Wansaar Plus 80/12.5mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Kalp Damar Sistemi » Renin - Anjiyotensin Sistemi » Anjiyotesin II Antagonistleri Kombinasyonları » Anjiyotensin II Antagonistleri ve Diüretik » Valsartan ve Hidroklorotiyazid

KISA ÜRÜN BİLGİSİ L BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

WANSAAR PLUS 80/12.5 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin maddeler:

Valsartan 80 mg
Hidroklorotiyazid 12.5 mg

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film tablet
Açık turuncu renkli, oval şeklinde bikonveks, her iki yüzü çentiksiz film kaplı tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

• Hipertansiyon tedavisi
* WANSAAR PLUS, kan basıncı monoterapİyle yeterince kontrol altına almaıbayanhastalardaki hipertansiyonun tedavisinde endikedir. Bu sabit doz kombinasyonu, ikincibasamak tedavisi olarak kullanılmalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

Doktor tarafından başka bir şekilde tavsiye edilmediği takdirde önerilen WANSAAR ÜPLUS dozu, günde 1 film kaplı tablettir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Klinik olarak uygun olduğunda 80 mg valsartan/12.5 mg hidroklorotiyazid veya 160 mg valsartan/12.5 mg hidroklorotiyazid ya da 320 mg valsartan/12.5 mg hidroklorotiyazidkullanılabilir. Gerektiğinde 160 mg valsartan/25 mg hidroklorotiyazid veya 323 mgvalsartan/25 mg hidroklorotiyazid kullanılabilir. Maksimal antihipertansif etki, 2-4 haftaiçerisinde görülür.

Uygulama şekli:

WANSAAR PLUS besinlerle birlikte ya da tek başına su ile birlikte alınabilir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:
Hafıf-orta şiddetteki böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi >30 ml/dakika) dozaj ayarlanmasına ihtiyaç yoktur. Hidroklorotiyazid bileşeni nedeniyle WANSAAR ⁵LUSanürisi olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3.) ve şiddetli böbrek yetmezliğ olanhastalarda (GFR < 30 ml/dk) dikkatle kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4.). Tiyazid diüretkleri,şiddetli böbrek yetmezliğinde (GFR<30 ml/dk) monoterapi olarak etkili değildirler anc ık birkıvrım diüretiği ile birlikte dikkatle kullanıldığında GFR<30 ml/dk olan hastalarda bile yararlıolabilir.
Karaciğer yetmezliği:


Kolestazın eşlik etmediği hafıf-orta şiddette karaciğer yetersizliği olan hastalarda doz, aşmamalıdır. Valsartan bileşeni nedeniyle şiddetli karaciğer yetmezliği ya da safra sirckolestazı bulunan hastalarda WANSAAR PLUS kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve
Pediyatrik popülasyon: Valsartan/hidroklorotiyazid güvenlilik ve etkililik veri olmaması sebebiyle 18 yaş altındaki çocuklarda kullanımı önerilmemektedir.
Geriyatrik popülasyon: 65 yaş veya üzerindeki hastalarda, valsartanın etkililiği ve güvenliliğinde bir fark gözlenmemiştir. Ancak bu popülasyonda, tedavide daha fazlahassasiyet gösterilmesi göz ardı edilmemelidir.
4.3. Kontrendikasyonlar

* Valsartan, hidroklorotiyazid, diğer sülfonamid kökenli tıbbi ürünler veya WANŞPLUS'ın içerdiği diğer maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlıkta
* Gebelikte (bkz. Bölüm 4.4. ve 4.6),
* Şiddetli karaciğer yetmezliği, safra sirozu ve kolestazda,
* Hidroklorotiyazid nedeniyle WANSAAR PLUS anürisi olan hastalarda;

* Refrakter hipokalemi, hiponatremi, hiperkalsemi ve semptomatik hiperüris|ekontrendikedir.
4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Serum elektrolit değişiklikleri:


Potasyum takviyesi, potasyum tutucu diüretikler, potasyum içeren yapay tuzlar potasyum düzeylerini artıran heparin vs. gibi diğer ilaçlar WANSAAR PLUS iledikkatle kullanılmalıdır. Tiyazid diüretikleri, yeni başlayan hipokalemiyi hızlandırabilirönceden mevcut hipokalemiyi şiddetlendirebilir. Tiyazid diüretikleri, örneğin tuz kayb;nefropatiler ve böbrek fonksiyonunun prerenal (kardiyojenik) bozukluğu gibipotasyum kaybının bulunduğu koşullara sahip hastalarda dikkatle kullanılmalıdır,hipokalemiye klinik bulgular eşlik ediyor ise (örn. kas zayıflığı, parezi ya dadeğişiklikleri) WANSAAR PLUS kullanımına son verilmelidir. Tiyazidlere başlaönce hipokaleminin ve eşlik eden hipomagnezemİnin düzeltilmesi tavsiye edilir. Pot|^:ve magnezyum serum konsantrasyonları periyodik olarak kontrol edilmelidir.
diüretiklerini kullanmakta olan tüm hastalar, elektrolit dengesizlikleri (özellikle potasyum) açısından izlenmelidir.
Tiyazıd diüretikleri, yeni başlayan hiponatremi ve hipokloremık alkalozu hızlandırabilir ya da önceden mevcut hiponatremiyi şiddetlendirebilir. İzole vakalarda nörolojik belirlilerin(bulantı, progresif oryantasyon bozukluğu) eşlik ettiği hiponatremi gözlemlenmiştir. Serumsodyum konsantrasyonlarının düzenli takibi tavsiye edilir.
Sodyum ve/veya hacim açığı olan hastalar:
Hidroklorotiyazid dahil olmak üzere tiyazid diüretik alan hastalar sıvı ya da ele|ctrolit dengesizliği İle ilgili klinik belirtiler açısından gözlenmelidir.

Yüksek doz diüretik kullananlarda olduğu gibi ileri derecede sodyum ve/veya hacim olan hastalarda W ANSA AR PLUS tedavisine başlanmasından sonra nadir desemptomatik hipotansiyon görülebilir. WANSAAR PLUS, sadece önceden varolan sove/veya hacim açığı düzeltme yapıldıktan sonra kullanılmalıdır aksi durumda tedaviyetıbbi gözetim altında başlanmalıdır.

Hipotansiyon görülürse hasta sırtüstü yatırılmalı ve gerekirse intravenöz serum fizyolojik infüzyonu uygulanmalıdır. Kan basıncı stabilize olduktan sonra, tedaviye devam edilebiliı

;nzım
inhibitörleri ya da anjiyotensin reseptör antagonisileri ile tedavi oligüri ve/veya prcgresif azotemi ve nadir vakalarda akut böbrek yetmezliği ve/veya ölümle ile İlişkili bulunn uştur.Kalp yetmezliği ya da post-miyokardiyal infarktüsü olan hastaların değerlendirmesi, herzaman böbrek fonksiyonu değerlendirmesini de kapsamalıdır. Şiddetli kronik kalp yetmezliğiolan hastalarda Valsartan/hidroklorotiyazid kullanımı ile ilgili bilgi bulunmamaktadır.
Bu nedenle, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin inhibisyonu nedeniyle, WANŞAAR PLUS uygulamasının böbrek fonksiyonunun bozulmasıyla da ilişkili olma olpsıhğıdışlanamamaktadır. WANSAAR PLUS bu hastalarda kullanılmamalıdır.
Böbrek arter stenozu:
Bir veya her iki böbrek arterinde stenoz mevcut olan hastalarda ya da böbrek arterinde fetenoz gelişmiş olan, tek böbrekli hastalarda kandaki üre ve kreatinin düzeyleri yükselebileceğindenWANSAAR PLUS kullanılmamalıdır.
Primer hiperaldosteronizm:
Primer hiperaldosteronizm i olan hastalar, renin-anjiyotensin sistemlerinin aktif durumda olmaması nedeniyle WANSAAR PLUS ile tedavi edilmemelidir.
Aortik ve mitral kapakçık stenozu, hipertrofık obstrüktif kardiyomiyopati:
Diğer tüm vazodilatatörlerde olduğu gibi, aortik ve mitral kapakçık stenozu ya da hipehrofik obstrüktif kardiyomiyopati si (HOCM) olan hastalarda özel dikkat gerekmektedir.
Böbrek yetmezliği:
Hafif ila orta şiddette böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi >30 ml/dakika) olan hastılarda doz ayarlaması gerekmez. Hİdroklorotiyazİd bileşeni nedeniyle WANSAAR PLUS şiddetliböbrek yetmezliği olan hastalarda (GFR<30 ml/dk) dikkatle kullanılmalıdır. T yaziddiüretikleri, kronik böbrek hastalığı olanlarda azotemiyi tetikleyebılir. Tiyazid diüretikleri,şiddetli böbrek yetmezliğinde (GFR<30 ml/dk) monoterapi olarak etkili değildirler ancak birkıvrım diüretiği ile birlikte dikkatle kullanıldığında GFR<30 ml/dk olan hastalarda bile yararlıolabilir (bkz. Bölüm 4.2. ve 5.2). Böbrek yetmezliği olan hastalarda WANSAAR ⁵LUSkullanılırken serum potasyum, kreatinin ve ürik asit düzeylerinin periyodik olarak izlenmesiönerilir.
Böbrek transplantasyonu:

Yakın zamanda böbrek transplantasyonu yapılmış olan hasthlarda Valsartan/hidroklorotiyazid'in güvenli kullanımı ile ilgili olarak herhangi bir deneyimdeğildir.
Karaciğer yetmezliği:
Koiestazın eşlik etmediği, hafıf-orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda dŞdtatle kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).
Anjiyödem:
Valsartan ile tedavi edilmiş hastalarda, larinks ve glotisın şişmesi dahil olmak üzere so unum yolu obstrüksiyonu ve/veya yüz, dudaklar, farinks ve/veya dilin şişmesine neder olananjiyödem bildirilmiştir; bu hastaların bazıları, ADE inhibitörlerİ dahil olmak üzere diğerilaçlarla da anjiyödem yaşamıştır. WANSAAR PLUS anjiyödem geliştiren hastalarda acilenbırakılmalıdır ve bu hastalara WANSAAR PLUS yeniden uygulanmamalıdır.
Sistemik lupus eritematozus:
Hİdroklorotiyazİd in de dahil olduğu tiyazid grubu diüretiklerin sistemik lupus eritematozusu aktif duruma geçirebildiği veya şiddetlendirebildiği bildirilmiştir.
Diğer metabolik bozukluklar:
Hidroklorotiyazidin de dahil olduğu tiyazid grubu diüretikler, glukoz toleransını değişti] ebilir; kolesterol ve trigliserit düzeylerini yükseltebilir. Diyabetik hastalarda insülin ya cp oralhipoglisemik ajanlarda doz ayarlamaları gerekebilir.


Diğer diüretikler gibi hidroklorotiyazid de azalmış ürik asit kierensinden Ötürü serum ü seviyesini yükseltebilir veya hiperürisemiye yol açabilir veya hiperürisemiyi alevlendive duyarlı bireylerde gutu tetikleyebilir. Bilinen kalsiyum metabolizması bozuklukolmadığı durumlarda, tiyazidler idrarla kalsiyum atılımım azaltarak serum kahdüzeylerinde aralıklı ve hafif artışlara neden olabilir. Hidroklorotiyazid, serum kalkkonsantrasyonlarını artırabildiğinden dolayı, hiperkalsemili hastalarda dkullanılmalıdır. Tiyazidin kesilmesine ya da >12 mg/dl düzeyinde olmasına yanıt verineyenbelirgin hiperkalsemi altta yatan hiperparatiroidizmin göstergesi olabilir. Paritiroidfonksiyonu için yapılan testlerden önce tiyazidler kesilmelidir.
Hiperkalsemi ve hipofosfatemili hastalarda uzun süreli tiyazid tedavisi altındaki tirkaç hastada paratiroid bezinin patolojik değişiklikleri gözlenmiştir. Eğer hiperkalsemi görülürsedaha fazla tan isal tetkik gerekmektedir.
Işığa duyarlılık (fotosensitivite):
Tİyazid diüretiklerin kullanımında ışığa duyarlılık reaksiyonlarıyla ilgili vakalar bildiril niştir (bkz. Bölüm 4.8). Tedavi sırasında ışığa duyarlılık reaksiyonu meydana geldiği takdirdetedavinin durdurulması önerilir. Diüretiğin yeniden uygulanması gerekli görüldüğü takdirde,güneşe ya da suni UVA'ya (ultraviole ışınlarına) maruz kalan bölgelerin korunması önerilir.
Gebelik:
Anjiyotensin II Reseptör Antagonistleri (AIIRA'lar) tedavisine gebelik sır£ sında başlanmamalıdır. AIIRA tedavisine devam edilmesinin mutlaka gerekli görüldüğü durımlarharicinde, gebe kalmayı planlayan hastalarda gebelikte kullanım için güvenlilik profilikanıtlanmış alternatif antihipertansif tedavilere geçilmelidir. Gebelik saptandığında, / IIRAtedavisi derhal kesilmeli ve eğer uygunsa alternatif tedaviye başlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve4.6).
Genel:

Diğer anjiyotensin II reseptör antagonistlerine daha önce aşırı duyarlılık göstermiş hastalarda dikkatli olunmalıdır. Alerjisi ve astımı olan hastalarda hidroklorotİyazideduyarlılık reaksiyonlarının meydana gelme olasılığı daha yüksektir.
Akut dar açılı glokom:
Bir sülfonamid olan hidroklorotiyazid, akut geçici miyop ve akut dar açılı glokon ile sonuçlanan idiyosenkratik reaksiyonla ilişkilendirilmiştir. Semptomlar arasında görselkeskinlik azalmasının akut olarak başlaması veya göz ağrısı bulunmaktadır ve genellikleilacın başlamasını takiben saatler içinde ortaya çıkmaktadır. Tedavi edilmeyen daı| açılıglokom, kalıcı görme kaybına yol açabilmektedir.
Ana tedavi, hidroklorotiyazid tedavisinin bir an önce sonJandırılmasıdır. Göz içi basınç kontrol altına alınamadığı takdirde hemen tıbbi veya cerrahi tedavi gerekebilmektedir. Akutdar açılı glokom oluşumundaki risk faktörleri arasında sülfonamide veya penisiline karşı alerjiöyküsü bulunmaktadır.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleriValsa rtan

Potasyum: Potasyum takviyesi, potasyum tutucu diüretikler, potasyum içeren yapay veya potasyum düzeylerini artıran heparin vs. gibi diğer ilaçlarla birlikte dikkatle vepotasyum düzeyleri sık aralıklarla izlenerek kullanılmalıdır.
Seçici siklooksijenaz-2 inhibitörieri (COX-2 İnhibitörleri) dahil inflamatuvar aianlar (NSAID): Anjiyotensin II antagonistleri NSAID ile eşzamanlı uygulandığında, antihipeiansifetkinin hafiflemesi yönünde bir etki ortaya çıkabilir. Ayrıca hacim-açığı olan (diüretikalanlar dahil) yaşlı hastalarda veya böbrek fonksiyonu bozulmuş olan hastalarda eşz;anjiyotensin II antagonistleri ve NSAID kullanımı böbrek fonksiyonlarının kötüleşmeartırabilir. Dolayısıyla, valsartan ve eşzamanlı olarak NSAID alan hastaların tedaibaşlarken veya modifıye ederken böbrek fonksiyonlarının takıp edilmesi Önerilmektedir.

Taşıyıcılar: İnsan karaciğer dokusu ile yapılan

in viiro

çalışmadan elde edilen bulgular, valsartanın hepatik alım taşıyıcısı OATP1B1 ve hepatik akış taşıyıcısı MRP2'nin bir substratıolduğunu göstermiştir. Alım taşıyıcısı (rifampin, siklosporin) veya akış taşıyıcısı (rito ıavir)inhibitörleri ile eşzamanlı uygulama valsartana sistemİk maruziyeti artırabilir.
Valsartan ile monoterapi sırasında aşağıdaki ilaçlarla, klinik önemi olan herhangi b r ilaç etkileşimi bildirilmemiştir: Simetidin, varfarin, furosemid, digoksin, atenolol İndom^tasin,hidroklorotiyazid, amlodipin, glibenklamid.
Hid roklorotiyazid:
Aşağıdaki potansiyel ilaç etkileşimleri, WANSAAR PLUS'ın tiyazid bileşeni sebebiyle gelişebilir.

Lityum: ADE inhibitörleri ve tiyazid grubu diüretikler ile birlikte kullanılması sırisında serum lityum konsantrasyonlarında geri dönüşlü artışlar ve toksİsite bildirilmiştir. Valile lityumun birlikte kullanılması konusunda herhangi bir deneyim olmadığından, böuygulama sırasında serum lityum konsantrasyonlarının izlenmesi önerilir.
Diğer antihipertansif ilaçlar: Tiyazidler, diğer antihipertansif ilaçların antihipertansif ejtkisini artırabilir [örn. guanitidin, metildopa, beta blokörler, vazodilatörler, kalsiyum kanalblokörleri, ADE inhibitörleri, anjiyotensin reseptör blokörleri (ARB) ve direkt renininhibitörleri (DRI)].

İskelet kası gevşeticileri: Hidroklorotiyazid dahil tiyazidler, kürar türevleri gibi iskelet gevşeticilerinin etkisini artırabilir.
Serum eşzamanlı diüretikler, kortikosteroidler, ACTH, amfoterisin, karbenoksolon, peıisilin G, salisilik asit türevleri veya antiaritmiklerin uygulamasıyla artabilir (bkz. Bölüm) 4.4).potasyum seviyelerini etkileyen tıbbi ürünler: Diüretiklerin hipokalemik etkisi
Torsades de pointes'i indükleyebilecek tıbbi ürünler:
• Sınıfla antiaritmikler (örneğin kinidin, hidrokinidin, disopiramid)
• Sınıf III antiaritmikler (örneğin amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)
• Bazı antipsikotikler (örneğin tioridazin, klorpromazin, Ievomepromazin, trifluoperazln,siyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperİdol, droperidc 1)
• Diğerleri (örneğin bepridil, sisaprid, difemanil, eritromisin i.v., halofantrin, ketanserjn,mizolastin, pentamidin, sparfloksasin, terfenadİn, vinkamin i.v.)

Hipokalemi riski nedeniyle, torsades de pointes'i indükleyebilecek tıbbi ürünlerle durumlarda hidroklorotiyazid dikkatle uygulanmalıdır.
Serum sodyum seviyelerini etkileyen tıbbi ürünler: Diüretiklerin hiponatremik etkisi antidepresanlar, antipsikotikler, antiepileptİkler gibi ilaçların eşzamanlı uygulamasıylaartabilir. Bu ilaçların uzun vadeli uygulamasında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Antidiyabetik ajanlar; Herhangi bir tiyazid ile tedavi glukoz toleransını etkileyebilir. İn veya oral antidiyabetik ajanların dozajını ayarlamak gerekebilir. Hidroklorotiyazİdeolası fonksiyonel böbrek yetmezliğiyle indüklenen laktik asidoz riski nedeniyle metijbdikkatle kullanılmalıdır.
Dijitalis glikozidleri: İstenmeyen etki olarak gelişebilen, tiyazidlere bağlı hipokalemi veya hipomagnezemi, digitalise bağlı kalp aritmilerinin başlamasını kolaylaştırabilir (bkz. Jölüm4.4).
NSAİİ'ler ve Seçici COX-2 İnhibitörleri: Salisilik asit türevleri, indometazin gibi nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçların birlikte kullanılması, WANSAAR PLUS'ın tiyazid kompont ntİnindiüretik ve antihipertansif etkilerini zayıflatabilir. Aynı zamanda mevcut hipovolemi, akutböbrek yetersizliğini başlatabilir.
Gut tedavisinde kullanılan tıbbi ürünler (probenesid, sülfmpirazon ve allopurinol): Hidroklorotiyazid serum ürik asit düzeyini yükseltebileceğinden, ürikozürik ilaçlarda dozayarlaması gerekebilir. Probenesid ya da sülfmpirazon dozunun artırılması gerekebilir.Tiyazid diüretiklerin (hidroklorotiyazid dahil) eşzamanlı uygulaması, allopurİnole karş aşırıhassasiyet reaksiyonlarının insidansım artırabilir.
Amantadin: Tiyazid diüretiklerin (hidroklorotiyazid dahil) eşzamanlı uygulaması amantbdinin advers etki riskini yükseltebilir.
Antineoplastik ajanlar (mesela siklofosfamid, metotreksat): Tiyazid diüretikleriyle eşzamanlı uygulanması sitotoksik ajanların böbreklerden atılımını azaltabilir ve miyelosupresif etkileriartabilir.
Antikolinerjik ajanlar: Tiyazid-tipi diüretiklerin biyoyararlantmı antikolinerjik ajânlarla (mesela atropin, biperiden) artabilir. Muhtemelen bunun nedeni gastrointestinal motilİtenin vemide boşalma hızının azalmasıdır. Tam tersine sisaprid gibi prokinetik ilaçlar tiya^id-tipidiüretiklerin biyoyararlanımını azaltabilir.
İyon değiştirici reçineler: Hidroklorotiyazid dahil tiyazid diüretiklerin in emilimi, kolest ramın veya kolestipol ile azalmaktadır. Bununla birlikte, hidroklorotiyazid ve reçine dozajıayarlanarak reçinenin uygulanmasından en az dört saat önce veya 4-6 saat sonrahidroklorotiyazid uygulanması etkileşim ihtimalini minimum seviyeye indirecektir.

D vitamini: Hidroklorotiyazidin de dahil olduğu tiyazid grubu diüretiklerin D vitamini kalsiyum tuzlarıyla birlikte verilmesi, serum kalsiyumundaki yükselmeyi artırabilir.

Siklosporin: Siklosporin ile birlikte kullanılması, gelişme riskini artırabilir.
Kalsiyum tuzları: Tiyazid-tipi diüretikleriyle eşzamanlı kullanım tübüler kalsiyum yen emilimini artırarak hiperkalsemiye yol açabilir.


Diazoksit: Tiyazid diüretikleri diazoksidin hiperglisemik etkisini artırabilir. Betablokörler: Hİdroklorotiyazid dahil olmak üzere tiyazid diüretiklerin beta blokörlezamanlı kullanımı, hiperglisemi riskini artırabilir.


Alkol, barbitüratlar veya narkotikler: Tiyazid-tipi diüretikleriyle eşzamanlı alkol, barbitijratlar veya narkotikler kullanımı ortostatik hipotansiyonu artırabilir.
Pressör aminler: Hidroklorotiyazid, noradrenalin gibi uyarıcı aminlere yanıtı azaltabilir. Bu etkinin klinik anlamı belirsizdir ve kullanım önünde bir engel oluşturmak açışndanyetersizdir.
İyotlu kontrast madde:

Diüretikle indüklenen dehidrasyon durumunda, özellikle de yüksek dozlarda iyotlu kullanımıyla, akut böbrek yetmezliği riski artmaktadır. Uygulamadan önce hastalar rehedilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştİr.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalşması yürütülmemiştİr.

4.6 Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi, D'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

WANSAAR PLUS'ın gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik bulunmaktadır.
RAAS üzerine doğrudan etkili diğer ilaçlarda olduğu gibi WANSAAR PLUS gebe kdlmayı planlayan kadınlarda kullanılmamalıdır. RAAS üzerinde etkili bir ilaç reçete eden hekimler,gebe kalma potansiyeli olan kadınlara bu gruptaki ilaçların gebelik süresince jprtayaçıkabilecek potansiyel riskleri konusunda bilgi vermelidirler.

Gebelik dönemi

RAAS üzerine doğrudan etkili diğer ilaçlarda olduğu gibi WANSAAR PLUS da gebelik sırasında (bkz. Bölüm 4.3) kullanılmamalıdır.


Anjiyotensin II antagonistlerin etki mekanizması nedeniyle, fetus için bir risk olacağı gö:t ardı edilemez. Gebeliğin ikinci ve son üç aylık dönemlerindeki kadınlara anjiyotensin dönüşt irücüenzim (ADE) inhibitörlerinin (renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi - RAAS üzerindespesifik bir ilaç grubu) verilmesi sonucu bu bileşiklere

in utero

maruz kalmasının, gelişmekteolan fetusa zarar verdiği (azalmış böbrek fonksiyonu, kafatası kemikleşmesinde gecikir e) vefetus ölümlerine (hipotansiyon, hiperkalemi) neden olduğu bildirilmiştir. Ayrıca retrosverilerde, gebeliğin ilk trimesterinde ADE inhibitörlerinin kullanımı potansiyeldefektleri riski ile ilişkilendirilmiştir. İstemeyerek valsartan kullanan gebe kadınlarda splbntandüşük, olİgohidramniyon ve yenidoğan böbrek bozukluğu vakaları bildirilmiştir. AnjiyolensinII Reseptör A ntagon i silerine (AIIRA'lara) maruziyetin gebeliğin ikinci trımesterİnden iti ?arengerçekleşmesi durumunda, böbrek fonksiyonunun ve kafatasının ultrason ile kontrolü önAnneleri AIIRA almış olan bebekler hipotansiyon açısından yakından izlenmelidir.
AIIRA tedavisine devam edilmesinin mutlaka gerekli görüldüğü durumlar haricinde, gebe kalmayı planlayan hastalarda gebelikte kullanım için güvenlilik profili kanıtlanmış alternatifantihipertansif tedavilere geçilmelidir. Tedavi sırasında gebelik fark edilecek o|ursa,WANSAAR PLUS kullanımı mümkün olan en kısa zamanda durdurulmalıdır.
Hidroklorotiyazidin de dahil olduğu tiyazid grubu diüretiklere ıntrauterin olarak ıtıaruz kalınmasına fetal veya neonatal sarılık ya da trombositopeniye eşlik eder ve erişkiı Jerdegörülen diğer advers reaksiyonlarla birlikte görülebilir.
Gebelik sırasında, özellikle de ilk trimester sırasında hidroklorotiyazid kullanımıyla ilgili deneyimler sınırlıdır. Hayvanlar üzerindeki çalışmalar yetersizdir. Hidroklorotiyazidplasentadan geçer. Hidroklorotiyazidin farmakolojik etki mekanizmasına dayanarak, ikinci veüçüncü trimester sırasında hidroklorotiyazid kullanımı föto-plasental perflizyonu tehlikeyeatabilir ve sarılık, elektrolit dengesinde bozulma gibi fötal ve neonatal etkilere neden olabilir.

Laktasyon dönemi

Valsartanın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde ynpılan çalışmalar, emziren sıçanlarda valsartanın sütle atıldığını göstermektedir. Hidroklorotiyazidplasentaya geçer ve anne sütü ile atılmaktadır. Bu nedenle WANSAAR PLUSTn laktasyondöneminde kullanımı önerilmemektedir.

Özellikle yenidoğanın ya da prematüre bebeklerin emzirilmesi sırasında, emzirmede kul için güvenlilik profilinin daha iyi olduğu kanıtlanmış alternatif tedaviler tercih edilebilir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Valsartanın ya da hidroklorotiyazidin insan fertilitesi üzerindeki etkilerine dair b lgiler bulunmamaktadır. Sıçanlar üzerinde gerçekleştirilen çalışmalar, valsartanın yit dahidroklorotiyazidin fertilite üzerindeki etkilerine İşaret etmemiştir (bkz. Bölüm 5.3.).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Valsartan/hidroklorotitazid'in araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkisi ile ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Araç veya makine kullanılırken, zaman zamaıı başdönmesi ya da bitkinlik olabileceği göz önünde bulundurulmalıdır.
Diğer antihipertansif ilaçlarla olduğu gibi, araç veya makine kullanırken dikkatli olunması önerilir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Plasebo ile karşılaştırıldığında valsartan + hidroklorotiyazid ile daha sık meydana gelen, klinik çalışmalarda bildirilmiş advers ilaç reaksiyonları ve laboratuar bulguları sistem organsınıfına göre aşağıda sunulmaktadır. Bireysel olarak verilen her bir bileşenle meydana g sidiğibilinen, fakat klinik çalışmalarda gözlenmemiş advers reaksiyonlar,valsartan/hidroklorotiyazid tedavisi sırasında meydana gelebilir.
Advers ilaç reaksiyonları, en sık olan başta olmak üzere sıklığa göre aşağıdaki standart terim kullanılarak sıralanmaktadır: çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan(>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilim niyor(mevcut veriler kullanılarak hesaplanamaz). Her bir sıklık gruplaması içinde aldversreaksiyonlar azalan ciddiyet sırasına göre sıralanmaktadır.
Valsartan/hidroklorotiyazid ile advers ilaç reaksiyonlarının sıklığı

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Dehidrasyon

Sinir sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Baş dönmesi Yaygın olmayan: ParesteziBilinmiyor: Senkop

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Bulanık görme

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Kulak çınlaması

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Hipotansiyon.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Öksürük
Bilinmiyor: Kardiyojenik olmayan pulmoner ödem

Gastrointestinal hastalıklar

Çok seyrek: Diyare

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Miyalji Çok seyrek: Artralji

Böbrek ve idrar hastalıkları

Bilinmiyor: Bozulmuş böbrek fonksiyonu

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Yorgunluk.

Araştırmalar

Bilinmiyor: Serum ürik asit düzeyinde artış, serum bilirubin ve serum kreatinin düzecinde artış, hipokalemi, hiponatremi, kan üre azotunda yükselme, nötropeni.


Çalışma ilacıyla nedensel ilişkisinden bağımsız olarak hipertansif hastalarda klinik çalışmalar sırasında aşağıdaki olaylar gözlenmiştir: Abdominal ağrı, üst abdominal ağrı, anksİyete,asteni, sırt ağrısı, bronşit, akut bronşit, göğüs ağrısı, postüral baş dönmesi, dispepsi, d|ağız kuruması, epistaksi, erektil fonksiyon bozukluğu, gastroenterit, baş ağrısı, hiperhhipoestezi, grip, uykusuzluk, eklem bağı burkulması, kas spazmları, kas gerginliği,tıkanıklığı, nazofarenjit, mide bulantısı, boyun ağrısı, ödem, periferik ödem, otitisuzuvlarda ağrı, palpitasyonlar, faringolaringeal ağrı, pollakiürİ, pireksi, sinüzit,tıkanıklığı, uyku basması, taşikardi, üst solunum yolu enfeksiyonları, İdrarenfeksiyonları, baş dönmesi, viral enfeksiyonlar, görme bozukluğu.
Bireysel bileşenlerle ilgili ilave bilgiler:
Bireysel bileşenlerin birisi ile daha önce bildirilmiş advers reaksiyonlar, klinik çalışma ar ya da pazarlama sonrası dönemde gözlenmemiş olsa bile WANSAAR PLUS'ın da potansiyelistenmeyen etkileri olabilir.
Valsartan ile advers ilaç reaksiyonlarının sıklığı:

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Hemoglobinde azalma; hematokritte azalma; trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Serum hastalığı dahil diğer aşırı duyarlılık/alerjik reaksiyonlar

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: Serum potasyum artışı, hiponatremi

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Baş dönmesi

Vasküler hastalıklar

Bilinmiyor: Vaskülit

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Abdomİnal ağrı

Hepato-bilier hastalıklar

Bilinmiyor: Karaciğer fonksiyon değerlerinin yükselmesi

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Anjiyödem, deri döküntüsü, prurit

Böbrek ve idrar hastalıkları

Bilinmiyor: Böbrek yetmezliği


Çalışma ilacıyla nedensel ilişkisinden bağımsız olarak hipertansif hastalarda klinik çalı^ sırasında aşağıdaki olaylar gözlenmiştir: Artralji, asteni, sırt ağrısı, ishal, baş dönme;ağrısı, uykusuzluk, libido azalması, mide bulantısı, Ödem, farenjit, rinit, sinüzit, üst soyolu enfeksiyonu, viral enfeksiyonlar.
Hidroklorotiyazid ile advers reaksiyonların sıklığı

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek: Kimi zaman purpura ile birlikte trombositopeni
Çok seyrek: Lökopeni, agranülositoz, kemik İliği yetmezliği ve hemolitik anemi Bilinmiyor: Aplastik anemi

Bağışıklık sistemi bozuklukları hastalıktan

Çok seyrek: Aşırı duyarlılık reaksiyonları - pnömonit ve pulmoner Ödem dahil olmak solunum güçlüğü

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Büyük oranda yüksek dozlarda kan lipidlerinde artış Yaygın: Hiponatremi, hipomagnezemi ve hiperürisemi
Seyrek: Hiperkalsemi, hiperglisemi, glikozüri ve diyabetik metabolik durumun ağırlaşması Çok seyrek: Hipokloremik alkolozis

Sinir sistemi hastalıkları

Seyrek: Baş ağrısı, baş dönmesi, uyku bozuklukları, depresyon ve parestezi

Göz hastalıkları

Seyrek: Özellikle tedavinin ilk birkaç haftasında görme bozukluğu Bilinmiyor: Akut açı kapanması glokomu

Kardiyak bozuklukları hastalıklar

Seyrek: Aritmiler

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Alkol, anestezikler ya da sedatiflerle artabilen ortostatik hipertansiyon

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ5.1 Farmakodinamik özellikleri

ATC kodu: C09D A03
Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) aktif hormonu, ADE (anjiyotensin dönüştürücü enzim) etkisiyle anjiyotensin I(ATı)'den meydana getirilen anjiyotensinII(AT

2

)'dir. Anjiyotensin II çeşitli dokuların hücre membranlarındaki spesifik reseptörlerebağlanır. Özellikle kan basıncının hem doğrudan, hem de dolaylı yoldan düzenlenmesi olmaküzere, çok çeşitli fizyolojik etkilere sahip olan anjiyotensin II, güçlü vazokonstriktör etkisinedeniyle doğrudan pressör cevaba yol açar. Ayrıca vücutta sodyum tutulmasını ve aldosteronsalgılanmasını teşvik eder.
Valsartan, ağızdan alındığında aktif olan, spesifik bir anjiyotensin II (Ang II) reseptör antagonistidir. Özellikle, kendisinin bilinen etkilerinden sorumlu olan

ATjATıAT2ATı

reseptörünün etkisini dengeliyor gibi görünmektedir. ATı reseptöründe hiçbir kısmi a^onistetkisi olmayan valsartanın bu reseptöre olan afinitesi, ATo reseptörüne olanın yaklaşık 20.000katıdır.




Valsartan, diğer hormon reseptörlerine veya kardiyovasküler düzenlemede önemli oldukları bilinen iyon kanallarına bağlanmaz ya da bunları bloke etmez.





artmasına, idrar ile daha fazla potasyum kaybına ve serum potasyum düzeyinin azalmasına yol açar. Renin-aldosteron bağlantısını kuran, angiotensin Il'dir; bu nedenle tiyazid grum birdiüretikle birlikte bir angiotensin II reseptör antagon istin in verilmesi, bu diüretilklerinkullanımı ile ilişkili potasyum kaybını önleme eğilimi gösterir.
Hipertansiyon hastalarına valsartan verilmesi sonucunda, nabız hızı değişmeksizin kan bilasıncı azalır.
Hastaların çoğunda, bir tek oral doz uygulamasını takiben 2 saat içinde antihipertans f etki başlar ve 4 ila 6 saat içinde kan basıncındaki azalma en üst noktaya erişir. AntihipertansSf etkidozun verilmesinden sonra 24 saat boyunca devam eder.
Tekrarlanan dozlar kullanıldığı zaman, maksimal kan basıncı azalması, hangi doz kulla ıılırsa kullanılsın genellikle 2-4 hafta içerisinde elde edilir ve uzun süreli tedavi sırasındi aynışekilde devam eder. Valsartanm hidroklorotiyazid ile birlikte kullanılması, kan basııjcındaönemli bir ilave azalma sağlar.
160/1.25 mg doz ile başlayan, valsartan/ hidroklorotiyazid kombinasyonu ile baş angıç tedavisi, şiddetli hipertansiyonu (oturur durumda diyastolik kan basıncı 110 mmHg ve s stolikkan basıncı 140 mmHg) olan hastalarda 160 mg doz ile başlayan valsartan monoterapisi ilekarşılaştırıldığında kan basıncında anlamlı oranda daha yüksek azalmalara yol açmıştır. Diğerçalışmalarda, sistolik ve diyastolik kan basıncı kontrolüne ulaşma olasılığı, tüm başlang ç kanbasıncı düzeylerinde valsartan ve hidroklorotiyazid monoterapisi ile karşılaştın İd ğındabaşlangıç kombinasyon tedavisi ile daha yüksek olmuştur.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Valsartanla birlikte verilen hidroklorotiyazidin sistemik biyoyararlanımı % 30 kadar ızalır. Valsartan kinetiği ise, hidroklorotiyazidin birlikte verilmesinden belirgin şekilde etkilenmez.Kontrollü klinik çalışmalar bu kombinasyonun, her bir etkili maddenin ayrı ayrı verilmesineveya plaseboya kıyasla daha fazla antihipertansif etkiye sahip olduğunu gösterdiğ nden,gözlenmiş olan bu etkileşim, valsartan ve hidroklorotiyazidin kombine kullanımım etkilemez.

Dağılım:

Valsartan, başlıca serum albümini olmak üzere serum proteinlerine yüksek oranda (% 94-97) bağlanır. intravenöz uygulamadan sonra valsartanın kararlı durum dağılım hacmi yaklaşık 17litredir ve valsartanın dokulara kapsamlı bir şekilde dağılmadığına işaret etmektedir.

Bivotransformasvon:

Valsartan yüksek oranda biyotransformasyona uğramaz; yalnızca dozun % 20'si metabolitler olarak geri kazanılmaktadır. Plazmada düşük konsantrasyonlarda bir hidroksi metı bolititanımlanmıştır (valsartan'ın EAA'nin % 10'undan daha az). Bu metabolit farmakolojik olarakinaktiftir.

Eliminasvon:

Valsartan, çok üslü bir yıkılma kinetiğine sahiptir (t'/ı alfa < 1 saat ve t¹/: beta yaklaşık 9 Valsartan temelde dışkı (dozun yaklaşık % 83'ü) ve idrar (dozun yaklaşık % 13'ü)büyük oranda değişmemiş ilaç olarak atılır. İntravenöz uygulamayı takiben, valsplazma klerensi yaklaşık 2 L/s'tir ve renal klerensi 0.62 L/s'tir (total klerensin yakla$ı30'u). Valsartanın yarı ömrü 6 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Valsartanın farmakokinetiği test edilen doz aralığında lineerdir. Tekrarlanan kullanımda valsartanın farmakokİnetiğinde değişiklik olmaz ve günde tek doz alındığında, pek azbirikime neden olur. Erkeklerdeki ve kadınlardaki plazma konsantrasyonlarının benzer olduğugözlenmiştir.

Hidroklorotiyazid

Emilim:

Oral doz sonrasında hidroklorotiyazidin emilimi hızlıdır (T_max yaklaşık 2 saat). Yiyeceklerle birlikte uygulanmasının hidroklorotiyazidin sistemik yararlanımı açlık durumuna mzaranartırdığı ve azalttığı bildirilmiştir. Bu etkilerin şiddeti küçüktür ve klinik önemi azdır Oraluygulama sonrasında hidroklorotiyazidin mutlak biyoyararl anımı yüzde 70 flarakbulunmuştur.

Dağılım:

Dağılım ve eliminasyon kinetiği genellikle bİ-eksponansiyel bozunma fonksiyonu |larak tanımlanmıştır. Görünen dağılım hacmi 4-8 L/kg olarak bulunmuştur. Dolaşışnhidroklorotiyazid başta serum albümin olmak üzere serum proteinlerine bağlıdır (%Hidroklorotiyazid aynı zamanda plazmadaki seviyesinin üç misli kadar seviyede eritrosibirikmektedir.

Bivotransformasvon:

Hidroklorotiyazid ağırlıklı olarak değişmemiş ilaç şeklinde atılmaktadır.

Eliminasvon:

Hidroklorotiyazid terminal eliminasyon fazında ortalama 6 ila 15 saat arasındaki yarılanma ömrü ile plazmadan atılmaktadır. Tekrarlayan dozlarda hidroklorotiyazid kiıetiği
değişmemiştir ve günde bir kere uygulandığında birikim minimal seviyededir. Emilen yüzde 95'ten fazlası değişmemiş bileşik olarak idrarla atılmaktadır.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

Ortalama EAA artışı doğrusaldır ve terapötik aralıkta dozla orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik Özellikler

Böbrek yetmezliği:

Glomerüler Filtrasyon Hızı 30-70 ml/dakika olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez.


Şiddetli böbrek yetmezliği (GFR < 30 ml/dakika) ve diyaliz uygulanan hasta valsartan/hidroklorotiyazid kullanımıyla ilgili herhangi bir veri mevcut değildir. Valsaplazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır ve bu yüzden, diyalizleuzaklaştırılamaz. Buna karşılık, hidroklorotiyazid vücuttan diyaliz ile uzaklaştırılabilir.
Böbrek yetmezliği durumunda, hidroklorotiyazidin ortalama doruk plazma seviyeleri ve EAA değerleri artmaktadır ve idrarla atılım hızı azalmaktadır. Hafif ila orta dereceli bübrekyetmezliği olan hastalarda, ortalama eliminasyon yarılanma ömrü neredeyse ikiyekatlanmıştır. Hidroklorotiyazidin renal klerensi de böbrek fonksiyonları normal olan, 300mL/dakika civarında renal klerense sahip hastalara nazaran büyük miktarda azalmaktadır.Bundan dolayı, WANSAAR PLUS şiddetli böbrek yetmezliği olan (GFR <30 mLAk kika)hastalarda dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4)

Karaciğer yetmezliği:

Hafif (n~6) ila orta (n=5) şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda yapıla ı bir farmakokinetik çalışmada, valsartanın plazmada kalış süresinin, sağlıklı gönüllülerdi kininyaklaşık iki katı olduğu bulunmuştur.
Valsartanın şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılması konusunda herhangi bir veri yoktur. Karaciğer hastalığı hidroklorotiyazid farmakokinetiğini anlamlı şekilde etkiiemezve bu hastalarda hidroklorotiyazid dozunun azaltılmasının gerekli olduğu düşünülmez. AncakWANSAAR PLUS, şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda ve biliyer obstrüktif| olanhastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4.).

Pedivatrik popülasvon:

Pediyatrik popülasyonda farmakokinetik veri yoktur.

Gerivatrik popülasvon:

Bazı yaşlı hastalardaki valsartanın sistemik varlığının, gençlere kıyasla biraz daha olduğu gözlenmiştir ama bunun, klinikte önem taşıdığı gösterilmemiştir.
Sınırlı veriler hidroklorotiyazidin sistemik klirensinin, ileri yaştaki hem sağlıklı hem de hipertansif kişilerde, sağlıklı genç gönüllülere kıyasla azaldığı izlenimini vermektedir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileriValsartan: Hidroklorotiyazid

Çeşitli hayvan türleri kullanılarak yapılan ve ilaç emniyetini araştıran çeşitli klinik-oncesi çalışmalarda, insanlarda terapötik dozlarda valsartan:hidroklorotiyazid kullar iminiengelleyecek bulgulara ulaşılmam ıştır. Sıçanlarda yüksek doz (100:31.25-600:187.5 nvalsartan + hidroklorotiyazid, eritrosit parametrelerinde (sayı, hemoglobin, hemalokrit)azalmaya ve böbrek hemodinamiğinde değişiklik kanıtlarının (plazma üre düzeyinde ort ı-ileriderecede yükselme, plazma potasyum ve magnezyum düzeylerinde artış, idrar hacminde veidrara çıkan elektrolitlerde hafif bir artış, en yüksek dozlarda minimal-hafıf tübüler bazoafferent arteriol hipertrofısi) ortaya çıkmasına neden olmuştur. Marmosetlerde (30:9.400:125 mg/kg) yine benzer değişiklikler, özellikle yüksek dozlarda olmak üzere daha şiddetlibir şekilde belirmiş ve nefropati sonucu üre ve kreatinin düzeyleri yükselmiştir.Marmosetlerde 30:9.373 ila 400:125 mg/kg'da gastrointestinal mukozal değişiklikler meydanagelmiştir.
Ayrıca sıçanlar ve marmosetlerde de böbrek jukstaglomerüler hücrelerde hipârtrofı görülmüştür. Bütün bu değişiklikler, valsartan + hidroklorotiyazid kombinasyonunun özelliklemarmosetlerde olmak üzere uzun süreli hipotansiyona yol açmak bakımından aditif de |ıl desinerjik nitelikteki farmakolojik etkisine bağlanmıştır (bu kombinasyonun hipotansif :tkİsi,valsartan monoterapisindekinin yaklaşık 10 katıdır). Valsartan + hidroklorotiy ızidininsanlardaki terapötik dozlarında, böbrek jukstaglomerüler hücrelerde hipertrofı herhangi biröneme sahip gözükmemektedir. Klinik-öncesindeki başlıca ilaç emniyeti bulguları, aralarındaetkileşim kanıtı olmaksızın sinerjik etki sergileyen iki bileşiğin farmakolojik et çişinebağlanmıştır. İki bileşiğin klinikteki etkileri aditif karakterdedir ve sözü edilen klinik öncesibulguların herhangi bir klinik önem taşıdığı gösterilmemiştir.

Valsartan + hidroklorotiyazid kombinasyonunun mutajen, klastojen ve karsinojeıı olasılıkları, iki bileşik arasında herhangi bir etkileşim kanıtı bulunmaması nedeniyl;edilmemiştir.

Valsartan

Valsartan mutajen, klastojen, üreme performansı ve karsinojen etki bakımı değerlendirilmiş ve negatif sonuç alınmıştır.
Birçok hayvan türü üzerinde yürütülen klinik öncesi güvenlilik çalışmalarında, insanlarda terapötik dozlarda valsartan kullanımını engelleyecek bulgulara ulaşılmamıştır. Klinik öncesigüvenlilik çalışmalarında yüksek dozlarda valsartan (200 ila 600 mg/kg vücut ağırlığı)sıçanlarda eritrosit hücre parametrelerinde bir azalmaya (eritrositler, hemoglobin, hemal okrit)ve böbrek hemodinamiğinde değişikliklere (biraz yükselmiş plazma üresi ve erkeklerde renaltübüler hiperplazi ve bazofıli) neden olmuştur. Sıçanlardaki bu dozlar (200 ve 600 mg/k^/gün)mg/m2 temelinde önerilen maksimum insan dozunun yaklaşık 6 ila 18 katıdır (hesaplamalar320 mg/gün oral doz ve 60 kg'lık bir hastayı varsay m ıştır). Marmosetlerde benzer do; :lardabenzer fakat daha şiddetli değişiklikler meydana gelmiştir; özellikle böbreklerde, artm ş üreve kreatinin dahil olmak üzere değişiklikler nefropatiye doğru ilerlemiştir. Her iki tümrenal jukstaglomerular hücrelerde hipertrofı gözlenmiştir. Tüm değişikliklerin, özmarmosterlerde olmak üzere uzun süreli hipotansiyon oluşturan valsartanın farmakj)etkisinden kaynaklandığı düşünülmüştür. İnsanlarda valsartanın terapötik dozları içinjukstaglomerular hücrelerdeki hipertrofınin bağlantısı yok gibi görünmektedir. Fdısıçanlar ve tavşanlardaki embriyofotal gelişim çalışmalarında (Segment

II),

sıçanlardamg/kg/gün valsartan dozlarında ve tavşanlarda >10 mg/kg/gün dozlarda matemal toksisbağlantılı fetotoksisite gözlenmiştir. Peri ve postnatal gelişim toksisitesi (segmentçalışmalarında son trimester ve laktasyon sırasında 600 mg/kg verilen sıçan yavrularıazalmış sağkalım oram ve hafif gelişim gecikmesi sergilemiştir.

Hidroklorotiyazid

Hidroklorotiyazid mutajen, klastojen, üreme performansı ve karsinojen etki bakımından değerlendirilmiş ve negatif sonuç alınmıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz Krospovidon Tip AKolloidal silikon dioksitMagnezyum stearatOpadry pink 03F84641*

* Opadry pink 03F84641; hipromelloz (HPMC 2910), titanyum dioksit (E polietilen glikol, talk, kırmızı demir oksit (E172), sarı demir oksit (E172) içerir.

6.2. Geçimsizlikler

Yoktur.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik Özel uyarılar

25°C'nin altında oda sıcaklığında ve ambalajında saklayınız. Nemden koruyunuz.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

28, 84 ve 98 film tabletlik PVC/PE/PVDC/Alüminyum folyo blister, karton kutu

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği'ne uygunolarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Pharmactive İlaç San. ve Tic. A.Ş.
Mahmutbey Mah. Dümenler Caddesi No: 19/3 Bağcılar-İstanbul Tel ;(0 212)444 72 92Faks : (0 212) 445 27 60

8. RUHSAT NUMARASI

253/45

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi : 23.09.2013
Ruhsat yenileme tarihi :

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ