Kapeda500mgfilmtablet Kısa Ürün Bilgisi

Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar » Antineoplastik İlaçlar (Kanser İlaçları) » Antimetabolitler » Pirimidin Analogları » Kapesitabin

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

KAPEDA 500 mg Film Tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Bir film kaplı tablet 500 mg kapesitabin içerir.

Yardımcı madde(ler):

Anhidröz laktoz 48.5 mg
Kroskarmelloz sodyum 66.0 mg
Yardımcı maddeler için bölüm 6.1fe bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet. Açık pembe renkli, oblong film tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1, Terapötik endikasyonlar

Meme kanseri

KAPEDA lokal ilerlemiş ya da metastatik meme kanseri olan hastaların tedavisinde, antrasiklin içeren sitotoksik tedavinin başarısız olmasından sonra ya da antrasiklinkullanımının kontrendıke olduğu durumlarda taksanlar ile kombine olarak; taksan veantrasiklin tedavisi almış hastalarda ise monoterapi olarak endikedir.

Kolon, kolorektal kanser

Erken evre öpere edilmiş evre III, lenf nodu metastazı bulunan kolon kanserli adjuvant tedavisinde oksaliplatinle kombine olarak kullanımı endikedir.j
Metastatik kolorektal kanserli hastaların tedavisinde endikedir.

Mide kanseri

Metastatik ya da inoperabl mide adeno kanserli hastalarda sisplatinle kombinasyon halinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde;

Standart doz

KAPEDA tabletleri yemekten sonraki 30 dakika içinde su ile yutulmalıdır.

Monoterapi

Kolon, kolorektal ve meme kanseri

Önerilen KAPEDA monoterapi dozu, 2 hafta boyunca günde iki kez uygutanan 1250 mg/m² (sabah ve akşam; toplam 2500 mg/m² günlük doza eşdeğer) ve bunı izleyen 7günlük dinlenme dönemidir.

Kombinasyon tedavisiMeme kanseri

Önerilen KAPEDA başlangıç dozu, 2 hafta süreyle günde iki kez 1250 mg/m²' 7 günlük bir dinlenme dönemi izler; yanı sıra her 3 haftada bir 1 saatlikinfiizyon şeklinde 75 mg/m² dosetaksel verilir.
KAPEDA - dosetaksel kombinasyonu verilen hastalarda dosetaksel uygulamasından önce, dosetaksel uygulama bilgileri doğrultusunda premedikasyon uygulanmalıdır.

Kolon, kolorektal ve mide kanseri

Kombinasyon tedavisinde, önerilen KAPEDA başlangıç dozu, 2 hafta süreyle günde ikikez 800 ila 1000 mg/m²'ye düşürülmelidir ve bunu 7 günlük bir dinlenme denemi izlerveya devamlı uygulanacaksa günde iki kere 625 mg/m² kullanılmalıdır (dahajfazla bilgiiçin Klinik/Etkinlik çalışmaları bölümüne bakınız). Kombinasyon rejimine biyolojikajanların dahil edilmesinin KAPEDA'nın başlangıç dozuna hiçbir etkisi yoktur. Evre IIIkolon kanserli hastalar için adjuvan tedavi olarak toplam 6 ay kullanılması tavsiye edilir.
KAPEDA ve sisplatin veya oksaliplatin kombinasyonu alan hastalara si splatin ve oksaliplatin uygulanmadan önce, sisplatin ve oksaliplatin ürün bilgisine göre yeterlihidratasyon ve kusmanın önlenmesini sağlamak için premedikasyon başlatılmalıdır.
KAPEDA dozu vücut yüzey alanına göre aşağıdaki gibi hesaplanmaktadır. Aşağıdaki tablolar, KAPEDA'nın ya 1250 mg/m² ya da 1000 mg/m² için standart ve azaltılmış dozhesaplamaları örneklerini gösterir (bkz. 'Tedavi sırasında doz ayarlaması”). j
Tablo 2 Vücut Yüzeyi Alanına Göre Standart ve Azaltılmış KAPEDA Hesaplamaları

	1000 mg/m2 Doz Düzeyi (günde 2 kez) j
	Tam Doz 1000 mg/m2	Her uygulama için alınacak 150 mg tablet ve/veya 500 mg tablet sayısı (heruygulama sabah ya da akşam verilir)		Azaltılmış doz (%75) 750 mg/m2	Azal <1	tılmış doz 50) 500ng/m2
Vücut Yüzey Alanı (m2)	Her uygulamada alınacak doz (mg)	150 mg	500 mg	Her uygulamada alınacak doz (mg)	Her u alın ]	ygu lamada acak doz(mg)
< 1.26	1150	1	2	800		600
1.27-1.38	1300	2	2	1000		600
1.39-1.52	1450	3	2	1100		750
1.53-1.66	1600	4	2	1200		800
1.67-1.78	1750	5	2	1300		800
1.79-1.92	1800	2	3	1400		900
1.93-2.06	2000	-	4	1500		1000
2.07-2.18	2150	1	4	1600		;050
>2.19	2300	2	4	1750		100

Tedavi sırasında doz uyarlamaları

uygulanmasına bağlı toksisite semptomatik tedavi ve/veya doz modifi kesilmesi ya da doz uyarlanması olarak) ile yönetilebilir. Dozdaha sonra artırılmamalıdır.

Genel Kombinasyon Terapisi

KAPEDA, diğer tedaviler ile kombine olarak kullanıldığında toksisiteler için dojz modifikasyonları yukarıdaki Tablo 3'e ve diğer ajanlar için uygun reçete bilgilerine göreyapılmalıdır.
Tedavi siklüsünün başlangıcında, eğer KAPEDA veya diğer ajan(lar) tedavilerinden herhangi birinin ertelenmesi endikasyonu varsa, her iki ilaca da yeniden başlama şartlarısağlanıncaya kadar, bütün ajanların kullanımı ertelenmelidir.
Tedavi siklüsü sırasında, tedavi eden doktor tarafından, bu toksisitelerin KAPEDA'ya bağlı olmadığına karar verilirse, KAPEDA'ya devam edilmelidir ve diğer ajanlafin dozlarıuygun reçete bilgisine göre ayarlanmalıdır.

Eğer diğer ajanlar kalıcı olarak bırakılacaksa, KAPEDA için yeniden tedaviy gereklilikleri karşılandığında, KAPEDA tedavisine devam edilebilir.
Bu tavsiye tüm endikasyonlar ve tüm özel popülasyonlar için geçerlidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer metastazları nedeniyle karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Karaciğer metastazları nedeniyle hafif ve orta düzeyde karaciğer yetersizliği olan hastalarda başlangıç dozu uyarlaması gerekmemektedir. Ancak bu hastalar, dikkatli birşekilde gözlenmelidir (bkz. bölüm 5.2. ve 4.8.). Ağır karaciğer yetersizliği bulunanhastalarda çalışma yapılmamıştır.

Böbrek yetmezliği:

Başlangıç döneminde orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinih klerensi 30-50 mL/dk [Cockroft ve Gault]), başlangıç dozunun (1250 mg/m²) %25 azaltılmasıönerilir. Hafif derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (başlangıç döneminde kreatininklerensi 51-80 mL/dk), başlangıç dozunda ayarlama yapılması önerilmemektedir

Eğer hastada tedavi sırasında 2, 3 veya 4. derece istenmeyen olay ortaya çıkarsa,
derhal durdurulması, hastanın dikkatle gözlenmesi ve daha sonrasında ise, yukarıdaki

tablo 3'de özetlendiği şekilde doz ayarlaması yapılması önerilir (bkz. bölüm 5
tedavi sırasında, hesaplanan kreatin klerensi 30 ml/dk'nm altına düşerse, KAjPEDA'ya devam edilmemelidir. Orta derecede böbrek yetmezliğine yönelik bu doz jayarlamaönerileri hem monoterapi hem de kombinasyon şeklinde kullanım için geçerledir. Dozhesaplamaları için Tablo 1 ve 2'ye bakınız.

Pediyatrik popülasyon:

KAPEDA'nın çocuklardaki etkinlik ve güvenilirliği incelenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

KAPEDA monoterapisi için başlangıç dozunun ayarlanması gerekmez. Ancak tedaviye bağlı ağır 3 veya 4. derece advers olaylar, 80 yaş ve üzerindeki hastalarda, daha gençhastalara kıyasla daha sık olmuştur.
KAPEDA diğer ajanlarla kombinasyon halinde kullanıldığında, 3 ve 4. derece |advers ilaç reaksiyonları (AİRları) ve ilacın bırakılmasına sebep olan AİR'ları yaşlı hasta arda (>65)genç hastalardan daha fazla yaşanmıştır. Yaşlı hastaların dikkatle izlenmesi önerilir.Dosetaksel ile kombinasyonda: 60 yaş ve üzerindeki hastalarda, tedaviye bağlı 3 veya 4.derece advers olaylar ve tedaviye bağlı ciddi advers olayların insidanşmda artışgözlenmiştir. Kapesitabin - dosetaksel kombinasyonu ile tedavi edilen 60 yaş veüzerindeki hastalar için, KAPEDA başlangıç dozunun % 25 azaltılması (günde ki kez 950mg/m²) önerilir. Doz hesaplamaları için Tablo 2'ye bakınız.
İrinotekan ile kombinasyonda: 65 yaş veya üzeri hastalar için KAPEDA'mıj başlangıç dozunun günde iki defa 800 mg/m²'ye azaltılması tavsiye edilir.

4.3. Kontrendikasyonlar

KAPEDA, kapesitabin ya da yardımcı maddelerin herhangi birisine karşı aşırı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.
KAPEDA, fluoropirimidin tedavisine karşı ağır ve beklenmeyen reaksiyon öfküsü olan hastalarda veya fluorourasile karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen i hastalardakontrendikedir.
Diğer fluoroprimidinler gibi KAPEDA, dihidropirimidin dehidrojenaz (DPD) eksikliği olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.
KAPEDA gebelik ve laktasyonda, ağır lökopenisi, nötropenisi veya trombositopenisi olan hastalarda, ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir.
KAPEDA, sorivudin veya kimyasal olarak ilişkili analogları (örn., brivudiiı gibi) ile birlikte eşzamanlı olarak kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.5.).
KAPEDA ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 30 mL/dk'rjın altında) kontrendikedir.
Eğer kontrendikasyonlar kombinasyon rejimindeki herhangi bir ajana batilı olarak yaşanıyorsa, bu ajan kullanılmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Doz limitleyici toksisiteler:

Diyare, karın ağrısı, mide bulantısı, stomatit ve el-ayak sendromunu (el^yak deri reaksiyonları, Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu) içerir.

Özel kullanım uyarıları

Diyare:

KAPEDA, bazen şiddetli olabilen diyareye yol açabilir. Şiddetli diyare hastala'i dikkatle izlenmeli ve su kaybetmeleri halinde sıvı ve elektrolit replasmanı yapılmalıdır. Tıbbiaçıdan uygun şekilde ve olabildiğince erken, standart diyare önleyici tedavi ere (örn.,












rahatsızlık hissidir. 2. derece el ve ayak sendromu, el ve/veya ayaklarda ağrılı eritem ve şişmeler ve/veya hastanın günlük yaşam aktivitelerini etkileyen bir rahatsızlık!hissidir. 3.derece el ve ayak sendromu, el ve/veya ayaklarda nemli deskuamasyon, ülsejasyon, büloluşumu ve şiddetli ağrı ya da hastanın çalışamamasına veya günlük yaşam aktiviteleriniyerine getirememesine yol açan şiddetli bir rahatsızlık hissidir. 2 ya da 3. derece el veayak sendromu ortaya çıktığında, bu durum iyileşinceye ya da 1. dereceye gerileyinceyekadar, KAPEDA tedavisine ara verilmelidir. 3. derece el ve ayak sendromu şonrasında,izleyen KAPEDA dozları azaltılmalıdır (bkz. bölüm 4.2.). KAPEDA ve sisplatjn kombineolarak kullanıldığında, B6 vitaminin (piridoksin) kullanımı, sisplatinin etkinliğini azalttığıyönünde yayınlanan raporlar doğrultusunda, el ve ayak sendromunun semptoınatik veyasekonder profılaktik tedavisinde tavsiye edilmez.

Karaciğer ye tmeziiği:

i


KAPEDA¹ nın karaciğer yetmezliği olan hastalarda etkinlik ve güvenlilik çalışmasının olmamasından dolayı, metastaz bulunup bulunmamasından bağımsız olarak düşük veyaorta derecedeizlenmelidir.


KAPEDA hiperbilirübinemiye neden olabilir. Bilirubinde tedaviyle ilgili >3.0x sınır artış veya karaciğer aminotransferazında (ALT, AST) tedaviyle ilgili >üst sınır artış olursa KAPEDA uygulamasına ara verilmelidir. Bilirubin <3.0xhsınır düzeyine veya karaciğer aminotransferazı <2.5xnormal üst sınır düzeyintedaviye kaldığı yerden devam edilebilir. KAPEDA ve dosetaksel kombinasyoniçin dozaj ve uygulama metodu bölümüne bakınız.

Böbrek yetmezliği:

Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatin klerensi 30-50 ml/Hk), genel popülasyon ile karşılaştırıldığında 3 veya 4. derece yan etkiler daha çok meydana gelir(bkz. bölüm 4.2. ve 4.3.).




Bu tıbbi ürün her dozunda (5 tablet) 1 mmol (23 mg)'den daha az sodyum ihtiva eder. Bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

Genel:

KAPEDA ile tedavi edilen hastalar toksisiteye karşı dikkatle izlenmelidir. Ço^u advers olay normale dönebilir ve dozların kesilmesini veya azaltılmasını gerektirse del tedavininkalıcı olarak bırakılmasını gerektirmez (bkz. bölüm 4.2.).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Kumarin antikoagülanlar:

Varfarin ve fenprokumon gibi kumarin türevi antikoagülanlar ile eş zamjınlı olarak KAPEDA alan hastalarda koagülasyon parametrelerinde bozulmalar ve/vej^fa kanamabildirilmiştir. Bu olaylar KAPEDA tedavisinin başlatılmasını izleyen birkaç güA içerisindeve birkaç aya kadar; az sayıda olguda ise, KAPEDA kesildikten sonraki bir a^ içerisindeortaya çıkmıştır. Bir klinik farmakokinetik etkileşim çalışmasında, tek d uz 20 mgvarfarinden sonra, KAPEDA tedavisi S-varfarinin EAA değerini % 57 artırmış ve INRdeğeri de % 91 artmıştır. Bu sonuçlar, muhtemelen sitokrom P450 2C^ izoenzimsisteminin kapesitabin tarafından inhibisyonuna bağlı bir etkileşimi^ varlığınıdüşündürmektedir. KAPEDA ile eş zamanlı olarak kumarin türevi antikoariülan alanhastalar, koagülasyon parametrelerindeki (Protrombin ya da INR) bozulmalar yönüyledüzenli olarak izlenmeli ve antikoagülan dozu bu doğrultuda uyarlanmalıdır,

Sitokrom P-450 2C9 substratları:

Sitokrom P450 2C9 izoenzimi tarafından metabolize edildiği bilinen diğer ilaçlar ile kapesitabin arasında ilaç-ilaç etkileşim çalışması yürütülmemiştir. KAPEDA bu türilaçlarla birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

İlaç gıda etkileşimi:

Bütün klinik araştırmalarda, hastalar KAPEDA'yı yemekten 30 dakika sonra almıştır. Bilinen güvenlilik ve etkinlik verileri besinlerle birlikte uygulama ile edinilen verilerolduğu için, KAPEDA'nın besinlerle birlikte alınması önerilmektedir.

Antasit:

Kanser hastalarında alüminyum hidroksit ve magnezyum hidroksit içeren bin antasidin, KAPEDA farmakokinetiği üzerindeki etkisi araştırılmıştır. Kapesitabiıt ve birmetabolitinin (5'-DFCR) plazma konsantrasyonlarında küçük bir artış söz kollusudur; 3majör metabolit (5'-DFUR, 5-FU ve FBAL) üzerinde ise herhangi bir etkibulunmamaktadır.

Lökovorin (XV) (folinik asit):

Kanser hastalarında lökovorinin KAPEDA'nın farmakokinetiği üzerindeki etkileri araştırılmıştır. Lökovorinin, kapesitabin ve metabolitlerinin farmakokinetiği üzerindeetkisi yoktur. Bununla birlikte, lökovorinin KAPEDA'nın farmakodinamiği üzerine etkisivardır ve lökovorin tarafından toksisitesi artabilir.

Sorivudin ve analoeları:

Literatürde sorivudin ve 5-FU arasında, dihidropirimidin dehidrojenazın tarafından inhibisyonundan kaynaklanan, klinik olarak anlamlı bir ilaç-ilaçtanımlanmıştır. Fluoropirimidin toksisitesinde artışa yol açan bu etkileşim, fatal
taşır. Bu nedenle KAPEDA, sorivudin ya da kimyasal yönden ilişkili olduğu bri analogları ile birlikte aynı zamanda verilmemelidir (bkz. bölüm 4.3). Sorivkimyasal yönden ilişkili olduğu brivudin gibi analoglarıyla tedavinin bitimi iletedavisinin başlangıcı arasında en az 4 haftalık bir bekleme periyodu olmalıdır.

Oksaliplatin:

Bevasizumab ile birlikte veya bevasizumab olmaksızın, kapesitabin ve cksaliplatin kombinasyonu uygulandığında kapesitabin veya metabolitlerine, serbest platin veyatoplam platine maruziyette klinik olarak anlamlı bir fark bulunmamaktadır.

Bevasizumab:

Bevasizumabın, kapesitabin veya metabolitlerinin farmakokinetiği üzerine klinik olarak anlamlı bir etkisi bulunmamaktadır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

KAPEDA monoterapisi gören 60 - 79 yaş arası metastatik kolorektal kanser hastalarında gastrointestinal toksisitenin görülme oranı genel popülasyonda görülen ile benzerolmuştur. 80 yaş ve üzeri hastalarda ise, diyare, mide bulantısı ve kusma gibi geridönüşümlü 3 veya 4. derece gastrointestinal advers olay oranı daha yüksektir (tkz. bölüm4.2.). KAPEDA diğer ajanlarla kombinasyon halinde kullanıldığında, 3 ve 4. dereceadvers ilaç reaksiyonları (AİRları) ve ilacın bırakılmasına sebep olan AİR'ları yaşlıhastalarda (>65) genç hastalardan daha fazla yaşanmıştır. Kapesitabin artı dosetakselkombinasyon tedavisi gören 60 yaş ve üzeri hastaların güvenlilik verilerin n analizi;tedaviyle ilgili 3 ve 4. derece advers olayların, tedaviyle ilgili ciddi advers olayların veadvers olaylar nedeniyle tedaviden erken çekilmelerin görülme oranında 6p yaş altıhastalara kıyasla bir artış göstermiştir.

Böbrek yetmezliği:

Hekimler, böbrek fonksiyonu bozuk hastalara KAPEDA uygulandığında dikkatli olmalıdır. 5-FU ile görüldüğü gibi, tedaviyle ilgili 3 veya 4. derece advers olaylarıngörülme oranı orta şiddette böbrek yetmezliği bulunan hastalarda dapa yüksekbulunmuştur (kreatinin klerensi: 30-50 mL/dk.) (bkz. bölüm 4.2.).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği bulunan hastalar, KAPEDA uygulandığında dikkatle izlenmelidir. Karaciğer metastazlarına veya şiddetli karaciğer yetmezliğine bağlı olmayan karaciğeryetmezliğinin KAPEDA'nın atılması üzerindeki etkileri bilinmemektedir (Bkz. bölüm 5.2.ve 4.2.).

4.6. Gebelik ve LaktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D
KAPEDA'nın gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı etkileri bulunmaktadır. KAPEDA gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadmlar/Doğum kontrolü (Kontrasepiiyon)

Doğurgan kadınlar KAPEDA tedavisi sırasında gebelikten kaçınmalarının geregı konusunda uyarılmalıdırlar.

Gebelik dönemi

KAPEDA uygulanan gebelerle yapılmış herhangi bir çalışma yoktur, ancak KA farmakolojik ve toksikolojik özelliklerine dayanarak, gebe kadınlara uygulandı?fetusa zararlı olabileceği tahmin edilmektedir. Hayvanlarda yürütülen üremeçalışmalarında, kapesitabin uygulaması embriyoletalite ve teratojenisite^olmuştur. Bu bulgular, fluoropirimidin türevlerinin beklenen etkilerindendir.potansiyel insan teratojeni olarak değerlendirilmelidir. KAPEDA gebelikkullanılmamalıdır. KAPEDA gebelik süresince kullanılırsa veya hasta ilacıhamile kalırsa, hasta fetusa yönelik potansiyel tehlikeden haberdar edilmelidir.

Laktasyon dönemi

İlacın, insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Laktasyonlu farelerde, KAPEDA'nın tek oral uygulamasını içeren bir çalışmada, sütte önemli miktarlardakapesitabin metabolitleri bulunmuştur. Bu yüzden KAPEDA tedavisi sırasında,emzirmenin kesilmesi gerekmektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

KAPEDA¹ nın araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde, küçük ya da orljp dereceli etkileri vardır. KAPEDA sersemlik, yorgunluk ve bulantıya sebep olabilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

a, Güveniilik profilinin özeti

Kapesitabinin genel güveniilik profili, monoterapi şeklinde kapesitabin tedavisi alan veyaçok sayıda endikasyon için farklı kemoterapi rejimleriyle kombinasyon şeklindekapesitabin alan 3000'den fazla hastadan elde edilen verilere dayanmaktadır. Vletastatikmeme kanseri, metastatik kolorektal kanser ve adjuvan kolon kameri olanpopülasyonlarda kapesitabin monoterapisinin güveniilik profilleri benzerdir Çalışmatasarımları ve önemli etkinlik bulguları dahil, önemli çalışmaların detayları için bölüm5.1'e bakınız.

En yaygın bildirilen ve/veya klinik açıdan önemli tedaviyle ilişkili a reaksiyonları (AİR¹ ler); gastrointestinal hastalıklar (özellikle ishal, bulantı, kuağrısı, stomatit), el ve ayak sendromu (palmar-plantar eritrodisestezi), yorgunllı
anoreksi, kardiyotoksisite, daha önce kısıtlı böbrek fonksiyonu olanlarpa böbrek disfonksiyonunun artması ve tromboz/emboli olmuştur.

b. Advers reaksiyonların tablo şeklinde özetiya.¹

Te ve çoksayıda endikasyonda farklı kemoterapi rejimleriyle kombinasyon halinle verilenkapesitabin için Tablo 5'te sunulmaktadır. ADRTeri sıklıklarına göre sıra amak içinaşağıdaki başlıklar kullanılmıştır: çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100, < 1/10) ve yaygınolmayan (> 1/1,000, < 1/100). Her sıklık grubunda, ADR⁵ler azalan öneri sırasındasunulmaktadır.

Kapesitabin Monoterapisi:

Tablo 4'te; 1900'den fazla hastayı içeren üç önemli çalışmadan (çalışma M66001, SOI4695 ve SOI4796) sağlanan güvenlilik verilerinin toplu bir analizine dayalı olarak,kapesitabin monoterapisinin kullanımı ile ilişkili ADR'ler listelenmektedir] ADR'ler,toplu analizden sağlanan genel insidansa göre uygun sıklık grubuna eklenmiştir
Tablo 4 Kapesitabin monoterapisi ile tedavi edilen hastalarda bildirilen ilişkili özeti
ADRTerin

Vücut Sistemi	Çok YaygınTüm dereceler	YaygınTüm dereceler	Yaygın OlmayiŞiddetli ve/veyatehdit eden (derveya tıbbi olaraıkabul edilenler	n Yaşamı >ce 3-4)önemli
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar		Herpes virüsü enfeksiyonu, Nazofarenjit, Alt solunum yolu enfeksiyonu	Sepsis, İdrar yol enfeksiyonu, SeTonsilit, Farenjikandidiyaz, GrifGastroenterit, IVenfeksiyonu, EnDiş apseleri	a ülit, Oral , antar feksiyon,
Benign, malign ve belirlenememiş neoplazm			Lipom
Kan ve lenf sistemi hastalıkları		Nötropeni, Anemi	Febril nötropeni Pansitopeni,GranülositopeniTrombositopeniLökopeni, Hemtanemi, UluslaraıNormalize Oranartış/Protrombinzamanında uzan	Etik ası ia (INR) a
Bağışıklık sistemi hastalıkları	-	-	Aşırı duyarlılık

Vücut Sistemi	Çok YaygınTüm dereceler	YaygınTüm dereceler	Yaygın OlmayanŞiddetli ve/veya \tehdit eden (den cveya tıbbi olarakkabul edilenler	raşamı e 3-4)önemli
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Anoreksi	Dehidrasyon, İştah kaybı, Kilo kaybı	Diyabet, Hipokale İştah bozukluğu,Malnütrisyon,Hipertrigliserideı r	;mi, ıi
Psikiyatrik hastalıklar		Uykusuzluk, Depresyon	Konfüzyonel durı Panik atak, Deprıduygudurum, Lifcıazalması	m, se do
Sinir sistemi hastalıkları		Baş ağrısı, Letarji Baş dönmesi,Parestezi Tat alma duyusunda değişiklik	Afazi, Bellek boz Ataksi, Senkop, Ibozukluğu, Duyubozukluk, Perifernöropati	ııkluğu, >enge »al k
Göz hastalıkları		Lakrimasyonda artış, Konjunktivit, Göziritasyonu	Görme keskinliği azalma, Çift görrr	ide e
Kulak ve iç kulak hastalıkları	-	-	Vertigo, Kulak ağ	rısı
Kalp hastalıkları			Kararsız angina, t- pektoris, Miyokar iskemisi, Atriyalfibrilasyon, AritmTaşikardi, Sinüstaşikardisi, Çarpır	mgina i tılar
Vasküler hastalıklar		Tromboflebit	Derin ven trombo Hipertansiyon, PeHipotansiyon, Sıcbasması, Periferiksoğukluk	;:u, leşi, ak
Solunum, göğüs hastalıkları vemediastinalhastalıklar		Dispne, Epistaksis, Öksürük, Rinore	Pulmoner emboli, Pnömotoraks, HeıAstım, Efor dispn	noptiz, esi
Gastrointestinal hastalıklar	İshal, Kusma, Bulantı, Stomatit,Karın ağrısı	Gastrointestinal kanama, Kabızlık, Üstkarın ağrısı, Dispepsı,Gaz, Ağız kuruluğu	Barsak tıkanıklığı Enterit, Gastrit, DAlt karın ağrısı, ÖKarında rahatsızlıGastroözofageal rhastalığı, Kolit, Dkan	Asit, i ıfaji, ı ofajit, k, e ilü takıda
				13

Vücut Sistemi	Çok YaygınTüm dereceler	YaygınTüm dereceler	Yaygın OlmayıŞiddetli ve/veyatehdit eden (derveya tıbbi olaraıkabul edilenler	n Yaşamı >ce 3-4) : önemli
Hepato-biliyer hastalıklar		Hiperbilirubinemi, Karaciğer fonksiyontesti anormallikleri	Sarılık
Deri ve deri altı dokusu hastalıkları	Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu	Döküntü, Alopesi, Eritem, Deridekuruluk, Kaşıntı,Deride aşırıpigmentasyon,Maküler döküntü,Deri deskuamasyonu,Dermatit,Pigmentasyonhastalığı, Tırnakbozukluğu	Deri ülseri, Dök Ürtiker, Işığa dureaksiyonu, Palreritem, Yüzde şiPurpura	intü, yarlılık ıar şme,
Kas iskelet ve bağ doku hastalıkları		Ekstremitede ağrı, Sırt ağrısı, Artralji	Eklemlerde şişir ağrısı, Yüz ağrı siskelet sertliği, ]<zayıflığı	e, Kemik ı, Kas^as
Böbrek ve idrar hastalıkları			Hidronefroz, idr kaçırma, HematiNoktüri, Kan kr<düzeyinde artış	ır iri, atinin
Üreme sistemi ve meme hastalıkları	-	-	Vajinal kanama
Genel hastalıklar ve uygulamabölgesi rahatsızlıkları	Yorgunluk, Asteni	Pireksi, Letarji, Periferik ödem,Kırıklık, Göğüs ağrısı	Ödem, Üşüme, C benzeri hastalık,Vücut sıcaklığın	1* jrıp Rigor, ia artış
Yaralanma, zehirlenme veprosedürle ilişkilikomplikasyonlar			Blister, Doz aşır	11
Kombinasyon tedavisinde kapesitabin: Tablo 5'te; 3000'den fazla hastadan elde edilen güvenlilik verilerine day kapesitabinin çok sayıda endikasyonda farklı kemoterapi rejimleri ile kohalinde kullanılmasıyla ilişkili ADR'ler listelenmektedir. ADR'ler, maçalışmalardan herhangi birinde görülen en yüksek insidansa göre uygun siki(Çok yaygın veya Yaygın) eklenmiştir ve yalnızca, kapesitabin monogörülenlere ek olarak meydana gelmeleri veya kapesitabin monoterapisine kr				alı olarak, nbinasyonör klinikk grubuna;erapi sinderasla daha 14

yüksek sıklık grubunda

görülmeleri durumunda eklenmiştir (bkz. Tablo 4). Kombinasyon tedavisinde kapesitabin için bildirilen yaygın olmayan ADR'ler,kapesitabin monoterapisi için bildirilen veya kombinasyon ajanıyla mono terapi içinbildirilen ADR'lerle tutarlıdır (literatürde ve/veya ilgili kısa ürün bilgilerinde).
ADR'lerden bazıları, kombinasyon ajanıyla yaygın görülen reaksiyonlardır (örn. dosetaksel veya oksaliplatin ile periferik duyusal nöropati, bevasizumab iıe görülenhipertansiyon); bununla birlikte, kapesitabin tedavisiyle alevlenme olduğu göz ardıedilemez.
Tablo 5 Kombinasyon tedavisinde kapesitabin ile tedavi edilen hastalarda bildirilen, kapesitabin monoterapisiyle görülenlere

ek olarakdaha yüksek sıklık grubunda

görülen ilişkili ADRTerin özeti

Vücut Sistemi	Çok YaygınTüm dereceler	YaygınTüm dereceler
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar		Herpes zoster, İdrar yolı enfeksiyonu, Oral kandilsolunum yolu enfeksiyoıGrip, +Enfeksiyon, Oral	liyaz, Üst IU, Rinit,rerpes
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	+Nötropeni, +Lökopeni, +Anemi, ^Nötropenik ateş,Trombositopeni	Kemik iliği depresyonu, Nötropeni	+Febril
Bağışıklık sistemi hastalıkları	-	Aşırı duyarlılık
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	İştah azalması	Hipokalemi, Hiponatrerr Hipomagnezemi, HipokiHiperglisemi	i, lsemi,
Psikiyatrik hastalıklar	-	Uyku bozukluğu, Anksi)	ete
Sinir sistemi hastalıkları	Tat alma bozukluğu, Parestezi ve disestezi,Periferik nöropati, Periferikduysal nöropati, Tat almaduyusunda değişiklik, Başağrısı	Nörotoksisite, Tremor, b Aşırı duyarlılık reaksiyoHipoestezi	evralji, ıu,
Göz hastalıkları	Lakrimasyonda artış	Görme bozuklukları, Gö; Göz ağrısı, Görme kaybıgörme	: kuruluğu, Bulanık
Kulak ve iç kulak hastalıkları	-	Kulak çınlaması, Hipoak	ıızi
Kalp hastalıkları	-	Atriyel fıbrilasyon, Kard /enfarktüs	yak iskemi
Vasküler hastalıklar	Alt ekstremitede ödem, Hipertansiyon, +Emboli vetromboz	Kızarma, Hipotansiyon, kriz, Sıcak basması, Fleb	dipertansif it
			15

Pazarlama Sonrası Deneyimler:

Aşağıdaki ilave ciddi advers reaksiyonlar, pazarlama sonrası maruz kalma dc belirlenmiştir:
- Çok seyrek: lakrimal kanal stenozu

- Çok seyrek: klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası maruz kalma dönemikaraciğer yetmezliği ve kolestatik hepatit bildirilmiştir
- Çok seyrek: ventriküler fıbrilasyon, QT uzaması, torsade de pointes ve bradikârdi

c. Belli advers reaksiyonların tanımı

El ve ayak sendromu (EAS) (bkz. bölüm 4.4);

Kapesitabin monoterapisi çalışmalarında (kolon kanserinde adjuvan tedaviyi, kolorektal kanser tedavisini ve meme kanseri tedavisini içerir) 3 haftada bir,
günlerde günde iki kez 1250 mg/m²ⁱlik kapesitabin dozu için tüm derecelerden ila % 60 sıklığında gözlenmiş ve bu sıklık, metastatik meme kanserinin tkapesitabin/dosetaksel kolunda % 63 olmuştur. Kapesitabin kombinasyon tedlthaftada bir 1. ila 14. günlerde günde iki kez 1000 mg/m²Tik kapesitabinderecelerden E AS % 22 ila % 30 sıklığında gözlenmiştir.




Kapesitabin monoterapisi veya çok sayıda endikasyon (kolon kanseri, kolorekt mide kanseri ve meme kanseri) için farklı kemoterapi rejimleriyle kombinasy)kapesitabin tedavisi uygulanan 4700'den fazla hastaya ilişkin verilerin eldeklinik çalışmanın bir meta-analizi, kapesitabin tedavisine başlandıktan medyafı[% 95 GA 201, 288] sonra 2066 (% 43) hastada EAS (tüm derecelerden)göstermiştir. Birlikte ele alınan tüm çalışmalarda, aşağıdaki eş değişkenler Eaçısından yüksek bir riskle istatistiksel anlamlı ilişki göstermiştir: kapesitabindozunun (gram) artırılması, kümülatif kapesitabin dozunun azaltılması (0.1 *khaftada göreceli doz yoğunluğunu artırılması, çalışma tedavisi süresinin (hafta)artırılması, artan yaş (10 yıllık artışlarla), kadın cinsiyet ve başlangıçta iyi düze>de ECOGperformans durumu (0'a karşı >1).

İshal (bkz. bölüm 4.4):

kapesitabin, hastaların yaklaşık %50'sinde gözlenen ishalin oluşmasına yol açab
Kapesitabin ile tedavi edilen 4700'den fazla hastanın yer aldığı 14 klinik çalışım nın meta-

analizine ait sonuçlar birlikte ele alındığında tüm çalışmalarda aşağıdaki eş değ ishal oluşumu açısından yüksek bir riskle istatistiksel anlamlı şekilde ilişkiligöstermiştir: kapesitabin başlangıç dozunun (gram) artırılması, çalışma tedavisi(hafta) artırılması, artan yaş (10 yıllık artışlarla) ve kadın cinsiyet. Aşadeğişkenler, ishal oluşumu açısından düşük bir riskle istatistiksel anla:

göstermiştir: kümülatif kapesitabin dozunun artırılması göreceli doz yoğunluğunu artırılması.

Kardiyotoksisite (bkz. bölüm 4.4):

Tablo 4 ve 5'te açıklanan ADRTere ek olarak, insidansı % 0.1'den az olan ışağıdaki ADR'ler, 949 hastayı kapsayan 7 klinik çalışmaya (metastatik kolorektal kar serde vemetastatik meme kanserinde 2 faz III ve 5 faz II klinik çalışma) ait klinik ^üvenlilikverilerinin toplu bir analizi temelinde, kapesitabin monoterapisinin kullanılması) la ilişkiliolmuştur: kardiyomiyopati, kalp yetmezliği, ani ölüm ve ventriküler ekstrasistollar

Ensefalopati:

Tablo 4 ve 5'te açıklanan ADR'lere ek olarak ve yukarıda belirtilen, 7 klinik çalışmanın klinik güvenlilik verilerine ilişkin toplu analiz temelinde,

%

0.1'den düşük bir ijısidanslaensefalopati, kapesitabin monoterapisinin kullanılmasıyla ilişkili olmuştur.

d. Özel popülasyonlar

Yaşlı hastalar (bkz. bölüm 4.2):

Kapesitabin monoterapisiyle tedavi
verilerinin bir analizi ve kapesitabin artı dosetaksel kombinasyon tedavisi uygulanan hastaların bir analizi, <60 yaşındaki hastalara kıyasla tedavi ile ilişkili derece 3 ve 4
advers reaksiyonların ve tedavi ile ilişkili ciddi advers reaksiyonların insidansın ia bir artış olduğunu göstermiştir. Ayrıca, 60 yaşın altındaki hastalarla karşılaştırıldığında,kapesitabin artı dosetaksel ile tedavi edilen >60 yaşındaki daha fazla hapta adversreaksiyonlar nedeniyle tedaviyi erken dönemde bırakmıştır.
Kapesitabin ile tedavi edilen 4700'den fazla hastadan verilerin sağlandığı 14 klinik çalışmaya ilişkin bir meta-analizin sonuçları birlikte ele alındığında, tüm çalışmalarda,artan yaşın (10 yıllık artışlarla) EAS ve ishal oluşumu açısından yüksek biı riskle venötropeni oluşumu açısından düşük bir riskle istatistiksel anlamlı şekilde ilişkili olduğunugöstermiştir.

Cinsiyet

Kapesitabin ile tedavi edilen 4700'den fazla hastadan verilerin sağlandığı 14 klinik çalışmaya ilişkin bir meta-analizin sonuçları birlikte ele alındığında, tüm çal şmalarda,kadın cinsiyetin EAS ve ishal oluşumu açısından yüksek bir riskle ve nötropeni oluşumuaçısından düşük bir riskle istatistiksel anlamlı şekilde ilişkili olduğunu göstermiştir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar (bkz. bölüm 4.2, 4.4 ve 5.2):

Kapesitabin monoterapisiyle (kolorektal kanser) tedavi edilen, başlangıçta böbrek yetmezliği olan hastalara ait güvenlilik verilerinin bir analizi; böbrek fonksiyonu normalolan hastalara kıyasla tedavi ile ilişkili derece 3 ve 4 advers reaksiyonların insidansındabir artış olduğunu göstermiştir (böbrek yetmezliği olmayan hastalarda (n=268) %36'yakarşı hafif böbrek yetmezliği olanlarda (n=257) %41 ve orta düzeyde böbrek )etmezliğiolanlarda (n-59) % 54) (bkz. bölüm 5.2). Böbrek fonksiyonu orta düzeyde tozulmuşhastalarda doz azaltma oranı yüksek (%44) olurken, bu oranlar böbrek >etmezliğiolmayan veya hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda % 33 ve % 32 bulunmuştur;tedaviyi erken dönemde bırakma oranlarında da artış görülmüş (ilk iki siklüs sırasında% 21), bu oranlar böbrek yetmezliği olmayan veya hafif böbrek yetmezliği olan pastalarda% 5 ve % 8 olarak belirlenmiştir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Akut doz aşımı belirtileri içinde bulantı, kusma, diyare, mukozit, gastrointestinal ve kanama ve kemik iliği depresyonu bulunur.
Doz aşımı durumunda tıbbi bakım, ortaya çıkan klinik belirtilerin düzeltilmesini ve bunların olası komplikasyonlarının önlenmesini amaçlayan, olaya özel, gerekli fterapötikve destekleyici tıbbi girişimleri kapsamalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu : Sitostatik ajan ATCkodu: L01BC06

Etki mekanizması

Kapesitabin, oral olarak uygulanan, tümörde aktive olan ve tümöre selektif siti>toksik bir ajan olarak tasarlanan bir fluoropirimidin karbamat türevidir.
Kapesitabin

in viiroin vivo

sitotoksik ntolekül 5-fluorourasile (5-FU) dönüşür, bu madde de daha sonra metabolize edilir.


5-FU oluşumu, tercihen tümör bölgesinde tümörle ilgili anjiyojenik fakt| fosforilaz (dThdPase) ile katalizlenir ve bu sayede, sağlıklı dokuların sistmaruziyetini en aza indirir.
Kapesitabinin 5-FU'ya ardışık enzimatik biyotransformasyonu, tümör dokuları içinde daha yüksek 5-FU konsantrasyonlarına yol açar. Kolorektal kanser hastalarına cral olarakkapesitabin uygulamasının ardından (N=8), kolorektal tümör dokusundaki 5-FUkonsantrasyonunun oram komşu dokulardakine kıyasla 3.2 bulunmuştur (0.9 ile 8.0aralığında). 5-FU konsantrasyon oranı tümörde, plazmaya karşılık 21.4 iken (3.9 ile 59.9aralığında), sağlıklı dokularda plazmaya karşılık bu oran 8,9 bulunmuştur (3.4 ile 25.8aralığında). Primer kolorektal tümördeki timidin fosforilaz aktivitesi, normal qir komşudokununkinden 4 kez daha büyüktür.
Meme, mide, kolorektal, servikal ve yumurtalık kanseri gibi çeşitli insan tümlirlerinde, ilgili normal dokulardakinden daha yüksek düzeyde timidin fosforilaz (5'-DFl|JR^,u [5'-deoksi-5-fluoroüridin] 5-FU'ya çevirebilmektedir) bulunmaktadır.
Normal hücreler ve tümör hücreleri, 5-FU'yu 5-fluoro-2-deoksiüridin mojıofosfata (FdUMP) ve 5-fluoroüridin trifosfata (FUTP) metabolize eder. Bu metabolitler, hücreniniki farklı mekanizma tarafından zarar görmesine neden olur. İlk olarak FdUMP ve folatkofaktörü, N5-10-metilentetrahidrofoIat, kovalent olarak ternar kompleksi oluşturacakşekilde timidilat sentaza (TS) bağlanır. Bu bağlanma, urasilden timidilat oluşumunuengeller. Timidilat, DNA sentezi için gerekli olan timidin trifosfatın geı ekli birprekürsörüdür; dolayısıyla bu maddenin eksikliği, hücre bölünmesini engelleyebilir. İkinciolarak, nükleer transkripsiyonel enzimler RNA sentezi sırasında üridin trifosftt (UTP)yerine, yanlışlıkla FUTP ile birleşebilir. Bu metabolik hata, RNA işlemi ve| proteinsentezini engelleyebilir.

Klinik çalışmalar

Kolon ve kolorektal kanser Adjuvan kolon kanserinde kombinasyon terapisiEvre III (Dukes C) kolon kanseri hastalarında yürütülen bir çok merkezli, randomize,kontrollü faz 3 klinik çalışmadan elde edilen veriler, kapesitabinin oksaliplatin ile|(Kapesitabin+Oksaliplatin), kolon kanserli hastalarda adjuvan tedavi olarak kuldesteklemektedir (NO 16968 çalışması). Bu çalışmada, 944 hasta 24 hafta boj[
üstün olduğu gösterilmiştir (HR=0.80, % 95 GA^[0.69; 0.93]; p=0.0045). 3 yıllık DFS oranı kapesitabin+oksaliplatin için % 71 iken, 5-FU/LV için % 67 olmuştur. Sekondersonlanım noktası olan rekürrenssiz sağkalımın (RFS) analizi, 0.78 risk oram ile (% 95GA=[0.67; 0.92]; p=0.Q024) kapesitabin+oksaliplatine karşı 5-FU/LV için bu sonuçlandesteklemektedir. Kapesitabin+oksaliplatin, 0.87 risk oranı ile (% 95 GA=[0.72; 1.05];p=0.1486) üstün genel sağkalıma doğru bir eğilim, diğer bir deyişle, ölüm riskinde % 13azalma göstermiştir.
5 yıllık sağkalım kapesitabin+oksaliplatin için % 78 iken 5-FU/LV için °/j 74'dür. Sağlanan etkinlik verisi OS için 59 aylık ve DFS için 57 aylık medyan gözlen süresinedayanmaktadır.
Monoterapi - Metastatik kolorektal kanser
Çok merkezli, randomize, kontrollü iki adet faz 3 klinik çalışmadan elde edilen veriler kapesitabinin metastatik kolorektal kanserinde, birinci basamak tedavi olarak kullanımınıdesteklemektedir (S014695; S014796). Bu çalışmalarda, 603 hasta kapesitabin i e (gündeiki kez 2 hafta 1250 mg/m² ve ardından 1 hafta dinlenme süresi şeklinde 3 haftalıkdöngüler) ve 604 hasta da 5-FU ve lökovorin ile (Mayo rejimi: 20 mg/m² lökovoıin i.v. veardından 425 mg/m² i.v. bolus 5-FU, 1 ila 5. günlerde, her 28 günde bir) tedavi| edilmeküzere randomize edilmiştir.

Tümü randomize edilen popülasyon içinde, toplam hedef cevap oranlan (araştı maçının değerlendirmesi) % 25.7'ye (kapesitabin) karşılık % 16.7 (Mayo rejimi) bulunmuştur(p<0.0002). Progresyona kadar geçen medyan süre, 140 güne (kapesitabin) karlılık 144gün (Mayo rejimi) olarak bulunmuştur. Medyan sağkalım, 392 güne (kapesitabin'
391 gündür (Mayo rejimi).

Kombinasyon tedavisiBirinci basamak kolorektal kanseri tedavisi

Çok merkezli, randomize, kontrollü bir faz 3 klinik çalışmadan (NO 16966) eldfe edilenveriler, metastatik kolorektal kanserin birinci basamak tedavisinde, kape: ;itabininoksaliplatin ve bevasizumab (BV) ile kombinasyon halinde kullanımını desteklen tektedir.Çalışma iki bölüm içerir: Kapesitabin+oksaliplatin veya FOLFOX-4'ü içeren hastalarıniki değişik tedavi grubuna randomize edildiği ilk iki kollu bölüm ve onu takip eden

'kapesitabin+oksaliplatin' + plasebo (P), FOLFOX-4+P, 'kapesitabin+oksaliplatin FOLFOX-4+BV'yi içeren dört farklı tedavi grubu ile 2x2 faktörlü bölüm. Bırejimleri aşağıdaki tabloda Özetlenmiştir.

Tablo 7 Çalışma NO 16966 tedavi rejimleri

	Tedavi	Başlangıç dozu	Tedai	şeması
FOLFOX-4 Veya FOLFOX-4 + Bevasizumab (BV)	Oksaliplatin Lökovorin 5-FluorourasiI	85 mg/m2 IV 2 saat 200 mg/m2 IV 2 saat400 mg/m2 IV bolus600 mg/m2 IV 22 saat	Oksaliplatin herj Lökovorin herg 5-fluorourasi! I her 2 haftanı	2 haftanın 1. günü haftanın 1. ve 2.ınü Vi 1. ve 2. günü
	Plasebo veya Bevasizumab (BV)	5 mg/kg 30-90 dakika	FOLFOX-4 önct birini	si, her iki haftanın i günü
Kapesitabin+Oksal iplatin veya 'Kapesitabin+oksaliplatin' + Bevasizumab (BV)	Oksaliplatin Kapesitabİn	130 mg/m2 IV 2 saat 1000 mg/m2 oral günde ikikez	Oksaliplatin her Kapesitabİn orsh£ (devamında 1 ha	i haftanın 1. günü l günde iki kez 2fta ta tedavi bırakılır)
	Plasebo veya Bevasizumab (BV)	7.5 mg/kg IV 30-90 dakika	Her 3 haftt Kapesitabin+Ol	nın 1. günü saliplatin öncesi

5-fIuoroursil: IV bolus enjeksiyon lökovorinden hemen sonra
Hasta popülasyonunda ve tedavi edilmesi amaçlanan popülasyonda, progr?syonsuz sağkalım (PFS) açısından yapılan karşılaştırmada Kapesitabin+oksaliplatin kullanankolda FOLFOX-4 kullanan kola eşdeğerlik (non-inferiorite) gösterilmiştir (i.şağıdakitabloya bakınız). Sonuçlar, OS bakımından kapesitabin+oksaliplatinin FOL^:rOX-4^,eeşdeğer olduğunu göstermiştir.
Kapesitabin+oksaliplatin artı bevasizumabın, FOLFOX-4 artı bevasizumaba Karşı bir karşılaştırması, Önceden belirlenmiş bir araştırma analiziydi. Bu tedavi alt grubukarşılaştırmasında, PFS bakımından FOLFOX-4 artı bevasizumaba kıyaslaKapesitabin+Oksaliplatin artı bevasizumab, benzer idi (risk oranı 1.01 [% 97.5 GA 0.84,1.22]). Tedavi edilmesi amaçlanan popülasyonda primer analizler zamanındaki ortalamaizleme, 1.5 yıl idi; aynı zamanda izlemenin ilave 1 yılım takip eden analizlerden eldeedilen veriler de aşağıdaki tabloya dahil edilmiştir.
Tablo 8 Primer analiz ve 1 yıllık takip verileri için anahtar yeterlilik sonuçlan (Uygun Protokol Popülasyonu ve Tedavi Edilmesi Amaçlanan Popülasyon, Çalışma N016|f)66)

PRİMER ANALİZ |
Kapesitabin+Oksaliplatin / 'Kapesitabin+oksaliplatin' +PIasebo/'Kapesitabin+Oksalİplatin' +BV(EPP*: N=967; ITT**: N=1017)		FOLFOX-4/FOLFOX-4+Plasebo/ FOLFOİ (EPP*: N = 937; ITT**: N= 1017)		K-4+BV
Popülasyon	Olaya Kadar Ortalama Zaman (Gün)		Risk On (%97.5 C	m A)
Parametre: Progresyonsuz sağkalım
EPP ITT	241 244	259 259	1.05 (0.94; 1.04 (0.93;	.18) ¦16)

Çok merkezli, randomize, kontrollü bir faz II çalışmasının (AIO KRK 0604) analizinden elde edilen veriler, metastatik kolorektal kanserli hastaların birinditedavisi için irinotekan ve bevasizumab ile kombinasyonda 2 haftalığına 3 haftt .¦mg/m^2,lik bir başlangıç dozunda kapesitabinin kullanımını destekler,(kapesitabin+irinotekan) ve bevasizumab ile kombine edilmiş kapesitabin ile115 hasta randomize edildi: kapesitabin (7 günlük bir dinlenme periyoduylahaftalığına günde iki defa 800 mg/m²), irinotekan (3 haftada bir 1. günde 30 dinfüzyon olarak 200 mg/m²) ve bevasizumab (3 haftada bir 1. günde 30 ila 9(|bir infüzyon olarak 7.5 mg/kg); toplam 118 hasta, oksaliplatin artı bevasikombine edilmiş kapesitabin ile tedaviye randomize edildi: kapesitabin (7dinlenme periyoduyla izlenen günde İki defa 1000 mg/m²), oksaliplatin (3 hagünde 2 saatlik bir infüzyon olarak 130 mg/m²), ve bevasizumab (3 haftada30 ila 90 dakikalık bir infüzyon olarak 7.5 mg/m²). Tedavi edilmesipopülasyonda 6 ayda progresyonsuz sağkalım, % 74'e (kapesitabin+oksal:bevasizumab) karşı % 80 (kapesitabin+irinotekan artı bevasizumab) idi. Tooram (tam yanıt artı kısmi yanıt), % 45'e (kapesitabin+oksaliplatin artı bekarşı % 47 (kapesitabin+irinotekan artı bevasizumab) idi.


Kombinasyon Tedavisi - Kolorektal kanserin ikinci basamak tedavisi Çok merkezli, randomize, kontrollü bir faz III klinik çalışmadan (N016967) (side edilenveriler, metastatik kolorektal kanserin ikinci basamak tedavisinde, kaoesitabininoksaliplatin ile kombinasyon halinde kullanımını desteklemektedir. Bu çalışmada,önceden birinci basamak tedavisi olarak tluoropirimidin ile kombinasyon halindeirinotekan tedavi rej imi alan 627 metastatik kolorektal karsinon ılu hastakapesitabin+oksaliplatin ya da FOLFOX-4 ile tedaviye randomize edilmiştir,kapesitabin+oksaliplatin ve FOLFOK^'ün (plasebo veya bevasizumab eklemesi
olmadan) dozlama takvimi için tablo 7'ye bakınız. Protokol Popülasyonu edilmesi amaçlanan popülasyonun progresyonsuz sağkalım der&kapesitabin+oksaliplatinin FOLFOX-4'den daha aşağı olmadığı kanıtlanmıştırtabloya bakınız). Progresyonsuz sağkalım sonuçlan OS sonuçlan ile aynıdıedilmesi amaçlanan popülasyonda primer analizlerin zamanında ortalama izleidi; aynı zamanda izlemenin ilave bir 6 ayını takip eden analizlerden elde edilenaşağıdaki tabloya dahil edilmiştir.


Tablo 9 Primer analizler ve 6 aylık takip verilen için yeterlilik anahtar etkinlik sonuçları (Protokol Popülasyonu, Çalışma NO 16967) (Uygun Protokol Popülasyonu ye Tedaviedilmesi amaçlanan popülasyon)
PRİMER ANALİZ













Parametre: Genel sağkalım





İLAVE 6 AYLIK İZLEME








Parametre: Genel sağkalım





desteklemektedir. Bu çalışmada, 160 hasta, kapesitabin (günde iki kez 2 hafta 1000 mg/m² ve ardından 7 günlük dinlenme süresi) ve sisplatin (her 3 haftada bir, 2 saatlik intravenözinfüzyon şeklinde 80 mg/m²) ile tedavi edilmek üzere randomize edilmiştir. Toplam 156hasta 5-FU (her 3 haftada bir, 1. ve 5. günlerde sürekli infüzyon şeklinde, günde 800mg/m²) ve sisplatin (her 3 haftada bir, 1. günde 2 saatlik intravenöz infüzyon şeklinde, 80mg/m²) ile tedavi edilmek üzere randomize edilmiştir. Çalışmanın prin|ter amacıkarşılanmıştır, kapesitabinin sisplatin ile kombine kullanımında her biri protokolanalizindeki progresyonsuz sağkalım, en az 5-FU'nun sisplatin ile j kombinekullanımındaki kadardır. Sağkalım (OS) süresinin sonuçlan, progresyonsuz ^ağkalımınsonuçları ile benzerdir (Aşağıdaki tabloya bakınız).
Tablo 7 Yeterlilik analizleri için anahtar etkinlik sonuçları (Protokol Pojjülasyonu,

Parametre	Ortalama (aylar) (%95 GA)
	Kapesitabin/Sisplatin (N-139)	5-FU/Sisplatin (N=137)	Risk d (%95 d	ram pA)*
Progresyonsuz sağkalım	5.6 (4.9, 7.3)	5.0 (4.2, 6.3)	0.81 (0.6;	s F04)
Sağkalım süresi	10.5 (9.3, 11.2)	9.3 (7.4, 10.6)	0.85 (0.6<	, 1.13)

* Siklooksijenaz (Cox) orantılı modelde ayarsız tedavi etkisi
Kolorektal ve lokal ilerlemiş mide kanseri: meta analizi Altı klinik çalışmanın (çalışma SOI4695, AO 14796, M66001, NO 16966, Fİ 016967,Mİ7032) bir meta analizi, gastrointestinal kanserin tek başına veya kombinasyontedavilerinde kapesitabinin 5-FU'nun yerini alabileceğini desteklemiştir. Birleştirilmişanalizler kapesitabin içeren rejimler ile tedavi edilmiş 3097 hasta ve 5-FU taşıyan rejimlerile tedavi edilmiş 3074 hastayı içermektedir. Toplam sağ kalımda risk oranı 0.^4 (% 95GA: 0.89;1.00) kapesitabin içeren tedavilerin, 5-FU içeren tedavilerden <j>lduğunugöstermiştir.
Kombinasyon tedavisi - Meme kanseri Çok merkezli, randomize, kontrollü bir faz 3 klinik çalışmadan elde edilen veriler,antrasiklin içeren, sitotoksik bir kemoterapinin başarısız olmasından sonra lokal lerlemişveya metastatik meme kanseri bulunan hastaların tedavisi için kapesitabinin doselaksel ilebirlikte kullanımını desteklemektedir. Bu çalışmada, 255 hasta kapesitabin (günde iki kez2 hafta 1250 mg/m² ve ardından 1 hafta dinlenme süresi) ve dosetaksel (her 3 haftada bir,1 saatlik intravenöz infüzyon şeklinde 75 mg/m²) ile tedavi edilmek üzere randomizeedilmiştir. Toplam 256 hasta tek başına dosetaksel (her 3 haftada bir 1 saatlik in|ravenözinfüzyon şeklinde 100 mg/m²) ile tedavi edilmek üzere randomize edilmiştir. Siığkahm,kapesitabin+dosetaksel kombinasyonu kolunda daha yüksektir (p=0.0126). |VIedyansağkalım 442 güne (Kapesitabin+dosetaksel) karşılık 352 gün (tek başına dosetaksel)bulunmuştur. Tümü randomize edilen popülasyon içinde toplam hedef cevap oranları(araştırmacının değerlendirmesi) % 41.6'ya (kapesitabin+dosetaksel) karşılık, % 29.7 (tekbaşına dosetaksel) bulunmuştur (p=0.0058). Hastalığın progresyonuna veya ölürre kadargeçen süre, kapesitabin+dosetaksel kombinasyonu kolunda daha yüksektir (p<0.0001).
Progresyona kadar geçen medyan süre 186 güne (kapesitabin+dosetaksel) karşılık 128 gün (tek başına dosetaksel) olarak bulunmuştur.
Monoterapi- Meme kanseri
İki çok merkezli faz II klinik çalışmasından elde edilen veriler, bir taksan ve bir antrasiklin içeren kemoterapi rejimlerinin başarısız olmasının ardından lokal il ırlemiş yada metastatik meme kanserli hastaların tedavisi ya da daha ileri antrasiklin erapisininendike olmadığı kişiler için, kapesitabin monoterapisinİn kullanımım desteklemektedir.Bu çalışmalarda toplam 236 hasta, kapesitabin (2 haftalığına günde iki defa 1250 mg/m²ve bunu izleyen bir haftalık dinlenme periyodu) ile tedavi edildi. Toplam objektif yanıtoranları (araştırmacı değerlendirmesi), % 20 (ilk çalışma) ve % 25 (ikinci çalışma) idi.İlerlemeye kadar geçen ortalama süre, 93 ve 98 gün idi. Ortalama sağkalım, 3Ş4 ve 373gün idi.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Oral uygulamadan sonra kapesitabin hızlı ve yaygın olarak emilir ve bunu 5'-jieoksi-5-fluorositidin (5'-DFCR) ve 5'-deoksi-5-fluoroüridin (5'DFUR) metabolitlerine yoğun bir dönüşüm izler. Gıda ile birlikte alınması kapesitabinin emilim hızını azaltsa da 5'-DFUR'nin ve 5-FU'nun EAA'sına etkisi çok azdır. 14. günde yemekten sonra 1250mg/m² doz uygulandığında, kapesitabin, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU ve FBAL'ın dorukplazma konsantrasyonları (Cmaks, mg/mL cinsinden), sırasıyla 4.47, 3.05, 12.1 0.95 ve5.46 olmuştur. Doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşma zamanı (Tmaks, saat cinsinden)1.50, 2.00, 2.00, 2.00 ve 3.34 dük. EAAO-sonsuz değerleri ise, pg.s/mL cinsinden 7.757.24, 24.6, 2.03 ve 36.3 olmuştur.

Dağılım:

Proteine bağlanma:

İn vitro%

54, % 10, % 62 ye % 10oranlarında bağlandıkları saptanmıştır.
Metabolizma:


Kapesitabin önce hepatik karboksilesteraz ile 5'-DFCR'ye metabolize olur; bu mİ daha sonra, başlıca karaciğer ve tümör dokularında bulunan sitidin deamina^DFUR'ye dönüştürülür.
5-FU oluşumu, tercihen tümör bölgesinde, tümörle ilgili anjiyojenik faktör dThd meydana gelir ve bu sayede sağlıklı vücut dokularının sistemik 5-FU maruziyetinıindirir.
5-FU'nun plazmadaki EAA değeri, bir sonraki 5-FU i.v. bolusdan (600 mg/m² görülenden 6 ila 22 kez daha düşüktür. Kapesitabin metabolitleri, yalnızca 5-FU anabolitlerine dönüştükten sonra sitotoksik hale gelir (bkz. bölüm 5.2.).


5-FU, dihidropirimidin dehidrojenaz (DPD) aracılığıyla daha da katabolize edilerek, hız kısıtlayıcı bir şekilde inaktif metabolitleri olan dihidro-5-fluorourasil (FUH2)J 5-fluoro-üreidopropiyonik asit (FUPA) ve a-fluoro-p-alanine (FBAL) dönüşür.

Eliminasvon:

Eliminasyon yarı-ömrü (t/4 - saat cinsinden), kapesitabin, 5'-DFCR, 5'-DFUR 5-FU ve FBAL için sırasıyla 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 ve 3.23 olarak belirlenmiştir. Kapesitabininfarmakokinetiği 502 - 3514 mg/m²/gün doz aralığında değerlendirilmiştir. ![. ve 14.günlerde ölçülen kapesitabin parametreleri 5'-DFCR ve 5'-DFUR benzer buluninuştur. 5-

da artış blitlerinin
Oral uygulamadan sonra kapesitabin metabolitleri esasen idrarla atılırlar. Ijygulanan kapesitabin dozu metabolitlerinin büyük kısmı (% 95.5) idrarda bulunur. Feçesle atılımminimaldir (% 2.6). İdrar ile atılan majör metabolit FBAL'dir ve uygulanın dozun% 57'sini temsil eder. Alınan dozun % 3 civarı, idrarda değişmemiş ilşç olarakatılmaktadır.
Kombinasyon tedavisi:
Kapesitabinin gerek dosetaksel gerekse paklitaksel farmakokinetiği üzerindeki itkilerinin ve bu iki ilacın kapesitabinin farmakokinetiği üzerindeki etkilerinin değerlendirildiği faz Içalışmalarında, kapesitabinin dosetaksel ya da paklitaksel farmakokinetiği

(C_maks|ve EAA)Hastalardaki karakteristik özellikler

Kolorektal kanserli 505 hasta üzerinde, günde iki kez 1250 mg/m² dozda kabesitabin tedavisi sonrası yapılan bir popülasyon farmakokinetiği analizinde, cinsiyet, başlangıçdöneminde karaciğer metastazlarının olması ya da olmaması, Kamofsky PerformansStatüsü, total bilirubin, serum albümini, AST ve ALT'nin, 5'-DFUR, 5-FU vje FBALfarmakokinetikleri üzerinde istatistik anlamlılık taşıyan bir etkisi bulunmadığı ortayaçıkmıştır.
Karaciğer metastazları nedeniyle karaciğer yetmezliği olan hastalar:
Karaciğer metastazları nedeniyle hafif ile orta derecede karaciğer yetmezliği olaih kanser hastalarında, kapesitabinin biyoaktivasyonu ve farmakokinetikleri üzerinde klinik açıdananlamlı bir etki gözlenmemiştir (bkz. bölüm 4.2.). Ağır karaciğer yetmezliği olanhastalara yönelik farmakokinetik veriler bulunmamaktadır.
Böbrek yetmezliği olan hastalar:
Hafif - ağır böbrek yetmezliği olan kanser hastalan üzerinde yapılan bir farm ıkokinetik çalışmaya göre, kreatinin klerensinin bozunmamış ilaç ve 5-FU farmakokinetig i üzerindeetkisi olduğuna yönelik veri bulunmamaktadır, Kreatinin klerensinin S'-DFUR veFBAL'nin sistemik maruziyetini etkilediği bulunmuştur (kreatinin klerensi % 50azaldığında 5'-DFUR ve FBAL'nin, EAA değerlerinde sırasıyla % 35 ve % .14 artış).FBAL antiproliferatif etkisi olmayan bir metabolittir. 5'-DFUR, 5-FU'nün direktöncüsüdür (bkz. bölüm 4.2.).
Yaşlılar:
Geniş bir yaş aralığındaki (27 ile 86 yaş) hastaları kapsayan ve 65 yaş ve üzerimdeki 234 hastayı içeren (% 46) bir popülasyon farmakokinetiği analizinde, yaşın 5'-DFUf. ve 5-FUfarmakokinetiği üzerinde etkisi bulunmamıştır. FBAL'nin EAA değeri yaşlı birlikteartmıştır (yaşta % 20'lik bir artış, FBAL'ın EAA'nmda %15'lik artış ile sonuç anır). Buartışın, böbrek fonksiyonlarındaki değişime bağlı olması olasıdır (bkz. bölüm 4.2₍, ve 5.2.).
Irk: i
Beyaz ırktan 455 hasta (% 90.1), siyah ırktan 22 hasta (% 4.4) ve diğer ırk veyi etnikten 22 hasta ile yapılan popülasyon farmakokinetiği analizlerinde, siyah ırk hastalarındaki

farmakokinetik sonuçları beyaz ırk hastalarının sonuçlarından farklı

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Geçerli değil.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği: Anhidröz laktoz, mikrokristalize selüloz, kroskarmelloz hipromelloz 15000, magnezyum stearat.

Film kaplama: Opadry II Pink 32 K (laktoz monohidrat, hipromelloz, titanyum triacetin, kırmızı demir oksit)

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

KAPEDA 500 mg, kutuda PVC/A1 folyo blisterde 120 film kaplı tablet.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereklilik yoktur.
Tüm kullanılmayan ürün veya atık maddeler ulusal mevzuat doğrultusunda imhâ edilir.

7. RUHSAT SAHİBİ

KOÇAK FARM A İlaç ve Kimya Sanayi A.Ş. Bağlarbaşı, Gazi cad. 64-66Üsküdar / İstanbul
Tel. : 0216 492 57 08 Faks : 0216 334 78 88

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

253/57

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 24.09.2013 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ün YENİLENME TARİHİ

28
¹
PPP=Uygun protokol popülasyonu; ²ITT=tedavi edilmesi amaçlanan popülasyon
Birinci basamak (çalışma NO 16966; başlangıç 2-kollu kısım) ve ikinci basamak tedavisinden (çalışma NO 16967) etkinlik verilerinin havuzlanmış bir analizi, bağımsızçalışmalarda elde edildiği gibi, FOLFOX-4'e karşı kapesitabin+oksaliplatinin eşdeğerliksonuçlarını daha fazla desteklemektedir: 204 güne (FOLFOX-4; 500 hasta) karşı, 193günlük (kapesitabin+oksaliplatin; 508 hasta) bir ortalama progresyonsuz sağkalım ileuygun protokol popülasyonda progresyonsuz sağkalım (risk oranı 1.00 [% 95 gG\: 0.88;1.14]). Sonuçlar, 478 güne (FOLFOX-4) karşı, 468 günlük (kapesitabin+oksaliplatin) birortalama OS ile OS bakımından kapesitabin+oksaliplatinin FOLFOX-4'e eşdeğerolduğunu belirtmektedir (risk oranı 1.01 [% 95 GA: 0.87; 1.17]).
Kombinasyon tedavisi - Mide kanseri
²
Lokal ilerlemiş ya da metastatik mide kanserli hastalarla yapılan, çok randomize, kontrollü bir faz 3 klinik çalışmadan elde edilen veriler, kapesitabinilerlemiş ya da metastatik mide kanserinde birinci basamak tedavi olarak kullk