grş&Ş
Pemetreks* (N= Tum ; Gradelerde Toksisite (%)

itf

Sisplatin
839)
' ',
Grade 3-4 Toksisite
:

U>Z<.-.-.;^2İXWrKU

»fi
Gemsin
Tüm
Gradcler
Toksisit
<%)
'
IV
(%)
Kan ve lenf sistemi bozuklukları

Hemoglobin
33.0*
5.6*
45.7*

9.9*
Çok yaygın
Nötrofi 1/Granül os it
29.0*
15.1*
38.4*

26.7*
Lökosit
17.8
4.8*
20.6

7.6*
Trombosit
10.1*
4.1*
26.6*

12.7*
Sinir sistemi bozuklukları
Yaygın
Sensoriyel nöropati
8.5*
0.0*
12.4*

0.6*
Tat alma bozukluğu
8.1
0 o***
8.9

0
Gastrointestinal
bozukluklar
Çok yaygın
Bulantı
56.1
7.2*
53.4

3.9*
Kusma
39.7
6.1
35.5

6.1
Anoreksi
26.6
2.4*
24.2

0.7*
Konstipasyon
21.0
0.8
19.5

0.4
Stomatit/Farenjit
13.5
0.8
12.4

0.1
Kolostomi olmadan diyare
12.4
1.3
12.8

1.6
Yaygın
Dispepsi/mide
yanması
5.2
0.1
5.9

0.0
Deri ve deri altı doku bozuklukları
Çok yaygın
Alopesi
11.9*
o***
21.4*

0.5***
Yaygın
Döküntü/kepeklenme
6.6
0.1
8.0

0.5
Böbrek ve idrar yolu bozuklukları
Çok yaygın
Kreatinin
10.1*
0.8
6.9*

0.5
Genel ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar
Çok yaygın
Yorgunluk
42.7
6.7
44.9

4.9
* P-değerleri <0.05 Fischer Kesin testi kullanarak pemetrekset/sisplatini gemsitabin/sisplatinle karşılaştırrtıa ** Her Grade toksisite için Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisite Kriterlerine (GTK) (v2.0; NCI 1998, *** Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisite Kriterlerine (GTK) (v2.0; NCI 1998) göre tad alma bozul| yalnız Grade 1 ve 2 olarak rapor edilmelidir.
başvurunuz İuğu ve alopesi
Sisplatin ve pemetrekset kullanmak üzere randomize olan hastaların >%1 ve <%5' bildirilmiş olan klinik olarak anlamlı toksisiteler: Artmış AST ve ALT, enfeksiyon, fet böbrek yetmezliği, yüksek ateş, sıvı kaybı, konjunktivit ve kreatinin klerensir içermektedir.
nde (yaygın) ril nötropeni, de azalmayı

Sisplatin ve pemetrekset kullanmak üzere randomize olan hastaların <% l'inde (yaydın olmayan) bildirilmiş olan klinik olarak anlamlı toksisiteler: GGT artışı, göğüs ağrısı, aritmi ve moıor nöropatiyi içermektedir.
Pemetrekset ile birlikte sisplatin alan hastalarda, cinsiyete göre klinik açıdan önemi} toksisiteler, genel hasta popülasyonuyla benzer olmuştur.
Pemetrekset klinik çalışmalarında, genellikle diğer bir sitotoksik ajan ile kombine olarak verildiği durumlarda, miyokardiyal enfarktüs, angina pektoris, serebrovasküler araz ve geçici iskemik atak dahil yaygın olmayan kardiyovasküler ve serebrovasküler olaylar bildirilmiştir. 3u olayların gözlendiği hastaların çoğu önceden var olan kardiyovasküler risk faktörlerine sahiptir.
Pemetrekset klinik çalışmalarında, potansiyel olarak ciddi hepatit vakaları se bildirilmiştir.
yrek olarak

Pemetrekset klinik çalışmalarında yaygın olmayan pansitopeni bildirilmiştir.
ilhal ve rektal ol it vakaları

Klinik çalışmalarda, pemetrekset ile tedavi edilen hastalarda (bazen fatal olan intesti kanama, intestinal perforasyon, intestinal nekroz ve tiflit dahil) yaygın olmayan !< bildirilmiştir.
Klinik çalışmalarda, pemetrekset ile tedavi edilen hastalarda nadir olarak bazen fatal <Man solunum yetmezliği ile seyreden interstisyel pnömoni vakaları bildirilmiştir*
Pemetrekset ile tedavi edilen hastalarda yaygın olmayan ödem vakaları bildirilmiştir.
Pemetrekset ile yapılan klinik çalışmalarda yaygın olmayan ösofajit/radyasyon ösofajiti |ildirilmiştir.
Pazarlama sonrası araştırmalara göre pemetrekset ile tedavi edilen hastalarda aşağıdaki idvers etkiler bildirilmiştir:
Pemetreksetin tek başına veya diğer kemoterapötik ajanlarla birlikte kullanıldığında akut böbrek yetmezliği bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4.).
Pemetrekset tedavisi sırasında, sonrasında veya tedaviden önce radyasyon tedavisi görtn hastalarda radyasyon pnömonisi bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4.).
Daha önce radyoterapi gören hastalarda radyasyon çağrışımı reaksiyonu (radyasyon re|all) vakaları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4.).
Ekstremitede nekrolize yol açan periferal iskemi vakaları bildirilmiştir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Bildirilmiş doz aşımı semptomları nötropeni, anemi, trombositopeni, mukozit, sensoriyel polinöropati ve döküntüyü içermektedir. Doz aşımının beklenen komplikasyonları kendini nötropeni, trombositopeni ve anemi ile belli eden kemik iliği baskılanmasıdır. Ayrıca ateş ile birlijcte veya ateş
olmaksızın enfeksiyon, diyare ve/veya mukozit görülebilir. Doz aşımından şüph|:lenildiğinde, hastalar kan sayımı ile izlenmeli ve gereken destek tedaviler uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

: Folik asit analogları : L01BA04

Farmakoterapötik grubu ATC kodu

PREXET (pemetrekset) etkisini, hücre çoğalması için temel teşkil eden folata bağımlı metabolik süreçleri bozmak suretiyle gösteren çok hedefti, antikanser, antifolat bir ajandır.

İn vitrode novo

biyosentezi için folata bağımlı önemli enzimler olan timidilat sentaz (TS), dihidrofolat redüktaz (DHFR) \e glisinamid ribonükleotid formiltransferazı (GARFT) inhibe etmek suretiyle çok-hedefli bir antifclat olduğunu göstermiştir. Pemetrekset, indirgenmiş foiat taşıyıcı ve membran folat bağlayıcı pıotein taşıma sistemlerinin her ikisi tarafından hücre içine taşınmaktadır. Hücre içine girdiğinde pemetrekset, folilpoliglutamat sentetaz enzimi tarafından hızla ve etkin bir şekilde poliglutanut formlarına dönüştürülür. Poliglutamat formları hücre içinde tutulur ve daha da kuvvetli TS ve GARFT inhibitörleridirler. Poliglutamasyon, tümör hücrelerinde ve daha az olarak da normıl dokularda meydana gelen, zaman ve konsantrasyona bağımlı bir süreçtir. Poliglutamata dönüştürülmüş metabolitlerin hücre içi yarılanma ömrü artmış olup, bu da malign hücrelerde ilaç etkisin|in daha uzun sürmesini sağlamaktadır.
Klinik Etkililik:
Mezotelyoma:
Malign plevral mezotelyomah, daha önce kemoterapi almamış hastalarda, pemetrekse ve sisplatin kombinasyonuna karşılık sisplatınin karşılaştırıldığı çok merkezli, randomize, tek kör, Faz 3 çalışması (EMPHAC1S), pemetrekset sisplatin kombinasyonu ile tedavi edilen hastal ırın yalnızca sisplatin verilen hastalara kıyasla klinik olarak anlamlı 2.8 aylık bir medyan sağ kalın avantajına sahip olduklarını göstermiştir.
Bu çalışmanın primer analizi, randomize olarak bir tedavi grubuna ayrılan ve çalışma (randomize olan ve tedavi edilen) tüm hasta popülasyonunda gerçekleştirilmiştir, analizlerinin sonuçları aşağıdaki tabloda özetlenmiştir:
ilacı verilen Bu etkililik

Malign plevral mezotelyomada pemetrekset - sisplatin kombinasyonuna karşılı! sisplatin


Randomize ve tedavi edilmiş hastalar

Tam takviye almı;

hastalar

Etkinlik parametresi
Pemetrekset
/Sisplatin
(N=226)
Sisplatin
(N=222)
Pemetrekset
/Sisplatin
(N=168)

Sisplatin
(N=163)
Medyan genel sağ kalım (ay) (% 95 GA)
12.1
(10.0-14.4)
9.3
(7.8-10.7)
13.3
(11.4-14.9)

10.0
(8.4-11.9)
Log Rank p-değeri*
0.020
0.051

Tümör progresyonuna dek geçen medyan süre (ay) (% 95 GA)
5.7
(4.9-65)
3.9 (2.8-4.4)
6.1 (5.3-7.0)

3.9 (2.8-4.5)
Log Rank p-değeri*
0.001
0.008

Tedavi başarısızlığına dek geçen süre (ay) (% 95 GA)
4.5
(3.9-49)
2.7 (2.1-2.9)
4.7
(4.3-5.Ö)

2.7 (2.2-3.1)
Log Rank p-değeri*
0.001
0.001

Gene! yanıt oranı**

(%

95 GA)
% 41.3 (34.8-48.1)
%16.7 (12.0-22.2)
%45.5
(37.8-53.4)

%19.6
13.8-26.6)
Fisher kesin p-değeri*
<0.001
<0.001

Kısaltmalar: GA=güven aralığı *p-değeri kollar arasında karşılaştırma
** Pemetrekset/sisplatin kolunda, randomize ve tedavi edilmiş (N=225) ve tam takviye almış (N=167)
Tek başına sisplatin koluna (218 hasta) kıyasla pemetrekset/sisplatin kolunda (212 fosta) Akciğer Kanseri Semptom Ölçeği (Lung Cancer Symptom Scale) kullanılarak, malign plevral ınezotelyoma ile ilişkili klinik olarak önemli semptomlarda (ağrı ve dispne) istatistiksel olarak anlaml bir iyileşme gözlenmiştir. Pulmoner fonksiyon testlerinde de istatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler gözlenmiştir.
İkinci basamak küçük hücreli dışı akciğer kanseri:
Lokal olarak ilerlemiş veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarındk daha önce alınan kemoterapi sonrasında, pemetrekset ile dosetakselin karşılaştırıldığı çok merkezi, randomize, açık faz 3 çalışması, pemetrekset ile tedavi edilen hastalarda 8.3 aylık (Tedavi denenenler (TD) popülasyonu; n=283), dosetaksel ile tedavi edilen hastalarda 7.9 aylık (TD n=288) klinik olarak anlamlı medyan sağ kalım süreleri göstermiştir. Küçük hücreli dışı akciğer kanseri ıistolojisinin genel sağ kalım üzerindeki etkisi ile ilgili bir analiz, baskın olarak skuamöz hücrili karsinom histolojisine sahip olanlar dışındaki küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarında, p emetreksetin dosetaksele istatistiksel olarak anlamlı düzeyde üstün olduğunu göstermiştir (n=399, 8.( aya karşılık 9.3 ay, düzeltilmiş TO (tehlike oranı) = 0.78; % 95 GA=0.61-1.00, p=0.047), skurmöz hücreli karsinom histolojisine sahip hastalarda ise dosetaksel lehindedir (n=172, 7.4 aya karşılık 6.2 ay, düzeltilmiş TO = 1.56; % 95 GA= 1.08-2.26, p-0.018). Histolojik alt gruplar arasında psmetreksetin güvenlilik profili açısından klinik olarak önemli hiçbir fark gözlenmemiştir.

Küçük hücreli dışı akciğer kanserinde-TD popülasyonunda pemetreksetin doseta ksele karşı


Pemetrekset

Doseta

ksel

Sağ kalım süresi (ay)

¦ Medyan (m)
¦ Medyan için % 95 GA ¦TO
• TO için % 95 GA - Non-inferiorite p-değeri (TO)
(n=283) (n=28 8.3 7.9 (7.0-9.4) (6.3-S 0.99 (.82-1.20)
.226
8)
•2)

Progresyon olmayan sağ kalım (ay)

¦ Medyan
¦ TO (% 95 GA)
(n=283) (n=28 2.9 2.9 0.97 (.82-1.16)
S)

Tedavi başarısızlığına dek geçen süre (TTTF-ay)

¦ Medyan • TO (% 95 GA)
(n=283) (n=28 2.3 2.1 0.84 (.71-,997)
8)

Yanıt (n: yanıt için uygun)

¦ Yanıt oranı (%) (% 95 GA)
¦ Stabil hastalık (%)
(n=264)
9.1 (5.9-13.2) 45.8
(n=2' 8.8 (5.7-46.'
4)
12.8)
Kısaltmalar: GA=güven aralığı TO=tehlike oranı TD=tedavi denenen n=toplam popülasyon büyüklüğü
Birinci basamak küçük hücreli dışı akciğer kanseri:
Daha önce kemoterapi almamış, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik (Evre Illb veya IV) küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarında yapılan çok merkezli, randomize, açık etiketli bir Faz 3 çalışma pemetrekset artı sisplatin tedavisini gemsitabin artı sisplatin tedavisi ile karşılaştırmış ve pemetrekset artı sisplatinin (Tedavi Denenen [TD] popülasyon n = 862) primer sonlar ım noktasına ulaştığını ve genel sağ kalım açısından (düzeltilmiş tehlike oranı 0.94; % 95 GA 0.84-1.05) gemsitabin artı sisplatin (TD n=863) ile benzer klinik etkinliğe sahip olduğunu göstermiştir. Bu çalışmaya alınan tüm hastaların ECOG performans durumu 0 veya l'dir.
Progresyonsuz sağkalım ve genel yanıt oranı tedavi gruplarında benzer olmuş ur: Medyan progresyonsuz sağkalım pemetrekset artı sisplatin için 4.8 ay iken gemsitabin artı sisplat in için 5.1 ay (düzeltilmiş tehlike oranı 1.04; % 95 GA 0.94-1.15), genel yanıt oranı pemetrekset artı sisplatin için % 30.6 (% 95 GA 27.3-33.9) iken gemsitabin artı sisplatin için % 28.2 (% 95

G/i

25.0-31.4). Progresyonsuz sağkalım verileri bağımsız bir değerlendirme ile kısmen desteklen|pıiştir (1725 hastadan 400'ü değerlendirme için rastgele seçilmiştir).
Küçük hücreli dışı akciğer kanseri histolojisinin genel sağ kalım üzerindeki etkisi il| ilgili analiz histolojiye göre klinik olarak farklılıklar göstermektedir, bakınız aşağıdaki tablo.

Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanserinin Birinci Basamak Tedavisinde Pemetrekse: + Sisplatin ile Gemsitabin + Sisplatinin Etkililiklerinin Karşılaştırması - Tedavi Denenen Pfpülasyon

ve Histolojik Alt Gruplar

TD Popülasyon ve Histolojik Alt Gruplar

Ay Olarak Medyan Genel Sağ Kalım (% 95 GA)

Düzeltilmiş Tehlike Oranı (TO)

(% 95 GA)

Üstünlük için p değeri

Pemetrekset + Sisplatin

Gemsitabin + Sisplatin

TD Popülasyon (N=1725)
10.3
(9.8-11.2)
N=862
10.3
(9.6-10.9)
N=863
0.94a
(0.84-1.05)
0.259
Adenokarsinom
(N=847)
12.6
(10.7-13.6)
N=436
10.9
(10.2-11.9)
N=411
0.84
(0.71-0.99)
0.033
Büyük Hücreli (N-153)
10.4 (8.6- 14.1)
N=76
6.7 (5.5- 9.0)
N=77
0.67
(0.48-0.96)
0.027
Diğer
(N=252)
8.6 (6.8- 10.2)
N=106
9.2 (8.1- 10.6)
N=146
1.08
(0.81-1.45)
0.586
SkuamÖz Hücreli (N=473)
9.4 (8.4- 10.2)
N-244
10.8 (9.5- 12.1)
N=229
1.23
(1.00-1.51)
0.050
Kısaltmalar: GA = güven aralığı; TD = tedavi denenen; N = toplam popülasyon büyüklüğü 8 TO oranı için tüm güven aralığı 1.17645 non-inferiorite sınırının oldukça altında olacak şekilde, noı istatistiksel olarak anlamlılık vardır.
-inferiorite için
Histolojiye Göre Genel Sağ Kalım İçin Kaplan Meier Eğrileri
Sagkahn süresi (ay)

Adenokarsinoma Büyük hücreli karsinoma
Sağkrtm türe»! (ay)
Histoloji alt gruplarında pemetrekset artı sisplatinin güvenlilik profilinde klinik olar|k ilişkili bir farklılık gözlenmemiştir.
Pemetrekset ve sisplatin ile tedavi edilen hastalarda daha az transfıizyon (% 28.9'a p<0.001), eritrosit transftizyonu (% 27.3'e karşılık % 16.1, p<0.001) ve trombosit trar 4.5'e karşılık % 1.8, p=0.002) gerekmiştir. Ayrıca bu hastalara daha az eritropoietin/dar 18.1'e karşılık % 10.4, p<0.001), G-CSF/GM-CSF (% 6.1'e karşılık % 3.1, p=O.O0 preperatı (% 7.0'a karşılık

%

4.3, p-0.021) verilmesi gerekmiştir.
kaış
ılık % 16.4, sfuzyonu (% jopoietin (% 4) ve demir

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:


Pemetreksetin farmakokinetik özellikleri, çeşitli solid tümörü bulunan 426 kanser hastasında tek ajan olarak 0.2-838 mg/m2 arası dozlarda, 10 dakikalık infüzyon sonrası değerlendirilmiştir. Pemetreksetin toplam eğri altı alanı (EAA) ve doruk plazma konsantrasyonu dozla doğru orantılı olarak artar. Pemetreksetin farmakokinetiği, tekrarlayan tedavi kürleri boyunca değişmenektedir.

Dağılım

:
Pemetreksetin kararlılık durumundaki dağılım hacmi 9 L/m2,dir.

İn vitro

çalışmalar, d^metreksetin yaklaşık % 81 oranında plazma proteinlerine bağlandığını göstermiştir. Değişik evrele'deki böbrek bozuklukları bu bağlanmayı anlamlı şekilde etkilememiştir.

Bivotransformasvon

:
Pemetrekset sınırlı hepatik metabolizmaya maruz kalır.

Eliminasvon

:
Pemetrekset esas olarak idrar ile atılmakta olup, uygulamayı takiben 24 saat içinde uygı lanan dozun % 70 ile

%

90 kadarı idrarda değişmemiş halde saptanmaktadır. Pemetreksetin toplam sistemik klerensi 91.8 ml/dak ve normal böbrek fonksiyonlarına (kreatinin klerensi 90 ml/dak) sahip olan hastalarda plazmadan atılım yarılanma ömrü 3.5 saattir. Klerensteki hastalar arası değişkenlik % 19.3 ile orta düzeydedir.

Dogrusallık/Dogrusal olmavan durum

:
Pemetreksetin toplam eğri altı alanı (EAA) ve doruk plazma konsantrasyonu dozla d )ğru orantılı olarak artar. Pemetreksetin farmakokinetiği, tekrarlayan tedavi kürleri boyunca değişmen lektedir.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişkiler

Pemetreksetin farmakokinetik özellikleri, eşzamanlı uygulanan sisplatinden etkilenmeme
etedir.
kta azalma, oluşmasıyla

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Gebe farelere pemetrekset uygulanması, fotal yaşama kabiliyetinde düşüş, fötal ağırl bazı iskelet yapılarının kemikleşmesinde tamamlanamama ve yarık damak sonuçlanmıştır.
Erkek farelere pemetrekset uygulanması, fertilite oranında azalma ve testiküler atrofı ildi karakterize olan üreme toksisitesiyle sonuçlanmıştır. 9 ay boyunca intravenöz bolus enjeksiyonu yapılan av köpeklerinde gerçekleştirilen bir çalışmada testiküler bulgular (seminifer epitelyumun dejenerasyonu/ nekrozu) gözlenmiştir. Bu pemetreksetin erkek fertilitesini azaltabileceğini göstermektedir. Dişi fertil itesi araştırılmamıştır.
Çin hamsteri över hücrelerinde yapılan

in vitroin vivo

mikronükIqus testinde pemetreksetin klastojenik olduğu gösterilmiştir.
Pemetreksetin karsinojenik potansiyelini değerlendiren çalışma yapılmamıştır.

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol Hidroklorik asit Sodyum hidroksit

6.2. Geçimsizlikler

Pemetrekset, laktatlı Ringer enjeksiyonu ve Ringer enjeksiyonu dahil kalsiyum seyrelticileri ile fiziksel olarak geçimsizdir. Pemetreksetin diğer ilaçlar ve seyreltic geçimlilik çalışmaları olmadığından, bu tıbbi ürün diğer tıbbi ürünler ile karıştırılmamalı
içeren tüm ler ile diğer ıdır.

6.3. Raf ömrü

Açılmamış flakon: 24 ay
Rekonstitüe edilmiş ve seyreltilmiş tıbbi ürün:
Tarif edildiği şekilde seyreltilen PREXET infuzyon çözeltileri antibakteriyiil koruyucu içermemektedir. Pemetrekset infüzyon çözeltilerinin kullanım sırasındaki kimyaszl ve fiziksel stabilitesi 2-8°C veya 25°C sıcaklıkta 24 saattir. Mikrobiyolojik açıdan ürün hemen kı llamlmalıdır. Eğer hemen kullanılmazsa, kullanmadan önceki saklama süresi ve koşulları kullanıcının sorumluluğundadır ve rekonstitüsyon/seyreltme işlemleri kontrollü ve valide edilmiş ascptik koşullar altında gerçekleştirilmediği sürece normalde 2°C-8°C arasında 24 saatten fazla olmamalldır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Açılmamış flakon:
25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.
Rekonstitüe edilmiş infüzyon çözeltileri:
Rekonstitüe tıbbi ürünlerin saklama koşulları için Bkz. Bölüm 6.3.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Koruyucu blister seperatör içerisinde, lastik tıpa ve flip-off aluminyum kapak ile kapat 10 ml'Iik Tip I cam flakonda 100 mg pemetrekset içeren liyofılize toz bulunur, ambalajda kullanma talimatı ile birlikte piyasaya sunulmaktadır.
İmiş renksiz 1 flakonluk
seyreltilmesi len miktarın

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

1. Pemetreksetin intravenöz infuzyon uygulaması için rekonstitüsyonu ve daha fazla sırasında uygun aseptik teknikleri kullanınız.
2. Gerekli olan doz ve PREXET flakon sayısını hesaplayınız. Her flakon, etikette belirt rahatça çekilebilmesi için bir miktar fazla pemetrekset içermektedir.
3. Her bir 10 ml'lik flakon ise 4.2 mİ 9 mg/ml (% 0.9'luk) sodyum klorür enjeksiyonlu c çözeltisi ile çözülerek 25 mg/ml pemetrekset içeren bir çözelti elde edilir. Toz tamamen çözünene kadar flakonları hafifçe çalkalayınız. Elde edilen çözelti berrak ve ürün kalitesi üzerinde o umsuz etkisi olmaksızın renksiz-sarı veya yeşil-sarı arasında renklidir. Hazırlanmış çözeltinin jpH'ı 6.6-7.8 arasındadır.

Daha fazla seyreltme gereklidir.

4. Hazırlanan pemetrekset çözeltisinin uygun hacmi, 9 mg/ml (%0.9'luk) sodyum klorür enjeksiyonluk çözeltisi ile 100 ml'ye seyreltilmelidir ve 10 dakika süreyle intraveııöz infüzyon şeklinde uygulanmalıdır.
5. Yukarıda tarif edildiği şekilde hazırlanan pemetrekset infüzyon çözeltileri, infuzyorf cam şişeleri ile uyumludur.
6. Parenteral ilaç ürünleri uygulamadan önce partikül içeriği ve renk bozuklukları açıbndan görsel olarak kontrol edilmelidir. Eğer partikül madde gözlenirse ürün kullanılmamalıdır.
7. Pemetrekset çözeltileri tek kullanım içindir. Kullanılmamış olan ürünler ya da atıl| materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrol Yönetmeliği” ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarınln Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

Hazırlama ve uygulama önlemleri:

Diğer potansiyel olarak toksik antikanser ajan gibi, pemetrekset infüzyon çözeltilerinin hazırlanması ve kullanımında dikkatli olunma kullanılması önerilir. Eğer pemetrekset çözeltisi cilt ile temas ederse, cilt hemen sabun ı yıkanmalıdır. Eğer pemetrekset çözeltisi müköz membranlar ile temas ederse su püskü yıkanmalıdır. Pemetrekset, vezikan bir madde değildir. Pemetreksetin ekstravazasyonu bir antidot bulunmamaktadır. Pemetrekset ekstravazasyonu için bildirilen birkaç v tarafından ciddi olarak değerlendirilmemiştir. Ekstravazasyon için diğer non-vezikan( gibi yerel standart pratikler uygulanmalıdır.
larda olduğu ıdır. Eldiven e suyla iyice tülerek iyice için spesifik araştırıcı arda olduğu

a ka

7. RUHSAT SAHİBİ

Mustafa Nevzat İlaç Sanayii A.Ş. Pak İş Merkezi
Prof. Dr. Bülent Tarcan Sok. No: 5/1 34349 Gayrettepe - İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

253/14

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 11.09.2013 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

19/19

İlaç Bilgileri

Prexet 100mg I.v. İnfüzyon İçin Liyofilize Toz Iç...

Etken Maddesi: Pemetrekset Disodyum

Pdf olarak göster

Google Reklamları

Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın

Telif Hakkı 2008-2023 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.
Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.