Brinavess 20 Mg/ml İnfüzyon İçin Konsantre Çözelti Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

BRINAVESS 20 mg/ml infüzyon için konsantre çözelti.

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Vernakalant hidroklorür 500 mg (25 ml konsantre 452.5 mg vernakalant serbest bazına eşdeğerdir)
Sulandırıldıktan sonra çözeltinin konsantrasyonu 4 mg/ml vernakalant hidroklorürdür.

Yardımcı madde:

Sodyum klorür 2.5 mg/ml
500 mg içeren her flakon yaklaşık 3.5 mmol (80 mg) sodyum içerir.
Seyreltilmiş çözeltinin uygulanan her mililitresi yaklaşık 3.5 mg sodyum (sodyum klorür 9 mg/ml (%0.9) enjeksiyon çözeltisi), 0.64 mg sodyum (%5 Dekstroz enjeksiyonu) veya 3.2 mg sodyum(Enjeksiyon için Laktatlı Ringer çözeltisi) içerir.
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyon için konsantre çözelti (steril çözelti)
pH'ı yaklaşık 5.5 olan berrak, renksiz-açık sarı arası renkte çözelti.
Tıbbi ürünün ozmolalitesi aşağıdaki sınırlarda kontrol edilir:
270-320 mOsmol/kg

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Erişkinlerde yeni başlamış atriyal fibrilasyonun sinüs ritmine hızla dönüştürülmesinde endikedir.
-Cerrahi dışı hastalarda: < 7 gün süren atriyal fibrilasyon
-Kalp cerrahisi geçirmiş hastalarda: < 3 gün süren atriyal fibrilasyon

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

BRINAVESS kardiyoversiyon için uygun, takipli klinik ortamda intravenöz infüzyonla uygulanmalıdır. BRINAVESS sadece kalifiye tıp personeli tarafından uygulanmalıdır; hastainfüzyon süresince sık aralıklarla izlenmeli ve infüzyon tamamlandıktan sonra en az 15 dakikaboyunca kan basıncı veya kalp hızında ani azalmaya işaret eden semptom ve bulgular yönündentakip edilmelidir (bkz. bölüm 4.4). Ürünle birlikte bir infüzyon öncesi kontrol listesiverilmektedir. İlaç uygulanmadan önce, hekimin verilen bu kontrol listesini kullanarak hastanıntedaviye uygunluğunu belirlemesi istenmektedir. Kontrol listesi BRINAVESS'i uygulayacak olantıp personeli tarafından okunmak üzere infüzyon kabının üzerine konmalıdır.
Pozoloji:
BRINAVESS hastanın vücut ağırlığına göre uygulanır ve hesaplanan maksimum doz için 113 kg esas alınır. Tavsiye edilen başlangıç dozu 10 dakikada infüzyonla verilen 3 mg/kg'dır. Vücutağırlığı 113 kg ve üzeri hastalarda, maksimum başlangıç dozu olarak 339 mg (4 mg/ml çözeltinin84.7 ml'si) aşılmamalıdır. Sinüs ritmine dönüş (konversiyon) ilk infüzyonun bitiminden sonra 15dakika içinde gerçekleşmezse, ikinci 10 dakikalık infüzyonla 2 mg/kg uygulanabilir. Vücutağırlığı 113 kg ve üzeri hastalarda, maksimum ikinci infüzyon dozu olarak 226 mg (4 mg/mlçözeltinin 56.5 ml'si) aşılmamalıdır. 24 saat içinde 5 mg/kg'dan fazla kümülatif dozlaruygulanmamalıdır. Birinci ve ikinci infüzyondan sonra tekrarlı dozlara ilişkin klinik verileryoktur. 24. saatte anlamlı olmayan vernakalant düzeyleri görülmektedir.
Sinüs ritmine dönüş birinci veya ikinci infüzyon sırasında gerçekleşirse, o infüzyona sinüs ritmine dönüş tamamlanıncaya kadar devam edilmelidir. Hemodinamik yönden stabil atriyalflater ilk dozdan sonra gözlenirse, BRINAVESS'in ikinci dozu uygulanabilir; çünkü hastalarsinüs ritmine dönebilir (bkz. bölüm 4.4, 4.8).
Tercih edilen uygulama cihazı infüzyon pompasıdır. Ancak hesaplanan hacmin belirlenen infüzyon süresi içinde doğru şekilde verilmesi şartıyla enjektör pompası da kabul edilebilir.
İntravenöz bolus veya puşe uygulamayınız.
Tavsiye edilen sulandırıcılar Enjeksiyon için %0.9 Sodyum Klorür, Enjeksiyon için Laktatlı Ringer Çözeltisi veya Enjeksiyon için %5 Dekstroz'dur.
Uygulamadan önce tüm basamakları okuyunuz.
İnfüzyon için BRINAVESS'in hazırlanması
1. Basamak: Uygulanmadan önce flakonlar partiküllü madde ve renk değişikliği açısından gözlekontrol edilmelidir. İçinde partiküller varsa veya renk değişikliği gözlenirse flakonkullanılmamalıdır. Not: BRINAVESS infüzyon için konsantre çözeltisi renksiz- açık sarı arasırenktedir. Bu aralıktaki renk değişiklikleri ürünün potensini etkilemez.
2. Basamak: Konsantrenin seyreltilmesi
Doğru uygulama için, birinci ve ikinci infüzyon için gereken miktarı verebilmek amacıyla tedavinin başında BRINAVESS 20 mg/ml'nin yeterli miktarı hazırlanmalıdır.
Aşağıdaki kılavuzu kullanarak konsantrasyonu 4 mg/ml olan bir çözelti hazırlayınız:
100 kg ve daha düşük ağırlıklı hastalar: 25 ml BRINAVESS 20 mg/ml, 100 ml seyrelticiye eklenir.
100 kg'dan ağır hastalar: 30 ml BRINAVESS 20 mg/ml, 120 ml seyrelticiye eklenir.
3. Basamak: Çözeltinin incelenmesi
Sulandırılan steril çözelti, berrak ve renksiz- açık sarı arası renkte bir çözelti olmalıdır. Uygulamadan önce çözeltiyi partiküllü madde ve renk değişikliği açısından gözle kontrol ediniz.

Uygulama şekli:

BRINAVESS flakonları tek kullanım içindir ve uygulanmadan önce sulandırılmalıdır.
4. Basamak: Birinci infüzyonun uygulanması
BRINAVESS'in ilk infüzyonu 10 dakikada 3 mg/kg doz şeklinde uygulanır. Bu süre zarfında hasta kan basıncı veya kalp hızında ani azalmaya işaret eden semptom ve bulgular yönündendikkatle takip edilmelidir. Semptomatik hipotansiyon veya bradikardi eşliğinde veya bunlar eşliketmeden bu tip belirtiler gözlenirse infüzyon derhal durdurulmalıdır.
5. Basamak: Hastanın gözlenmesi
Sinüs ritmine dönüş gerçekleşmemişse, hastanın yaşamsal bulgularını ve kalp ritmini 15 dakika daha gözlemleyiniz.
6. Basamak: İkinci infüzyonun uygulanması
Birinci infüzyon ile veya 15 dakikalık gözlem döneminde sinüs ritmine dönüş gerçekleşmemişse, 10 dakika boyunca 2 mg/kg devam infüzyonu uygulayınız.
565 mg'ın üzerindeki kümülatif dozlar incelenmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Kalp cerrahisi geçiren hastalar:

Doz ayarlamasına gerek yoktur.

Böbrek ve karaciğer yetmezliği:

Böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. bölüm 4.4, 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

BRINAVESS'in bu endikasyon için çocuklarda ve adolesanlarda (<18 yaş) kullanımı sözkonusu değildir; bu nedenle bu popülasyonda kullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon (> 65 yaş):

Yaşa bağlı doz ayarlamasına gerek yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Etkin maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılığı olan hastalarda(bkz. bölüm 6.1) kullanılması,
• Ciddi aort stenozlu, sistolik kan basıncı < 100 mm Hg ve NYHA III ve NYHA IV sınıfı kalpyetmezliği olan hastalarda,
• Başlangıçta QT aralığı uzamış (düzeltilmemiş >440 msn) veya ciddi bradikardi, sinüs düğümüdisfonksiyonu veya kalp pili bulunmadan ikinci derece ve üçüncü derece kalp bloğu olanhastalarda,
• BRINAVESS uygulamasından önceki 4 saatte ve uygulamadan sonraki ilk 4 saatte ritmikontrol eden intravenöz antiaritmiklerin (sınıf I ve sınıf III) uygulanması,
• Son 30 gün içinde akut koroner sendrom (miyokard enfarktüsü dahil) geçirmiş kişilerde kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

BRINAVESS infüzyonu sırasında ve hemen sonrasında ciddi hipotansiyon vakaları rapor edilmiştir. Tüm infüzyon süresince ve infüzyon tamamlandıktan sonra en az 15 dakika boyuncahastalar yaşamsal bulgular değerlendirilerek ve devamlı kalp ritmi takibiyle dikkatle gözlemaltında tutulmalıdır.
Aşağıdaki semptom ve bulgulardan herhangi biri ortaya çıkarsa, BRINAVESS uygulamasına son verilmeli ve bu hastalara uygun ilaç tedavisi verilmelidir:
• Semptomatik hipotansiyon veya bradikardi eşliğinde veya bunlar olmadan kan basıncındaani düşüş ya da kalp hızında ani yavaşlama
• Hipotansiyon
• Bradikardi
• EKG değişiklikleri (örn., klinik yönden anlamlı sinüs duraklaması, tam kalp bloğu, yenidal demet bloğu, QRS veya QT aralığında anlamlı uzama, iskemi veya enfarktüs ileuyumlu değişiklikler ve ventriküler aritmi).
Bu olaylar BRINAVESS'in ilk infüzyonu sırasında gerçekleşirse, hastalar BRINAVESS'in ikinci dozunu almamalıdır.
Hasta infüzyon başlangıcından sonra 2 saat süreyle ve klinik EKG parametreleri stabilize oluncaya kadar ilave gözlem altında tutulmalıdır.
Tedaviye cevap vermeyen hastalarda doğru akımlı kardiyoversiyon düşünülebilir. Dozdan sonra iki saatin altında doğru akımlı kardiyoversiyon ile klinik deneyim mevcut değildir.
Farmakolojik kardiyoversiyona girişmeden önce, hastaların yeterince hidrate ve hemodinamik yönden optimal koşullarda olduğundan emin olunuz. Gerekirse hastalar tedavi kılavuzlarınauygun olarak antikoagülan tedavi almalıdır. Hipokalemisi düzeltilmemiş hastalarda (serumpotasyumu 3.5 mmol/l'nin altında), potasyum düzeyleri BRINAVESS kullanılmadan öncedüzeltilmelidir.
Hipotansiyon
Az sayıda hastada hipotansiyon görülmesi beklenebilir (vernakalant %7.6, plasebo %5.1). Hipotansiyon tipik olarak erken dönemde, infüzyon sırasında veya infüzyon bittikten kısa süresonra görülür ve standart destekleyici yöntemlerle genellikle düzeltilebilir. Yaygın olmayanşekilde, ciddi hipotansiyon vakaları gözlenmiştir. Konjestif kalp yetmezliği (KKY) olanhastaların daha yüksek hipotansiyon riski taşıyan bir popülasyon olduğu belirlenmiştir (bkz.bölüm 4.8).
İnfüzyon süresince ve infüzyon tamamlandıktan sonra en az 15 dakika boyunca hastanın kan basıncı veya kalp hızında ani azalmaya işaret eden semptom ve bulgular yönünden takip edilmesigereklidir.
Konjestif kalp yetmezliği
Konjestif kalp yetmezliği (KKY) olan hastalarda hipotansif olayların genel insidansı vernakalant uygulanan hastalarda uygulamadan sonraki ilk 2 saatte plasebo alan hastalara oranla daha yüksekbulunmuştur (sırasıyla %16.1 ve %4.7). KKY'si olmayan hastalarda hipotansiyon insidansı isevernakalant uygulanan hastalarda uygulamadan sonraki ilk 2 saatte plasebodan anlamlı olarakfarklı bulunmamıştır (sırasıyla %5.7 ve %5.2). KKY olan hastalarda BRINAVESS uygulamasınıtakiben %2.9 oranında ve plasebo ile %0 oranında ortaya çıkan hipotansiyon ilacı bırakmayasebep olan olay veya ciddi advers olay olarak bildirilmiştir.
KKY öyküsü olan hastalarda dozdan sonraki ilk iki saatte ventriküler aritmi insidansının daha yüksek olduğu görülmüştür (BRINAVESS ile %7.3, plasebo ile % 1.6). Bu aritmiler tipik olarakasemptomatik, monomorfik, devamlı olmayan (ortalama 3-4 vurum) ventriküler taşikardilerşeklinde ortaya çıkmıştır. Buna karşılık, BRINAVESS veya plasebo ile tedavi edilen KKYöyküsü olmayan hastalarda ventriküler aritmiler benzer sıklıklarla bildirilmiştir (BRINAVESS ile% 3.2, plasebo ile %3.6).
KKY'li hastalarda hipotansiyon ve ventriküler aritmi istenmeyen olaylarının daha yüksek insidansı nedeniyle, vernakalant NYHA fonksiyonel sınıf I-II KKY'li, hemodinamik yöndenstabil hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Daha önce bildirilen SVEF'u (sol ventikül ejeksiyonfraksiyonu) <%35 olan hastalarda vernakalant kullanma deneyimi sınırlıdır. Dolayısıyla buhastalarda kullanım önerilmez. NYHA sınıf III veya NYHA sınıf IV KKY'li hastalarda kullanımkontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).
Atriyal flater
BRINAVESS'in tipik primer atriyal flaterin sinüs ritmine konversiyonunda etkin olduğu saptanmamıştır. BRINAVESS alan hastalarda, dozdan sonraki ilk 2 saatte atriyal flaterekonversiyon insidansı daha yüksektir. Bu risk sınıf I antiaritmik ilaç alan hastalarda dahayüksektir (bkz. bölüm 4.8). Tedaviye sekonder olarak atriyal flater gözlenirse, infüzyona devamedilmesi düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.2).
BRINAVESS'den önce veya sonra AAİ'lerin (antiaritmik ilaçlar) kullanımı Yeterli veri bulunmadığından, vernakalanttan 4-24 saat önce intravenöz AAİ'lerin (sınıf I ve III)uygulandığı hastalara BRINAVESS önerilmez. Vernakalanttan önceki 4 saatte intravenöz AAİ'ler(sınıf I ve III) alan hastalara BRINAVESS uygulanmamalıdır (bkz. bölüm 4.3).
Sınırlı deneyim nedeniyle BRINAVESS oral AAİ'ler (sınıf I ve III) alan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Sınıf I AAİ'ler alan hastalarda atriyal flater riski artabilir (bkz. yukarı).
BRINAVESS uygulandıktan sonraki ilk 4 saatte ritmi kontrol eden intravenöz antiaritmiklerin (sınıf I ve III) kullanımıyla ilgili deneyim sınırlıdır; dolayısıyla bu ajanlar bu süre içindekullanılmamalıdır. Vernakalant uygulandıktan 2 saat sonra oral idame antiaritmik tedaviyebaşlanması veya mevcut antiaritmik tedavisine devam edilmesi düşünülebilir.
Kalp kapak hastalığı
Kalp kapak hastalığı olan hastalardan vernakalant alanlarda ventriküler aritmi insidansı daha yüksek bulunmuştur. Bu hastalar yakından takip edilmelidir.
Çalışılmamış diğer hastalıklar ve durumlar
BRINAVESS düzeltilmemiş QT aralığı 440 msn'nin altında ve Torsade de Pointes için artmış risk taşımayan hastalara uygulanmıştır.
Ayrıca, BRINAVESS klinik yönden anlamlı kapak stenozu, hipertrofik obstrüktif kardiyomiyopati, restriktif kardiyomiyopati veya konstriktif perikarditli hastalardaincelenmemiştir ve bu tip olgularda kullanımı önerilemez. Kalp pili takılmış hastalardaBRINAVESS ile deneyim sınırlıdır.
İlerlemiş karaciğer bozukluğu olan hastalarda klinik çalışma deneyimi sınırlı olduğundan, vernakalant bu hastalara önerilmez.
Yardımcı madde:
500 mg içeren her flakon yaklaşık 3.5 mmol (80 mg) sodyum içerir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Vernakalant enjeksiyonla hiçbir formal etkileşim çalışması yapılmamıştır. Klinik gelişim programında, oral idame antiaritmik tedavisi BRINAVESS uygulandıktan sonra en az 2 saatkesilmiştir. Bu zaman diliminden sonra kesilmiş antiaritmik tedaviye tekrar başlanması veya oralantiaritmik idame tedavisine devam edilmesi düşünülebilir (bkz. bölüm 4.3, 4.4).
Her ne kadar vernakalant CYP2D6'nın bir substratı ise de, popülasyon farmakokinetik (FK) analizleri zayıf veya güçlü CYP2D6 inhibitörleri, vernakalant infüzyonundan 1 gün önceuygulandığında akut vernakalant maruz kalımında (C_maks ve EAA_0-90dak), CYP2D6 inhibitörleriile eş zamanlı tedavi almayan hastalara göre hiçbir önemli fark olmadığını göstermiştir. Ayrıca,CYP2D6'yı zayıf metabolize eden kişilerde akut vernakalant maruz kalımı güçlü metabolize edenkişilerden sadece minimal düzeyde farklıdır. CYP2D6 metabolizması durumuna göre veyavernakalant 2D6 inhibitörleriyle birlikte uygulandığında vernakalant dozunda ayarlama yapılmasıgerekmez.
Vernakalant CYP2D6'nın orta derecede, yarışmalı bir inhibitörüdür. Ancak, vernakalantın akut intravenöz uygulanmasının, kronik olarak uygulanan 2D6 substratlarının FK'ni önemli ölçüdeetkilemesi vernakalantın kısa yarılanma ömrü ve 2D6 inhibisyonunun geçici özelliği nedeniylebeklenmez. İnfüzyonla verilen vernakalantın, hızlı dağılım ve geçici maruz kalım, proteinleredüşük oranda bağlanma, test edilen diğer CYP P450 enzimlerinin (CYP3A4, 1A2, 2C9, 2C19veya 2E1) inhibe olmaması ve digoksin transport testinde P-glikoprotein inhibisyonu olmamasınedeniyle anlamlı ilaç etkileşimlerine yol açması beklenmez.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi X' dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanımına ilişkin veri mevcut değildir.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda vernakalant hidroklorür kullanımına ilişkin hiçbir veri yoktur (bkz. bölüm 5.3). Hayvanlarda yapılan çalışmalar tekrarlı oral maruz kalımdan sonra malformasyonları göstermiştir(bkz. bölüm 5.3). Tedbir olarak, gebelik döneminde vernakalant kullanımından tercihenkaçınılmalıdır.

Laktasyon dönemi

İnsanlarda vernakalantın/metabolitlerinin anne sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlarda anne sütüne vernakalant veya metabolitlerinin geçip geçmediği hakkında bilgiyoktur. Emzirilen çocuğa yönelik risk dışlanamaz. Emziren kadınlarda dikkatli kullanılmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Hayvan çalışmalarında vernakalantın fertiliteyi değiştirdiği gösterilmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

BRINAVESS ile araç ve makine kullanma becerisi üzerindeki etkileri inceleyen hiçbir çalışma yapılmamıştır. Ancak, araç veya makine kullanırken, BRINAVESS alındıktan sonra ilk 2 saatiçinde baş dönmesinin bildirildiği göz önüne alınmalıdır (bkz. bölüm 4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler

BRINAVESS'in güvenliliği BRINAVESS ile tedavi edilen 883 hasta ve sağlıklı gönüllüyü içeren klinik çalışmalarda değerlendirilmiştir. Altı faz 2 ve faz 3 çalışmaya katılan 773 hastanınverilerine dayanarak, BRINAVESS aldıktan sonra ilk 24 saatte görülen, en sık bildirilmişistenmeyen ilaç reaksiyonları (> %5) tat duyumunda bozukluk (%20.1), hapşırma (%14.6) veparestezidir (%9.7). Bu olaylar infüzyon yapıldığı sırada görülmüştür, geçicidir ve tedaviyinadiren sınırlamıştır.
Sıklıklar şu şekilde tanımlanır: Çok yaygın (>1/10); Yaygın (>1/100 ila <1/10); Yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100); Seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000); Çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor(eldeki verilerle hesaplanamıyor)
BRINAVESS* ile görülen advers reaksiyonlar

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Tat duyumunda bozukluk (disguzi)
Yaygın: Parestezi, baş ağrısı, baş dönmesi, hipoestezi
Yaygın olmayan: Yanma hissi, parosmi (koku alma duyumunda bozulma), uyku hali, vazovagal senkop

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Göz tahrişi, gözlerde yaşarma, görme bozukluğu

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Bradikardi***, atriyal flater***
Yaygın olmayan: Sinüsal arrest, tam AV blok, birinci derece AV blok, sol dal demet bloğu, ventriküler ekstrasistoller, çarpıntı, sinüs bradikardisi, ventriküler taşikardi, EKG'de QRSkompleksinde uzama, EKG'de QT aralığında uzama, kardiyojenik şok**.

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipotansiyon
Yaygın olmayan: Sıcak basması, yüzde ve boyunda kızarıklık, cilt renginde solukluk

Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Hapşırma
Yaygın: Öksürük, burunda rahatsızlık
Yaygın olmayan: Dispne, boğulma hissi, burun akıntısı, boğaz tahrişi

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı, kusma, ağız kuruluğu Yaygın olmayan: Diyare, acil defekasyon hissi

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Kaşıntı, hiperhidrozis (aşırı terleme)
Yaygın olmayan: Genel kaşıntı, soğuk ter

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu hastalıkları

Yaygın olmayan: Ekstremite ağrısı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: İnfüzyon yerinde ağrı, infüzyon yerinde parestezi, sıcaklık hissi, yorgunluk
Yaygın olmayan: İnfüzyon yerinde tahriş, infüzyon yerinde aşırı duyarlılık, kırıklık, göğüs
rahatsızlığı
* Yukarıda yer alan advers etkiler BRINAVESS uygulamasından sonraki 24 saatte içinde görülmüştür (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).
** Devam eden bir klinik çalışamada gözlenen olay dahil tahmini sıklık.
*** alttaki bölüme bakınız.
Klinik yönden anlamlı istenmeyen olaylar:
Klinik çalışmalarda gözlenen klinik yönden anlamlı istenmeyen olaylar hipotansiyon ve ventriküler aritmiyi içermiştir. (bkz. bölüm 4.4 Hipotansiyon, Konjestif kalp yetmezliği).
Bradikardi ağırlıklı olarak sinüs ritmine dönüş sırasında gözlenmiştir. BRINAVESS ile tedavi edilen hastalarda konversiyon oranı anlamlı olarak daha yüksek olduğundan, dozdan sonra ilk 2saatte bradikardi insidansı vernakalant ile tedavi edilen hastalarda plaseboyla tedavi edilenhastalara göre daha yüksekti (sırasıyla %5.4 ve %3.8). Sinüs ritmine dönmeyen hastalarda,dozdan sonraki ilk 2 saatte bradikardi olaylarının insidansı plasebo ve vernakalant tedavisi alanhastalarda benzerdi (sırasıyla %4.0 ve %3.8). Genel olarak bradikardi BRINAVESS'inkesilmesine ve/veya atropin uygulanmasına iyi cevap vermiştir.
Atriyal flater
BRINAVESS alan atriyal fibrilasyonlu hastalarda dozdan sonraki ilk 2 saatte atriyal flatera dönüş insidansı daha yüksektir (%10; plasebo ile %2.5). İlacın infüzyonuna yukarıda önerilen şekildedevam edildiğinde, bu hastaların büyük kısmı sinüs ritmine dönmeye devam eder. Geri kalanhastalarda elektriksel kardioversiyon tavsiye edilebilir. Bugüne kadar yürütülen klinikçalışmalarda, BRINAVESS ile tedaviden sonra atriyal flater oluşan hastalarda 1:1atriyoventriküler ileti gelişmemiştir.
AVRO Çalışması
BRINAVESS alan ve yakın zamanda atriyal fibrilasyon başlayan 116 hastada yürütülen bir klinik çalışmada, gözlenen istenmeyen olay profili önceki çalışmalarda bildirilen ile uyumluydu.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda BRINAVESS ile hiçbir doz aşımı olgusu bildirilmemiştir. Beş dakika içinde (önerilen 10 dakika yerine) 3 mg/kg BRINAVESS alan bir hastada hemodinamik yönden stabil,geniş kompleksli taşikardi gelişmiş ve ardında sekel bırakmadan iyileşmiştir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu

: Kardiyak tedavi, diğer antiaritmikler sınıf I ve III.

ATC kodu

: C01BG11.
Etki mekanizması
Vernakalant atriyal refrakterliği uzatmak ve impuls iletimini hıza bağlı olarak yavaşlatmak üzere tercihen atriyumlarda etki gösteren antiaritmik bir ilaçtır. Refrakterlik ve iletim üzerindeki buanti-fibrilasyon etkilerinin tekrar girişi (re-entry) baskıladığı düşünülmektedir ve bu etkiler atriyalfibrilasyon sırasında atriyumlarda güçlenir. Vernakalantın ventriküler refrakterlik yerine atriyalrefrakterlik için relatif seçiciliğinin, ventriküllerde değil atriyumlarda ortaya çıkan akımlar blokeetmesinden ve fibrilasyon yapan atriyumların özel elektrofizyolojik durumundan kaynaklandığıileri sürülmüştür. Ancak ventriküllerde bulunan katyonik akımların (hERG kanalları ve kalpvoltajına bağımlı sodyum kanalları dahil) bloke olduğu belgelenmiştir.
Farmakodinamik
Klinik öncesi çalışmalarda vernakalant atriyal aksiyon potansiyelinin tüm fazlarında akımları bloke etmiştir. Bunlara spesifik olarak atriyumlarda ortaya çıkan potasyum akımları dahildir (örn.ultra-hızlı gecikmiş düzeltici ve asetilkoline bağımlı potasyum akımları). Atriyal fibrilasyonsırasında, sodyum kanallarının frekansa ve voltaja bağımlı blokajı, ilacın etkisini daha düşük kalphızlarında normal polarize ventrikül vurumundan çok, hızla aktive olan ve kısmen depolarizeatriyum dokusuna daha fazla odaklar. Ayrıca, vernakalantın sodyum akımının geç komponentinibloke etme becerisi, potasyum akımlarının ventrikülde blokajından kaynaklanan ventrikülerrepolarizasyon üzerindeki etkilerini sınırlar. Atriyum dokusu üzerinde hedefe yönelik etkilerlebirlikte geç sodyum akımının blokajı vernakalantın proaritmi potansiyelinin düşük olabileceğinidüşündürür. Genel olarak, vernakalantın kardiyak potasyum ve sodyum akımları üzerindekietkilerinin kombinasyonu esas olarak atriyumlarda yoğunlaşan, önemli antiaritmik etkilerlesonuçlanır.
Hastalarda yürütülen bir elektrofizyoloji çalışmasında, vernakalant atriyal efektif refrakter periyodu doza bağlı şekilde anlamlı olarak uzatmıştır. Buna, ventriküler efektif refrakter periyottaanlamlı artış eşlik etmemiştir. Faz 3 popülasyonda, vernakalant tedavisi alan hastaların kalphızına göre düzeltilmiş QT aralığında (Fridericia düzeltmesi kullanılarak, QTcF) plaseboyakıyasla uzama olmuştur (birinci ve ikinci infüzyonlardan sonra sırasıyla 22.1 msn ve 18.8 msn'depikler (plasebo çıkarılmış)). İnfüzyona başladıktan sonra 90 dakikada bu fark 8.1 msn'ye inmiştir.
Klinik etkinlik
Klinik çalışma dizaynı: Atriyal fibrilasyonlu hastaların tedavisinde BRINAVESS'in klinik etkisi üç büyük randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü çalışmada (ACT I, ACT II ve ACT III) veintravenöz amiodaron ile yürütülenaktif-karşılaştırmalıbir çalışmada (AVRO)
değerlendirilmiştir. Tipik atriyal flaterli bazı hastalar ACT II ve ACT III'e dahil edilmiş ve BRINAVESS'in atriyal flater konversiyonunda etkili olduğu saptanmamıştır. Klinik çalışmalardaBRINAVESS uygulanmadan önce antikoagülasyon gerekliliği tedavi uygulayan hekimin klinikpratiğine bağlı olarak değerlendirilmiştir. 48 saatten kısa süren atriyal fibrilasyonda acilkardiyoversiyona izin verilmiştir. 48 saatten uzun süren atriyal fibrilasyonda, antikoagülasyontedavi kılavuzlarına uygun şekilde şart koşulmuştur.
ACT I ve ACT III, 3 saatten uzun süren devamlı (ancak 45 günden uzun değil) atriyal fibrilasyonluhastaların tedavisinde BRINAVESS'in etkisini incelemiştir. ACT II
BRINAVESS'in etkisini yakın tarihte koroner arter bypass graftı (CABG) ve/veya kapak cerrahisi geçirdikten sonra <3 gün süren atriyal fibrilasyon gelişen hastalarda incelemiştir (atriyalfibrilasyon cerrahiden 1 günden sonra, ancak 7 günden daha kısa sürede gelişmiştir). AVROçalışması, yakın zamanda atriyal fibrilasyon gelişen (3 saat-48 saat içinde) hastalardavernakalantın etkisini intravenöz amiodaron ile karşılaştırmıştır. Tüm çalışmalarda hastalar 10dakikalık infüzyonla 3.0 mg/kg BRINAVESS (veya karşılık gelen plasebo) almış ve ardından 15dakika gözlem altında tutulmuştur. 15 dakikalık gözlem döneminin sonunda hasta atriyalfibrilasyon veya atriyal flaterde kaldıysa, ikinci kez 10 dakikalık infüzyonla 2.0 mg/kgBRINAVESS (veya karşılık gelen plasebo) uygulanmıştır. Tedavi başarısı (cevap verenler) 90dakika içerisinde atriyal fibrilasyondan sinüs ritmine geri dönüş olarak tanımlanmıştır. Tedaviyecevap vermeyen hastalara standart bakım kullanılarak hekim tarafından müdahale edilmiştir.
Atriyal fibrilasyonu devam eden hastalarda etkinlik (ACT I ve ACT III)
Primer etkinlik son noktası, kısa süreli atriyal fibrilasyonu olan (3 saat- 7 gün arası) ve çalışma ilacına ilk maruz kalımdan sonra 90 dakikada atriyal fibrilasyonu tedaviyle en az 1 dakika süreylesinüs ritmine dönen hastaların oranıdır. Etkinlik kısa süreli atriyal fibrilasyonu olan,hemodinamik yönden stabil toplam 390 erişkin hastada incelenmiştir; bu hastalara hipertansiyon(%40.5), iskemik kalp hastalığı (%12.8), kalp kapak hastalığı (%9.2) ve KKY'si (%10.8) olanhastalar dahildir. Bu çalışmalarda BRINAVESS tedavisi plaseboya göre atriyal fibrilasyonu sinüsritmine etkin biçimde döndürmüştür (bkz. Tablo 1). Atriyal fibrilasyondan sinüs ritmine dönüşhızla gerçekleşmiştir (cevap veren hastalarda konversiyona kadar geçen süre ilk infüzyonabaşlandıktan sonra 10 dakikadır) ve sinüs ritmi 24 saat (%97) devam etmiştir. Vernakalant doztavsiyesi, muhtemel iki doz basamağını içeren titrasyonlu tedavidir. Yürütülen klinikçalışmalarda, ikinci dozun ilave etkisi (eğer varsa) bağımsız şekilde belirlenememiştir.

Tablo 1: ACT I ve ACT IlI'de Atriyal fibrilasyonun Sinüs Ritmine Dönüşümü

Atriyal Fibrilasyon Süresi	ACT I			ACT III
	BRINAVESS	Plasebo	p Değerif	BRINAVESS	Plasebo	p Değerif
> 3 saat ile < 7 gün arası	74/145 (%51.0)	3/75 (%4.0)	<0.0001	44/86 (%51.2)	3/84 %(3.6)	<0.0001

fCochran-Mantel-Haenszel testi

BRINAVESS'in sinüs ritmine dönüş ile uyumlu olarak atriyal fibrilasyon semptomlarını giderdiği gösterilmiştir.
Yaş, cinsiyet, hızı kontrol eden ilaçların kullanımı, antiaritmik ilaçların kullanımı, varfarin kullanımı, iskemik kalp hastalığı öyküsü, böbrek fonksiyon bozukluğu veya sitokrom P450 2D6ekspresyonuna bağlı olarak güvenlilik veya etkinlik bakımından anlamlı farklar gözlenmemiştir.
BRINAVESS ile tedavi, çalışma ilacı uygulandıktan sonra 2-24 saat içerisinde elektriksel kardiyoversiyon denenen olgularda bu yönteme yanıt oranını etkilememiştir (başarılıkardiyoversiyon için gereken medyan şok veya joule düzeyi).
Daha uzun süren (> 7 gün ila < 45 gün) atriyal fibrilasyonlu hastalarda atriyal fibrilasyonun konversiyonu (toplam 185 hastada sekonder etkinlik son noktası olarak incelenmiştir)BRINAVESS ile plasebo arasında anlamlı farklar göstermemiştir.
Kardiyak cerrahiden sonra atriyal fibrilasyon gelişen hastalarda etkinlik (ACT II)
Kardiyak cerrahiden sonra atriyal fibrilasyon gelişen hastalarda etkinlik, koroner arter bypass greft ve/veya kapak cerrahisinden sonra 24 saat ile 7 gün arasında devamlı atriyal fibrilasyonyaşayan (3 saat ile 72 saat arası) 150 hastada yürütülen bir faz 3 çift-kör, plasebo-kontrollü,paralel gruplu çalışmada (ACT II) incelenmiştir. BRINAVESS ile tedavi atriyal fibrilasyonusinüs ritmine etkin biçimde döndürmüştür (%47.0 BRINAVESS; %14.0 plasebo; pdeğeri=0.0001). Atriyal fibrilasyondan sinüs ritmine dönüş hızlı olmuştur (infüzyonbaşlangıcından itibaren konversiyona kadar geçen medyan süre 12 dakikadır).
Amiodarona göre etkinlik (AVRO)
Vernakalant hipertansiyon (%74.1), iskemik kalp hastalığı (%19), kalp kapak hastalığı (%3.4) ve KKY'li (%17.2) hastalar dahil olmak üzere atriyal fibrilasyon gelişen (3 saat - 48 saatte) 116hastada incelenmiştir. NYHA sınıf III/IV olan hiçbir hasta çalışmaya alınmamıştır. AVRO'daamiodaron infüzyonu 2 saatte verilmiştir (1 saatte 5 mg/kg yükleme dozu, ardından 1 saatte 50mg idame infüzyon). Birincil son nokta, tedaviye başlandıktan 90 dakika sonra sinüs ritmine (SR)ulaşan hastaların oranıydı; bu, sonuçları bu zaman diliminde görülen etkilerle sınırlamıştır.
Vernakalant tedavisi hastaların %51.7'sini 90 dakikada SR'ye dönüştürürken, amiodaron alan hastalarda bu oran %5.2'ydi ve vernakalant amiodarona kıyasla ilk 90 dakikada AF'den SR'yeanlamlı olarak daha hızlı bir konversiyon sağlamıştır (log-rank p değeri <0.0001).
Pediyatrik Popülasyon
Avrupa İlaç Kurumu (EMA) atriyal fibrilasyonlu pediyatrik popülasyonun tüm alt gruplarında BRINAVESS ile yürütülen çalışmaların sonuçlarının gönderilmesi zorunluluğunu kaldırmıştır(pediyatrik kullanım hakkında bilgi için bkz. bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Hastalarda vernakalantın ortalama pik plazma konsantrasyonları 3 mg/kg vernakalant hidroklorürün tekli 10 dakikalık infüzyonundan sonra 3.9 pg/ml ve dozlar arasında 15 dakikabırakılarak 2 mg/kg dozuyla yapılan ikinci infüzyondan sonra 4.3 pg/ml'dir.

Dağılım:

Vernakalant vücuda geniş ölçüde ve hızla dağılır ve dağılım hacmi yaklaşık 2 l/kg'dır. C_maks ve EAA, 0.5 mg/kg ile 5 mg/kg arasında dozla orantılıdır. Hastalarda vernakalantın tümvücutta tipik klerensi 0.41 l/saat/kg olarak hesaplanmıştır.

Biyotransformasyon:

İnsan serumunda vernakalantın serbest fraksiyonu 1-5 pg/ml konsantrasyon aralığında %53 -63'dür.

Eliminasyon:Hastalardaki karakteristik özellikler

Akut maruz kalım cinsiyet, konjestif kalp yetmezliği, böbrek fonksiyon bozukluğu, karaciğer fonksiyon bozukluğu veya beta blokerlerin ve diğer ilaçların (varfarin, metoprolol, furosemid vedigoksin) eş zamanlı uygulanmasından anlamlı düzeyde etkilenmez. Karaciğer bozukluğu olanhastalarda maruz kalımlar %9-25 oranında artmıştır. Bu durumlar için veya yaş, serum kreatinindüzeyi veya CYP2D6 metabolizmasının durumuna göre BRINAVESS dozunun ayarlanmasıgerekmez.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekli ve tekrarlayan doz toksisitesi ve genotoksi siteyi içeren klasik çalışmalara göre, klinik dışı veriler insanlar için özel bir tehlikeye işaret etmemektedir.
Üremeye yönelik etkiler bakımından, vernakalant intravenöz yolla uygulandıktan sonra vernakalantın tekli intravenöz dozunun ardından insanlarda ulaşılan maruz kalım düzeylerinin(EAA) altında veya benzer kalım düzeylerinde gebelik, embriyofetal gelişim, doğum veya doğumsonrası gelişme üzerinde hiçbir etki gözlenmemiştir. Vernakalantın günde iki kez oral yollauygulandığı embriyofetal gelişim çalışmalarında, vernakalantın tekli intravenöz dozundan sonrainsanlarda ulaşılandan genel olarak daha yüksek maruz kalım düzeyleri (EAA) gözlenmiş vesıçanlarda malformasyonlar (yarık damak, kavisli radius, kavisli/deforme köprücük kemiği,trakeada darlık, tiroid bezinin yokluğu, inmemiş testisler dahil deforme/kaynaşmış/hiç oluşmamışiskelet kemikleri) oluşmuş ve tavşanlarda, test edilen en yüksek dozlarda embriyo/fetus ölümlerive kaynaşmış/ilave sternebralı fetusların sayısında artış görülmüştür.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sitrik asit E330 Sodyum klorürEnjeksiyonluk su
Sodyum hidroksit E524 (pH ayarlaması için)

6.2. Geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün bölüm 4.2'de belirtilenler dışında başka tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

36 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altında oda sıcaklığında saklanmalıdır. Sulandırılmış steril konsantre, sulandırıldıktan sonra 30°C'nin altındaki oda sıcaklığında 12 saat boyunca kimyasal ve fiziksel olarak stabildir.Mikrobiyolojik nedenlerle ürün derhal kullanılmalıdır. Hemen kullanılmazsa, kullanımdan öncemerkezdeki saklama süreleri ve koşulları kullanıcının sorumluluğundadır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

BRINAVESS klorobütil kauçuk tıpa ve alüminyum üst kapaklı tek kullanımlık cam (Tip 1) flakonlar içerisinde sunulur. 1 flakonluk ambalajla sunulan her 30 ml flakon 500 mg vernakalanthidroklorür içerir.
Tüm paket büyüklükleri satılmayabilir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

İnfüzyon için BRINAVESS'in hazırlanması hakkında bilgi için bkz. bölüm 4.2.
Kullanılmamış ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği"'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Merck Sharp Dohme İlaçları Ltd. Şti.
Esentepe - İSTANBUL
Tel : 0212 336 10 00
Faks : 0212 215 27 33
E-posta: [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI

136/72

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 11.09.2013 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

14/14