Alfabetik İlaç RehberiDetaylı İlaç AraYeni Listelenilen İlaçlarEn Çok Aranan İlaçlarPazarda Bulunamayan İlaçlar

Parical 2mcg/ml Iv Enjeksiyonluk Çözelti İçeren A... Kısa Ürün Bilgisi

Endokrin Sistem » Kalsiyum Metabolizması » Paratiroid Yüksekliği » Diğer Paratiroid Yüksekliği İlaçları » Parikalsitol

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

PARİCAL 2gg/ml İ.V. Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Ampul, 1 mİ

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

1 doz (1 mİ)'sinde:
Parikalsitol 2 mikrogram

Yardımcı maddeler:

Etanol %20 h/h
Propilen glikol %30 h/h
Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk çözelti.
Steril, berrak, renksiz, sulu çözeltidir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

PARİCAL kronik renal yetmezlikle birlikte olan sekonder hiperparatiroidizmin önlenmesinde ve tedavisinde endikedir. Kronik renal yetmezliği olan hastalarda yapılan çalışmalarparikalsitol'un plasebo ile karşılaştırıldığında hiperkalsemı veya hiperfosfatemi imidansındaanlamlı bir fark olmadan PTH düzeylerini baskıladığını göstermiştir. Ancak serim fosfor,kalsiyum ve kalsiyum ve fosfor düzeylerinin çarpımı (Ca x P) parikalsitol kullanımıylabirlikte artabilir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji / Uygulama sıklığı ve süresi:

YetişkinlerBaşlangıç Dozu


Parikalsitolün başlangıç dozunun belirlenmesi için önerilen iki yöntem vardjır. Klinik çalışmalarda güvenli bir şekilde uygulanan doz maksimum 40 mikrogram'a kadar çıkmıştır.
1)

Vücut ağırlığına göre başlangıç dozu


aşından

Parikalsitolün önerilen başlangıç dozu, diyaliz sırasında herhangi bir zamanda gür daha sık verilmeyen 0.04 pg/kg ile 0.1 gg/kg (2.8 - 7 pg) arasındaki bolus dozudur.
2)

Bazal İPTH (intakt paratiroid hormonu) düzeylerine göre başlangıç dozu

Kronik böbrek yetmezliği (KBY Evre 5) olan hastalarda biyolojik olarak aktif dian PTHölçümü için ikinci nesil paratiroid hormon miktar tayini (intakt PTH-iPTH) kullamln ıştır.Parikalsitolün başlangıç dozu aşağıdaki formüle göre belirlenir;
Başlangıç dozu (mikrogram) -

bazal i PTH düzeyi (pg/ml)


80
ve diyaliz sırasında herhangi bir zamanda gün aşırıdan daha sık olmamak üzere ijıtravenöz (IV) bolus tarzında verilir.

Uygulama şekli:

PARİCAL enjeksiyonluk çözeltinin normal uygulama yolu hemodiyaliz sırasında kan tüpü yoluyladır. Hemodiyaliz girişi olmayan hastalara uygulamadaki ağrıyı en aza indifmek içinPARİCAL enjeksiyonluk çözeltisi 30 saniyeden az olmamak üzere yavaş üıtravenözenjeksiyon ile verilmelidir.
Doz titrasyonu:
Diyalize giren son dönem böbrek yetmezliğindeki hastalarda PTH düzeyleri için hâlen kabul edilen hedef sınırlar normal non-üremik üst sınırın 1.5 ile 3 katından fazla değildir (İPTH için150-300 pg/ml). Uygun fizyolojik sonuca ulaşmak için yakın takip ve bireysel doz fitrasyonuÖnemlidir.
Herhangi bir doz ayarlama periyodunda serum kalsiyum (hipoalbüminemi için düzeltilmiş olan) ve fosfor düzeyleri daha sık izlenmelidir. Eğer yükselmiş bir düzeltilmiş kals yum (Ca)seviyesi (>11.2 mg/dl) veya devamlı yükselen fosfor (P) seviyeleri (>6.5 mg/dl) saptanırsa buparametreler normale dönünceye kadar ilacın dozu ayarlanmalıdır. Hiperkalsem veya 75mg2/dl2'den fazla devamlı yükselen düzeltilmiş Cax P çarpımı saptanırsa bu parametrelernormale dönünceye kadar ilacın dozu azaltılmalı ya da ilaç kesilmelidir. Daha sonraparikalsitol tedavisine daha düşük bir dozdan yine başlanabilir. Eğer bir hastal kalsiyumkaynaklı fosfat bağlayıcı kullanıyorsa doz azaltılabilir ya da verilmeyebilir \eya hasta
arak PTH

kalsiyum kaynaklı olmayan bir fosfat bağlayıcıya geçirilebilir. Tedaviye yanıt o
düzeyleri düştüğünde dozların azaltılması gerekebilir. Bu nedenle kademeli dozlamı bireysel olarak yapılmalıdır.
ilil

ilir. Eğer cin dozu

Eğer tatmin edici bir yanıt gözlenmezse doz 2-4 haftalık aralarla 2 ile 4 pg artırılafci herhangi bir zamanda İPTH seviyesi 150 pg/ml'den daha az bir seviyeye düşerse, iazaltılmalıdır.
Aşağıdaki tabloda doz titrasyonu için önerilen bir yaklaşım sunulmuştur;

Önerilen Dozaj Çizelgesi


İPTH Düzeyi

Parikalsitol Dozu


Aynı veya artıyor
2-4 pg artırınız

<%30 azalma
2-4 pg artırınız

>%30 ile <%60 arasında azalma
İdame ediniz

>%60 azalma
2-4 pg azaltınız

İPTH <150 pg/ml

2-4 pg azaltınız

Normalin üst sınırının 1.5 ile 3 katı (150-300 pg/ml)
İdame ediniz

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Karaciğer yetmezliği:

Hafif ve orta şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalardakibağlanmamış durumdaki parikalsitol konsantrasyonu sağlıklı bireylerdeki ne benze:'dir ve buhasta popülasyonunda doz ayarlaması gerekli değildir. Şiddetli karaciğer bozukluğu olanhastalarda araştırılmamıştır.

Böbrek yetmezliği:

Parikalsitol farmakokinetiği hemodiyaliz (HD) ve periton diy alizi (PD) gerektiren Kronik Böbrek Yetmezliği (KBY Evre 5) hastalarında incelenmiştir. Hemodiyalizişleminin parikalsitol eliminasyonu üzerinde temel bir etkisi bulunmamaktadır. Fak at sağlıklıbireylerle karşılaştırıldığında Kronik Böbrek Yetmezliği (KBY Evre 5) hastala*ı azalmışklerens (KL) ve artmış yarı ömür göstermiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalardaki veriler sınırlıdır ve 5 yaşın altındaki için veri bulunmamaktadır (bkz. Bölüm 5.1).
çocuklar

Geriyatrik popülasyon:

Üç adet faz 3 plasebo-kontrollü Kronik Böbrek Y itmezliği çalışmasında parikalsitol alan 40 hastadan 10'u 65 yaş ve üzerindedir. Bu çalışmalarda 65 yaşve üzerindeki hastalar ile genç hastalar arasında etkinlik ya da güvenilirlik yönünden farklargözlenmemiştir.
Parenteral ilaç ürünleri solüsyon ve ambalajın izin verdiği ölçüde partiküllü maddp ve renk değişimi yönünden gözle incelenmelidir.
TEK KULLANIMLIKTIR. KULLANILMAYAN KISMI ATILMALIDIR.

4.3. Kontrendikasyonlar

PARİCAL enjeksiyonluk çözelti, vitamin D toksisitesi, hiperkalsemi veya b]|ı ürünün içeriklerinden birine karşı hipersensitivitesİ olan hastalara verilmemelidir (bkz. Bölüfn 4.4).

4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri

artış ile ulaşmak

Paratiroid hormonunun aşırı baskılanması, serum kalsiyum seviyelerinde sonuçlanabilir ve metabolik kemik hastalığına yol açabilir. Uygun fizyolojik sonuçiçin hasta monitorizasyonu ve bireysel doz titrasyonu gereklidir.
Eğer klinik olarak anlamlı bir hiperkalsemi gelişirse ve hasta kalsiyum kaynı bağlayıcı alıyorsa, kalsiyum kaynaklı fosfat bağlayıcının dozu azaltılmalı ya da kesil

s

klı

fosfat melidir.

PARİCAL'in akut aşırı dozu hiperkalsemiye neden olabilir ve acil müdahale gerektirir. Doz ayarlaması sırasında serum kalsiyum ve fosfor düzeyleri yakından izlenmelidir. User klinikolarak anlamlı hiperkalsemi gelişirse doz azaltılmalı ya da kesilmelidir. PARİCAL|in kronikkullanımı hastada hiperkalsemi, kalsiyum ve fosfor düzeylerinin çarpımının |Ca x P)yükselmesi ve metastatik kalsifikasyon riskine yol açabilir.
PTH düzeyleri anormal düzeylere baskı 1 andığında adinamik kemik lezyonları (düşf|k döngülü kemik hastalığı) gelişebilir.
Parikalsitol, ketokonazol ile beraber kullanılıyorsa dikkat edilmelidir.
PARİCAL 2 pg/ml, Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Ampul, %20 (h/h) etanol (alkol) içerir. Her bir doz 1.3 g'a kadar etanol içerebilir. Alkolizm şikayeti olanlar için zararlıdır.
Hamile veya emziren kadınlarda, çocuklarda ve karaciğer hastalığı veya epilepsisi olan hastalar gibi yüksek risk gruplarında bu durum dikkate alınmalıdır.
e d

Laboratuvar Testleri:

PARİCAL ile doz ayarlaması sırasında ve dozaj belirlenm laboratuvar testlerinin daha sık yapılması gerekebilir. Doz bir kez belirlendikten sokalsiyum ve fosfor düzeyleri en az ayda bir kez ölçülmelidir. Serum veya plazma iıfölçümünün her üç ayda bir yapılması önerilir (bkz. Bölüm 4.2).
Kronik böbrek yetmezliği (KBY Evre 5) hastalarında biyolojik olarak aktif PTH'nin biçimde saptanması için ikinci nesil veya ileri PTH miktar tayini önerilir.

en önce a serumtakt PTH

ur;

güvenilir

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İn vitro bir çalışma parikalsitolün 50 nM'ye (21 ng/ml) kadarki dozlarda (en yüksek test edilen dozdan sonra elde edilenden yaklaşık 20 kat daha fazla) CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6,CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 veya CYP3A inhibitörü olmadığımgöstermiştir. Canlı primer ekilen hepatositlerde 50 nM'ye kadarki pferikalsitolkonsantrasyonlarında gözlemlenen indüksiyon pozitif kontrollerin 6-19 kat iAdüksiyongösterdiği yerde CYP2B6, CYP2C9 veya CYP3A için 2 kat daha azdı. Bundan dolayıPARİCAL'in, sitokrom P450 enzimleri (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 veya CYP3A) ile metabolize olan ilaçlan inhibe Çtmesı veCYP2B6, CYP2C9 veya CYP3A ile metabolize olan ilaçların klerensini indüklemesibeklenmemektedir.
PARİCAL enjeksiyonluk çözelti ile spesifik etkileşim çalışmaları yapılmamıştır.
rağmen, darikalsitol4tokonazolşık olarak9.8 saateCYP3AA enzimi

Ketokonazol: PARİCAL enjeksiyonluk çözelti ile çalışılmamış olmasına
en

ketokonazolün 200 mg'lık çoklu dozla, 5 gün boyunca günde 2 kez alınmasının kapsüllerin farmakokinetiği üzerindeki etkisi sağlıklı deneklerde çalışılmıştır. Kjvarlığında parikalsitolün Cmax değeri en az etkilenmiş, fakat EAAo-co değeri yakl^ikiye katlanmıştır. Parikalsitolün ortalama yarı ömrü, tek başına alındığındakikıyasla, ketokonazol varlığında 17.0 saattir (bkz. Bölüm 4,4). Parikalsitol kısmtarafından metabolize edildiğinden ve ketokonazolün güçlü bir sitokrom P450 '
inhibitörü olduğu bilindiğinden parikalsitolü ketokonazol ve diğer güçlü P450 3A ini ibitörleri ile birlikte verirken dikkatli olunmalıdır.
Dijital toksisitesi herhangi bir nedene bağlı hiperkalsemi tarafından potansiyalize ^dilebilir; bu nedenle parikalsitol ile birlikte dijital verildiğinde dikkatli olunmalıdır.
Fosfat veya vitamin D ilişkili tıbbi ürünler, artan hiperkalsemi riski ve kalsiyum fosfor çarpımı (Ca x P) yükselmesi nedeniyle parikalsitol ile birlikte alınmamalıdır.
Artmış alüminyum kan seviyesinden dolayı ve alüminyum kemik toksisitesi oluşabileceği için alüminyum içeren preparatlar (örn.antiasitler, fosfat bağlayıcılar) kronik bir şekilde vitamin Dtıbbi ürünleri ile birlikte kullanılmamalıdır.
Kalsiyum bağlayıcı preparatların veya tiyazid diüretiklerinin yüksek dozları hiperkalsemi riskini arttırabilir.
beraber

Magnezyum içeren preparatlar (örn. antiasitler) vitamin D preparatları ile alınmamalıdır çünkü hipermagnezemi oluşabilir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiybn)

Parikalsitol test edilen dozlarda teratojenik değildir. Hayvan çalışmaları üreme (toksisitesi göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlardaki kullanımında potansiyel risk bilinmemektedir.Bundan dolayı PARİCAL kesinlikle gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar yoktur.

Laktasyon dönemi

Sıçanlardaki çalışmalar parikalsitolün süte geçtiğini göstermiştir. Parikalsitolün ins^n sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.
Emziren annede ilacın annedeki önemi dikkate alınarak emzirmenin veya ilacı|ı kesilip kesilmeyeceği kararının verilmesi gereklidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

lozun 13 üzerinde

Parikalsitolün vücut yüzeyine göre [pg/m2] insanda önerilen (14 pg-0.24 pg/kg) katma eşdeğer olan 20 pg/kg intravenöz dozunda sıçanlarda fertilite (erkek veya dişi]etkisi yoktur.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkileriyle ilgili çalışmalar yapılmamıştır.

4.8. İstenmeyen Etkiler

Parikalsitol ile Faz II, III ve IV klinik çalışmalarında yaklaşık 600 hasta tedavi |dilmiştir. Bütünüyle, parikalsitol ile tedavi edilen hastaların %6'sı advers reaksiyonlar bildirm ştir.
Parikalsitol tedavisi ile ilişkilendirilen en yaygın advers reaksiyon hastaların °/i4.7'sinde oluşan hiperkalsemidir. Hiperkalsemi, PTFTın aşırı baskılanma seviyesine bağlıdır ve uygunbir doz titrasyonu ile en aza indirgenebilir.
işkili olan

Klinik çalışmalardan, parikalsitol ile muhtemelen, büyük olasılıkla veya kesinlikle i advers reaksiyonlar aşağıdaki tabloda vücut sistemi ve sıklık olarak verilmiştir.
Sıklık kategorileri şu şekildedir; Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100, <1/10); yaygıjjı olmayan (>1/1000, <1/100); seyrek (>1/10000, <1/1000); çok seyrek (<1/10000, izole raporlar dahil),bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Her bir sıklık grubunda istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasında verilmektedir.

Endokrin sistem

Yaygın:

Paratiroid bozukluk.

Kan ve lenf sistemi

Yaygın olmayan: Anemi, lökopeni, lenf adenopati,artmış kanama zamanı.

İmmün sistem bozuklukları

Yaygın: Pruritus.
Yaygın olmayan: Alerjik reaksiyon, döküntü.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları


Yaygın:
Yaygın olmayan:

Hiperkalsemi, hiperfosfatemi.
Ödem, periferal ödem, artmış AST (aspartat amino transfera^j) kilo kaybı.

ve

Sinir sistemi

Yaygın:
Yaygın olmayan:

Sersemlik hissi.
Konfüzyon, delirium, baş dönmesi, yürüyüş bozukluğu, ajitasion, depersonalizasyon, hipestezi, insomnia, miyokloni, sinirlilik, p^restezi,stupor.

Özel duyular

Yaygın: Tat duyusunda bozukluk.
Yaygın olmayan: Konjonktivit, kulak hastalığı ve glokom.

Kardiyovasküler sistem

Yaygın: Palpitasyon.
Yaygın olmayan: Hipotansiyon, aritmi, atriyal flatter, serebral iskemi,
serebrovasküler olay, kalp durması, hipertansiyon, senkop.

Solunum sistemi

Yaygın olmayan:

Astım, artan öksürük, dispne, burun kanaması, pulmoner öde farenjit ve pnömoni.

Gastrointestinal kanama.

Sindirim sistemi

Yaygın:
Yaygın olmayan:

Anoreksi, kolit, konstipasyon, diyare, ağız kuruluğu, disfaji, gastrointestinal bozukluk, gastrit, rektal hemoraji, susama, bul4ntı,kusma, dispepsi.

Deri ve ekleri

Yaygın olmayan: Alopesi, hirsutizm, terleme ve vezikülöbüllöz döküntü

Kas-iskelet sistemi

Yaygın olmayan: Artralji, miyalji, eklem hastalığı ve seğirme

Ürogenital sistem

Yaygın olmayan: İmpotans, meme karsinomu, meme ağrısı, vajinit

Bir bütün olarak vücut

Yaygın: Baş ağrısı, üşüme, kötü hissetme
Yaygın olmayan: Enjeksiyon bölgesinde ağrı, ağrı, asteni, sırt ağrısı, göğüs ağrı; ı,
ateş, grip sendromu, enfeksiyon, kırıklık, sepsis

Pazarlama Sonrası Advers Reaksiyonlarİmmün sistem bozuklukları, aşırı duyarlılık

Seyrek: Anjioödem, larenjeal ödem, ürtiker,
alerjik reaksiyon.

Sinir sistemi bozuklukları

Seyrek: Tat duyusunda bozukluk (metalik tat).

Deri ve eklerinin bozuklukları

Seyrek: Döküntü, pruritus.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

PARİCALTn aşırı dozu hiperkalsemiye yol açabilir (bkz. Bölüm 4.4).
Klinik olarak anlamlı hiperkalsemisi olan hastaların tedavisi için PARİCAL dozu derhal azaltılmalı ya da kesilmeli, düşük kalsiyumlu diyet uygulanmalı, kalsiyum desteği |esilmeli,hasta mobilize edilmeli, sıvı ve elektrolit dengesizliklerine dikkat edilmeli,elektrokardiyografik anormallikler değerlendirilmeli (dijital alan hastalarda kritik ör|em taşır)ve hemodiyaliz ya da gerekirse kalsiyumsuz bir diyalizat ile periton diyalizi uygulanmalıdırSerum kalsiyum düzeyleri normokalsemi oluşana kadar sık sık izlenmelidir.
Parikalsitol belirgin bir şekilde diyaliz ile uzaklaştırılmaz.
PARİCAL enjeksiyonluk çözelti, yardımcı madde olarak %30 (h/h) propilen glikol içerir. Yüksek dozlardaki uygulamada Merkezi Sinir Sistemi depresyonu, hemoliz ve laktik asidozizole vakaları, propilen glikol ile ilişkili toksik etki olarak bildirilmiştir. Propilen glikoldiyaliz işlemi sırasında elimine edildiği için bu etkilerin PARİCAL uygulamasında bulunmasıbeklenmemesine rağmen doz aşımı durumlarındaki toksik etki riski dikkate alınmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Vitamin D ve analogları
ATCkodu: Al ICC

Etki Mekanizması


e selektif bir DVDR'yidaha aza duyarlıasyonunudüzeylerit hacminidoğrudan

aktif

Parikalsitol, kalsitriolün yan zincirindeki (D2) ve A (19-nor) halkasındaki değişimleri D vitamini reseptörü (VDR) aktivasyonuna izin veren sentetik, biyolojik olarakvitamini analogudur. Parikalsitol paratiroid bezlerdeki VDR'yh barsaklardaklartırmadan selektif şekilde artırarak düzenler ve kemik rezorpsiyonu üzerindeaktiviteye sahiptir. Parikalsitol aynı zamanda paratiroid bezlerindeki kalsiyumreseptörleri de çoğaltarak düzenler. Sonuç olarak, parikalsitol, paratiroid prolife;inhibe ederek ve PTH sentezini ve sekresyonunu azaltarak, kalsiyum ve fosforüzerinde minimal bir etkiyle paratiroid hormon (PTH) düzeylerini düşürür ve kemf<sürdürmek ve mineralizasyon yüzeylerini artırmak için kemik hücreleri üzerinde
etki gösterebilir. Kalsiyum ve fosfor homeostazımn normalizasyonu ile anormal PTH düzeylerinin düzeltilmesi, kronik böbrek hastalığı ile bağlantılı metabolik kemik hastalığınıönleyebilir veya tedavi edebilir.

Klinik Çalışmalar

Yetişkin hastalar
Kronik böbrek yetmezliği (KBY Evre 5) hastalarındaki çalışmalar, pla&ebo ile karşılaştırıldığında parikalsitolün PTH seviyelerini hiperkalsemi veya hipeifosfatemiinsidansında belirgin bir farklılık olmadan baskıladığını göstermektedir. Yine de piirikalsitoluygulandığında serum fosfor, kalsiyum ve kalsiyum fosfor çarpımı (Ca x P) artabilir.
12

haftalık, pg/kg'daaz %30JPTH 100P ürünüfng/dPden

azalmasını arasındaıştır. Bu

Hemodiyalizdeki kronik böbrek yetmezliği (KBY Evre 5) hastalarının 3 adet plasebo kontrollü, faz III çalışmasında parikalsitol dozu haftada üç kez 0.04başlanmıştır. İntakt paratiroid hormonu (İPTH) seviyeleri bazal seviyeden enazalıncaya kadar veya beşinci bir artış dozu 0.24 pg/kg'a getirinceye kadar veyapg/ml'nin altına düşünceye kadar veya herhangi bir iki hafta periyodunda Ca75'den yüksek oluncaya kadar veya herhangi bir zamanda serum kalsiyum 11.5daha yükseğe çıkıncaya kadar doz her iki haftada bir 0.04 pg/kg arttırılmıştır.Parikalsitol ile tedavi edilen hastalar 6 hafta içinde ortalama %30'luk İPTHsağlamıştır. Bu çalışmalarda, parikalsitol ve plasebo ile tedavi edilen hastalaıjhiperkalsemi veya hipeifosfatemi insidansında belirgin bir farklılık bulunmamçalışmaların sonuçlan aşağıda yer almaktadır.
Grup (Hasta sayısı)

Bazal
(Aralık)

ortalama

Bazal- Final Ortalama (SEf

değerlendirme'de değişiklik

İPTH (pg/ml)

Parikalsitol (n=40)

783 (291-2076)

-379 (43.7)

Plasebo (n=38)
745 (320-1671)
-69.6 (44.8)

Alkali fosfataz (U/L)

Parikalsitol (n=31)

150 (40-600)

-41.5(10.6)

Plasebo (n=34)
169 (56-911)

+2.6(10.1)


Kalsiyum (mg/dl)

Parikalsitol (n=40)

9.3 (7.2-10.4)

+0.47 (0.1)

Plasebo (n=38)
9.1 (7.8-10.7)

+(.)


Fosfor (mg/dl)

Parikalsitol (n-40)

5.8(3.7-10.2)

+0.47 (0.3)

Plasebo (n=38)

6.0 (2.8 - 8.8)

-0.47 (0.3)



Kalsiyum x Fosfor urunu
Parikalsitol (n-40)
54 (32-106)
+ 7.9 (2.2)

Plasebo (n-38)
54 (26-77)
-3.9 (2.3)


Bir faz 4, çift-kör, randomize, çok merkezli, 12 haftalık çalışmada, pirikalsitol hemodiyalizdeki kronik böbrek yetmezliği (KBY Evre 5) hastalarına haftada üç kez 0.04pg/kg veya bazal iPTH/80 başlangıç dozunda uygulandı. İPTH seviyeleri bazaldan tyo30-%60arasında düşünceye kadar veya İPTH 100 pg/dl'nin altına düşünceye kadar veya Ca Jk P ürünüardışık iki olay için 75' den fazla oluncaya kadar veya herhangi bir zamanda serum kalsiyum11.5 mg/dl'den fazla oluncaya kadar doz her iki haftada bir 2 pg arttırıldı. Hastalar, dörtardışık ölçüm için İPTHT bazal seviyelerden >%30 azaltarak veya tek bir hiperkalsemiinsidansına sahip olarak veya 12 haftalık tedaviyi tamamlayarak çalışmayı tamamladılar.
iştir. Her loda yer

Tedavi gruplarının her ikisinde de hiçbir hasta için hiperkalsemi insidansı görülmenjıi iki doz metodu da güvenli ve etkili olarak gösterilmiştir. Sonuçlar aşağıdakialmaktadır.
Parametre
PTH/80 (n=64)
0.04pg/kg (ı
ı=61)
Hiperkalsemi insidansı
0
0

İlk 4 >%30 İPTH azalmasına ortalama gün
31a
45

Doz ayarlamalarının ortalama sayı sıb
2
3

Cax P > 75 insidansı
5 (%7.8)
2 (%3.3)

a İstatistiksel olarak anlamlı (p~0.0306) b İlk 4 >%30 İPTH azalmasına
164 kronik böbrek yetmezliği (KBY Evre 5) hastasının uzun dönemli açık etiketli güvenlilik çalışması (haftada üç kez 7.5 pg'lık ortalama doz), ortalama serum Ca, P ve Ca x F'nin PTHazalması (13 ayda 319 pg/mlTik ortalama azalma) ile birlikte klinik olarak uj^gun olanaralıklar içinde kaldığını göstermiştir.
U'!

11


i

Kalsiyum
—£~

'~“—t

----

w
£

4$


u

\!

İPTH


j r

4._4~

*-J— -——J—-mmı{,...

Fosfor


750 700ç&c»00550S 00

<50 ^

rk

400&


r
aso g

300


200 11SO
100

m


D


*v *i*rg rr-ti^ry;


0 f J 3 «507*910 ti 1213

AyPediyatrik hastalar:

Parikalsitol'un güvenilirliği ve etkinliği, 5-19 yaş arasında hemodiyalizdeki sen dönem böbrek hastalığı olan 29 pediyatrik hastanın 12 haftalık randomize, çift kör, plasebo kontrollüçalışmasında incelenmiştir. Hastaların tamamına yakını çalışmadan önce vitamin D'nin birformunu almıştır. Hastaların %76'sı erkek, %52'si KafkasyalI ve %45'i Afrikalı-Amerikalı'dır. Çalışmada parikalsitol ile tedavi edilen hastalardan en genç altısı 5-12 yaşlarıarasındadır. Parikalsitol'un başlangıç dozu sırasıyla; bazal İPTH seviyesi 500 pg/;nl'den azolanlarda haftada üç kez 0.04 pg/kg veya bazal İPTH seviyesi > 500 pg/ml olanlarda haftadaüç kez 0.08 pg/kg'dır. Serum İPTH, kalsiyum ve kalsiyum fosfor çarpımı

[Ca

x P)seviyelerine göre Parikalsitol dozu 0.04 pg/kg'lık artışlarla ayarlanmıştır. İP|TH bazalseviyeleri parikalsitol ile tedavi edilen 15 hasta için 841 pg/ml ve plasebo ile tedavi edilen 14hasta için 740 pg/ml'dir. Uygulanan ortalama parikalsitol dozu 4.6 pg'dir (aralık: ı|).8 pg-9.6

gg)-

Parikalsitol ile tedavi edilen hastaların %67'si ve plasebo ile tedavi edilen hastalanın %14'ü tedaviyi tamamlamıştır. Parikalsitol grubundaki hastaların %60Tna kıyask plasebogrubundaki hastaların %2Tinde, bazal iPTH'ya göre arka arkaya iki kez %30'luk düşmegerçekleşmiştir (gruplar arasındaki fark: %95 - %1, %63). Plasebo hastalarının %71'i İPTHseviyelerindeki aşın yükselmelerden (iki ardışık İPTH seviyesi>700 pg/ml ve 4 haftalıktedaviden sonra bazal seviyeden daha fazla olması) dolayı çalışmaya devam etmemiştir.
Parikalsitol grubunda veya plasebo grubunda kimsede hiperkalsemi (en az bir kalsiyıim değeri >11.2 mg/dl olarak tanımlanır) gelişmemiştir. 5 yaşın altındaki hastalar için ver mevcutdeğildir.

Farmakodinamik Özellikler5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:


Parikalsitolün farmakokinetiği hemodiyaliz gereken Kronik Böbrek Yetmezliği (KBY) olan hastalarda araştırılmıştır. PARİCAL intravenöz bolus enjeksiyonla uygulanır. 0.04 ile 0.24pg/kg arasındaki dozlarda verildikten iki saat sonra parikalsitol konsantrasyonları hlzla düşer;ardından, parikalsitol konsantrasyonları yaklaşık 15 saatlik bir ortalama yarı-ön ürle, log-lineer biçimde düşme gösterir. Çoğul dozlardan sonra parikalsitol birikimi gözlenme miştir.

Dağılım:


Parikalsitol büyük ölçüde plazma proteinlerine bağlanır (>%99). Sağlıklı bireylerde sabit durum dağılım hacmi yaklaşık 23.8 L'dir. Hemodiyaliz (HD) ve periton diya izi (PD)gerektiren Kronik Böbrek Yetmezliği (KBY) Evre 5 hastalarında 0.24 pg/kg parikalsitoldozunu takiben ortalama sanal dağılım hacmi 31 L - 35 L arasındadır.

Bivotransformasyon:


İdrar ve dışkıda bazı bilinmeyen metabolitler saptanırken, idrarda paı ikalsitole rastlanmamıştır. İn vitro veriler, parikalsitolün çoklu hepatik ve hepatik olmayan enzimler(mitokondriyal CYP2A, CYP3A4 ve UGT1A4 dahil) ile metabolize olduğunu gösteıjfrıektedir.Tanımlanan metabolitler; 24(R)-hidroksilasyon ürününü (plazmada düşük seviyelerdebulunmaktadır), 24, 26- ve 24, 28-dihidroksilasyon, ve direkt glukuronidasyon ürünleriniiçermektedir. Parikalsitol 50 nM (21 ng/ml) konsantrasyonlarına kadar CYP1A2, pYP2A6,CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 veya CYP3A inhibitörüdeğildir. Parikalsitolün benzer konsantrasyonlarında CYP2B6, CYP2C9 ve CYP3A4 için ikikat indüksiyondan daha azı kaydedilmiştir.

Eliminasvon:


Parikalsitol primer olarak hepatobiliyer atılımla elimine edilmiştir. Sağlıklı kişilerde radyoaktif dozun %63'ü dışkıdan atılırken yalnızca %19'u idrarda bulunmuştuı). Sağlıklıkişilerde 0.04-0.16 pg/kg'hk doz aralığında parikalsitolün ortalama eliminasyon Varı ömrüyaklaşık 5-7 saattir.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:


Parikalsitol konsantrasyonları log-lineer biçimde düşme gösterir.

Kronik Böbrek Yetmezliği (KBY) Evre 5 Hastalarında Tek 0.24 pg/kg IV B Dozundan sonra Parikalsitol Farmakokinetik Parametreleri (Ortalama ± SD)

oluş


KBY Evre 5 - Hemodiyaliz (n=14)
KBY Evre 5- Peritonal Diyaliz (n=8)
i
Cmax (ng/ml)
1.680*0.511
1.832±0.315

EAAo-oo (ng-h/ml)
14.51±4.12
16.0Ü5.98

P (l/h)
0.050±0.023
0.045i0.026

11/2 (h)*
13.9i7.3
15.4Ü0.5

KL (1/h)
1.49±0.60
1.54±0.95

Vdp(l)
30.8±7.5
34.9±9.5

* harmonik ortalama ± psödo standart sapma

Hastalardaki karakteristik özellikler

Gerivatrik popülasyon:


Parikalsitol farmakokinetiği 65 yaşın üzerindeki geriyatrik hastalarda araştırılmamışt|r.

Pedivatrik popülasyon:


Parikalsitol farmakokinetiği 18 yaşın altındaki pediyatrik hastalarda araştırılmamıştır

Cinsiyet:


Parikalsitol farmakokinetiği cinsiyete bağlı değildir.

Karaciğer yetmezliği:


u (Child-

Parikalsitol (0.24 pg/kg) durumu hafif (n=5) ve orta şiddetli (n~5) hepatik bozuklu
Pugh metodunda belirtildiği gibi) olan hastalar ile normal karaciğer fonksiyonu (n=10) olanlarda karşılaştırıldı. Bağlanmamış durumdaki parikalsitolün farmakokinetiği bu Çalışmadadeğerlendirilen karaciğer fonksiyon aralığı boyunca benzer niteliktedir.
Hafif ve orta şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir. Şiddetli karaciğer bozukluğunun parikalsitol farmakokinetiği üzerindeki etkisiincelenmemiştir.

Böbrek yetmezliği:


Parikalsitol farmakokinetiği hemodiyaliz (HD) ve periton diyalizi (PD) gerektiren Kronik Böbrek Yetmezliği (KBY Evre 5) hastalarında incelenmiştir. Hemodiyaliz işlemininparikalsitol eiiminasyonu üzerinde temel bir etkisi bulunmamaktadır. Fakat sağlıklı bireylerlekarşılaştırıldığında Kronik Böbrek Yetmezliği (KBY Evre 5) hastaları azalmış klerens (KL)ve artmış yarı ömür göstermiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

CD-I farelerindeki 104-haftalık bir karsinojenisite çalışmasında, 1, 3, 10 pg /kg dozlarında (14 pg'lık insan dozundaki EAA'nin 2-15 katı, 0.24 pg /kg'a eşdeğer dozlarda| subkutanyoldan verildiğinde, uterus leiyomyoma ve leiyomyosarkom insidansında bir artışgözlemlenmiştir. Uterus leiyomyoma insidansı oram, en yüksek doz olan 10 pg /kganlamlı ölçüde farklıdır.
dozunda

Sıçanlarda yapılan 104-haftalık bir karsinojenisite çalışmasında, 0.15, 0.5, 1.5 pg /kg [14 pgTık (0.24 pg/kg) insan dozunun EAA'sının <1-7 katı] subkutan dozlarında benignadrenal feokromositoma insindansında bir artış olmuştur. Sıçanlarda artmış feokror aositomainsidansı, parikalsitolün kalsiyum homeostazım değiştirmesiyle ilgili olabilir.
Kemirgen ve köpeklerdeki doz tekrarlı toksikoloji çalışmalarındaki belli başlı bulgular genellikle parikalsitolün kalsemik aktivitesine atfedilmekteydi. Hiperkalsemi ile tam olarakilişkili olmayan etkiler arasında, köpeklerde düşük akyuvar sayımları ve timik atrcfı, ayrıcaAPTT değerlerinde bozulmalar (köpeklerde yüksek, sıçanlarda düşük) bulun naktadır.Parikalsitolün klinik çalışmalarında beyaz kan hücrelerinde değişiklikler saptanmamıştır.Parikalsitol sıçanlarda fertiliteyi etkilememiştir ve sıçanlarda veya tavşanlarda toratojenikaktivite kanıtı bulunmamıştır. Hayvanlarda gebelik süresince uygulanan diğer vitamin Dpreparatlarının yüksek dozları teratojenize yol açmıştır. Parikalsitol, matemal toksife dozlardaalındığında fetal yaşanabilirliği etkilemektedir ve yeni doğan sıçanlarda peri-nata| ve post-natal mortalitede belirgin bir artışa neden olmaktadır.
Parikalsitol, bir takım in-vivo ve in-vitro genotoksisite miktar tayininde genotoksik potansiyel göstermemiştir.
Kemirgenlerdeki karsinogenez çalışmaları insanlardaki kullanıma ilişkin özel bir risk göstermemiştir.
Parikalsitol uygulanan dozlar ve/veya parikalsitole sistemik maruziyet, terapötik dozlar/sistemik maruziyetten biraz daha fazlaydı.
Parikalsitolün vücut yüzeyine göre [pg/m ] insanda önerilen 0.24 pg/kg dozun ).5 katına eşdeğer olan dozda tavşanlara ve insanda önerilen 0.24 pg/kg dozun (maruziyet in plazmadüzeylerine göre) 2 katına eşdeğer olan dozda sıçanlara verildiğinde fetal viabilited e minimal(%5) azalmalara neden olduğu gösterilmiştir. Test edilen en yüksek dozda (sıçanlar la haftada3 defa 20 pg/kg, vücut yüzey alanına göre insandaki 0.24 pg/kg dozunun 13 katıl matemalolarak toksik dozlarda (hiperkalsemi) yeni doğan sıçanlarda mortalitede anlamlı bir artışolmuştur. Yavruların gelişiminde başka etkiler gözlenmemiştir. Parikalsitol tpst edilendozlarda teratojenik değildir.
Parikalsitol in vitro olarak metabolik aktivite olsun ya da olmasın mikrobiyal mfıtagenez tayininde (Ames Tayini), fare lenfoması mutagenez tayininde (L5178Y) veyalenfoması hücre kromozom abrasyon tayininde genetik toksisite göstermemiştir. Bi|*fare mikronükleus tayininde genetik toksisite kanıtı yoktur.

bir

insan m vivo

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER 6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Etanol (%20 h/h)
Propilen glikol (%30 h/h)
Saf su

6.2. Geçimsizlikler

Propilen glikol, heparin ile etkileşir ve etkisini nötralize eder. PARİCAL enjeksiyonluk çözelti yardımcı madde olarak propilen glikol içerir ve heparinden farklı bir enjeksiyonkanalından uygulanmalıdır.

Bu tıbbi ürün diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altında oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

PARİCAL 2 (xg/ml I.V. enjeksiyonluk çözelti, 1 mİ' lik ampullerde (Av. Farm. Tip ampullük kutular halinde kullanıma sunulmuştur.

I cam), 5

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Parenteral ilaç ürünleri solüsyon ve ambalajın izin verdiği ölçüde partiküllü madtfe ve renk değişimi yönünden gözle incelenmelidir. Çözelti berrak ve renksizdir.

TEK KULLANIMLIKTIR. KULLANILMAYAN KISMI ATILMALIDIR.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrol Yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

VEM İlaç San. ve Tic. Ltd. Şti. Cinnah Cad. Yeşilyurt Sok. No: 3/2Çankaya / AnkaraTelefon: (0312) 427 43 57-58
Faks : (0312) 427 43 59

8. RUHSAT NUMARASI

253/60

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 24.09.2013 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

İlaç Bilgileri

Parical 2mcg/ml Iv Enjeksiyonluk Çözelti İçeren A...

Etken Maddesi: Parikalsitol

Atc Kodu: H05BX02

Pdf olarak göster

Google Reklamları

Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın

Telif Hakkı 2008-2019 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.
Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.