Wansaar Plus 320/12.5mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Kalp Damar Sistemi » Renin - Anjiyotensin Sistemi » Anjiyotesin II Antagonistleri Kombinasyonları » Anjiyotensin II Antagonistleri ve Diüretik » Valsartan ve Hidroklorotiyazid

KISA ÜRÜN BİLGİSİ
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
WANSAAR PLUS 320/12.5 mg film tablet
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin maddeler:
Valsartan 320 mg
Hidroklorotiyazid 12.5 mg
Yardımcı maddeler:
Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORMFilm tablet
Pembe renkli, oval şeklinde bikonveks, her iki yüzü çentiksiz film kaplı tabletler.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. TerapÖtik endikasyonlar
• Hipertansiyon tedavisi
• WANSAAR PLUS, kan basıncı mo no terapiyle yeterince kontrol altına alınamayanhastalardaki hipertansiyonun tedavisinde endikedir. Bu sabit doz kombinasyonu, ikincibasamak tedavisi olarak kullanılmalıdır.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji:
Doktor tarafından başka bir şekilde tavsiye edilmediği takdirde önerilen WANSAAR PtUS dozu, günde 1 film kaplı tablettir.
Uygulama sıklığı ve süresi:
Klinik olarak uygun olduğunda 80 mg valsartan/12.5 mg hidroklorotiyazid veya 160 mg valsartan/12.5 mg hidroklorotiyazid ya da 320 mg valsartan/12.5 mg hidroklorotiyazidkullanılabilir. Gerektiğinde 160 mg valsartan/25 mg hidroklorotiyazid veya 320 mgvalsartan/25 mg hidroklorotiyazid kullanılabilir. Maksimal antihipertansif etki, 2-4 haftaiçerisinde görülür.
Uygulama şekli:
WANSAAR PLUS besinlerle birlikte ya da tek başına su ile birlikte alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Hafıf-orta şiddetteki böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi >30 ml/dakika) dozaj ayarlanmasına ihtiyaç yoktur. Hidroklorotiyazid bileşeni nedeniyle WANSAAR PLUSanürisi olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3.) ve şiddetli böbrek yetmezliği olanhastalarda (GFR <30 ml/dk) dikkatle kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4.). Tiyazid diüretikleri,şiddetli böbrek yetmezliğinde (GFR<30 ml/dk) monoterapi olarak etkili değildirler ancak birkıvrım diüretiği ile birlikte dikkatle kullanıldığında GFR<30 ml/dk olan hastalarda bile yararlıolabilir.

Karaciğer yetmezliği:

Kolestazın eşlik etmediği hafif-orta şiddette karaciğer yetersizliği olan hastalarda doz, 80 tng'ı aşmamalıdtr. Valsartan bileşeni nedeniyle şiddetli karaciğer yetmezliği ya da safra sirozu vekolestazı bulunan hastalarda WANSAAR PLUS kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Valsartan/hidroklorotiyazid güvenlilik ve etkililik verilerinin olmaması sebebiyle 18 yaş altındaki çocuklarda kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş veya üzerindeki hastalarda, valsartanın etkililiği ve güveni iliğinde bir fark gözlenmemiştir. Ancak bu popülasyonda, tedavide daha fazlahassasiyet gösterilmesi göz ardı edilmemelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Valsartan, hidroklorotiyazid, diğer sülfonamid kökenli tıbbi ürünler veya WANSAARPLUS'ın içerdiği diğer maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlıkta,
• Gebelikte (bkz. Bölüm 4.4. ve 4.6),
• Şiddetli karaciğer yetmezliği, safra sirozu ve kolestazda,
• Hidroklorotiyazid nedeniyle WANSAAR PLUS anürisi olan hastalarda;
• Refrakter hipokalemi, hiponatremi, hiperkalsemi ve semptomatik hiperüriseı|nidekontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri

Serum elektrolit değişiklikleri:
Potasyum takviyesi, potasyum tutucu diüretikler, potasyum içeren yapay tuzlar Veya potasyum düzeylerini artıran heparin vs. gibi diğer ilaçlar WANSAAR PLUS ile birliktedikkatle kullanılmalıdır. Tiyazid diüretikleri, yeni başlayan hipokalemiyi hızlandırabilir ya daönceden mevcut hipokalemiyi şiddetlendirebilir. Tiyazid diüretikleri, örneğin tuz kaybettiricinefropatiler ve böbrek fonksiyonunun prerenal (kardiyojenik) bozukluğu gibi ilerlemişpotasyum kaybının bulunduğu koşullara sahip hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Eğerhipokalemiye klinik bulgular eşlik ediyor ise (örn. kas zayıflığı, parezi ya da EKGdeğişiklikleri) WANSAAR PLUS kullanımına son verilmelidir. Tiyazidlere başlamadanönce hipokaleminin ve eşlik eden hipomagnezeminin düzeltilmesi tavsiye edilir. Potasyumve magnezyum serum konsantrasyonları periyodik olarak kontrol edilmelidir. Tiyaziddiüretiklerini kullanmakta olan tüm hastalar, elektrolit dengesizlikleri (özellikle potasınım)açısından izlenmelidir.
Tiyazid diüretikleri, yeni başlayan hiponatremi ve hipokloremik alkalozu hızlandırabilir önceden mevcut hiponatremiyi şiddetlendirebilir. İzole vakalarda nörolojik belirti(bulantı, progresif oryantasyon bozukluğu) eşlik ettiği hiponatremi gözlemlenmiştir. Serumsodyum konsantrasyonlar m ın düzenli takibi tavsiye edilir.


Sodyum ve/veya hacim açığı olan hastalar:
Hidroklorotiyazid dahil olmak üzere tiyazid diüretik alan hastalar sıvı ya da elektrolit dengesizliği ile ilgili klinik belirtiler açısından gözlenmelidir.
Yüksek doz diüretik kullananlarda olduğu gibi ileri derecede sodyum ve/veya hacim açığı olan hastalarda WANSAAR PLUS tedavisine başlanmasından sonra nadir de olsasemptomatik hipotansiyon görülebilir. WANSAAR PLUS, sadece önceden varolan sod

3

iımve/veya hacim açığı düzeltme yapıldıktan sonra kullanılmalıdır aksi durumda tedaviye yakıntıbbi gözetim altında başlanmalıdır.

Hipotansiyon görülürse hasta sırtüstü yatırılmalı ve gerekirse intravenöz serum fizyo infıizyonu uygulanmalıdır. Kan basıncı stabilize olduktan sonra, tedaviye devam edilebilir
Şiddetli kronik kalp yetmezi iğ i/post-miyokardiyal infarktüsü ya da renin-anjiyoteıjsın-aldosteron sisteminin stimülasyonu ile ilgili başka rahatsızlıkları olan hastalar:
Böbrek fonksiyonu renin-anjiyotensin-aldosteron sistemine bağlı olabilecek hastalarda (örneğin şiddetli konjestif kalp yetmezliği olan hastalar) anjiyotensin dönüştürücü enzimınhibitörleri ya da anjiyotensin reseptör antagonisileri ile tedavi oligüri ve/veya progresifazotemi ve nadir vakalarda akut böbrek yetmezliği ve/veya ölümle ile ilişkili bulunmuştur.Kalp yetmezliği ya da post-miyokardiyal infarktüsü olan hastaların değerlendirmesi, herzaman böbrek fonksiyonu değerlendirmesini de kapsamalıdır. Şiddetli kronik kalp yetmekliğiolan hastalarda Valsartan/hidroklorotiyazid kullanımı ile ilgili bilgi bulunmamaktadır.
Bu nedenle, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin inhibisyonu nedeniyle, WANSAAR PLUS uygulamasının böbrek fonksiyonunun bozulmasıyla da ilişkili olma olaşılığıdışlanamamaktadır. WANSAAR PLUS bu hastalarda kullanılmamalıdır.
Böbrek arter stenozu:
Bir veya her iki böbrek arterinde stenoz mevcut olan hastalarda ya da böbrek arterinde stinoz gelişmiş olan, tek böbrekli hastalarda kandaki üre ve kreatinin düzeyleri yükselebileceğindenWANSAAR PLUS kullanılmamalıdır.
Primer hiperaldosteronizm:
Primer hiperaldosteronizm i olan hastalar, renin-anjiyotensin sistemlerinin aktif durulmda olmaması nedeniyle WANSAAR PLUS ile tedavi edilmemelidir.
Aortik ve mitral kapakçık stenozu, hipertrofık obstrüktif kardiyomiyopati:
Diğer tüm vazodilatatörlerde olduğu gibi, aortik ve mitral kapakçık stenozu ya da hipertrofık obstrüktif kardiyomiyopatisİ (HOCM) olan hastalarda özel dikkat gerekmektedir.
Böbrek yetmezliği:
Hafif ila orta şiddette böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi >30 ml/dakika) olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Hidroklorotiyazid bileşeni nedeniyle WANSAAR PLUS şidldetliböbrek yetmezliği olan hastalarda (GFR<30 ml/dk) dikkatle kullanılmalıdır. Tiyaziddiüretiklerİ, kronik böbrek hastalığı olanlarda azotemiyi tetİkleyebilir. Tiyazid diüretikler i,şiddetli böbrek yetmezliğinde (GFR<30 ml/dk) monoterapi olarak etkili değildirler ancak birkıvrım diüretiği ile birlikte dikkatle kullanıldığında GFR<30 ml/dk olan hastalarda bile yararlıolabilir (bkz. Bölüm 4.2. ve 5.2). Böbrek yetmezliği olan hastalarda WANSAAR PLUSkullanılırken serum potasyum, kreatinin ve ürik asit düzeylerinin periyodik olarak izlenmesiönerilir.
Böbrek transplantasyonu:
Yakın zamanda böbrek transplantasyonu yapılmış olan hastalarda Valsartan/hidroklorotiyazid'in güvenli kullanımı ile ilgili olarak herhangi bir deneyim mevcutdeğildir.
Karaciğer yetmezliği:
Kolestazın eşlik etmediği, hafif-orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).
Anjiyödem:
Valsartan ile tedavi edilmiş hastalarda, larinks ve glotisin şişmesi dahil olmak üzere soludum yolu obstrüksiyonu ve/veya yüz, dudaklar, farinks ve/veya dilin şişmesine neden olananjiyödem bildirilmiştir; bu hastaların bazıları, ADE inhibitörleri dahil olmak üzere diğerilaçlarla da anjiyödem yaşamıştır. WANSAAR PLUS anjiyödem geliştiren hastalarda acilenbırakılmalıdır ve bu hastalara WANSAAR PLUS yeniden uygulanmamalıdır.
Sistemik lupus eritematozus:
Hidroklorotiyazidin de dahil olduğu tiyazid grubu diüretiklerin sistemik lupus eritematojoısu aktif duruma geçirebildiği veya şiddet lendirebildiği bildirilmiştir.
Diğer metabolİk bozukluklar:

Hidroklorotiyazidin de dahil olduğu tiyazid grubu diüretikler, glukoz toleransını değiştire kolesterol ve trigliserit düzeylerini yükseltebilir. Diyabetik hastalarda insülin ya dahipoglisemik ajanlarda doz ayarlamaları gerekebilir.

Diğer diüretikler gibi hidroklorotiyazid de azalmış ürik asit klerensinden ötürü serum ürik seviyesini yükseltebilir veya hiperürisemiye yol açabilir veya hiperürisemiyi alevlendirebilirve duyarlı bireylerde gutu tetİkleyebilir. Bilinen kalsiyum metabolizması bozukluklarınınolmadığı durumlarda, tiyazidler idrarla kalsiyum atıhmını azaltarak serum kalsiyumdüzeylerinde aralıklı ve hafif artışlara neden olabilir. Hidroklorotiyazid, serum kalsiyumkonsantrasyonlar mıart ırabild iğindendolayı, hiperkalsemili hastalarda dikkatli
kullanılmalıdır. Tiyazidin kesilmesine ya da >12 mg/dl düzeyinde olmasına yanıt vermeyen belirgin hiperkalsemi altta yatan hiperparatiroidizmin göstergesi olabilir. Paratjroidfonksiyonu için yapılan testlerden önce tiyazidler kesilmelidir.
Hiperkalsemi ve hipofosfatemili hastalarda uzun süreli tiyazid tedavisi altındaki bir taç hastada paratiroid bezinin patolojik değişiklikleri gözlenmiştir. Eğer hiperkalsemi görülersedaha fazla tanısal tetkik gerekmektedir.
Işığa duyarlılık (fotosensitivite):
Tiyazid diüretiklerin kullanımında ışığa duyarlılık reaksiyonlarıyla ilgili vakalar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Tedavi sırasında ışığa duyarlılık reaksiyonu meydana geldiği takdirdetedavinin durdurulması önerilir. Diüretiğin yeniden uygulanması gerekli görüldüğü takdirde,güneşe ya da suni UVA'ya (ultraviole ışınlarına) maruz kalan bölgelerin korunması önerilir.
Gebelik:
Anjiyotensin II Reseptör Antagonistleri (AIIRA'lar) tedavisine gebelik sırasında başlanmamalıdır. AIIRA tedavisine devam edilmesinin mutlaka gerekli görüldüğü durumlarharicinde, gebe kalmayı planlayan hastalarda gebelikte kullanım için güvenlilik profilikanıtlanmış alternatif antihipertansif tedavilere geçilmelidir. Gebelik saptandığında, AJJRAtedavisi derhal kesilmeli ve eğer uygunsa alternatif tedaviye başlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve4.6).
Genel:

Diğer anjiyotensin II reseptör antagonistlerine daha önce aşırı duyarlılık göstermiş hastalarda dikkatli olunmalıdır. Alerjisi ve astımı olan hastalarda hidroklorotiyazideduyarlılık reaksiyonlarının meydana gelme olasılığı daha yüksektir.
Akut dar açılı glokom:

Bir sülfonamid olan hidroklorotiyazid, akut geçici miyop ve akut dar açılı glokom
sonuçlanan idiyosenkratik reaksiyonla ilişkilendirilmiştir. Semptomlar arasında görsel keskinlik azalmasının akut olarak başlaması veya göz ağrısı bulunmaktadır ve genellikleilacın başlamasını takiben saatler içinde ortaya çıkmaktadır. Tedavi edilmeyen dar şçılıglokom, kalıcı görme kaybına yol açabilmektedir.


Ana tedavi, hidroklorotiyazid tedavisinin bir an önce sonlandırılmasıdır. Göz içi kontrol altına alınamadığı takdirde hemen tıbbi veya cerrahi tedavi gerekebilmektedir.dar açılı glokom oluşumundaki risk faktörleri arasında sülfonamide veya penisiline karşıöyküsü bulunmaktadır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleriValsa rtan

Potasyum: Potasyum takviyesi, potasyum tutucu diüretikler, potasyum içeren yapay tuzlar veya potasyum düzeylerini artıran heparin vs. gibi diğer ilaçlarla birlikte dikkatle ve serumpotasyum düzeyleri sık aralıklarla izlenerek kullanılmalıdır.
Seçici siklooksijenaz-2 inhibitörleri (COX-2 inhibitörleri) dahil inflamatuvar ajanlar (NSAID): Anjiyotensin II antagonistleri NSAID ile eşzamanlı uygulandığmda, antihipertansifetkinin hafiflemesi yönünde bir etki ortaya çıkabilir. Ayrıca hacim-açığı olan (diüretik tedavialanlar dahil) yaşlı hastalarda veya böbrek fonksiyonu bozulmuş olan hastalarda eşzamanlıanjiyotensin II antagonistleri ve NSAID kullanımı böbrek fonksiyonlarının kötüleşme riskiniartırabilir. Dolayısıyla, valsartan ve eşzamanlı olarak NSAID alan hastaların tedavisinebaşlarken veya modifiye ederken böbrek fonksiyonlarının takip edilmesi önerilmektedir.
Taşıyıcılar: İnsan karaciğer dokusu ile yapılan

in vitro

çalışmadan elde edilen bulgular, valsartanın hepatik alım taşıyıcısı OATP1B1 ve hepatik akış taşıyıcısı MRP2'nin bir substratıolduğunu göstermiştir. Alım taşıyıcısı (rifampin, siklosporin) veya akış taşıyıcısı (ritonavir)inhibitörleri ile eşzamanlı uygulama valsartana sistemik maruziyeti artırabilir.
Valsartan ile monoterapi sırasında aşağıdaki ilaçlarla, klinik önemi olan herhangi bir ilaç etkileşimi bildirilmemiştir: Simetidin, varfarin, furosemid, digoksin, atenolol indometasin,hidroklorotiyazid, amlodipin, glibenklamid.

Hidroklorotiyazid:

Aşağıdaki potansiyel ilaç etkileşimleri, WANSAAR PLUS'ın tiyazid bileşeni sebebiyle gelişebilir.
Lityum: ADE inhibitörleri ve tiyazid grubu diüretikler ile birlikte kullanılması sırasında serum lityum konsantrasyonlarında geri dönüşlü artışlar ve toksisite bildirilmiştir. Valsa:*tanile lityumun birlikte kullanılması konusunda herhangi bir deneyim olmadığından, böyle biruygulama sırasında serum lityum konsantrasyonlarının izlenmesi önerilir.
Diğer antihipertansif ilaçlar: Tiyazidler, diğer antihipertansif ilaçların antihipertansif etkisini artırabilir [örn. guanitidin, metildopa, beta blokörler, vazodilatörler, kalsiyum kanalblokörleri, ADE inhibitörleri, anjiyotensin reseptör blokörleri (ARB) ve direkt rçnininhibitörleri (DRI)].
İskelet kası gevşeticileri: Hidroklorotiyazid dahil tiyazidler, kurar türevleri gibi iskelet Kası gevşeticilerinin etkisini artırabilir.
Serum eşzamanlı diüretikler, kortikosteroidler, ACTH, amfoterisin, karbenoksolon, penisilin G, salisilik asit türevleri veya antiaritmiklerin uygulamasıyla artabilir (bkz. Bölüm 4-4).potasyum seviyelerini etkileyen tıbbi ürünler: Diüretiklerin hipokalemik etkisi
Torsades de pointes'i indükleyebilecek tıbbi ürünler:
• Sınıf la antiaritmikler (örneğin kinidin, hidrokinidin, disopiramid)
• Sınıf III antiaritmikler (örneğin amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)
• Bazı antipsikotikler (örneğin tioridazin, klorpromazin, levomepromazin, trifluoperazinLsiyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)
• Diğerleri (örneğin bepridil, sisaprid, difemanil, eritromisin i.v., halofantrin, ketanserinmizolastin, pentamidin, sparfloksasin, terfenadin, vinkamin i.v.)

Hipokalemi riski nedeniyle, torsades de pointes'i indükleyebilecek tıbbi ürünlerle durumlarda hidroklorotiyazid dikkatle uygulanmalıdır.
Serum sodyum seviyelerini etkileyen tıbbi ürünler: Diüretİklerin hiponatremik etkisi antidepresanlar, antipsikotikler, antiepileptikler gibi ilaçların eşzamanlı uygulamasıylaartabilir. Bu ilaçların uzun vadeli uygulamasında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Antidiyabetik ajanlar: Herhangi bir tiyazid ile tedavi glukoz toleransını etkileyebilir. insüljnın veya oral antidiyabetik ajanların dozajını ayarlamak gerekebilir. Hidroklorotiyazideolası fonksiyonel böbrek yetmezliğiyle indüklenen laktik asidoz riski nedeniyle metfordikkatle kullanılmalıdır.
Dijitalis glikozidleri: İstenmeyen etki olarak gelişebilen, tiyazidlere bağlı hipokalemi veya hipomagnezemi, digitalise bağlı kalp aritmilerinin başlamasını kolaylaştırabilir (bkz. Bölüm4.4).
NSAİİ'ler ve Seçici COX-2 İnhibitÖrleri: Şahsilik asit türevleri, indometazin gibi nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçların birlikte kullanılması, WANSAAR PLUS'ın tiyazid komponentinindiüretik ve antihİpertansif etkilerini zayıflatabilir. Aynı zamanda mevcut hipovolemi, akutböbrek yetersizliğini başlatabilir.
Gut tedavisinde kullanılan tıbbi ürünler (probenesid, sülfinpirazon ve allopurinol): Hidroklorotiyazid serum ürik asit düzeyini yükseltebileceğinden, ürikozürik ilaçlarda dozayarlaması gerekebilir. Probenesid ya da sülfinpirazon dozunun artırılması gerekebilir.Tiyazid diüretiklerin (hidroklorotiyazid dahil) eşzamanlı uygulaması, allopurinole karşı şşırıhassasiyet reaksiyonlarının insidansını artırabilir.
Amantadin: Tiyazid diüretiklerin (hidroklorotiyazid dahil) eşzamanlı uygulaması amantadinın advers etki riskini yükseltebilir.
Antineoplastik ajanlar (mesela siklofosfamid, metotreksat): Tiyazid diüretikleriyle eşzamanlı uygulanması sitotoksik ajanların böbreklerden atıhmını azaltabilir ve miyelosupresif etkileriartabilir.
Antikolinerjik ajanlar: Tiyazid-tipi diüretiklerin biyoyararlanımı antikolinerjik ajanlarla (mesela atropin, biperiden) artabilir. Muhtemelen bunun nedeni gastrointestinal motilitenin vemide boşalma hızının azalmasıdır. Tam tersine sisaprid gibi prokinetik ilaçlar tiyazidftipidiüretiklerin biyoy arar lan imini azaltabilir.
İyon değiştirici reçineler: Hidroklorotiyazid dahil tiyazid diüretiklerinin emilimi, kolestiralmın veya kolestipol ile azalmaktadır. Bununla birlikte, hidroklorotiyazid ve reçine dozajıayarlanarak reçinenin uygulanmasından en az dört saat önce veya 4-6 saat spnrahidroklorotiyazid uygulanması etkileşim ihtimalini minimum seviyeye indirecektir.

D vitamini: Hidroklorotiyazid in de dahil olduğu tiyazid grubu diüretiklerin D vitamini kalsiyum tuzlarıyla birlikte verilmesi, serum kalsiyumundaki yükselmeyi artırabilir.
Siklosporin: Siklosporin ile birlikte kullanılması, hiperürisemi ve gut-tipi komplikasyon gelişme riskini artırabilir.
Kalsiyum tuzları: Tiyazıd-tipi diüretikleriyle eşzamanlı kullanım tübüler kalsiyum yeniden emil im ini artırarak hiperka İsem iye yol açabilir.
Diazoksit: Tiyazid diüretikleri diazoksidin hiperglisemik etkisini artırabilir.
Betablokörler: Hidroklorotiyazid dahil olmak üzere tiyazid diüretiklerin beta blokörlerk: eş zamanlı kullanımı, hiperglisemi riskini artırabilir.
Metildopa: Literatürde, hidroklorotiyazid ve metildopanın birlikte kullanılmasından
kaynaklanan hemolitik anemi vakaları vardır.
Alkol, barbitüratlar veya narkotikler: Tiyazid-tipi diüretikleriyle eşzamanlı alkol, barbittıratlar veya narkotikler kullanımı ortostatik hipotansiyonu artırabilir.

: Hidroklorotiyazid, noradrenalin gibi uyarıcı aminlere yanıtı azaltabilir, anlamı belirsizdir ve kullanım önünde bir engel oluşturmak açısından
İyotlu kontrast madde:
Diüretikle indüklenen dehidrasyon durumunda, özellikle de yüksek dozlarda iyotlu ilirün kullanımıyla, akut böbrek yetmezliği riski artmaktadır. Uygulamadan önce hastalar rehidrateedilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi, D'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

WANSAAR PLUS'ın gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.
RA AS üzerine doğrudan etkili diğer ilaçlarda olduğu gibi WANSAAR PLUS gebe kalmayı planlayan kadınlarda kullanılmamalıdır. RAAS üzerinde etkili bir ilaç reçete eden hekimler,gebe kalma potansiyeli olan kadınlara bu gruptaki ilaçların gebelik süresince oıtayaçıkabilecek potansiyel riskleri konusunda bilgi vermelidirler.

Gebelik dönemi

RAAS üzerine doğrudan etkili diğer ilaçlarda olduğu gibi WANSAAR PLUS da gebelik sırasında (bkz. Bölüm 4.3) kullanılmamalıdır.
Anjiyotensin II antagonistlerin etki mekanizması nedeniyle, fetus için bir risk olacağı göz ardı edilemez. Gebeliğin ikinci ve son üç aylık dönemlerindeki kadınlara anjiyotensin dönüştürücüenzim (ADE) inhibitörlerinin (renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi - RAAS üzerinde etkilispesifik bir ilaç grubu) verilmesi sonucu bu bileşiklere

in üter o

maruz kalmasının, gelişmekteolan fetusa zarar verdiği (azalmış böbrek fonksiyonu, kafatası kemikleşmesinde gecikme) vefetus ölümlerine (hipotansiyon, hiperkalemi) neden olduğu bildirilmiştir. Ayrıca retrospektifverilerde, gebeliğin ilk trimesterınde ADE inhibitörlerinin kullanımı potansiyel doğumdefektleri riski ile ilişkilendirilmiştir. İstemeyerek valsartan kullanan gebe kadınlarda sporıtandüşük, oligohidramniyon ve yenidoğan böbrek bozukluğu vakaları bildirilmiştir. AnjiyotensinII Reseptör Antagonist ler ine (AIIRA'lara) maruziyetin gebeliğin ikinci trime ster inden itibarengerçekleşmesi durumunda, böbrek fonksiyonunun ve kafatasının ultrason ile kontrolü önerilir.Anneleri AIIRA almış olan bebekler hipotansiyon açısından yakından izlenmelidir.
AIIRA tedavisine devam edilmesinin mutlaka gerekli görüldüğü durumlar haricinde, gebe kalmayı planlayan hastalarda gebelikte kullanım için güvenlilik profili kanıtlanmış alternatifantihipertansif tedavilere geçilmelidir. Tedavi sırasında gebelik fark edilecek olursa,WANSAAR PLUS kullanımı mümkün olan en kısa zamanda durdurulmalıdır.
Hidroklorotiyazidin de dahil olduğu tiyazid grubu diüretiklere intrauterin olarak maruz kalınmasına fetal veya neonatal sarılık ya da trombositopeniye eşlik eder ve erişkinlerdegörülen diğer advers reaksiyonlarla birlikte görülebilir.
Gebelik sırasında, özellikle de ilk trime ster sırasında hidroklorotiyazid kullanımıyla ilgili deneyimler sınırlıdır. Hayvanlar üzerindeki çalışmalar yetersizdir. Hidroklorotiyazidplasentadan geçer. Hidroklorotiyazidin farmakolojik etki mekanizmasına dayanarak, ikinci veüçüncü trimester sırasında hidroklorotiyazid kullanımı föto-plasental perfiizyonu tehlikeyeatabilir ve sarılık, elektrolit dengesinde bozulma gibi fötal ve neonatal etkilere neden olabilir.

Laktasyon dönemi

Valsartanın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, emziren sıçanlarda valsartanın sütle atıldığını göstermektedir. Hidroklorotiyazid,plasentaya geçer ve anne sütü ile atılmaktadır. Bu nedenle WANSAAR PLUSTn laktasyondöneminde kullanımı önerilmemektedir.
Özellikle yenidoğan m ya da prematüre bebeklerin emzirilmesi sırasında, emzirmede kul lalnım için güvenlilik profilinin daha iyi olduğu kanıtlanmış alternatif tedaviler tercih edilebilir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Valsartanın ya da hidroklorotiyazidin insan fertilitesi üzerindeki etkilerine dair bilgiler bulunmamaktadır. Sıçanlar üzerinde gerçekleştirilen çalışmalar, valsartanın ya dahidroklorotiyazidin fert il ite üzerindeki etkilerine işaret etmemiştir (bkz. Bölüm 5.3.).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Valsartan/hidroklorotitazid'in araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkisi ile ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Araç veya makine kullanılırken, zaman zaman başdönmesi ya da bitkinlik olabileceği göz önünde bulundurulmalıdır.
Diğer antihipertansif ilaçlarla olduğu gibi, araç veya makine kullanırken dikkatli olunması önerilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Plasebo ile karşılaştırıldığında vaisartan + hidroklorotiyazid ile daha sık meydana gelen, klinik çalışmalarda bildirilmiş advers ilaç reaksiyonları ve laboratuar bulgulan sistem otgansınıfına göre aşağıda sunulmaktadır. Bireysel olarak verilen her bir bileşenle meydana geldiğibilinen, fakat klinik çalışmalarda gözlenmemiş advers reaksiyonlar,valsartan/hidroklorotiyazid tedavisi sırasında meydana gelebilir.
Advers ilaç reaksiyonları, en sık olan başta olmak üzere sıklığa göre aşağıdaki standart terim kullanılarak sıralanmaktadır: çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan(>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor(mevcut veriler kullanılarak hesaplanamaz). Her bir sıklık grup laması içinde adversreaksiyonlar azalan ciddiyet sırasına göre sıralanmaktadır.
Valsartan/hidroklorotiyazid ile advers ilaç reaksiyonlarının sıklığı

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Dehidrasyon

Sinir sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Baş dönmesi Yaygın olmayan: ParesteziBilinmiyor: Senkop

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Bulanık görme

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Kulak çınlaması

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Hipotansiyon.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Öksürük
Bilinmiyor: Kardiyojenik olmayan pulmoner ödem

Gastroin testi nal hastalıklar

Çok seyrek: Diyare

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Miyalji Çok seyrek: Artralji

Böbrek ve idrar hastalıkları

Bilinmiyor: Bozulmuş böbrek fonksiyonu

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Yorgunluk.

Araştırmalar

Bilinmiyor: Serum ürik asit düzeyinde artış, serum bilirubin ve serum kreatinin düzeyinde artış, hipokalemi, hiponatremi, kan üre azotunda yükselme, nötropeni.
Çalışma ilacıyla nedensel ilişkisinden bağımsız olarak hipertansif hastalarda klinik çalışmalar sırasında aşağıdaki olaylar gözlenmiştir: Abdominal ağrı, üst abdominal ağrı, anksiyete, aıtrit,asteni, sırt ağrısı, bronşit, akut bronşit, göğüs ağrısı, postüral baş dönmesi, dispepsi, dispne,ağız kuruması, epistaksi, erektil fonksiyon bozukluğu, gastroenterit, baş ağrısı, hiperhidroz,hipoestezi, grip, uykusuzluk, eklem bağı burkulması, kas spazmları, kas gerginliği, buruntıkanıklığı, nazofarenjit, mide bulantısı, boyun ağrısı, ödem, periferik ödem, otitis media,uzuvlarda ağrı, palpitasyonlar, faringolaringeal ağrı, pollakiüri, pireksi, sinüzit, snüstıkanıklığı, uyku basması, taşikardi, üst solunum yolu enfeksiyonları, idrar voluenfeksiyonları, baş dönmesi, viral enfeksiyonlar, görme bozukluğu.
Bireysel bileşenlerle ilgili ilave bilgiler:
Bireysel bileşenlerin birisi ile daha önce bildirilmiş advers reaksiyonlar, klinik çalışmalaf ya da pazarlama sonrası dönemde gözlenmemiş olsa bile WANSAAR PLUS'ın da potansiyelistenmeyen etkileri olabilir.
Valsartan ile advers ilaç reaksiyonlarının sıklığı:

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Hemoglobinde azalma; hematokritte azalma; trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Serum hastalığı dahil diğer aşırı duyarlılık/alerjik reaksiyonlar

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: Serum potasyum artışı, hiponatremi

Kulak ve iç kulak hastalıklan

Yaygın olmayan: Baş dönmesi

Vasküler hastalıklar

Bilinmiyor: Vaskülit

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Abdominal ağrı

Hepato-bilier hastalıklar

Bilinmiyor: Karaciğer fonksiyon değerlerinin yükselmesi

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Anjiyödem, deri döküntüsü, prurit

Böbrek ve idrar hastalıkları

Bilinmiyor: Böbrek yetmezliği
Çalışma ilacıyla nedensel ilişkisinden bağımsız olarak hipertansif hastalarda klinik çalışmlalar sırasında aşağıdaki olaylar gözlenmiştir: Artralji, asteni, sırt ağrısı, ishal, baş dönmesi, başağrısı, uykusuzluk, libido azalması, mide bulantısı, ödem, farenjit, rinit, sinüzit, üst solunumyolu enfeksiyonu, viral enfeksiyonlar.
Hidroklorotiyazid ile advers reaksiyonların sıklığı

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek: Kimi zaman purpura ile birlikte trombositopeni
Çok seyrek: Lökopeni, agranülositoz, kemik iliği yetmezliği ve hemolitik anemi Bilinmiyor: Aplastik anemi

Bağışıklık sistemi bozuklukları hastalıktan

Çok seyrek: Aşırı duyarlılık reaksiyonları - pnömonit ve pulmoner ödem dahil olmak ü|zere solunum güçlüğü

Metabolizma ve beslenme hastalıktan

Çok yaygın: Büyük oranda yüksek dozlarda kan lipidlerinde artış Yaygın: Hiponatremi, hipomagnezemi ve hiperürisemi
Seyrek: Hiperkalsemi, hiperglisemi, glikozüri ve diyabetik metabolik durumun ağırlaşması Çok seyrek: Hipokloremik alkolozis

Sinir sistemi hastalıktan

Seyrek: Baş ağrısı, baş dönmesi, uyku bozuklukları, depresyon ve parestezi

Göz hastalıktan

Seyrek: Özellikle tedavinin ilk birkaç haftasında görme bozukluğu Bilinmiyor: Akut açı kapanması glokomu

Kardiyak bozukluklan hastalıklar

Seyrek: Aritmiler

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Alkol, anestezikler ya da sedatiflerle artabilen ortostatik hipertansiyon

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Azalmış apetit, hafif mide bulantısı ve kusma. Seyrek: Abdominal rahatsızlık, kabızlık ve ishal.
Çok seyrek: Pankreatit.

Hepato-bilier hastalıklar

Seyrek: Kolestaz ya da sarılık

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Ürtiker ve diğer deri döküntüsü formları Seyrek: Işığa duyarlılık reaksiyonu
Çok seyrek: Nekrotizan vaskülit ve toksık epidermal nekroliz, benzeri reaksiyonlar, kutanöz lupus eritematozus reaktivasyonuBİlimiyor: Eritem multiforme

Kas-iskelet bozukluktan, bağ doku ve kemik hastalıktan

Bilinmiyor: Kas spazmları

Böbrek ve idrar hastalıkları

Bilinmiyor: Akut böbrek yetmezliği, böbrek fonksiyon bozukluğu

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Bilinmiyor: Pireksi, asteni

Genito-üriner sistem bozukluktan

Yaygın: İmpotans

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Valsartan ile doz aşımı bilinç bulanıklığı, dolaşım kollapsı ve/veya şoka yol açabilen
hipotansiyonla sonuçlanabilir. Ayrıca, hidroklorotiyazid bileşeninin doz aşımına bağlı o şu belirti ve semptomlar ortaya çıkabilir: bulantı, somnolans, hipovolemi, kardiyak aritve kas spazmlarıyla ilişkili elektrolit bozuklukları.
Terapötik tedbirler, yutma zamanına ve semptomların tipine ve şiddetine bağlıdır; birincil öncelik dolaşım durumunun stabilizasyonu olmalıdır. Hipotansiyon görüldüğü takdirde, hastasırt üstü yatırılmalı ve tuz ve hacim desteği hızla verilmelidir.

Eğer hasta ilacı yeni almışsa kusturulmalıdır. Aksi taktirde intravenöz yoldan serum fizyo infüzyonu uygulanır.
Valsartan plazma proteinlerine güçlü bir şekilde bağlandığından, hemodiyaliz yoluyla vücuttan uzaklaştınlamaz, hidroklorotiyazid ise diyalizle vücuttan uzaklaştırılabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ5.1. Farmakodinamik özellikleri

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II antagonistleri (valsartan)-diüretıkler
(hidroklorotiyazid) kombinasyonudur.
ATC kodu: C09D A03

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) aktif hormonu, ADE (anjiyotensin dönüştürücü enzim) etkisiyle anjiyotensin I(AT])'den meydana getirilen anjiyotepII(AT

2

)^,dir. Anjiyotensin II çeşitli dokuların hücre membranlarındaki spesifik reseptöbağlanır. Özellikle kan basıncının hem doğrudan, hem de dolaylı yoldan düzenlenmesi oüzere, çok çeşitli fizyolojik etkilere sahip olan anjiyotensin II, güçlü vazokonstriktörnedeniyle doğrudan pressör cevaba yol açar. Ayrıca vücutta sodyum tutulmasını ve aldost^salgılanmasını teşvik eder.


Valsartan, ağızdan alındığında aktif olan, spesifik bir anjiyotensin II (Ang II) res antagonistidir. Özellikle, kendisinin bilinen etkilerinden sorumlu olan ATı reseptör altüzerinde selektif etki gösterir. ATı reseptörünün Valsartan ile blokajını takiben artanAng II düzeyleri, bloke olmamış AT₂ reseptörünü uyarabilir ve bu durum dareseptörünün etkisini dengeliyor gibi görünmektedir. ATı reseptöründe hiçbir kısmi agetkisi olmayan valsartanın bu reseptöre olan afin itesi, AT₂ reseptörüne olanın yaklaşık 20katıdır.


Valsartan, aynı zamanda kininaz II adıyla da bilinen, anjiyotensin T i anjiyotensin dönüştüren ve bradikinini parçalayan bir enzim olan anjiyotensin dönüştürücü enzimi (inhibe etmez. Bradikininle ilgili yan etkilerin güçlenmesi, valsartan tedavisi sırasbeklenmez. Valsartanın bir ADE inhibitörü ile karşılaştırıldığı klinik çalışmalarda, vals^:ile tedavi edilen hastalarda kuru öksürük görülme sıklığının, ADE inhibitörü ile tedavi ehastalardan anlamlı olarak (p< 0.05) az olduğu gözlenmiştir (sırasıyla % 2.6'ya karşı %ADE inhibitör tedavisi süresince kuru öksürük öyküsü olan hastalar ile yapılan bir kçalışmada, öksürük bildirilen valsartan alan hastaların % 19.5'i ve tiyazid diüretiğihastaların % 19.0'unda öksürük görülürken, ADE inhibitör tedavisi görenlerin % 68.5'öksürük görülmüştür (p < 0.05).
Valsartan, diğer hormon reseptörlerine veya kardiyovasküler düzenlemede önemli oldukları bilinen iyon kanallarına bağlanmaz ya da bunları bloke etmez.


Tiyazid grubu diüretikler öncelikle, renal distal tübülde etkilidir. Böbrek korteksi tiyazidlerin diüretik etkilerini ve distal tübülde NaCl transportu üzerindeki inhibeetkilerini göstermek üzere öncelikle bağlandığı, afinitesi yüksek bir reseptörün mevcutgösterilmiştir. Tiyazid grubu diüretikler, Na⁺Cl" ortak taşıyıcısını inhibe ederekgösterirler; burada olasılıkla klorür iyonunun geri emildiği noktası için kompetisyona gielektrolit geri emilim mekanizmasının etkilenmesi söz konusudur: böylece doğrudan esodyum ve klorür iyonlarının atılması yaklaşık eşit miktarlarda artırılır; dolaylı olarakdiüretik etki plazma hacmini azaltarak, plazma renin aktivitesinin ve aldosteron salgısının
artmasına, idrar ile daha fazla potasyum kaybına ve serum potasyum düzeyinin azalmas yol açar. Renin-aldosteron bağlantısını kuran, angiotensin Il'dir; bu nedenle tiyazid grubudiüretikle birlikte bir angiotensin II reseptör antagon istin in verilmesi, bu diüretiklekullanımı ile ilişkili potasyum kaybını önleme eğilimi gösterir.

Hipertansiyon hastalarına valsartan verilmesi sonucunda, nabız hızı değişmeksizin kan basıncı azalır.
Hastaların çoğunda, bir tek oral doz uygulamasını takiben 2 saat içinde antihipertansif etki başlar ve 4 ila 6 saat içinde kan basıncındaki azalma en üst noktaya erişir. Antihipertansif etkidozun verilmesinden sonra 24 saat boyunca devam eder.
Tekrarlanan dozlar kullanıldığı zaman, maksimal kan basıncı azalması, hangi doz kullanı ırsa kullanılsın genellikle 2-4 hafta içerisinde elde edilir ve uzun süreli tedavi sırasında aynışekilde devam eder. Valsartanın hidroklorotiyazid ile birlikte kullanılması, kan basıncındaönemli bir ilave azalma sağlar.


160/1.25 mg doz ile başlayan, valsartan/ hidroklorotiyazid kombinasyonu ile başlan tedavisi, şiddetli hipertansiyonu (oturur durumda diyastolik kan basıncı 110 mmHg ve siskan basıncı 140 mmHg) olan hastalarda 160 mg doz ile başlayan valsartan monoterapis|İkarşılaştırıldığında kan basıncında anlamlı oranda daha yüksek azalmalara yol açmıştır,çalışmalarda, sistolik ve diyastolik kan basıncı kontrolüne ulaşma olasılığı, tüm başlangıçbasıncı düzeylerinde valsartan ve hidroklorotiyazid monoterapisi ile karşılaştırıldığbaşlangıç kombinasyon tedavisi ile daha yüksek olmuştur.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Valsartanla birlikte verilen hidroklorotiyazidin sistemik biyoyararlanımı % 30 kadar azalır. Valsartan kinetiği ise, hidroklorotiyazidin birlikte verilmesinden belirgin şekilde etkilenmez.Kontrollü klinik çalışmalar bu kombinasyonun, her bir etkili maddenin ayrı ayrı verilmesineveya plaseboya kıyasla daha fazla antihipertansif etkiye sahip olduğunu gösterdiğinden,gözlenmiş olan bu etkileşim, valsartan ve hidroklorotiyazidin kombine kullanımım etkilenmez.

Valsartan

Emilim:

Tek başına valsartanın oral uygulamasını takiben, valsartanın pik plazma konsantrasyonlalrı 2-4 saat içinde ulaşılmaktadır. Valsartan için ortalama mutlak biyoyararlanım % 23Valsartan yemeklerle birlikte alındığında, plazma konsantrasyonu/zaman eğrisi altındaki(EAA değeri) % 48 kadar azalır, ama dozdan 8 saat sonraki plazma valskonsantrasyonları, ilacı aç karnına ve tok kamma alan gruplar arasında benzerdir,değerindeki bu azalmaya, terapötik etkide klinik önemi olan bir azalma eşlik etmez.

Dağılım:

Valsartan, başlıca serum albümini olmak üzere serum proteinlerine yüksek oranda (% 94-97) bağlanır. intravenöz uygulamadan sonra valsartanın kararlı durum dağılım hacmi yaklaşık 17litredir ve valsartanın dokulara kapsamlı bir şekilde dağılmadığına işaret etmektedir.

Bivotransformasvon:

Valsartan yüksek oranda biyotransformasyona uğramaz; yalnızca dozun % 20'si metabolitler olarak geri kazanılmaktadır. Plazmada düşük konsantrasyonlarda bir hidroksi metabalititanımlanmıştır (valsartan'm EAA'nin % 10'undan daha az). Bu metabolit farmakolojik olarakinaktiftir.

Eliminasvon:

Valsartan, çok üslü bir yıkılma kinetiğine sahiptir (tVS alfa < 1 saat ve t'/ı beta yaklaşık 9 saat). Valsartan temelde dışkı (dozun yaklaşık % 83'ü) ve idrar (dozun yaklaşık % 13'ü) yoluyla,büyük oranda değişmemiş ilaç olarak atılır. intravenöz uygulamayı takiben, valsartanınplazma klerensi yaklaşık 2 L/s'tir ve renal klerensi 0.62 L/s'tir (total klerensin yaklaşık %30'u). Valsartanın yarı ömrü 6 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Valsartanın farmakokinetiği test edilen doz aralığında lineerdir. Tekrarlanan kullanımda valsartanın farmakokinetiğinde değişiklik olmaz ve günde tek doz alındığında, pek azbirikime neden olur. Erkeklerdeki ve kadınlardaki plazma konsantrasyonlarının benzer okluğugözlenmiştir.

Hidroklorotivazid

Emilim:

Oral doz sonrasında hidroklorotiyazidin emilimi hızlıdır (T_max yaklaşık 2 saat). Yiyecek birlikte uygulanmasının hidroklorotiyazidin sistemik yararlanımı açlık durumuna na:artırdığı ve azalttığı bildirilmiştir. Bu etkilerin şiddeti küçüktür ve klinik önemi azdır,uygulama sonrasında hidroklorotiyazidin mutlak biyoyararlanımı yüzde 70 obulunmuştur.

Dağılım:

Dağılım ve eliminasyon kinetiği genellikle bi-eksponansiyel bozunma fonksiyonu olarak tanımlanmıştır. Görünen dağılım hacmi 4-8 L/kg olarak bulunmuştur. Dolaşımdakihidroklorotiyazid başta serum albümin olmak üzere serum proteinlerine bağlıdır (% 40-70).Hidroklorotiyazid aynı zamanda plazmadaki seviyesinin üç misli kadar seviyede eritrositlerdebirikmektedir.

Bivotransformasvon:

Hidroklorotiyazid ağırlıklı olarak değişmemiş ilaç şeklinde atılmaktadır.

Eliminasvon:

Hidroklorotiyazid terminal eliminasyon fazında ortalama 6 ila 15 saat arasındaki yarılalnma ömrü ile plazmadan atılmaktadır. Tekrarlayan dozlarda hidroklorotiyazid kinetiğideğişmemiştir ve günde bir kere uygulandığında birikim minimal seviyededir. Emilen dozunyüzde 95'ten fazlası değişmemiş bileşik olarak idrarla atılmaktadır.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

Ortalama EAA artışı doğrusaldır ve terapötik aralıkta dozla orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Glomerüler Filtrasyon Hızı 30-70 ml/dakika olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez.
Şiddetli böbrek yetmezliği (GFR < 30 ml/dakika) ve diyaliz uygulanan hastalarda valsartan/hidroklorotiyazid kullanımıyla ilgili herhangi bir veri mevcut değildir. Valsaıtan,plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır ve bu yüzden, diyalizle vücuttanuzaklaştırılamaz. Buna karşılık, hidroklorotiyazid vücuttan diyaliz ile uzaklaştırılabilir.

Böbrek yetmezliği durumunda, hidroklorotiyazidin ortalama doruk plazma seviyeleri ve EAA değerleri artmaktadır ve idrarla atılım hızı azalmaktadır. Hafif ila orta dereceli böprekyetmezliği olan hastalarda, ortalama eliminasyon yarılanma ömrü neredeysekatlanmıştır. Hidroklorotiyazidin renal klerensi de böbrek fonksiyonları normal olan,mL/dakika civarında renal klerense sahip hastalara nazaran büyük miktarda azalmakBundan dolayı, WANSAAR PLUS şiddetli böbrek yetmezliği olan (GFR <30 mL/dakhastalarda dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4)

Karaciğer yetmezliği:

Hafif (n=6) ila orta (n=5) şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda yapılan bir farmakokinetik çalışmada, valsartanın plazmada kalış süresinin, sağlıklı gönüllülerdekininyaklaşık iki katı olduğu bulunmuştur.
Valsartanın şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılması konusunda herhangi bir veri yoktur. Karaciğer hastalığı hidroklorotiyazid farmakokinetiğini anlamlı şekilde etkilemezve bu hastalarda hidroklorotiyazid dozunun azaltılmasının gerekli olduğu düşünülmez. AncakWANSAAR PLUS, şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda ve biliyer obstrüktifı planhastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4.).

Pedivatrik popülasvon:

Pediyatrik popülasyonda farmakokinetik veri yoktur.

Geriyatrik popülasvon:

Bazı yaşlı hastalardaki valsartanın sistemik varlığının, gençlere kıyasla biraz daha yüksek olduğu gözlenmiştir ama bunun, klinikte önem taşıdığı gösterilmemiştir.
Sınırlı veriler hidroklorotiyazidin sistemik klirensinin, ileri yaştaki hem sağlıklı hem de hipertansif kişilerde, sağlıklı genç gönüllülere kıyasla azaldığı izlenimini vermektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileriValsartan: Hidroklorotiyazid

Çeşitli hayvan türleri kullanılarak yapılan ve ilaç emniyetini araştıran çeşitli klinik-öhcesı çalışmalarda, insanlarda terapötik dozlarda valsartan:hidroklorotiyazid kullamengelleyecek bulgulara ulaşılmamıştır. Sıçanlarda yüksek doz (100:31.25-600:187.5 mvalsartan + hidroklorotiyazid, eritrosit parametrelerinde (sayı, hemoglobin, hematoazalmaya ve böbrek hemod inam iğ inde değişiklik kanıt lar m m (plazma üre düzeyinde orta-derecede yükselme, plazma potasyum ve magnezyum düzeylerinde artış, idrar hacmindeidrara çıkan elektrolitlerde hafif bir artış, en yüksek dozlarda minimal-hafıftübüler bazofiafferent arteriol hipertrofısi) ortaya çıkmasına neden olmuştur. Marmosetlerde (30:9.
400:125 mg/kg) yine benzer değişiklikler, özellikle yüksek dozlarda olmak üzere daha şid bir şekilde belirmiş ve nefropati sonucu üre ve kreatinin düzeyleri yükselmişMarmosetlerde 30:9.373 ila 400:125 mg/kg'da gastrointestinal mukozal değişiklikler meydgelmiştir.
Ayrıca sıçanlar ve marmosetlerde de böbrek jukstaglomerüler hücrelerde hiperltrofi görülmüştür. Bütün bu değişiklikler, valsartan + hidroklorotiyazid kombinasyonunun özelliklemarmosetlerde olmak üzere uzun süreli hipotansiyona yol açmak bakımından aditif değil desinerjik nitelikteki farmakolojik etkisine bağlanmıştır (bu kombinasyonun hipotansif etkisi,valsartan monoterapisindekinin yaklaşık 10 katıdır). Valsartan + hidroklorotiyasıidininsanlardaki terapötik dozlarında, böbrek jukstaglomerüler hücrelerde hipertrofi herhangi biröneme sahip gözükmemektedir. Klinik-öncesindeki başlıca ilaç emniyeti bulguları, aralarındaetkileşim kanıtı olmaksızın sinerjik etki sergileyen iki bileşiğin farmakolojik etkisinebağlanmıştır. İki bileşiğin klinikteki etkileri aditif karakterdedir ve sözü edilen klinik öncesibulguların herhangi bir klinik önem taşıdığı gösterilmemiştir.
Valsartan + hidroklorotiyazid kombinasyonunun mutajen, klastojen ve karsinojen etki olasılıkları, iki bileşik arasında herhangi bir etkileşim kanıtı bulunmaması nedeniyle testedilmemiştir.

Valsartan

Valsartan mutajen, klastojen, üreme performansı ve karsinojen etki bakımımdan değerlendirilmiş ve negatif sonuç alınmıştır.





renal jukstaglomerular hücrelerde hipertrofı gözlenmiştir. Tüm değişikliklerin, özellikle marmosterlerde olmak üzere uzun süreli hipotansiyon oluşturan valsartanın farmakolojiketkisinden kaynaklandığı düşünülmüştür. İnsanlarda valsartanın terapötik dozları için renaljukstaglomerular hücrelerdeki hipertrofinin bağlantısı yok gibi görünmektedir. Far3ler,sıçanlar ve tavşanlardaki embriyofotal gelişim çalışmalarında (Segment

II),III)Hidroklorotiyazid

Hidroklorotiyazid mutajen, klastojen, üreme performansı ve karsinojen etki bakımııjıdan değerlendirilmiş ve negatif sonuç alınmıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz Krospovidon Tip AKolloidal silikon dioksitMagnezyum stearatOpadry pink 03F540000*
* Opadry pink 03F540000; hipromelloz (HPMC 2910), titanyum dioksit (El[71), polietilen glikol, talk, kırmızı demir oksit (E 172), siyah demir oksit (E 172) içerir.

6.2. Geçimsizlikler

Yoktur.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel uyanlar

25°C'nin altında oda sıcaklığında ve ambalajında saklayınız. Nemden koruyunuz.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

28 ve 98 film tabletlik PVC/PE/PVDC/Alüminyum folyo blister, karton kutu

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontfolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj At ıklar m m Kontrolü Yönetmeliği'ne uygunolarak imha edilmelidir.

RUHSAT SAHİBİ

Pharmactive İlaç San. ve Tic. A.Ş.
Mahmutbey Mah. Dümenler Caddesi No: 19/3 Bağcılar-İstanbul Tel :(0 212)444 72 92Faks : (0 212) 445 27 60

8. RUHSAT NUMARASI

253/48

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi : 23.09.2013
Ruhsat yenileme tarihi :

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

20/20