Vasoxen Plus 5/12,5 Mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Kalp Damar Sistemi » Beta Bloke Edici Ajanlar » Beta Blokerler ve Thiazidler » Beta bloke edici ajanlar, seçici ve tiazidler

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

VASOXEN® PLUS 5/12.5 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin maddeler:

Nebivolol 5 mg
(nebivolol hidroklorür olarak: 2.5 mg SRRR-nebivolol ya da d-nebivolol ve 2.5 mg RSSS-nebivolol ya da l-nebivolol)
Hidroklorotiyazid 12.5 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat 129.25 mg
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORMU

Film kaplı tablet.
VASOXEN PLUS bir yüzünde “5/12.5” kabartması olan ve diğer yüzünde çentik bulunan pembemsi, yuvarlak, hafif bikonveks film kaplı tabletlerdir.
Çentik yutmayı kolaylaştırmak için tableti kırmayı sağlar; iki eşit doza bölünmesi için değildir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLERİ

4.1. Terapötik endikasyonlar

Esansiyel hipertansiyon tedavisi.
VASOXEN PLUS sabit doz kombinasyonu, nebivolol 5 mg ve hidroklorotiyazid 12.5 mg eş zamanlı verildiğinde kan basıncının yeterince kontrol edildiği hastalardaendikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler:

VASOXEN PLUS, nebivolol 5 mg ve hidroklorotiyazid 12.5 mg eş zamanlı verildiğinde kan basıncının yeterince kontrol edildiğinin gösterildiği hastalardaendikedir.
Doz, tercihen günün aynı saatinde alınan bir tablettir (5 mg/12.5 mg). Tabletler yemek ile birlikte alınabilir.

Uygulama şekli:

Sadece ağızdan kullanım içindir.
Film tablet, yemeklerle birlikte, yeterli miktarda su ile yutularak alınır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

VASOXEN PLUS şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalara verilmemelidir (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği ya da bozukluğu olan hastalara ilişkin veriler sınırlıdır. Bu nedenle, bu hastalarda VASOXEN PLUS kullanılması kontrendikedir.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklar ve adolesanlarda çalışma yürütülmemiştir. Bu nedenle, çocuklar ve ergenlerde kullanılması önerilmez.

Geriyatrik popülasyon:

75 yaş üzerindeki hastalara ilişkin sınırlı deneyim bulunduğundan, bu hastalarda dikkatli kullanılmalı ve hastalar yakından izlenmelidir.

4.3 Kontrendikasyonlar

• Etkin maddelere ya da bölüm 6.1'de listenen yardımcı maddelerden herhangibirine aşırı duyarlılık.
• Diğer sülfonamid türevi ilaçlara karşı aşırı duyarlılık (hidroklorotiyazid birsülfonamid türevi tıbbi üründür).
• Karaciğer yetmezliği veya karaciğer fonksiyonu bozukluğunda.
• Anüri, şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 ml/dk).
• Akut kalp yetmezliği kardiyojenik şok ya da IV inotropik tedavi gerektiren kalpyetmezliği dekompanzasyon atağı.
• Sino-atrial blok dahil olmak üzere hasta sinüs sendromu.
• İkinci ve üçüncü derece atriyoventriküler bloğu (Kalp pili olmadan).
• Bradikardi (tedaviye başlamadan önce kalp atım hızı < 60 bpm).
• Hipotansiyon (sistolik kan basıncı < 90 mmHg).
• Şiddetli periferik dolaşım bozuklukları.
• Bronkospazm ve bronşial astım öyküsü.
• Tedavi edilmemiş feokromositoma.
• Metabolik asidoz.
• Dirençli hipokalemi, hiperkalsemi, hiponatremi ve semptomatik hiperürisemi.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Bileşenlerin her birine ait, aşağıda belirtilen tüm uyarılar, VASOXEN PLUS sabit kombinasyonu için de geçerlidir. Bkz bölüm 4.8.

Nebivolol

Aşağıdaki uyarı ve önlemler genel olarak beta adrenerjik antagonistleri için geçerlidir.
•

Anestezi:

Beta blokajının sürdürülmesi indüksiyon ve entübasyon sırasında aritmiriskini azaltır. Cerrahi girişim hazırlığı sırasında beta blokaja ara verilecekse, betaadrenerjik antagonist en az 24 saat önce kesilmelidir.
Miyokard depresyonuna neden olan belli anesteziklerle dikkatli kullanılmalıdır. Hasta vagal reaksiyonlardan intravenöz atropin uygulaması ile korunabilir.
•

Kardiyovasküler:

Genel olarak, beta adrenerjik antagonistler durumu sabit halegelmemiş olan, tedavi edilmemiş konjestif kalp yetmezliği (KKY) hastalarındakullanılmamalıdır.
İskemik kalp hastalığı olan hastalarda beta adrenerjik antagonisti tedavisi 1-2 hafta içinde azaltılarak kesilmelidir. Anjina pektoris alevlenmesinin önlenmesi içingerektiğinde aynı zamanda yerine koyma tedavisi başlanmalıdır.
Beta-adrenerjik antagonistler bradikardiye yol açabilir: Dinlenme halinde kalp atım hızı 50-55 altına düşerse ve/veya hastada bradikardi semptomları görülürse dozazaltılmalıdır.
Beta adrenerjik antagonistler aşağıdaki hastalarda dikkatli kullanılmalıdır:
- Periferik dolaşım bozukluğu olan hastalarda (Raynaud hastalığı ya da sendromu,intermitant kladikasyon) bu bozukluklar alevlenebilir;
- Birinci derece atriyoventriküler bloğu olan hastalarda beta blokörler iletim süresiniolumsuz etkilediğinden;
- Prinzmetal anjinası olan hastalarda karşılanmamış alfa reseptör kaynaklı koronerarter vazokonstrüksiyonu olduğundan: beta adrenerjik antagonistler anjinal ataksayı ve süresini artırabilir.
- Nebivololün genellikle, verapamil ve diltiazem tipi kalsiyum kanal antagonistleri,sınıf I anti-aritmik ilaçlar ve merkezi etkili antihipertansif ilaçlarla kombine olarakkullanılması önerilmemektedir; ayrıntılar için lütfen Bölüm 4.5'e bakınız.
•

Metabolik/Endokrinolojik:

Nebivolol diyabetik hastalarda glukoz düzeyini etkilemez,ancak nebivolol hipogliseminin bazı semptomlarını (taşikardi, palpitasyon)gizleyebileceğinden, diyabetik hastalarda dikkatli olunmalıdır.
Beta adrenerjik blokörler hipertiroidizmde taşikardik semptomları gizleyebilir. Tedavinin ani kesilmesi semptomları artırabilir.
•

Solunum:

Kronik obstrüktif akciğer hastalığında, havayollarındaki konstrüksiyonuşiddetlendirebileceğinden, beta- adrenerjik antagonistler dikkatli kullanılmalıdır.
•

Diğer:

Geçmişinde psöriazis öyküsü olan hastalarda, beta-adrenerjik antagonistlerihastaların durumları dikkatlice değerlendirildikten sonra kullanılmalıdır.
Beta adrenerjik antagonistler allerjenlere karşı duyarlılığı ve anafilaktik reaksiyonların şiddetini artırabilir.

Hidroklorotiyazid

•

Böbrek yetersizliği:

Tiyazid diüretiklerinin tam olarak yarar sağlaması için böbrekfonksiyonlarının değişmemiş olması gerekir. Böbrek hastalığı olan hastalardatiyazidler azotemiyi artırabilir. Böbrek fonksiyonları bozuk hastalarda bu etkinmaddenin kümülatif etkisi gelişebilir. Protein dışı nitrojen artışı ile görülen progresifböbrek bozukluğunda diüretik tedavisinin kesilmesi de göz önüne alınarak tedavininyeniden dikkatlice değerlendirilmesi gerekir.
•

Metabolik ve endokrin etkiler:

Tiyazid tedavisi glukoz toleransını bozabilir. İnsülinya da oral hipoglisemik ilaçların dozunun ayarlanması gerekebilir (bkz bölüm 4.5).Tiyazid tedavisi sırasında latent diabetes mellitus bariz duruma gelebilir.
Kolesterol ve trigliserid düzeyinde artış tiyazid tedavisi ile ilişkili bulunmuştur. Tiyazid tedavisi bazı hastalarda hiperürisemi ve/veya gut hastalığını ortayaçıkarabilir.
•

Elektrolit dengesizliği:

Diüretik tedavisi gören her hastada olduğu gibi, serumelektrolitleri periyodik olarak uygun aralıklarla kontrol edilmelidir.
Hidroklorotiyazid dahil olmak üzere tiyazidler sıvı ve elektrolit dengesizliğine neden olabilir (hipokalemi, hiponatremi ve hipokloremik alkaloz). Sıvı ve elektrolitdengesizliğinin uyarıcı belirtileri; ağız kuruluğu, susuzluk, zayıflık, letarji, sersemlik,huzursuzluk, kas ağrısı ya da kramplar, kas güçsüzlüğü, hipotansiyon, oligüri,taşikardi ve bulantı/kusma gibi gastrointestinal rahatsızlıklardır.
Hipokalemi riski karaciğer sirozu, ağır diürezi, yetersiz oral elektrolit alımı ve eşzamanlı kortikosteroidler ya da ACTH kullanımı olan hastalarda en yüksektir (bkz.bölüm 4.5). Konjenital ya da iyatrojenik uzun QT sendromu olan hastalar hipokalemiaçısından yüksek risk taşırlar. Hipokalemi digital glikozitlerin kardiyotoksisitesini vekardiyak aritmisi riskini artırır. Hipokalemi riski olan hastalarda tedavinin ilkhaftasından başlamak üzere plazma potasyum düzeyinin daha sık izlenmesi gerekir.
Sıcak havada ödemli hastalarda dilüsyonel hiponatremi gelişebilir. Klor eksikliği genellikle hafif olup genellikle tedavi gerektirmez.
Tiyazidler idrardan kalsiyum atılımını azaltabilirler ve bilinen bir kalsiyum metabolizması bozukluğu olmadığı halde serum kalsiyum düzeyinde aralıklı ve hafifartışa yol açabilirler. Belirgin hiperkalsemi gizli hiperparatiroidizmin kanıtı olabilir.Paratiroid fonksiyonu ile ilgili testler yapılmadan önce tiyazidler kesilmelidir.
Tiyazidlerin idrardan magnezyum atılımını artırdığı gösterilmiştir; bu da hipomagnezemiye yol açabilir.
•

Lupus eritematozus:

Tiyazid kullanımında sistemik lupus eritematozus alevlenmesiya da aktivasyonu bildirilmiştir.
•

Anti-doping test:

Bu üründeki hidroklorotiyazid bir anti-doping testinde pozitifanalitik sonuca yol açabilir.
•

Diğer:

Allerji ya da bronşial astım öyküsü olan/olmayan hastalarda duyarlılıkreaksiyonları ortaya çıkabilir.
Tiyazid diüretikleri kullanımında nadir fotosensitivite reaksiyonları bildirilmiştir (bkz bölüm 4.8). Tedavi sırasında fotosensitivite reaksiyonu ortaya çıkarsa, tedavininkesilmesi önerilir. Tedaviye tekrar başlanması gerektiğinde, güneşe ya da suni UVışınlarına maruz kalan bölgelerin korunması önerilir.
• Proteine bağlı iyot: Tiyazidler tiroid bozukluğu belirtisi olmaksızın serum proteininebağlı iyot düzeyini azaltabilir.

Nebivolol/Hidroklorotiyazid Kombinasyonu

Her bir bileşen ile ilgili uyarılara ek olarak, VASOXEN PLUS için:
•

Galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği, glukoz-galaktoz malabsorbsiyonu:4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Farmakodinamik etkileşimler:

Nebivolol

Aşağıdaki etkileşimler genel olarak beta adrenerjik antagonistler için geçerlidir.

Önerilmeyen kombinasyonlar

Sınıf I antiaritmik ilaçlar (kinidin, hidrokinidin, sibenzolin, flekainid, disopiramid, lidokain, meksiletin, propafenon):

Atrioventriküler iletim zamanı üzerindeki etkiartabilir ve negatif inotropik etki artabilir (bkz bölüm 4.4).

Verapamil/diltiazem tipi kalsiyum kanal antagonistleri:

kontraktilite ve atrioventriküler iletim üzerinde negatif etki. Beta blokör tedavisi gören hastalarda intravenöz verapamiluygulaması belirgin hipotansiyona ve atrioventriküler bloğa yol açabilir (bkz. bölüm4.4).

Santral etkili antihipertansifler (klonidin, guanfasin, moksonidin, metildopa, rilmenidin):

Santral etkili antihipertansif ilaçlarla eşzamanlı kullanım santral sempatiktonusu azaltarak kalp yetmezliğini şiddetlendirebilir (kalp atım hızı ve kardiyakoutput'da azalma, vazodilatasyon) (bkz bölüm 4.4). Tedavinin aniden kesilmesi,özellikle beta blokör kesilmeden önce yapılmışsa “rebound hipertansiyon” riskiniartırabilir.

Dikkatli kullanılması gereken kombinasyonlar

Sınıf IIIantiaritmik ilaçlar (Amiodaron):

Atrioventriküler iletim süresi üzerindeki etki artabilir.

Anestezikler - uçucu halojenli:

Beta adrenerjik antagonistler ve anesteziklerin eşzamanlı kullanımı refleks taşikardiyi azaltabilir ve hipotansiyon riskini artırabilir (bkzbölüm 4.4). Genel bir kural olarak beta blokör tedavisinin ani kesilmesindenkaçınılmalıdır. Anestezist, hastanın VASOXEN PLUS kullandığı konusundabilgilendirilmelidir.

İnsülin ve oral antidiyabetik ilaçlar:

Nebivolol glukoz düzeyini etkilememekle birlikte, eşzamanlı kullanım hipogliseminin bazı semptomlarını gizleyebilir (palpitasyon,taşikardi).

Birlikte kullanılabilecek kombinasyonlar

Dijital glikozitler:

Eşzamanlı kullanım atrioventriküler iletim süresini artırabilir. Nebivolol ile gerçekleştirilen klinik çalışmalar etkileşime dair herhangi klinik bir kanıtortaya koymamıştır. Nebivolol digoksin kinetiğini etkilemez.

Dihidropiridin tipi kalsiyum antagonistler (amlodipin, felodipin, lasidipin, nifedipin, nikardipin, nimodipin, nitrendipin):

Eşzamanlı kullanım hipotansiyon riskini artırabilirve yetmezliği olan hastalarda ventriküler pompa fonksiyonunun daha da kötüleşmeriskindeki artış da göz ardı edilemez.

Antipsikotikler, antidepresanlar (trisiklikler, barbitüratlar ve fenotiazinler):

Eşzamanlı kullanım beta blokörlerin hipotansif etkisini artırabilir (aditif etki).

Non steroid antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ):

Nebivololün kan basıncı düşürücü etkisi üzerinde herhangi bir etkisi yoktur.

Sempatomimetik ajanlar:

Eşzamanlı kullanım beta-adrenerjik antagonistlerin etkisini yok edebilir. Beta-adrenerjik ilaçlar hem alfa hem de beta adrenerjik etkileri olansempatomimetik ilaçların alfa-adrenerjik aktivitesinin belirginleşmesine yol açabilir(hipertansiyon, şiddetli bradikardi ve kalp bloğu riski).

Hidroklorotiyazid

Hidroklorotiyazid'e ait potansiyel etkileşimler:

Önerilmeyen eşzamanlı kullanımlar:

Lityum:

Lityumun renal klerensi tiyazidlerle azalabilir ve sonuç olarak,
hidroklorotiyazid ile eşzamanlı kullanımda lityum toksisitesi riski artabilir. Bu nedenle VASOXEN PLUS ve lityum kombinasyonu önerilmez. Eğer bu kombinasyonunkullanılması gerekliyse, serum lityum düzeyinin izlenmesi önerilir.

Potasyum düzeyini etkileyen tıbbi ürünler:

Hidroklorotiyazidin potasyum azaltıcı etkisi (bkz bölüm 4.4) potasyum kaybı ve hipokalemi ile ilişkili diğer tıbbi ürünlerleeşzamanlı kullanıldığında artabilir (örn. diğer kaliüretik diüretikler, laksatifler,kortikosteroidler, ACTH, amfoterisin, karbenoksolon, penisilin G sodyum ya da salisilikasit türevleri). Bu nedenle bu ilaçlarla eşzamanlı kullanım önerilmez.

Dikkat gerektiren eşzamanlı kullanımlar:

Non steroid antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ):

NSAİİ'ler (asetilsalisilik asit (> 3 g/gün), COX-2 inhibitörleri ve non-selektif NSAİİ'ler) tiyazid diüretiklerinin antihipertansifetkisini azaltabilir.

Kalsiyum tuzları:

Tiyazid diüretikleri atılım azalması nedeniyle serum kalsiyum seviyesini artırabilir. Eğer kalsiyum destekleri reçete edilmesi zaruri ise, serumkalsiyum seviyesi izlenmeli ve kalsiyum dozu uygun biçimde ayarlanmalıdır.

Dijital glikozitler:

Tiyazid kaynaklı hipokalemi ya da hipomagnezemi dijital kaynaklı kardiyak aritmi başlamasına yol açabilir.

Serum potasyum bozuklukları ile etkilenen tıbbi ürünler:

VASOXEN PLUS serum potasyum bozukluklarından etkilenen (örn. digitalis glikozitler ve antiaritmikler) vetorsades de pointes (ventriküler taşikardi) oluşturan aşağıdaki tıbbi ürünlerle (bazıantiaritmikler dahil) birlikte kullanıldığında serum potasyumu ve EKG'nin periyodikolarak izlenmesi önerilir (hipokalemi torsades de pointes için kolaylaştırıcı birfaktördür):
- Sınıf Ia antiaritmikler (örn. kinidin, hidrokinidin, dizopiramid).
- Sınıf III antiaritmikler (örn. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid).
- Bazı antipsikotikler (örn. tioridazin, klorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin,siyamemazin, sülpirid, sültoprid, amisülprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol).
- Diğer (örn. bepridil, sisaprid, difemanil, eritromisin IV, halofantrin, mizolastin,pentamidin, sparfloksasin, terfenadin, vinkamin IV).

Nondepolarizan iskelet kası gevşeticiler (örn. tübokürarin):

Nondepolarizan iskelet kası gevşeticilerinin etkisi hidroklorotiyazid ile artabilir.

Antidiyabetik tıbbi ürünler (oral ilaçlar ve insülin):

Tiyazid tedavisi glukoz toleransını etkileyebilir. Antidiyabetik tıbbi ürünlerin dozunun ayarlanması gerekebilir (bkz. bölüm4.4).

Metformin:

Metformin, hidroklorotiyazidin fonksiyonel böbrek yetersizliğine yol açma olasılığı nedeniyle, laktik asidoz riski bulunduğundan dikkatli kullanılmalıdır.

Beta-blokörler ve diazoksitler:

Nebivolol dışındaki beta blokörler ve diazoksitin hiperglisemik etkisi tiyazidlerle artabilir.

Presör aminler (örn. noradrenalin):

Presör aminlerin etkisi azalabilir.

Gut tedavisinde kullanılan tıbbi ürünler (probenesid, sülfinpirazon ve allopürinol):

Hidroklorotiyazid serum ürik asit düzeyini artırabileceğinden ürikozürik ilaçların dozayarlaması gerekebilir. Probenesid ya da sülfinpirazonda doz arttırımı gerekli olabilir.Tiyazid diüretikleri ile eşzamanlı kullanım allopürinole karşı aşırı duyarlılıkreaksiyonlarını artırabilir.

Amantadin:

Tiyazidler amantadinin advers etki riskini artırabilir.

Salisilatlar:

Hidroklorotiyazid yüksek doz salisilatlarla birlikte kullanıldığında, salisilatların merkezi sinir sistemine toksik etkilerini artırabilir.

Siklosporin:

Siklosporin ile eşzamanlı tedavi hiperürisemi riskini ve gut benzeri komplikasyonları artırabilir.

İyotlu kontrast madde:

Diüretik kaynaklı dehidratasyon durumunda, özellikle yüksek doz iyotlu ürünlerle akut böbrek yetmezliği riski artar. Uygulama öncesinde hastaya sıvıdesteği sağlanmalıdır.

Nebivolol ve Hidroklorotiyazidin potansiyel etkileşimleri:

Dikkat gerektiren eşzamanlı kullanımlar:

Diğer antihipertansif ilaçlar:

Diğer antihipertansif ilaçlarla eşzamanlı tedavide aditif hipotansif etki ya da etki artışı görülebilir.

Antipsikotikler, trisiklik antidepr e sanlar, barbitür atlar, narkotik ilaçlar ve alkol:

Bu ilaçların VASOXEN PLUS ile eşzamanlı kullanımı hipotansif etkiyi artırabilir ve/veyapostural hipotansiyona yol açabilir.

Farmakokinetik Etkileşimler:

Nebivolol

Nebivololün metabolizmasında CYP2D6 izoenzimi rol oynadığı için, bu enzimi inhibe eden maddelerle, özellikle de paroksetin, fluoksetin, tioridazin ve kinidin ile eşzamanlıkullanım, aşırı bradikardi ve advers olay riskinde artma ile birlikte plazma nebivololdüzeylerinde artmaya yol açabilir.
Birlikte simetidin uygulaması nebivololun klinik etkilerini değiştirmeksizin kan düzeylerini arttırmıştır. Birlikte ranitidin uygulaması nebivolol farmakokinetiğinietkilememiştir. VASOXEN PLUS'ın yemeklerle, antasitlerin de yemekler arasındaalınması koşuluyla iki uygulama beraber reçetelendirilebilir.
Nebivololün nikardipin ile kombinasyonu, klinik etkilerini değiştirmeden, her iki ilacın plazma düzeylerini hafifçe artırmıştır. Birlikte alkol, furosemid veya hidroklorotiyaziduygulaması nebivololün farmakokinetiğini etkilememiştir. Nebivolol varfarinin defarmakokinetiğini ve farmakodinamiğini etkilemez.

Hidroklorotiyazid

Hidroklorotiyazid emilimi, anyonik değişim rezinleri (örn.

Kolestiramin ve kolestipol rezinleri)

varlığında bozulur.

Sitotoksik ilaçlar:siklofosfamid, florourasil, metotreksat)4.6. Gebelik ve LaktasyonGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi: D

Çocuk Doğurma Potansiyeli Bulunan Kadınlar/Doğum Kontrolü

Gebe kalmayı planlayan kadınlarda kullanımı önerilmez. Hasta, tedavi esnasında gebe kalırsa VASOXEN PLUS kullanımı bırakılmalıdır

Gebelik dönemi

VASOXEN PLUS'ın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır. Her bir bileşenle yapılmış hayvan çalışmaları nebivolol ve hidroklorotiyazidkombinasyonunun üreme üzerindeki etkisini göstermek için yeterli değildir (bkz. bölüm5.3).

Nebivolol

Nebivololün gebelikte kullanımına ilişkin potansiyel zararının saptanması için yeterli veri yoktur. Bununla birlikte, Nebivolol'ün gebelik ve/veya fötus/yenidoğan üzerindezararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. Genel olarak, beta adrenoseptör blokörlergelişme geriliği, intrauterin ölüm, düşük yapma ya da erken doğum ile bağlantılıplasental perfüzyonu azaltır. Advers etkiler (hipoglisemi ve bradikardi gibi) fetus veyenidoğanda ortaya çıkabilir. Eğer beta-adrenoreseptör blokörleri ile tedavi gerekliyse,beta

1

-selektif adrenoreseptör blokörleri tercih edilmelidir.
VASOXEN PLUS gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Eğer nebivolol ile tedavinin gerekli olduğu göz önüne alınırsa, uteroplasental kan akışı vefetal büyüme takip edilmelidir. Gebelik ya da fetus üzerine zararlı etkileri olmasıdurumunda alternatif tedavi düşünülmelidir. Yenidoğanlar yakından takip edilmelidir.Hipoglisemi ve bradikardi semptomları genellikle ilk 3 gün içinde beklenir.

Hidroklorotiyazid

Gebelik döneminde özellikle ilk trimesterde hidroklorotiyazid ile deneyimler sınırlıdır. Hayvan çalışmaları yetersizdir.
Hidroklorotiyazid plasentaya geçer. Hidroklorotiyazid farmakolojik etki mekanizmasının temelinde, gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterinde fetoplasentalperfüzyona ve ikterus, elektrolit dengesizliği ve trombositopeni gibi fötal ve neonataletkilere neden olabilir.
Hidroklorotiyazid plazma hacminin azalma sı ve plasental hipoperfüzyon riski nedeni ile gestasyonel ödem, gestasyonel hipertansiyon ve preeklempsi tedavisi için hastalığınseyri üzerinde olumlu etkisi olmadan kullanılmamalıdır.
Hidroklorotiyazid diğer bir tedavi seçeneği olmayan nadir durumlar hariç gebelerde esansiyel hipertansiyon tedavisi için kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Nebivololün insanda süte geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvan çalışmaları nebivololün süte geçtiğini göstermiştir. Beta-blokörlerin çoğu, özellikle nebivolol gibilipofilik bileşikler ve aktif metabolitleri anne sütüne değişik oranlarda geçer.
Hidroklorotiyazid küçük miktarlarda anne sütüne geçmektedir. Tiyazidler yoğun diüreze neden oldukları yüksek dozlarda süt üretimini durdurabilir.
Emzirme döneminde VASOXEN PLUS kullanımı önerilmemektedir. Eğer VASOXEN PLUS emzirme döneminde kullanılırsa, doz mümkün olduğu kadar düşük tutulmalıdır.

Üreme Yeteneği/ Fertilite

VASOXEN PLUS'ın insanlarda kullanımı üzerine veriler yetersizdir, ancak ayrı ayrı her bir etkin madde insan ve hayvanlarda fertiliteyi etkilememiştir.

Nebivolol:

Sağlıklı erkek gönüllülerle yapılan randomize, çift körlü, plasebo ve aktif kontrollü, paralel grup çalışması, nebivololün adrenal fonksiyon, luteinizan hormon ve testosterondüzeyleri üzerine etkisini belirlemek için gerçekleştirilmiştir. Bu çalışma, 6 hafta,günlük 10 mg nebivolol dozunun, ACTH sitümüle erkek serum kortizolü AU X 0-120dakika, serum LH veya serum toplam testosteron üzerinde anlamlı bir etkisi olmadığınıgöstermiştir.
Erkek sıçan ve farelerde MRHD'nin sırasıyla 10 ve 5 katı dozajlarda spermatogenez etkileri görülmüştür. Sıçanlarda spermatogenez etkileri, geri döndürülememiş ve dörthaftalık iyileştirme dönemi esnasında kötüleşmiştir. Ancak farelerde nebivololün spermüzerine etkileri, kısmen geri döndürülebilirdir.

Hidroklorotiyazid:

Bu çalışmalarda diyetleri aracılığıyla, sırasıyla çiftleşmeden önce ve gebelik boyunca günde 100 ve 4 mg/kg'ye kadar dozlara maruz bırakılan, her iki cinsiyetteki sıçan vefarelerde fertilite üzerine hidroklorotiyazidin advers etkisi yoktur. Önerilen maksimuminsan dozları, vücut-ağırlığı temel alındığında 400 (fare) ve 16 (sıçan) ve vücut-yüzeyalanı temel alındığında 38 (fare) ve 3.3 (sıçan) katıdır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneği üzerine etkileri ile ilgili çalışma yoktur. Bununla birlikte, antihipertansif ilaç kullanımında, araç veya makina kullanırken bazen başdönmesi ve yorgunluk hissinin oluşabileceği dikkate alınmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

İstenmeyen etkiler, aşağıdaki bağlantı kullanılarak sıklık sırasına göre sıralanırlar; çok yaygın > 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100);seyrek

(>

1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).
İstenmeyen etkiler, her bir etkin madde için ayrı ayrı listelenmiştir.

Nebivolol

Tek başına nebivolol kullanımı ardından çoğu hafif ve orta derecede olmak üzere bildirilen advers reaksiyonlar sıklığına ve sistem organ sınıflandırmasına göre aşağıdaverilmiştir:

Bağışıklık sistemi bozukluklar:

Bilinmiyor: Anjiyonörotik ödem, hipersensivite.

Psikiyatrik bozukluklar:

Yaygın olmayan: Kabus, depresyon.

Sinir sistemi bozuklukları:

Yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi, parestezi.
Çok seyrek: Senkop.

Göz bozuklukları:

Yaygın olmayan: Görme bozuklukları.

Kardiyak bozukluklar:

Yaygın olmayan: Bradikardi, kalp yetmezliği, AV iletiminde yavaşlama/AV blok.

Vasküler bozukluklar:

Yaygın olmayan: Hipotansiyon, intermitant kladikasyon (artışı).

Solunum, göğüs ve mediastinal bozukluklar:

Yaygın: Dispne.
Yaygın olmayan: Bronkospazm.

Gastrointestinal bozukluklar:

Yaygın: Konstipasyon, bulantı, diyare.
Yaygın olmayan: Dispepsi, karında gaz, kusma.

Deri ve derialtı dokusu bozuklukları:

Yaygın olmayan: Kaşıntı, eritematöz döküntü.
Çok seyrek: Psöriazis alevlenmesi.

Üreme sistemi ve meme bozuklukları:

Yaygın olmayan: Empotans.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar:

Yaygın: Yorgunluk, ödem.
Bu istenmeyen etkiler bazı beta-adrenerjik antagonistler için de bildirilmiştir: Halüsinasyonlar, psikozlar, konfüzyon, soğuk/siyanotik ekstremiteler, Raynaudfenomeni, göz kuruluğu ve praktolol-tipi okulo-mukokütanöz toksisite.

Hidroklorotiyazid

Tek başına hidroklorotiyazid kullanımında bildirilen istenmeyen etkiler aşağıdadır:

Kan ve lenf sistemi bozuklukları:

Bilinmiyor: Lökopeni, nötropeni, agranülositoz, trombositopeni, aplastik anemi, hemolitik anemi, kemik iliği yetmezliği.

Bağışıklık sistemi bozuklukları:

Bilinmiyor: Anafilaktik reaksiyon.

Metabolizma ve beslenme bozuklukları:

Bilinmiyor: Anoreksi, dehidratasyon, gut, diabetes mellitus, metabolik alkaloz, hiperürisemi, elektrolit dengesizliği (hiponatremi, hipokalemi, hipomagnezemi,hipokloremi, hiperkalsemi), hiperglisemi, hiperamilazemi.

Psikiyatrik bozukluklar:

Bilinmiyor: Apati, konfüzyonel durum, depresyon, sinirlilik, huzursuzluk, uyku bozukluğu.

Sinir sistemi bozuklukları:

Bilinmiyor: Konvülziyonlar, bilinç baskılanması, koma, baş ağrısı, baş dönmesi, parestezi, parezi.

Göz bozuklukları:

Bilinmiyor: Ksantopsi, bulanık görme, miyopi (kötüleşmiş), gözyaşında azalma.

Kulak ve labirent bozuklukları:

Bilinmiyor: Vertigo.

Kardiyak bozukluklar:

Bilinmiyor: Kardiyak aritmi, palpitasyon.

Vasküler bozukluklar:

Bilinmiyor: Ortostatik hipotansiyon, tromboz, embolizm, şok.

Solunum, göğüs ve mediastinal bozukluklar:

Bilinmiyor: Solunum distresi, pnömoni, interstisyel akciğer hastalığı, pulmoner ödem.

Gastrointestinal bozukluklar:

Bilinmiyor: Ağız kuruluğu, bulantı, kusma, mide rahatsızlığı, diyare, konstipasyon, karın ağrısı, paralitik ileus, flatulans, siyaloadenit, pankreatit.

Hepato-bilier bozukluklar:

Bilinmiyor: Kolestatik sarılık, kolesistit.

Deri ve derialtı doku bozuklukları:

Bilinmiyor: Kaşıntı, purpura, ürtiker, fotosensitivite reaksiyonu, döküntü, deride lupus eritematozus, nekrotik vaskülit, toksik epidermal nekroz.

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Bilinmiyor: Kas spazmları, miyalji.

Böbrek ve idrar bozuklukları:

Bilinmiyor: Böbrek yetersizliği, akut böbrek yetersizliği, intersitisyel nefrit, glikozüri.

Üreme sistemi ve meme bozuklukları:

Bilinmiyor: Erektil disfonksiyon.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Bilinmiyor: Asteni, pireksi, yorgunluk, susuzluk.

Araştırmalar:

Bilinmiyor: Elektrokardiyogram değişiklikleri, kolesterol ve trigliserid artışı.

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar

Nebivolol ile doz aşımına ilişkin veri bulunmamaktadır. Beta blokörlerle doz aşımı semptomları: Bradikardi, hipotansiyon, bronkospazm ve akut kalp yetmezliğidir.
Hidroklorotiyazid ile aşırı doz, aşırı diürezden kaynaklanan elektrolit azalmasıyla (hipokalemi, hipokloremi, hiponatremi) ve dehidrasyonla bağlantılıdır. En sık aşırıdozaj belirtileri bulantı ve uyuklamadır. Hipokalemi kas spazmına sebep olabilirve/veya dijital glikozidlerinin veya belirli anti-aritmik tıbbi ürünlerin aynı zamandakullanımına bağlı kardiyak aritmileri şiddetlendirebilir.

Tedavi

Doz aşımı veya aşırı duyarlılık durumunda, hasta yakın takibe alınmalı ve yoğun bakım ünitesinde tedavi edilmelidir. Kan glukoz düzeyleri kontrol edilmelidir. Serumelektrolitleri ve kreatinin sıkça izlenmelidir. Gastrointestinal kanalda hala bulunabilecekherhangi bir ilaç kalıntısının emilimi gastrik lavajla önlenmeli ve aktive edilmiş kömürve bir laksatif uygulanmalıdır. Suni solunum gerekli olabilir. Bradikardi veya aşırı vagalreaksiyonlar atropin veya metilatropin uygulanarak tedavi edilmelidir. Hipotansiyon veşok plazma/plazma substituentleri ve gerekli ise, katekolaminlerle tedavi edilmelidir.Elektrolit dengesizliği düzeltilmelidir. Beta-bloke edici etki, yavaş intravenöz uygulamaşeklinde, istenen etki elde edilinceye kadar izoprenalin ile yaklaşık 5 pg/dakika dozundabaşlanarak veya dobutamin ile 2.5 pg/dakika dozu ile başlanarak kaldırılabilir. Refraktörolgularda izoprenalin, dopamin ile kombine edilebilir. Eğer bu da arzu edilen etkiyioluşturamazsa intravenöz 50-100 pg/kg glukagon uygulaması düşünülebilir. Gerekirse,bir saat içinde tekrarlanmalı ve bunu gerekirse 70 pg/kg/saat dozunda i.v. glukagoninfuzyonu izlemelidir. Tedaviye dirençli bradikardilerin ekstrem olgularında birpacemaker takılabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Selektif beta blokör ajanları ve tiyazidler ATC kodu: C07BB12
VASOXEN PLUS selektif beta blokör antogonisti olan nebivolol ile bir tiyazid diüretiği olan hidroklorotiyazidin bir kombinasyonudur. Bu kombinasyon, monoterapilere görekan basıncını daha fazla düşüren aditif antihipertansif etkiye sahiptir.

Nebivolol

iki enantiomerin, SRRR-nebivolol (veya d-nebivolol) ile RSSS-nebivolol (veya /-nebivolol), bir rasematıdır. Nebivolol iki farmakolojik aktiviteyi birleştirir:
• Kompetitif ve selektif bir beta-reseptör antagonistidir: Bu etki SRRR-enantiomerine (d-enantiomeri) bağlıdır.
• L-arjinin/nitrik oksit yolağı ile etkileşimi nedeniyle hafif bir vazodilatör etkisivardır.
Nebivololün tek ve tekrarlanan dozları, istirahatte ve egzersiz sırasında, hem normotansiflerde hem de hipertansif hastalarda, kalp atım hızı ve kan basıncını düşürür.Antihipertansif etki kronik tedavi süresince sürdürülür.
Terapötik dozlarda, nebivololün alfa-adrenerjik antagonistik etkisi yoktur.
Hipertansif hastaların nebivolol ile akut ve kronik tedavisi sırasında sistemik vasküler rezistans azalır. Kalp hızı azalmasına rağmen, atım hacmindeki artış nedeniyle dinlenmeve egzersiz sırasındaki kalp debisi korunur. Diğer beta1 reseptör antagonistleri ilekıyaslandığında bu hemodinamik farklılıkların klinik anlamlılığı tam olarak tespitedilmemiştir.
Hipertansif hastalarda nebivolol, endotel disfonksiyonlu hastalarda azalmış olan, asetilkoline (ACh) karşı NO- kaynaklı vasküler yanıtı arttırır.
Hayvanlar üzerindeki

in vitroin vivo

çalışmalar, nebivololün intrinsik sempatomimetik aktivitesinin olmadığını göstermiştir.
Hayvanlar üzerindeki

in vitroin vivo

çalışmalar, farmakolojik dozlardaki nebivololün membran stabilize edici etkisinin olmadığını göstermiştir.
Sağlıklı gönüllülerde yapılan araştırmalar, nebivololün maksimum egzersiz kapasitesi ya da dayanıklılık üzerine anlamlı bir etkisi olmadığını göstermiştir.

Hidroklorotiyazid5.2.Farmakokinetik özellikler

Nebivolol ve hidroklorotiyazidin eşzamanlı kullanımı, etkin madde biyoyararlanımlarını etkilemez. Kombinasyon tableti bileşenlerin ayrı olarak verilmesi ile biyoeşdeğerdir.

Genel özellikler:

Emilim:

Nebivololün her iki enantiomeri de oral uygulamadan sonra hızla absorbe edilir. Nebivololün absorpsiyonu yiyeceklerden etkilenmez; nebivolol yemeklerle veya açkarnına alınabilir.
Oral biyoyararlanımı hızlı metabolize edenlerde %12 olup yavaş metabolize edenlerde tam kabul edilir. Kararlı durumda ve aynı doz düzeyinde değişmemiş nebivololün tepeplazma konsantrasyonu yaygın metabolize edenlere göre yavaş metabolize edenlerdeyaklaşık 23 kat yüksektir. Değişmemiş ilaç ve aktif metabolitleri düşünüldüğünde, tepeplazma konsantrasyonu farkı 1.3-1.4 kattır. Metabolizma hızındaki değişiklikler nedeniyleVASOXEN PLUS dozu daima hastanın bireysel gereksinimine göre ayarlanmalıdır: Zayıfmetabolize edenler daha düşük doza gereksinim duyabilir.
Plazma konsantrasyonları 1-30 mg aralığında doz ile orantılıdır. Nebivololün farmakokinetiği yaştan etkilemez.
Hidroklorotiyazid oral uygulamayı takiben iyi absorbe edilir (%65-75). Plazma konsantrasyonları uygulanan doz ile doğrusal ilişkilidir. Hidroklorotiyazidin absorbsiyonuintestinal geçiş süresine bağlıdır; intestinal geçiş zamanı yavaş olduğunda, örneğinbesinlerle alındığında emilim artar. En az 24 saat plazma düzeyi izlendiğinde, plazma yarıömrünün 5.6 ve 14.8 saat arasında değiştiği ve doruk plazma düzeyine 1-5 saat sonraulaşıldığı gözlenmiştir.

Dağılım

:
Plazmada, her iki nebivolol enanatiomeri başlıca albumine bağlıdır. Plazma proteinlerine bağlanma SRRR-nebivolol için %98.1, RSSS-nebivolol için ise %97.9'dur.
Hidroklorotiyazid %68 oranında plazma proteinlerine bağlanır ve görünür dağılım hacmi 0.83 - 1.14 L/kg'dir. Hidroklorotiyazid plasentaya geçer fakat kan beyin bariyerinigeçemez.

Biyotransformasyon:

Nebivolol, kısmen aktif hidroksi-metabolitleri olmak üzere ileri derecede metabolize edilir. Nebivolol alisiklik ve aromatik hidroksilasyon, N-dealkilasyon ve glukuronidasyonyoluyla metabolize edilir. Ayrıca, hidroksi metabolitlerin glukuronidleri oluşur.Nebivololün aromatik hidroksilasyon ile metabolizması CYP2D6 bağımlı genetikoksidatif polimorfizm gösterir.
Hidroklorotiyazid metabolizması çok zayıftır. Neredeyse tümü idrarla değişmeden atılır.

Eliminasyon:

Hızlı metabolize edicilerde, nebivolol enantiomerlerinin eliminasyon yarı-ömürleri ortalama 10 saattir. Metabolizması yavaş olanlarda ise, bunların yarı-ömürleri 3-5 kezdaha uzundur. Hızlı metabolize edicilerde, RSSS-enantiomerlerinin plazma düzeyleriSRRR-enantiomerlerinden biraz daha fazladır. Metabolizması yavaş olanlarda bu farkdaha büyüktür. Hızlı metabolize edicilerde, her iki enantiomerin hidroksimetabolitlerinineliminasyon yarı-ömürleri ortalama 24 saattir ve metabolizması yavaş olan kişilerde busüre iki kat daha uzundur.
Bireylerin çoğunda (hızlı metabolize ediciler) kararlı-durum plazma düzeylerine, nebivolol ile 24 saat içinde, hidroksimetabolitleri ile ise bir kaç günde ulaşılır.
Uygulamadan bir haf

t

a sonra, dozun %38'i idrarla, %48'i feçesle atılır. İdrarla değişmemiş nebivolol atılımı dozun %0.5'inden azdır.
Hidroklorotiyazid esas olarak böbrek yolu ile atılır. Oral dozdan 3-6 saat sonra hidroklorotiyazidin en az %95'i değişmemiş halde idrarda gözlenir. Böbrek hastalığıolanlarda hidroklorotiyazid plazma konsantrasyonu artar ve eliminasyon yarı ömrü uzar.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Nebivolol

Nebivolol, terapötik dozaj aralığı dahilinde doğrusal bir farmakokinetik profile sahiptir.

Hidroklorotiyazid

Hidroklorotiyazid, terapötik dozaj aralığı dahilinde doğrusal bir farmakokinetik profile sahiptir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi veriler insanlarda nebivolol ve hidroklorotiyazid kombinasyonuna ilişkin özel bir tehlike ortaya koymamıştır. Bu sonuca; bileşenlerle yapılan geleneksel güvenlilikfarmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyelçalışmalarına dayanarak ulaşılmıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Çekirdek tablet

Polisorbat 80 (E433)
Hipromelloz (E464)
Laktoz monohidrat Mısır nişastası
Kroskarmelloz sodyum (E468)
Mikrokristalin selüloz (E460)
Kolloidal silikondioksit anhidrus (E551)
Magnezyum stearat (E572)

Kaplama

Hipromelloz (E464 )
Mikrokristalin selüloz (E460)
Makrogol 40 stearat Tip I Titanyum dioksit (E171)
Karminler (Karminik asit alüminyum lake, E120)

6.2. Geçimsizlikler6.3. Raf ömrü

36 ay

6.3. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25^oC'nin altında oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.4. Ambalajın niteliği ve içeriği

Tabletler blister (PP/COC/PP/aluminyum) ambalaj içindedir.
Ambalaj büyüklükleri 28 ve 84 film kaplı tabletler halindedir.

6.5. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği“ ve “ Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygunolarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Ulagaylar İlaç San. ve Tic. A.Ş.
Davutpaşa Cad. No:12 (34010)
Topkapı - İSTANBUL Tel.: (212) 467 11 11Faks: (212) 467 12 12

8. RUHSAT NUMARASI

253/37

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsatlandırma tarihi: 18.09.2013 Son yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

19