Wansaar Plus 160/12.5mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Kalp Damar Sistemi » Renin - Anjiyotensin Sistemi » Anjiyotesin II Antagonistleri Kombinasyonları » Anjiyotensin II Antagonistleri ve Diüretik » Valsartan ve Hidroklorotiyazid

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

WANSAAR PLUS 160/12.5 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin maddeler:

Valsartan 160mg
Hidroklorotiyazid 12.5 mg

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film tablet
Koyu kırmızı renkli, oval şeklinde bikonveks, her iki yüzü çentiksiz film kaplı tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

• Hipertansiyon tedavisi
• WANSAAR PLUS, kan basıncı monoterapiyle yeterince kontrol altına alınamayanhastalardaki hipertansiyonun tedavisinde endikedir. Bu sabit doz kombinasyonu, ikincibasamak tedavisi olarak kullanılmalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji:

Doktor tarafından başka bir şekilde tavsiye edilmediği dozu, günde 1 film kaplı tablettir.

takdirde önerilen WANSAAR P

:,us

Uygulama sıklığı ve süresi:

Klinik olarak uygun olduğunda 80 mg valsartan/12.5 mg hidroklorotiyazid veya 1601 mg valsartan/12.5 mg hidroklorotiyazid ya da 320 mg valsartan/12.5 mg hidrokloroti>azidkullanılabilir. Gerektiğinde 160 mg valsartan/25 mg hidroklorotiyazid veya 320 mgvalsartan/25 mg hidroklorotiyazid kullanılabilir. Maksimal antihipertansif etki, 2-4 taftaiçerisinde görülür.

Uygulama şekli:

WANSAAR PLUS besinlerle birlikte ya da tek başına su ile birlikte alınabilir.

Özel popülasyon la ra ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

lerı, biracarlı

Hafıf-orta şiddetteki böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi >30 ml/dakika) dozaj ayarlanmasına ihtiyaç yoktur. Hidroklorotiyazid bileşeni nedeniyle WANSAAR PLUSanürisi olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3.) ve şiddetli böbrek yetmezliği d lanhastalarda (GFR < 30 ml/dk) dikkatle kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4.). Tiyazid diüretiklşiddetli böbrek yetmezliğinde (GFR<30 ml/dk) monoterapi olarak etkili değildirler ancakkıvrım diüretiği ile birlikte dikkatle kullanıldığında GFR<30 ml/dk olan hastalarda bile yiolabilir.

Karaciğer yetmezliği:

pig ı ve2

).

z J

Kolestazın eşlik etmediği hafif-orta şiddette karaciğer yetersizliği olan hastalarda doz, 80 açmamalıdır. Valsartan bileşeni nedeniyle şiddetli karaciğer yetmezliği ya da safra sirokolestazı bulunan hastalarda WANSAAR PLUS kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5

Pediyatrik popülasyon:

Valsartan/hidroklorotiyazid güvenlilik ve etkililik verilefinın olmaması sebebiyle 18 yaş altındaki çocuklarda kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş veya üzerindeki hastalarda, valsartanın etkililiği ve güvenIiliğinde bir fark gözlenmemiştir. Ancak bu popülasyonda, tedavide daha fazlahassasiyet gösterilmesi göz ardı edilmemelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Valsartan, hidroklorotiyazid, diğer sülfonamid kökenli tıbbi ürünler veya WANSAARPLUS'ın içerdiği diğer maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlıkta,
• Gebelikte (bkz. Bölüm 4.4. ve 4.6),
• Şiddetli karaciğer yetmezliği, safra sirozu ve kolestazda,
• Hidroklorotiyazid nedeniyle WANSAAR PLUS anürisi olan hastalarda;
• Refrakter hipokalemi, hiponatremi, hiperkalsemi ve semptomatik hiperüriseiıidekontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri

Serum elektrolit değişiklikleri:

yeya iktedaıricimişpğerKGdaniyurnjazid

Potasyum takviyesi, potasyum tutucu diüretikler, potasyum içeren yapay tuzlar potasyum düzeylerini artıran heparin vs. gibi diğer ilaçlar WANSAAR PLUS ile birdikkatle kullanılmalıdır. Tiyazid diüretikleri, yeni başlayan hipokalemiyi hızlandırabilirönceden mevcut hipokalemiyi şiddetlendirebilir. Tiyazid diüretikleri, örneğin tuz kaybet];nefropatiler ve böbrek fonksiyonunun prerenal (kardiyojenik) bozukluğu gibi ilerlepotasyum kaybının bulunduğu koşullara sahip hastalarda dikkatle kullanılmalıdır,hipokalemiye klinik bulgular eşlik ediyor ise (örn. kas zayıflığı, parezi ya dadeğişiklikleri) WANSAAR PLUS kullanımına son verilmelidir. Tiyazidlere başlanıpönce hipokaleminin ve eşlik eden hipomagnezeminin düzeltilmesi tavsiye edilir. Pota;ve magnezyum serum konsantrasyonları periyodik olarak kontrol edilmelidir. Ti
diüretiklerini kullanmakta olan tüm hastalar, elektrolit dengesizlikleri (özellikle potasyım) açısından izlenmelidir.

da ferinum

yı

Tiyazid diüretikleri, yeni başlayan hiponatremi ve hipokloremik alkalozu hızlandırabilir önceden mevcut hiponatremiyi şiddetlendirebilir. İzole vakalarda nörolojik belirti(bulantı, progresif oryantasyon bozukluğu) eşlik ettiği hiponatremi gözlemlenmiştir. Sdlrısodyum konsantrasyonlarının düzenli takibi tavsiye edilir.
Sodyum ve/veya hacim açığı olan hastalar:
Hidroklorotiyazid dahil olmak üzere tiyazid diüretik alan hastalar sıvı ya da elektrolit dengesizliği ile ilgili klinik belirtiler açısından gözlenmelidir.

olsa
um
ikin

Yüksek doz diüretik kullananlarda olduğu gibi ileri derecede sodyum ve/veya hacim açığı olan hastalarda WANSAAR PLUS tedavisine başlanmasından sonra nadir desemptomatik hipotansiyon görülebilir. WANSAAR PLUS, sadece önceden varolan sod^ıve/veya hacim açığı düzeltme yapıldıktan sonra kullanılmalıdır aksi durumda tedaviye ytıbbi gözetim altında başlanmalıdır.

ojik

Hipotansiyon görülürse hasta sırtüstü yatırılmalı ve gerekirse intravenöz serum fizyo infüzyonu uygulanmalıdır. Kan basıncı stabilize olduktan sonra, tedaviye devam edilebilir
Şiddetli kronik kalp yetmezliği/post-miyokardiyal infarktüsü ya da renin-anjiyoteıfsm-aldosteron sisteminin stimülasyonu ile ilgili başka rahatsızlıkları olan hastalar:
Böbrek fonksiyonu renin-anjiyotensin-aldosteron sistemine bağlı olabilecek hastalarda (örneğin şiddetli konjestif kalp yetmezliği olan hastalar) anjiyotensin dönüştürücü enziminhibitörleri ya da anjiyotensin reseptör antagonisileri ile tedavi oligüri ve/veya progresifazotemi ve nadir vakalarda akut böbrek yetmezliği ve/veya ölümle ile ilişkili bulunmuştur.Kalp yetmezliği ya da post-miyokardiyal infarktüsü olan hastaların değerlendirmesi, herzaman böbrek fonksiyonu değerlendirmesini de kapsamalıdır. Şiddetli kronik kalp yetmezliğiolan hastalarda Valsartan/hidroklorotiyazid kullanımı ile ilgili bilgi bulunmamaktadır.
Bu nedenle, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin inhibisyonu nedeniyle, WANSaAR PLUS uygulamasının böbrek fonksiyonunun bozulmasıyla da ilişkili olma olasılığıdışlanamamaktadır. WANSAAR PLUS bu hastalarda kullanılmamalıdır.
Böbrek arter stenozu:
Bir veya her iki böbrek arterinde stenoz mevcut olan hastalarda ya da böbrek arterinde st|noz gelişmiş olan, tek böbrekli hastalarda kandaki üre ve kreatinin düzeyleri yükselebileceğindenWANSAAR PLUS kullanılmamalıdır.
Primer hiperaldosteronizm:
Primer hiperaldosteronizmi olan hastalar, renin-anjiyotensin sistemlerinin aktif durıilmda olmaması nedeniyle WANSAAR PLUS ile tedavi edilmemelidir.
Aortik ve mitral kapakçık stenozu, hipertrofık obstrüktif kardiyomiyopati:
Diğer tüm vazodilatatörlerde olduğu gibi, aortik ve mitral kapakçık stenozu ya da hipert ofık obstrüktif kardiyomiyopatisi (HOCM) olan hastalarda özel dikkat gerekmektedir.

Böbrek yetmezliği:
Hafif ila orta şiddette böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi >30 ml/dakika) olan hasta doz ayarlaması gerekmez. Hidroklorotiyazid bileşeni nedeniyle WANSAAR PLUSböbrek yetmezliği olan hastalarda (GFR<30 ml/dk) dikkatle kullanılmalıdır. Tidiüretikleri, kronik böbrek hastalığı olanlarda azotemiyi tetikleyebilir. Tiyazid diüretild|l<şiddetli böbrek yetmezliğinde (GFR<30 ml/dk) monoterapi olarak etkili değildirler ancakkıvrım diüretiği ile birlikte dikkatle kullanıldığında GFR<30 ml/dk olan hastalarda bileolabilir (bkz. Bölüm 4.2. ve 5.2). Böbrek yetmezliği olan hastalarda WANSAAR Pkullanılırken serum potasyum, kreatinin ve ürik asit düzeylerinin periyodik olarak izleönerilir.

şidı lı

larda
etli

y ızid

nını

eri,
bir
arlı
US
esi

Böbrek transplantasyonu:
Yakın zamanda böbrek transplantasyonu yapılmış olan hastalırda Valsartan/hidroklorotiyazid'in güvenli kullanımı ile ilgili olarak herhangi bir deneyim mevcut

değildir.

Karaciğer yetmezliği:
Kolestazın eşlik etmediği, hafıf-orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda dik kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

katle

Anjiyödem:
Valsartan ile tedavi edilmiş hastalarda, larinks ve glotisin şişmesi dahil olmak üzere solufıı yolu obstrüksiyonu ve/veya yüz, dudaklar, farinks ve/veya dilin şişmesine nedenanjiyödem bildirilmiştir; bu hastaların bazıları, ADE inhibitörleri dahil olmak üzere cjiğerilaçlarla da anjiyödem yaşamıştır. WANSAAR PLUS anjiyödem geliştiren hastalarda abırakılmalıdır ve bu hastalara WANSAAR PLUS yeniden uygulanmamalıdır.

um
blan

çilen

Sistemik lupus eritematozus:
Hidroklorotiyazidin de dahil olduğu tiyazid grubu diüretiklerin sistemik lupus eritemato aktif duruma geçirebildiği veya şiddetlendirebildiği bildirilmiştir.
Diğer metabolik bozukluklar:
Hidroklorotiyazidin de dahil olduğu tiyazid grubu diüretikler, glukoz toleransını değiştire kolesterol ve trigliserit düzeylerini yükseltebilir. Diyabetik hastalarda insülin ya dahipoglisemik ajanlarda doz ayarlamaları gerekebilir.

susu

(dür; o rai

Diğer diüretikler gibi hidroklorotiyazid de azalmış ürik asit klerensinden ötürü serum ürik asit seviyesini yükseltebilir veya hiperürisemiye yol açabilir veya hiperürisemiyi alevlendire silirve duyarlı bireylerde gutu tetikleyebilir. Bilinen kalsiyum metabolizması bozukluklaıınınolmadığı durumlarda, tiyazidler idrarla kalsiyum atılımını azaltarak serum kalsiyumdüzeylerinde aralıklı ve hafif artışlara neden olabilir. Hidroklorotiyazid, serum kalsiyumkonsantrasyonlar mıartırabildiğinden dolayı, hiperkalsemili hastalarda dik catli
kullanılmalıdır. Tiyazidin kesilmesine ya da >12 mg/dl düzeyinde olmasına yanıt vermeyen belirgin hiperkalsemi altta yatan hiperparatiroidizmin göstergesi olabilir. Paratiroidfonksiyonu için yapılan testlerden önce tiyazidler kesilmelidir.

Hiperkalsemi ve hipofosfatemili hastalarda uzun süreli tiyazid tedavisi altındaki birkaç hastada paratiroid bezinin patolojik değişiklikleri gözlenmiştir. Eğer hiperkalsemi görülürsedaha fazla tanısal tetkik gerekmektedir.
Işığa duyarlılık (fotosensitivite):
Tiyazid diüretiklerin kullanımında ışığa duyarlılık reaksiyonlarıyla ilgili vakalar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Tedavi sırasında ışığa duyarlılık reaksiyonu meydana geldiği takdirdetedavinin durdurulması önerilir. Diüretiğin yeniden uygulanması gerekli görüldüğü takdirde,güneşe ya da suni UVA'ya (ultraviole ışınlarına) maruz kalan bölgelerin korunması önerili ¦
Gebelik:

nda
jjnlar
fili
RA
i ve

Anjiyo tensin II Reseptör Antagonistleri (AIIRA'lar) tedavisine gebelik sıras başlanmamalıdır. AIIRA tedavisine devam edilmesinin mutlaka gerekli görüldüğü duruharicinde, gebe kalmayı planlayan hastalarda gebelikte kullanım için güvenlilikkanıtlanmış alternatif antihipertansif tedavilere geçilmelidir. Gebelik saptandığında, ATtedavisi derhal kesilmeli ve eğer uygunsa alternatif tedaviye başlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.
4.6).
Genel:
Diğer anjiyotensin II reseptör antagonistlerine daha önce aşırı duyarlılık göstermiş >lan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Alerjisi ve astımı olan hastalarda hidroklorotiyazide (pşırıduyarlılık reaksiyonlarının meydana gelme olasılığı daha yüksektir.
Akut dar açılı glokom:

ile 4rseliklekçılı

Bir sülfonamid olan hidroklorotiyazid, akut geçici miyop ve akut dar açılı glokonj sonuçlanan idiyosenkratik reaksiyonla ilişkilendirilmiştir. Semptomlar arasmda gkeskinlik azalmasının akut olarak başlaması veya göz ağrısı bulunmaktadır ve genelilacın başlamasını takiben saatler içinde ortaya çıkmaktadır. Tedavi edilmeyen darglokom, kalıcı görme kaybına yol açabilmektedir.

sınç jücute lerj i

Ana tedavi, hidroklorotiyazid tedavisinin bir an önce sonlandırılmasıdır. Göz içi b^ kontrol altına alınamadığı takdirde hemen tıbbi veya cerrahi tedavi gerekebilmektedir,dar açılı glokom oluşumundaki risk faktörleri arasmda sülfonamide veya penisiline karşıöyküsü bulunmaktadır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleriValsartan

Potasyum: Potasyum takviyesi, potasyum tutucu diüretikler, potasyum içeren yapay tuzlar veya potasyum düzeylerini artıran heparin vs. gibi diğer ilaçlarla birlikte dikkatle ve s«rumpotasyum düzeyleri sık aralıklarla izlenerek kullanılmalıdır.
Seçici siklooksijenaz-2 inhibitörleri (COX-2 İnhibitörleri) dahil inflamatuvar ajenlar (NSAID): Anjiyotensin II antagonistleri NSAID ile eşzamanlı uygulandığmda, antihipertinsif
etkinin hafiflemesi yönünde bir etki ortaya çıkabilir. Ayrıca hacim-açığı olan (diüretik tedavi alanlar dahil) yaşlı hastalarda veya böbrek fonksiyonu bozulmuş olan hastalarda eşzamanlıanjiyotensin II antagonistleri ve NSAID kullanımı böbrek fonksiyonlarının kötüleşme riskiniartırabilir. Dolayısıyla, valsartan ve eşzamanlı olarak NSAID alan hastaların tedavicinebaşlarken veya modifıye ederken böbrek fonksiyonlarının takip edilmesi önerilmektedir.

bulgı il

Taşıyıcılar: İnsan karaciğer dokusu ile yapılan

in vitro

çalışmadan elde edilen valsartanın hepatik alım taşıyıcısı OATP1B1 ve hepatik akış taşıyıcısı MRP2'nin bir subsl:olduğunu göstermiştir. Alım taşıyıcısı (rifampin, siklosporin) veya akış taşıyıcısı (ritominhibİtörleri ile eşzamanlı uygulama valsartana sistemik maruziyeti artırabilir.
Valsartan ile monoterapi sırasında aşağıdaki ilaçlarla, klinik önemi olan herhangi bir etkileşimi bildirilmemiştir: Simetidin, varfarin, furosemid, digoksin, atenolol indomethidroklorotiyazid, amlodipin, glibenklamid.

ar,
ratı
vir)

ilaç

#sin,

Hid ro klo rotiy azid:

Aşağıdaki potansiyel ilaç etkileşimleri, WANSAAR PLUS'ın tiyazid bileşeni sebebiyle gelişebilir.
Lityum: ADE inhibİtörleri ve tiyazid grubu diüretikler ile birlikte kullanılması sıras nda serum lityum konsantrasyonlarında geri dönüşlü artışlar ve toksisite bildirilmiştir. Valsartanile lityumun birlikte kullanılması konusunda herhangi bir deneyim olmadığından, böyk biruygulama sırasında serum lityum konsantrasyonlarının izlenmesi önerilir.
Diğer antihipertansif ilaçlar: Tiyazidler, diğer antihipertansif ilaçların antihipertansif etkisini artırabilir [örn. guanitidin, metildopa, beta blokörler, vazodilatörler, kalsiyum kanalblokörleri, ADE inhibİtörleri, anjiyotensin reseptör blokörleri (ARB) ve direkt ilenininhibİtörleri (DRI)].

tası

İskelet kası gevşeticileri: Hidroklorotiyazid dahil tiyazidler, kürar türevleri gibi iskelet gevşet idlerinin etkisini artırabilir.
Serum potasyum seviyelerini etkileyen tıbbi ürünler: Diüretiklerin hipokalemik etkisi eşzamanlı diüretikler, kortikosteroidler, ACTH, amfoterisin, karbenoksolon, penisiliıf G,salisilik asit türevleri veya ant iar ilmikler in uygulamasıyla artabilir (bkz. Bölüm 4,4).
Torsades de pointes'i indükleyebilecek tıbbi ürünler:
* Sınıf la antiaritmikler (örneğin kinidin, hidrokinidin, disopiramid)
* Sınıf III antiaritmikler (örneğin amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)
• Bazı antipsikotikler (örneğin tioridazin, klorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin,siyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)
• Diğerleri (örneğin bepridil, sisaprid, difemanil, eritromisin i.v., halofantrin, ketanserinmizolastin, pentamidin, sparfloksasin, terfenadin, vinkamin i.v.)
Hipokalemi riski nedeniyle, torsades de pointes'i indükleyebilecek tıbbi ürünlerle iljjşkili durumlarda hidroklorotiyazid dikkatle uygulanmalıdır.
Serum sodyum seviyelerini etkileyen tıbbi ürünler: Diüretiklerin hiponatremik el kişi antidepresanlar, antipsikotikler, antiepileptikler gibi ilaçların eşzamanlı uygulamacıylaartabilir. Bu ilaçlarm uzun vadeli uygulamasında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

jmın ı
ın

t ağlı im

Antidiyabetik ajanlar: Herhangi bir tiyazid İle tedavi glukoz toleransını etkileyebilir. İnsü veya oral antidiyabetik ajanların dozajını ayarlamak gerekebilir. Hidroklorotiyazideolası fonksiyonel böbrek yetmezliğiyle indüklenen laktik asidoz riski nedeniyle metfodikkatle kullanılmalıdır.

yeya
üm

Dijitalis glikozidleri: İstenmeyen etki olarak gelişebilen, tiyazidlere bağlı hipokalemi hipomagnezemi, digitalise bağlı kalp aritmilerinin başlamasını kolaylaştırabilir (bkz. Bc§4.4).
NSAİİ'ler ve Seçici COX-2 İnhibitörleri: Salisilik asit türevleri, indometazin gibi nonsterc idal antiinflamatuvar ilaçların birlikte kullanılması, WANSAAR PLUS'm tiyazid komponenlinindiüretik ve antihipertansif etkilerini zayıflatabilir. Aynı zamanda mevcut hipovolemi, akutböbrek yetersizliğini başlatabilir.
Gut tedavisinde kullanılan tıbbi ürünler (probenesid, sülfınpirazon ve allopuriııoi): Hidroklorotiyazid serum ürik asit düzeyini yükseltebileceğinden, ürikozürik ilaçlarda dozayarlaması gerekebilir. Probenesid ya da sülfinpirazon dozunun artırılması gerekebilir.Tiyazid diüretiklerin (hidroklorotiyazid dahil) eşzamanlı uygulaması, allopurinole karşı pşırıhassasiyet reaksiyonlarının insidansını artırabilir.

inin

Amantadin: Tiyazid diüretiklerin (hidroklorotiyazid dahil) eşzamanlı uygulaması amantac advers etki riskini yükseltebilir.
Antineoplastik ajanlar (mesela siklofosfamid, metotreksat): Tiyazid diüretikleriyle eşzamanlı uygulanması sitotoksik ajanların böbreklerden at ılımını azaltabilir ve miyelosupresif etkileriartabilir.
Antikolinerjik ajanlar: Tiyazid-tipi diüretiklerin biyoyararlammı antikolinerjik ajanlarla (mesela atropin, biperiden) artabilir. Muhtemelen bunun nedeni gastrointestinal motiliteni ı vemide boşalma hızının azalmasıdır. Tam tersine sisaprid gibi prokinetik ilaçlar tiyaziq|-tipidiüretiklerin biyoyararlanımını azaltabilir.

mm
zajı

İyon değiştirici reçineler: Hidroklorotiyazid dahil tiyazid diüretiklerinin emilimi, koleştin veya kolestipol ile azalmaktadır. Bununla birlikte, hidroklorotiyazid ve reçine doayarlanarak reçinenin uygulanmasından en az dört saat önce veya 4-6 saat slbnrahidroklorotiyazid uygulanması etkileşim ihtimalini minimum seviyeye indirecektir.

veya

D vitamini: Hidroklorotiyazidin de dahil olduğu tiyazid grubu diüretiklerin D vitamini kalsiyum tuzlarıyla birlikte verilmesi, serum kalsiyumundaki yükselmeyi artırabilir.
Siklosporin: Siklosporin ile birlikte kullanılması, hiperürisemi ve gut-tipi komplikasyon gelişme riskini artırabilir.
Kalsiyum tuzları: Tiyazid-tipi diüretikleriyle eşzamanlı kullanım tübüler kalsiyum yenken emilimini artırarak hiperka İsem iye yol açabilir.
Diazoksit: Tiyazid diüretikleri diazoksidin hiperglisemik etkisini artırabilir.

eş

Betablokörler: Hidroklorotiyazıd dahil olmak üzere tiyazid diüretiklerin beta blokörlerU zamanlı kullanımı, hiperglisemi riskini artırabilir.
Metildopa: Literatürde, hidroklorotiyazid ve metildopamn birlikte kullanılmasından kaynaklanan hemolitik anemi vakaları vardır.
Alkol, barbitüratlar veya narkotikler: Tiyazid-tipi diüretikleriyle eşzamanlı alkol, barbitür|ülar veya narkotikler kullanımı ortostatik hipotansiyonu artırabilir.
Pressör aminler: Hidroklorotiyazid, noradrenalin gibi uyarıcı aminlere yanıtı azaltabilir, Bu etkinin klinik anlamı belirsizdir ve kullanım önünde bir engel oluşturmak açısındanyetersizdir.
İyotlu kontrast madde:
Diüretikle indüklenen dehidrasyon durumunda, özellikle de yüksek dozlarda iyotlu ürün kullanımıyla, akut böbrek yetmezliği riski artmaktadır. Uygulamadan önce hastalar rehicrateedilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi, D'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

WANSAAR PLUS'ın gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.
RAAS üzerine doğrudan etkili diğer ilaçlarda olduğu gibi WANSAAR PLUS gebe kalAıayı planlayan kadınlarda kullanılmamalıdır. RAAS üzerinde etkili bir ilaç reçete eden hekimler,gebe kalma potansiyeli olan kadınlara bu gruptaki ilaçların gebelik süresince oıtayaçıkabilecek potansiyel riskleri konusunda bilgi vermelidirler.
AIIRA tedavisine devam edilmesinin mutlaka gerekli görüldüğü durumlar haricinde, gebe kalmayı planlayan hastalarda gebelikte kullanım için güvenlilik profili kanıtlanmış alternatifantihİpertansif tedavilere geçilmelidir. Tedavi sırasında gebelik fark edilecek olarsa,WANSAAR PLUS kullanımı mümkün olan en kısa zamanda durdurulmalıdır.
Hidroklorotiyazidin de dahil olduğu tiyazid grubu diüretiklere intrauterin olarak maruz kalınmasına fetal veya neonatal sarılık ya da trombositopeniye eşlik eder ve erişkinlerdegörülen diğer advers reaksiyonlarla birlikte görülebilir.
Gebelik sırasında, özellikle de ilk trimester sırasında hidroklorotiyazid kullanımıyla ilgili deneyimler sınırlıdır. Hayvanlar üzerindeki çalışmalar yetersizdir. Hidroklorotiyazidplasentadan geçer. Hidroklorotiyazidin farmakolojik etki mekanizmasına dayanarak, ikinci veüçüncü trimester sırasında hidroklorotiyazid kullanımı föto-plasental perfuzyonu tehlikeyeatabilir ve sarılık, elektrolit dengesinde bozulma gibi fötal ve neonatal etkilere neden olab lir.

Laktasyon dönemi

\

ilan |zid,yon

Valsartanın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde ya çalışmalar, emziren sıçanlarda valsartanın sütle atıldığını göstermektedir. Hidroklorotiyıplasentaya geçer ve anne sütü ile atılmaktadır. Bu nedenle WANSAAR PLUSTn lakta|;döneminde kullanımı önerilmemektedir.
Özellikle yenidoğanın ya da prematüre bebeklerin emzirilmesi sırasında, emzirmede kulk mm için güvenlilik profilinin daha iyi olduğu kanıtlanmış alternatif tedaviler tercih edilebilir.
Üreme yeteneği

i

Fertilite

5üer
da

Gebelik dönemi

RAAS üzerine doğrudan etkili diğer ilaçlarda olduğu gibi WANSAAR PLUS da ge sırasında (bkz. Bölüm 4.3) kullanılmamalıdır.
Anjiyotensin II antagonistlerin etki mekanizması nedeniyle, fetus için bir risk olacağı göz edilemez. Gebeliğin ikinci ve son üç aylık dönemlerindeki kadınlara anjiyotensin dönüştüenzim (ADE) inhibitörlerinin (renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi - RAAS üzerinde espesifik bir ilaç grubu) verilmesi sonucu bu bileşiklere

in uterotielik

ardı

¦ucu İkilikteve;ktifğumptansinreni lir.

en
bıı

Valsartanın ya da hidroklorotiyazidin insan fertilitesi üzerindeki etkilerine dair bil bulunmamaktadır. Sıçanlar üzerinde gerçekleştirilen çalışmalar, valsartanın yahidroklorotiyazidin fertilite üzerindeki etkilerine işaret etmemiştir (bkz. Bölüm 5.3.).
Valsartan/hidroklorotitazid'in araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkisi ile herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Araç veya makine kullanılırken, zaman zamandönmesi ya da bitkinlik olabileceği göz Önünde bulundurulmalıdır.

fgili
baş

ması

Diğer antihipertansif ilaçlarla olduğu gibi, araç veya makine kullanırken dikkatli olun: önerilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

iflen,
gan
diği
ılar,

o '

Plasebo ile karşılaştırıldığında valsartan + hidroklorotiyazid ile daha sık meydana g klinik çatışmalarda bildirilmiş advers ilaç reaksiyonları ve laboratuar bulguları sistemsınıfına göre aşağıda sunulmaktadır. Bireysel olarak verilen her bir bileşenle meydana gebilinen, fakat klinik çalışmalarda gözlenmemiş advers reaksiyovalsartan/hidroklorotiyazid tedavisi sırasında meydana gelebilir.

ti::

rım
yan
:yor
tvers

Advers ilaç reaksiyonları, en sık olan başta olmak üzere sıklığa göre aşağıdaki standart kullanılarak sıralanmaktadır: çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmk;(>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmi(mevcut veriler kullanılarak hesaplanamaz). Her bir sıklık gruplaması içinde adreaksiyonlar azalan ciddiyet sırasına göre sıralanmaktadır.
Valsartan/hidroklorotiyazid ile advers ilaç reaksiyonlarının sıklığı

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Dehidrasyon

Sinir sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Baş dönmesi Yaygın olmayan: ParesteziBilinmiyor: Senkop

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Bulanık görme

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygm olmayan: Kulak çınlaması

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Hipotansiyon.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Öksürük
Bilinmiyor: Kardiyojenik olmayan pulmoner ödem

Gastrointestinal hastalıklar

Çok seyrek: Diyare

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Miyalji Çok seyrek: Artralji

Böbrek ve idrar hastalıkları

Bilinmiyor: Bozulmuş böbrek fonksiyonu

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Yorgunluk.

Araştırmalar

nde

Bilinmiyor: Serum ürik asit düzeyinde artış, serum bilirubin ve serum kreatinin düzey artış, hipokalemi, hiponatremi, kan üre azotunda yükselme, nötropeni.

s nus volu

Çalışma ilacıyla nedensel ilişkisinden bağımsız olarak hipertansif hastalarda klinik çalışmalar sırasında aşağıdaki olaylar gözlenmiştir: Abdominal ağrı, üst abdominal ağrı, anksiyete, aıtrit,asteni, sırt ağrısı, bronşit, akut bronşit, göğüs ağrısı, postüral baş dönmesi, dispepsi, diş ine,ağız kuruması, epistaksi, erektil fonksiyon bozukluğu, gastroenterit, baş ağrısı, hiperhichipoestezi, grip, uykusuzluk, eklem bağı burkulması, kas spazmları, kas gerginliği, bıfruntıkanıklığı, nazofarenjit, mide bulantısı, boyun ağrısı, ödem, periferik ödem, otitis mejdia,uzuvlarda ağrı, palpitasyonlar, faringolaringeal ağrı, pollakiüri, pireksi, sinüzit,tıkanıklığı, uyku basması, taşikardi, üst solunum yolu enfeksiyonları, idrarenfeksiyonları, baş dönmesi, viral enfeksiyonlar, görme bozukluğu.
Bireysel bileşenlerle ilgili ilave bilgiler:
Bireysel bileşenlerin birisi ile daha önce bildirilmiş advers reaksiyonlar, klinik çalışmalal)* ya da pazarlama sonrası dönemde gözlenmemiş olsa bile WANSAAR PLUS'ın da potansiyelistenmeyen etkileri olabilir.
Valsartan ile advers ilaç reaksiyonlarmın sıklığı:

Kan ve lenf sistemi hastalıktan

Bilinmiyor: Hemoglobinde azalma; hematokritte azalma; trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Serum hastalığı dahil diğer aşırı duyarlılık/alerjik reaksiyonlar

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: Serum potasyum artışı, hiponatremi

Kulak ve iç kulak hastalıktan

Yaygın olmayan: Baş dönmesi

Vasküler hastalıklar

Bilinmiyor: Vaskülit

G ast roin testi nal hastalıklar

Yaygın olmayan: Abdominal ağrı

Hepato-bilier hastalıklar

Bilinmiyor: Karaciğer fonksiyon değerlerinin yükselmesi

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor: AnjiyÖdem, deri döküntüsü, prurit

Böbrek ve idrar hastalıkları

Bilinmiyor: Böbrek yetmezliği
Çalışma ilacıyla nedensel ilişkisinden bağımsız olarak hipertansif hastalarda klinik çalışmalar sırasında aşağıdaki olaylar gözlenmiştir: Artralji, asteni, sırt ağrısı, ishal, baş dönmesi, başağrısı, uykusuzluk, libido azalması, mide bulantısı, ödem, farenjit, rinit, sinüzit, üst solunumyolu enfeksiyonu, viral enfeksiyonlar.
Hidroklorotiyazid ile advers reaksiyonların sıklığı

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek: Kimi zaman purpura ile birlikte trombositopeni
Çok seyrek: Lökopeni, agranülositoz, kemik iliği yetmezliği ve hemolitik anemi Bilinmiyor: Aplastik anemi

Bağışıklık sistemi bozuklukları hastalıktan

ezere

Çok seyrek: Aşırı duyarlılık reaksiyonları - pnömonit ve pulmoner Ödem dahil olmak solunum güçlüğü

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Büyük oranda yüksek dozlarda kan lipidlerinde artış Yaygın: Hiponatremi, hipomagnezemi ve hiperürisemi
Seyrek: Hiperkalsemi, hiperglisemi, glikozüri ve diyabetik metabolik durumun ağırlaşması Çok seyrek: Hipokloremik alkolozis

Sinir sistemi hastalıkları

Seyrek: Baş ağrısı, baş dönmesi, uyku bozuklukları, depresyon ve parestezi

Göz hastalıkları

Seyrek: Özellikle tedavinin ilk birkaç haftasında görme bozukluğu Bilinmiyor: Akut açı kapanması glokomu

Kardiyak bozuklukları hastalıklar

Seyrek: Aritmiler

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Alkol, anestezikler ya da sedatitlerle artabilen ortostatik hipertansiyon

Gastroin testin al hastalıklar

Yaygın: Azalmış apetit, hafif mide bulantısı ve kusma. Seyrek: Abdominal rahatsızlık, kabızlık ve ishal.
Çok seyrek: Pankreatit.

Hepato-bilier hastalıklar

Seyrek: Kolestaz ya da sarılık

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Ürtiker ve diğer deri döküntüsü formları Seyrek: Işığa duyarlılık reaksiyonu
Çok seyrek: Nekrotizan vaskülit ve toksik epidermal nekroliz, benzeri reaksiyonlar, kutanöz lupus eritematozus reaktivasyonuBilimiyor: Eritem multiforme

kutanöz lupus eritematozus

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Bilinmiyor: Kas spazmları

Böbrek ve idrar hastalıkları

Bilinmiyor: Akut böbrek yetmezliği, böbrek fonksiyon bozukluğu

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Bilinmiyor: Pireksi, asteni

Genito-üriner sistem bozuklukları

Yaygın: İmpotans

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Valsartan ile doz aşımı bilinç bulanıklığı, dolaşım kollapsı ve/veya şoka yol açabilen

beli r oh

hipotansiyonla sonuçlanabilir. Ayrıca, hidroklorotiyazid bileşeninin doz aşımına bağlı şu belirti ve semptomlar ortaya çıkabilir: bulantı, somnolans, hipovolemi, kardiyak aritıfıve kas spazmlarıyla ilişkili elektrolit bozuklukları.

¦gın
ırak
ıiler

Terapötik tedbirler, yutma zamanına ve semptomların tipine ve şiddetine bağlıdır; birncil öncelik dolaşım durumunun stabilizasyonu olmalıdır. Hipotansiyon görüldüğü takdirde, nastasırt üstü yatırılmalı ve tuz ve hacim desteği hızla verilmelidir.

Eğer hasta ilacı yeni almışsa kusturuİmalıdır. Aksi taktirde intravenöz yoldan serum fizyo infüzyonu uygulanır.

ojik

Valsartan plazma proteinlerine güçlü bir şekilde bağlandığından, hemodiyaliz yoluyla vücuttan uzaklaştırılmaz, hidroklorotiyazid ise diyalizle vücuttan uzaklaştırılabilir.

FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ

5.5.1. Farmakodinamik özellikleri

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II antagonistleri (valsartan)-diüret İçler
(hidroklorotiyazid) kombinasyonudur.
ATC kodu: C09D A03

sın sinereİfnakkişiron

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) aktif hormonu, ADE (anjiyotefı dönüştürücü enzim) etkisiyle anjiyotensin I(ATı)'den meydana getirilen anjiyotII(AT2)'dir. Anjiyotensin II çeşitli dokuların hücre membranlarındaki spesifik reseptöjf)bağlanır. Özellikle kan basıncının hem doğrudan, hem de dolaylı yoldan düzenlenmesi oüzere, çok çeşitli fizyolojik etkilere sahip olan anjiyotensin II, güçlü vazokonstriktörnedeniyle doğrudan pressör cevaba yol açar. Ayrıca vücutta sodyum tutulmasını ve aldostjbsalgılanmasını teşvik eder.

çptör -tipimaATjdnist000

pla z

Valsartan, ağızdan alındığında aktif olan, spesifik bir anjiyotensin II (Ang II) res antagonistidir. Özellikle, kendisinin bilinen etkilerinden sorumlu olan ATı reseptör atyüzerinde selektif etki gösterir. AT_t reseptörünün Valsartan ile blokajım takiben artanAng II düzeyleri, bloke olmamış AT2 reseptörünü uyarabilir ve bu durum dareseptörünün etkisini dengeliyor gibi görünmektedir. ATı reseptöründe hiçbir kısmi agetkisi olmayan valsartanın bu reseptöre olan afınitesi, AT₂ reseptörüne olanın yaklaşık 20jkatıdır.
Valsartan, aynı zamanda kininaz II adıyla da bilinen, anjiyotensin I' i anjiyotensin Il'ye dönüştüren ve bradikinini parçalayan bir enzim olan anjiyotensin dönüştürücü enzimi (ADE)inhibe etmez. Bradikininle ilgili yan etkilerin güçlenmesi, valsartan tedavisi sırasındabeklenmez. Valsartanın bir ADE inhibitörü ile karşılaştırıldığı klinik çalışmalarda, vals; rtanile tedavi edilen hastalarda kuru öksürük görülme sıklığının, ADE inhibitörü ile tedavi edilenhastalardan anlamlı olarak (p< 0.05) az olduğu gözlenmiştir (sırasıyla % 2.6'ya karşı % 7.9).ADE inhibitör tedavisi süresince kuru öksürük öyküsü olan hastalar ile yapılan bir k inikçalışmada, öksürük bildirilen valsartan alan hastaların % 19.5'i ve tiyazid diüretiği alanhastaların % 19.0'unda öksürük görülürken, ADE inhibitör tedavisi görenlerin % 68.5ı|ndeöksürük görülmüştür (p < 0.05).
Valsartan, diğer hormon reseptörlerine veya kardiyovasküler düzenlemede önemli oldu darı bilinen İyon kanallarına bağlanmaz ya da bunları bloke etmez.
Tiyazid grubu dİüretikler öncelikle, renal distal tübülde etkilidir. Böbrek korteksinde, tiyazidlerin diüretik etkilerini ve distal tübülde NaCl transportu üzerindeki inhibe edicietkilerini göstermek üzere öncelikle bağlandığı, afınitesi yüksek bir reseptörün mevcut olduğugösterilmiştir. Tiyazid grubu dİüretikler, Na⁺Cf ortak taşıyıcısını inhibe ederek etkigösterirler; burada olasılıkla klorür iyonunun geri emildiği noktası için kompetisyona giıerekelektrolit geri emilim mekanizmasının etkilenmesi söz konusudur: böylece doğrudan etkiylesodyum ve klorür iyonlarının atılması yaklaşık eşit miktarlarda artırılır; dolaylı olarac dadiüretik etki plazma hacmini azaltarak, plazma renin aktivitesinin ve aldosteron salgınınınartmasına, idrar ile daha fazla potasyum kaybına ve serum potasyum düzeyinin azalmasınayol açar. Renin-aldosteron bağlantısını kuran, angiotensin Il'dir; bu nedenle tiyazid grubı birdiüretikle birlikte bir angiotensin II reseptör antagonistinin verilmesi, bu diüretikİlerinkullanımı ile ilişkili potasyum kaybını önleme eğilimi gösterir.
Hipertansiyon hastalarına valsartan verilmesi sonucunda, nabız hızı değişmeksİzin kan basıncı azalır.

etki
etki

Hastaların çoğunda, bir tek oral doz uygulamasını takiben 2 saat içinde antihipertansif başlar ve 4 ila 6 saat içinde kan basıncındaki azalma en üst noktaya erişir. Antihipertansif]dozun verilmesinden sonra 24 saat boyunca devam eder.

ırsa

Tekrarlanan dozlar kullanıldığı zaman, maksimal kan basıncı azalması, hangi doz kul lanı kullanılsın genellikle 2-4 hafta içerisinde elde edilir ve uzun süreli tedavi sırasında bynışekilde devam eder. Valsartanın hidroklorotiyazid ile birlikte kullanılması, kan basınelndaönemli bir ilave azalma sağlar.

gıç folikilegerkannda

E is

160/1.25 mg doz ile başlayan, valsartan/ hidroklorotiyazid kombinasyonu ile başla a tedavisi, şiddetli hipertansiyonu (oturur durumda dİyastolik kan basıncı 110 mmHg ve siskan basıncı 140 mmHg) olan hastalarda 160 mg doz ile başlayan valsartan monoterapi^karşılaştırıldığında kan basıncında anlamlı oranda daha yüksek azalmalara yol açmıştır,çalışmalarda, sistolik ve diyastolik kan basıncı kontrolüne ulaşma olasılığı, tüm başlangıçbasıncı düzeylerinde valsartan ve hidroklorotiyazid monoterapisi ile karşılaştırıldığıbaşlangıç kombinasyon tedavisi ile daha yüksek olmuştur.

5,2, Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Valsartanla birlikte verilen hidroklorotiyazid in sistemik biyoyararlanımı % 30 kadar aialır. Valsartan kinetiği ise, hidroklorotiyazidin birlikte verilmesinden belirgin şekilde etkilenmez.Kontrollü klinik çalışmalar bu kombinasyonun, her bir etkili maddenin ayrı ayrı verilme sineveya plaseboya kıyasla daha fazla antihipertansif etkiye sahip olduğunu gösterdiğinden,gözlenmiş olan bu etkileşim, valsartan ve hidroklorotiyazidin kombine kullanımını etkilemez.

Valsartan

Emilim:

Tek başına valsartanın oral uygulamasını takiben, valsartanın pik plazma konsantrasyonuma 2-4 saat içinde ulaşılmaktadır. Valsartan için ortalama mutlak biyoyararlamm %

22

'tür.Valsartan yemeklerle birlikte alındığında, plazma konsantrasyonu/zaman eğrisi altındaki alan(EAA değeri) % 48 kadar azalır, ama dozdan 8 saat sonraki plazma vals£ rtankonsantrasyonları, ilacı aç karnına ve tok kamına alan gruplar arasında benzerdir. EAAdeğerindeki bu azalmaya, terapötik etkide klinik önemi olan bir azalma eşlik etmez.

Dağılım:

|
Valsartan, başlıca serum albümini olmak üzere serum proteinlerine yüksek oranda (% 94 J97) bağlanır. İntravenöz uygulamadan sonra valsartanın kararlı durum dağılım hacmi yaklaşıl): 17litredir ve valsartanın dokulara kapsamlı bir şekilde dağılmadığına işaret etmektedir.

j

Bivotransformasvon:

t ler plitiIrak

Valsartan yüksek oranda biyotransformasyona uğramaz; yalnızca dozun % 20'si metabol olarak geri kazanılmaktadır. Plazmada düşük konsantrasyonlarda bir hidroksi metabtanımlanmıştır (valsartan'ın EAA'nin % 10'undan daha az). Bu metabolit farmakolojik ol;inaktiftir.

Eliminasvon:

sfıat). yla,nın
%

Valsartan, çok üslü bir yıkılma kinetiğine sahiptir (t'/ı alfa < 1 saat ve t'/ı beta yaklaşık 9 Valsartan temelde dışkı (dozun yaklaşık % 83'ü) ve idrar (dozun yaklaşık % 13'ü) yolıbüyük oranda değişmemiş ilaç olarak atılır. İntravenöz uygulamayı takiben, valsartııplazma klerensi yaklaşık 2 L/s'tir ve renal klerensi 0.62 L/s'tir (total klerensin yaklaşı|:30'u). Valsartanın yarı ömrü 6 saattir.

Doğrusallık/Dogrusal olmayan durum:

Valsartanın farmakokinetiği test edilen doz aralığında lineerdir. Tekrarlanan kullamnda valsartanın farmakokinetiğinde değişiklik olmaz ve günde tek doz alındığında, pek azbirikime neden olur. Erkeklerdeki ve kadınlardaki plazma konsantrasyonlarının benzer olıfuğugözlenmiştir.

Hidroklorotivazid

Emilİm:

Oral doz sonrasında hidroklorotiyazidin emilimi hızlıdır (Tma_X yaklaşık 2 saat). Yiyecek erle birlikte uygulanmasının hidroklorotiyazidin sistemik yararlanımı açlık durumuna nazaranartırdığı ve azalttığı bildirilmiştir. Bu etkilerin şiddeti küçüktür ve klinik önemi azdır. Draluygulama sonrasında hidroklorotiyazidin mutlak biyoyararlanımı yüzde 70 o arakbulunmuştur.

Dağılım:

Dağılım ve eliminasyon kinetiği genellikle bi-eksponansiyel bozunma fonksiyonu olarak tanımlanmıştır. Görünen dağılım hacmi 4-8 L/kg olarak bulunmuştur. Dolaşımdakihidroklorotiyazid başta serum albümin olmak üzere serum proteinlerine bağlıdır (% 40- 70).Hidroklorotiyazid aynı zamanda plazmadaki seviyesinin üç misli kadar seviyede eritrositlerdebirikmektedir.

Bivotransformasvon:

Hidroklorotiyazid ağırlıklı olarak değişmemiş ilaç şeklinde atılmaktadır.

Eliminasyon:

Hidroklorotiyazid terminal eliminasyon fazında ortalama 6 ila 15 saat arasındaki yarılanma ömrü ile plazmadan atılmaktadır. Tekrarlayan dozlarda hidroklorotiyazid kinetiğideğişmemiştir ve günde bir kere uygulandığında birikim minimal seviyededir. Emilen dczunyüzde 95'ten fazlası değişmemiş bileşik olarak idrarla atılmaktadır.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

Ortalama E AA artışı doğrusaldır ve terapötik aralıkta dozla orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Glomerüler Filtrasyon Hızı 30-70 ml/dakika olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez.
Şiddetli böbrek yetmezliği (GFR < 30 ml/dakika) ve diyaliz uygulanan hasta!ırda valsartan/hidroklorotiyazid kullanımıyla ilgili herhangi bir veri mevcut değildir. Valsaıtan,plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır ve bu yüzden, diyalizle vücuttanuzaklaştırılamaz. Buna karşılık, hidroklorotiyazid vücuttan diyaliz ile uzaklaştırılabilir.
Böbrek yetmezliği durumunda, hidroklorotiyazidin ortalama doruk plazma seviyeleri ve I AA değerleri artmaktadır ve idrarla atılım hızı azalmaktadır. Hafif ila orta dereceli böırekyetmezliği olan hastalarda, ortalama eliminasyon yarılanma ömrü neredeyse idyekatlanmıştır. Hidroklorotiyazidin renal klerensi de böbrek fonksiyonları normal olan, 300mL/dakika civarında renal klerense sahip hastalara nazaran büyük miktarda azalmaktadır.Bundan dolayı, WANSAAR PLUS şiddetli böbrek yetmezliği olan (GFR <30 mL/dakika)hastalarda dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4)

Karaciğer yetmezliği:

bir
inin

Hafif (n=6) ila orta (n=5) şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda yapılan farmakokinetik çalışmada, valsartanın plazmada kalış süresinin, sağlıklı gönüllülerde!^yaklaşık iki katı olduğu bulunmuştur.
Valsartanın şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılması konusunda herhangi bir veri yoktur. Karaciğer hastalığı hidroklorotiyazid farmakokinetiğini anlamlı şekilde etkilemezve bu hastalarda hidroklorotiyazid dozunun azaltılmasının gerekli olduğu düşünülmez. AncakWANSAAR PLUS, şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda ve biliyer obstrüktifı planhastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4.).

Pedivatrik popülasvon:

Pediyatrik popülasyonda farmakokinetik veri yoktur.

Gerivatrik popülasvon:

\sek

Bazı yaşlı hastalardaki valsartanın sistemik varlığının, gençlere kıyasla biraz daha yü olduğu gözlenmiştir ama bunun, klinikte önem taşıdığı gösterilmemiştir.
Sınırlı veriler hidroklorotiyazidin sistemik kİ irensin in, ileri yaştaki hem sağlıklı hem hipertansif kişilerde, sağlıklı genç gönüllülere kıyasla azaldığı izlenimini vermektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileriValsartan: Hidrokiorotiyazid

mini
fi^g) erit)ileriveı ve5 -etlitir.dana

3⁷

Çeşitli hayvan türleri kullanılarak yapılan ve ilaç emniyetini araştıran çeşitli kİ in ik-öpjcesı çalışmalarda, insanlarda terapötik dozlarda valsartan:hidroklorotiyazid kullanıengelleyecek bulgulara ulaşılmamıştır. Sıçanlarda yüksek doz (100:31.25-600:187.5 m;valsartan + hidrokiorotiyazid, eritrosit parametrelerinde (sayı, hemoglobin, hematoazalmaya ve böbrek hemodinamiğinde değişiklik kanıtlarının (plazma üre düzeyinde orta-derecede yükselme, plazma potasyum ve magnezyum düzeylerinde artış, idrar hacmindi;idrara çıkan elektrolitlerde hafif bir artış, en yüksek dozlarda minimal-hafıf tübüler bazofıafferent arteriol hipertrofısi) ortaya çıkmasına neden olmuştur. Marmosetlerde (30:9.400:125 mg/kg) yine benzer değişiklikler, özellikle yüksek dozlarda olmak üzere daha şidjjbir şekilde belirmiş ve nefropati sonucu üre ve kreatinin düzeyleri yükselmişMarmosetlerde 30:9.373 ila 400:125 mg/kg'da gastrointestinal mukozal değişiklikler meygelmiştir.
Ayrıca sıçanlar ve marmosetlerde de böbrek jukstaglomerüler hücrelerde hiperrofı görülmüştür. Bütün bu değişiklikler, valsartan + hidrokiorotiyazid kombinasyonunun özel iklemarmosetlerde olmak üzere uzun süreli hipotansiyona yol açmak bakımından aditif değ 1 desinerjik nitelikteki farmakolojik etkisine bağlanmıştır (bu kombinasyonun hipotansif etdsi,valsartan monoterapisindekinin yaklaşık 10 katıdır). Valsartan + hidroklorotiyazidininsanlardaki terapötik dozlarında, böbrek jukstaglomerüler hücrelerde hipertrofı herhang biröneme sahip gözükmemektedir. Klinik-öncesindeki başlıca ilaç emniyeti bulguları, aralarındaetkileşim kanıtı olmaksızın sinerjik etki sergileyen iki bileşiğin farmakolojik etk:sinebağlanmıştır. İki bileşiğin klinikteki etkileri aditif karakterdedir ve sözü edilen klinik örcesibulguların herhangi bir klinik önem taşıdığı gösterilmemiştir.

etki
test

Valsartan + hidrokiorotiyazid kombinasyonunun mutajen, klastojen ve karsinojen olasılıkları, iki bileşik arasında herhangi bir etkileşim kanıtı bulunmaması nedeniyleedilmemiştir.

Valsartan

Valsartan mutajen, klastojen, üreme performansı ve karsinojen etki bakımından değerlendirilmiş ve negatif sonuç alınmıştır.

ağu 1

içesi
ı§0
olkrit)
lenal
gün)

Birçok hayvan türü üzerinde yürütülen klinik öncesi güvenlilik çalışmalarında, insanlarda terapötik dozlarda valsartan kullanımını engelleyecek bulgulara ulaşılmamıştır. Klinik ögüvenlilik çalışmalarında yüksek dozlarda valsartan (200 ila 600 mg/kg vücutsıçanlarda eritrosit hücre parametrelerinde bir azalmaya (eritrositler, hemoglobin, hematve böbrek hemodinamiğinde değişikliklere (biraz yükselmiş plazma üresi ve erkeklerdetübüler hiperplazi ve bazofıli) neden olmuştur. Sıçanlardaki bu dozlar (200 ve 600 mg/kg/
mg/m2 temelinde önerilen maksimum insan dozunun yaklaşık 6 ila 18 katıdır (hesaplanıp 320 mg/gün oral doz ve 60 kg'lık bir hastayı var saymıştır). Marmosetlerde benzer dozlarbenzer fakat daha şiddetli değişiklikler meydana gelmiştir; özellikle böbreklerde, artmışve kreatinin dahil olmak üzere değişiklikler neffopatiye doğru ilerlemiştir. Her iki türd«renal jukstaglomerular hücrelerde hipertrofı gözlenmiştir. Tüm değişikliklerin, özelimarmosterlerde olmak üzere uzun süreli hipotansiyon oluşturan valsartanın farmakoljetkisinden kaynaklandığı düşünülmüştür. İnsanlarda valsartanın terapötik dozları içinjukstaglomerular hücrelerdeki hipertrofinin bağlantısı yok gibi görünmektedir. Faresıçanlar ve tavşanlardaki embrıyofötal gelişim çalışmalarında (Segment II), sıçanlarda >|mg/kg/gün valsartan dozlarında ve tavşanlarda >10 mg/kg/gün dozlarda matemal toksisitebağlantılı fetotoksisite gözlenmiştir. Peri ve postnatal gelişim toksisitesi (segmentçalışmalarında son trimester ve laktasyon sırasında 600 mg/kg verilen sıçan yavruları bfazalmış sağkalım oranı ve hafif gelişim gecikmesi sergilemiştir.

Hidroklorotiyazid

dan

Hidroklorotiyazid mutajen, klastojen, üreme performansı ve karsinojen etki bakımın değerlendirilmiş ve negatif sonuç alınmıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.L Yardımcı maddelerin üstesi

Mikro kristalin selüloz Krospovidon Tip AKolloidal silikon dioksitMagnezyum stearatOpadry brown 03F565001*
* Opadry brown 03F565001; hipromelloz (HPMC 2910), titanyum dioksit (E l|71), polietilen glikol, talk, kırmızı demir oksit (El 72) içerir.

6.2. Geçimsizlikler

Yoktur.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel uyanlar

25°C'nin altında oda sıcaklığında ve ambalajında saklayınız. Nemden koruyunuz.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

28, 84 ve 98 film tabletlik PVC/PE/PVDC/AIüminyum folyo blister, karton kutu

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer Özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kont olü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönet mel iğ i'ne uy*unolarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Pharmactive İlaç San. ve Tic, A.Ş.
Mahmutbey Mah. Dümenler Caddesi No: 19/3 Bağcılar-istanbul Tel : (0 212)444 72 92Faks : (0 212)445 27 60

8. RUHSAT NUMARASI

253/46

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi : 23.09.2013
Ruhsat yenileme tarihi :

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ