Exevis 6mg Efervesan Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Sinir Sistemi » Psikoanaleptikler » Anti Demans İlaçlarAlzheimer İlaçları » Antikolinesterazlar » Rivastigmin

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

EXEVİS 6 mg efervesan tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir efervesan tablet 6 mg rİvastigmıne eşdeğer miktarda 9.593 mg rivastigmin hidrojen tartarat içermektedir.

Yardımcı maddeler:

Sorbitol (E 420) 50 mg
^ Sodyum hidrojen karbonat 484 mg
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Efervesan tablet.
Beyaz renkli, yuvarlak efervesan tabletler

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

• Alzheimer hastalığındaki veya Parkinson hastalığına eşlik eden hafif-orta şiddetteki demansm semptomatik tedavisi.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde;

Başlangıç dozu:

Günde 2 defa 1,5 mg'dır. Kolinerjik ilaçlann etkilerine özellikle duyarlı olduğu bilinen hastalarda başlangıç dozu günde 2 defa 1 mg'dır.

Doz titrasvonu:

Önerilen başlangıç dozu, günde 2 defa 1.5 mg'dır. Bu doz en az 2 hafta devam eden bir tedaviden sonra, iyi tolere edilirse doz günde 2 defa 3 miligramayükseltilebilir. Dozun daha sonra günde 2 defa 4,5 ve 6 miligrama yükseltilmesi, her bir dozlaminimum 2 haftalık tedavi sonrasında ve hastanın o dozu iyi tolere etmesinden sonradüşünülmelidir.
Tedavi sırasında bulantı, kusma, karın ağrısı veya iştah azalması gibi advers olaylar gelişir ya da kilo kaybı görülürse, bir veya birkaç dozun alınmaması bunları ortadan kaldırabilir. Adversetkiler devam ederse günlük doz, iyi tolere edilmiş bir önceki doza indirilmelidir.

İdame dozu:

Günde 2 defa 3-6 mg'dır; terapötik faydanın en üst düzeyde elde edilebilmesi için hastalar, iyi tolere ettikleri en yüksek dozu kullanmaya devam ettirilmelidirler. Önerilenmaksimal günlük doz, günde iki defa 6 miligramdır.
Tedaviye tekrar başlanması
İstenmeyen etkilerin insidansı ve şiddeti, kullanılan dozlar yükseldiğinde genellikle artar. Tedaviye birkaç günden daha uzun süre ara verilirse, tedavi en düşük günlük doz ile tekrarbaşlatılmalı ve yukarıda açıklandığı gibi ayarlanmalıdır.

Uygulama şekli:

Rivastigmin sabah ve akşam yemeklerinde olmak üzere günde 2 defa alınmalıdır.
EXEVİS bir bardak suda eritilerek içilir. Suda çözülerek kullanıma hazırlanan ilaç bekletilmeden içilmelidir. Efervesan tabletler çiğnenmemeli ve yutulmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Diğer yandan, orta şiddette böbrek ve hafif ila orta şiddette karaciğer yetmezliklerinde artmış maruziyetnedeniyle bireysel tolerabiliteye göre yapılan doz titrasyonu önerileri yakından takipedilmelidir; çünkü klinik açıdan anlamlı böbrek yada karaciğer yetmezliği olan hastalar dahafazla advers olaylar yaşayabilir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar incelenmemiştir:bununla birlikte rivastigmin efervesan tabletler, hastaların yakından takip edilmesi koşuluylabu hasta popülasyonunda kullanılabilir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler ve Bölüm
4.4, Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Pediyatrik popülasyon

EXEVİS'in çocuklarda kullanımına ilişkin veri bulunmadığından çocuklarda kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

EXEVİS'in yaşlılarda kullanımına ilişkin özel bir doz önerisi yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Rivastigmine, diğer karbamat türevlerine veya formülasyonda yer alan yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık durumunda.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Tedaviye, her zaman günde 2 defa 1.5 mg dozla başlanmalıdır ve doz. hastanın idame dozuna ayarlanmalıdır. Eğer tedaviye birkaç günden daha fazla süre ara verilirse, istenmeyen etkilerin(örn. şiddetli kusma) görülme olasılığını azaltmak için tedavi, en düşük günlük dozda tekrarbaşlatılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).
Tedavi başlatıldığında ve/veya doz arttırıldığında mide bulantısı, kusma ve ishal gibi gastrointestinal hastalıklar meydana gelebilir. Bunlar doz azaltımına yanıt verebilir. Diğerdurumlarda EXEVtS kullanımı bırakılır. Uzun süreli kusma ya da ishalden kaynaklanandehidrasyon semptomları sergileyen hastalar, durumun hızlı bir şekilde tespit edilip iv sıvılarve doz azaltımı ya da ilacın kesilmesi yoluyla kontrol altına alınabilir. Dehidrasyon ciddisonuçlara neden olabilir (bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler).
Alzheimer hastalan rivastigmin de dahil olmak üzere kolinesteraz inhibitörleri alırken kilo kaybedebilirler. Hastanın kilosu EXEVİS ile tedavi sırasında takip edilmelidir.
Vücut ağırlığı 50 kg'ın altında olan hastalar daha fazla advers olay yaşayabilir ve advers olaylar nedeniyle çalışmayı bırakma olasılıklan daha yüksektir.
Hasta sinüs sendromu veya iletim kusurları (sino-atrial blok, atrio-ventriküler blok) bulunan hastalarda rivastigmin tedavisi sırasında, diğer kolinomimetiklerin kullanımında olduğu gibidikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.8 istenmeyen etkiler).
Rivastigmin. diğer kolinerjikler gibi, mide asidi salgısının artmasına yol açabilir ve idrar obstrüksiyonu ve nöbetlerini alevlendirebilir. Bu durumlann gelişmesine elverişli hastalarıntedavisi sırasında dikkatli olunması gerekir.
EXEVİS; diğer kolinomimetikler gibi, astım veya obstrüktif akciğer hastalığı anamnezi veren hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.
Diğer kolinomimetikler gibi rivastigmin de ekstrapiramidal semptomları şiddetlendirebilir. Parkinson hastalığına eşlik eden demansı bulunan ve rivastigmin kapsüller ve solüsyonlatedavi edilmiş olan hastalarda, başta tremor olmak üzere Parkinson semptomlanndakötüleşme gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).
Deri reaksiyon] an
Uygulama yolundan (orak transdermal) bağımsız olarak rivastigmin uygulandığında yaygın deri aşın duyarlılık reaksiyonları yaşayan hastalara ilişkin izole pazarlama sonrası raporlaralınmıştır. Bu durumlarda tedavi bırakılmalıdır (bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).Hastalar ve bakıcılarına uygun şekilde talimat verilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Klinik açıdan anlamlı böbrek ya da karaciğer yetmezliği olan hastalar daha fazla advers olaylar yaşayabilir. Bireysel tolerabiliteye göre yapılan doz titrasyonu önerileri yakından takipedilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Şiddetli karaciğer yetmezliği olanhastalar incelenmemiştir; bununla birlikte EXEVİS efervesan tabletler, hastaların yakındantakip edilmesi koşuluyla bu hasta popülasyonunda kullanılabilir.
Sorbitol için uyan
Bu tıbbi ürünün her dozunda 50 mg sorbitol (E 420) bulunmaktadır. Nadir kalıtımsal fruktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.
Sodyum için uyan
Bu tıbbi ürün her dozunda 132,5 mg (5,76 mmol) sodyum ihtiva eder. Bu durum kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Rivastigmin, başlıca esterazlarla hidroliz yoluyla metabolize edilir. Sitokrom P450 izoenzimleri aracılığıyla gerçekleşen metabolizma minör derecededir. Bu nedenle, buenzimler tarafından metabolize edilen diğer ilaçlar ile farmakokinetik etkileşimler beklenmez.Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan çalışmalarda oral rivastigmin ile digoksin, varfarİn.diazepam veya fluoksetin arasında herhangi bir farmakokinetik etkileşim görülmemiştir.Varfarin tedavisiyle uzayan protrombin zamanı, rivastigmin verilmesinden etkilenmez.Digoksin ve ile rivastigminin birlikte kullanılmasından sonra kalp iletim sisteminde,istenmeyen herhangi bir etkiye tanık olunmamıştır.
Rivastigminin; antiasitler. antiemetikler. antidiabetikler, santral etkili antihipertansifler. beta blokörier, kalsiyum kanal blokörleri. inotropik ilaçlar, antianj inal ler, non-steroidalantiinfiamatuvar ilaçlar, östrojenler. analjezikler, benzodiazepinler ve antihistaminikler gibiyaygın biçimde reçete edilen ilaçlarla birlikte kullanılması rivastigmin kinetiklerinde birbaşkalaşım ya da klinik ile ilgili istenmeyen etkilerde artış ile ilişkili değildir.
Rivastigmin. farmakodinamik etkileri göz önünde tutularak, diğer kolinomimetik ilaçlarla birlikte kullanılmamalıdır ve antikolinerjik ilaçların aktivitesini olumsuz etkileyebilir.
Bir kolinesteraz inhibitörü olması nedeniyle rivastigmin, anestezi sırasında süksinilkolin tipi kas gevşetici ilaçların etkilerini artırabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: B.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsivon)

EXEVİS'i reçete eden sağlık profesyonelleri, çocuk sahibi olma potansiyeli olan kadınlara bu ajanların gebelik sırasındaki olası risklerini anlatmalıdırlar.

Gebelik dönemi

Hayvan çalışmalarında, rivastigminin teratojenik etkisi bulunmamıştır. Ancak, rivastigminin güvenliliği insan gebeliğinde tasdik edilmemiştir ve EXEVİS, gebe kadınlara yalnızca eğertedaviden sağlanacak yarar fetüs üzerindeki potansiyel riskten daha fazlaysa kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Hayvanlarda rivastigmin ve/veya metabolitlerin süte geçtiği görülmüştür. Rivastigminin insanlarda anne sütüne geçip geçmediği bilinmediğinden, emziren kadınlar, rivastigminkullanmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Sıçanlarda ve tavşanlarda rivastigmin kullanımında, matemal toksisiteyle ilişkili dozlar dışında, fertilite veya embriyo/fetüs gelişmesi üzerinde herhangi bir etki görülmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Alzheimer hastalığı araç kullanma performansında kademeli bir bozulmaya neden olabilir ve makine kullanma yeteneğini bozabilir. Rivastigmin. temelde tedaviye başlama ve doz artırmaaşamasında baş dönmesini ve uvkululuk halini tetiklevebilir. Bu nedenle, demans bulunan verivastigmin ile tedavi edilen hastalarda, araç kullanmayı sürdürebilme ve karmaşık makineleriidare edebilme yeteneği, tedaviyi uygulayan hekimtarafından rutin olarak
değerlendirilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

En çok bildirilen istenmeyen ilaç etkileri, gastrointestinal kanalda gelişir ve özellikle doz titrasyonu sırasında bulantı (%38) ve kusma (%23) görülebilir. Klinik çalışmalar sırasında— kadın hastaların, gastrointestinal advers ilaç reaksiyonları ve kilo kaybı açısından, erkekhastalara kıyasla daha duyarlı oldukları dikkati çekmiştir.
Aşağıda listelenen advers olaylar; rivastigmin kapsüller ve oral solüsyon ile tedavi edilen Alzheimer ve Parkinson demansı vakalarından derlenmiştir.
Advers ilaç reaksiyonları, en sık görülen advers reaksiyon ilk sırada olacak şekilde sıklıklarına göre aşağıda sıralanmıştır. Her sıklık grubunda advers reaksiyonlar azalanciddiyet derecesine göre sıralanmıştır.
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000). sıklığı bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

Hepato-bilier bozukluklar

Yaygın olmayan:

Anormal karaciğer
fonksiyon testleri

Bilinmeyen²:

Hepatit

Yaygın:

HiperhidrozisArtmış terleme

Seyrek:

Deri döküntüsü,pruritus.

Bilinmeyen²:

Yaygın kutanözaşırı
duyarlılık reaksiyonları

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar Çok yaygın:

Yay gın:

Bitkinlik ve asteni. kırıklık

Yaygın olmayan:

Düşmek

Araştırmalar

Yaygın:

Kilo kaybı
'Parkinson hastalığı ile ilişkili demansı olan hastalarda 76-haftalık prospektif. açık etiketli alışmada gözlenen istenmeyen etkiler
“Pazarlama sonrası deneyime göre. Bu reaksiyonlar boyutu belli olmayan bir popülasyondan gönüllülük ilkesine bağlı olarak bildirilmiş olduğundan, bunların sıklığını güvenilir bir şekildetahmin etmek her zaman mümkün olmamaktadır.
Parkinson hastalığına eşlik eden demansı olan hastalarla yapılan klinik çalışmalardan elde edilen bilgiler:
Tablo Parkinson hastalığı ile ilişkili demansı olan hastalarda rivastigmin ile yapılan spesifik 24- haftalık klinik çalışmada görülen advers ilaç reaksiyonlarını görülen ve Parkinsonhastalığının kötüye gidiyor olmasını temsil etmesi olası, önceden belirlenmiş olaylarıngeliştiği hastaların sayılarını ve yüzdelerini vermektedir.

Parkinson hastalığına eşlik eden demans vakalarında	Rivastigmin	Plasebo
önceden belirlenen ve Parkinson hastalığının	n (%)	n (%)
kötüleşmesini yansıtıyor olabilecek advers olaylar
İncelenen hastaların toplam sayısı	362 (100)	179(100)
Advers olay gelişen hastalann toplam sayısı	99 (27.3)	28 (15.6)
Tremor	37(10.2)	7(3.9)
Düşme	21 (5.8)	11(6.1)
Parkinson hastalığı (kötüleşmesi)	12(3.3)	2(1.1)
Aşın tükürük salgısı	5(1.4)	0
Diski nezi	5(1.4)	1 (0.6)
Parkinsonizm	8 (2.2)	1 (0.6)
Hipokinezi	1 (0.3)	0
Hareket bozukluğu	1 (0.3)	0
Bradikinezi	9 (2.5)	3(1.7)
Distoni	3 (0.8)	1 (0.6)
Anormal yürüyüş	5(1.4)	0
Kas rijiditesi	1 (0.3)	0
Denge bozukluğu	3 (0.8)	2(1.1)
Kas-iskelet sertliği	3 (0.8)	0
Rigor	1 (0.3)	0
Motor disfonksiyon	1 (0.3)	0

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Belirtiler:
Kaza sonucu gelişen hemen tüm doz aşımı vakalarında, herhangi bir klinik belirti ya da semptom eşlik etmemiş ve bu hastaların neredeyse tümü rivastigmin tedavisine devametmişlerdir. Bulantı, kusma ve ishal, hipertansiyon veya halüsinasyonlar; semptom veren dozaşımı vakalarında bildirilen semptomlardandır. Kolinesteraz inhibitörlerinin kalp üzerindeki,bilinen vagotonik etkisi nedeniyle; ayrıca bradikardi ve/veya senkop gelişebilir. 46 mgrivastigmin alan bir vaka bildirilmiş; hasta, konservatif tedaviyle 24 saat içerisinde tamameniyileşmiştir.
Tedavi:
Rivastigminin plazmadaki yanlanma-ömrü yaklaşık 1 saat ve asetilkolİnesterazm inhibisyonunun süresi yaklaşık 9 saat olduğundan, asemptomatik doz aşımında, sonraki 24saat içerisinde hastaya başka bir rivastigmin dozunun verilmemesi önerilir. Şiddetli bulantı vekusmaların eşlik ettiği doz aşımında, antiemetiklerin kullanılması düşünülmelidir. Diğeradvers olaylarda gereken semptomatik tedavi uygulanmalıdır.
Yoğun doz aşımında atropin kullanılabilir. Bunun için önerilen intravenöz atropin sülfat başlangıç dozu. 0.03 mg/kg'dır; daha sonraki dozlar, klinik cevaba göre ayarlanır. Antidotolarak skopolamin kullanılması önerilmemektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antikolinesterazlar ATC Kodu: N06D A03
Alzheimer hastalığında olduğu gibi demanstaki patolojik değişiklikler, bazal ön beyinden serebral korteks ve hipokampüse uzanan kolineıjik nöronal yollarda olmaktadır. Bu yolların;dikkat, öğrenme ve hafıza ve diğer bilişsel işlemlerle ilişkili olduğu bilinmektedir.
Karbamat tipi bir beyin-seçici asetil- ve butiril-kolinesteraz inhibitörü olan rivastigminin. fonksiyonel açıdan bozulmamış kolinerjik nöronlardan salınan asetitkolinin yıkılmasınıyavaşlatarak, kolinerjik nörotransmisyonu kolaylaştırdığı düşünülmektedir. Hayvançalışmaları, rivastigminin korteks ve hipokampüste asetilkolini seçici olarak artırdığınıgöstermiştir. Bu nedenle rivastigmin Alzheimer ve Parkinson hastalıkları ile bağlantılıkolinerjik aracılı bilişsel bozulma üzerine iyileştirici etkiye sahip olabilir. Buna ek olarak,kolinesteraz inhibisyonunun. Alzheimer hastalığındaki başlıca patolojik özellikler olanamiloidojenik beta-amiloid-prekürsör protein (APP) parçacıklarının oluşumunu ve böyleceamiloid plak oluşumunu yavaşlatabileceğine dair kanıtlar vardır.
Rivastigmin hedef enzimleriyle, kovalent bağ kompleksi oluşturarak onları geçici olarak etkisizleştirir. Sağlıklı genç erkeklerde 3 mg oral doz, alınımından sonra ilk 1,5 saat içinde,beyin omurilik sıvısındaki (BOS) asetilkolinesteraz (AChE) aktivitesini yaklaşık olarak %40azaltır. Maksimum inhibe edici etkiye ulaşıldıktan yaklaşık 9 saat sonra enzim aktivitesibaşlangıç seviyelerine döner. Sağlıklı genç gönüllülerde BOS'da butirilkolinesteraz aktivitesigeçici olarak inhibe olur ve 3.6 saat sonra başlangıçtan farkı kalmaz. Alzheimer (AH)hastalarında. BOS'da AchE'nin rivastigmin tarafından inhibe edilmesi, test edilmiş en yüksekdoz olan günde iki kez 6 mg'a kadar doza bağımlıdır. Alzheimer hastalarında BOS'da BuChEaktivitesinin rivastigmin tarafından inhibe edilmesi, günde iki kez 6 mg verilmesinden sonrabaşlangıçtan fark % 60 olacak şekilde AChE'ye benzerlik gösterir. Rivastigminin BOS'daAChE ve BuChE aktivitesi üzerine etkisi, çalışılmış en uzun süre olan 12 aylık kullanımdansonra süreklidir. BOS'da AChE ve BuChE nin rivastigmin tarafından inhibe edilme derecesiile Alzheimer hastalarında bilişsel performanstaki değişiklikler arasında istatistiksel açıdananlamlı korelasyonlar bulunmuştur: ancak, hız. dikkat ve hafıza ile ilişkili testlerdeki iyileşmeile sadece BOS'da BuChE inhibisyonu arasında anlamlı ve sürekli bir korelasyongörülmüştür.
Alzheimer Demansı ile ilgili klinik çalışmalar:
Rivastigminin Alzheimer hastalığının tedavisindeki etkinliği plasebo kontrollü çalışmalarla gösterilmiştir. Katılan hastalara, skor değerleri 10-24 arasında olan MMSE (mini-mentaldurum muayenesi) yapılmıştır. 1-4 mg/gün ve 6-12 mg/gün plasebo alan hastalar ve faz IIIçalışmaların toplanmış analizleriyle kıyaslanmış iki temel. 26 haftalık, çok merkezliçalışmadan elde edilen bulgular, rivastigminin bilişsel fonksiyonların ana alanlarında, genelişlevsellik ve günlük yaşam aktivitelerinde ve hastalığın şiddetinde anlamlı iyileşmelere yolaçtığım kanıtlamıştır. Hem düşük hem de alçak doz aralıkları bilişsel fonksiyonlar, genelişlevsellik ve hastalığın şiddetine yarar sağlarken, yüksek doz aralığı ayrıca günlük yaşamaktivitelerine de yarar sağlamıştır.
Çalışma bulgulan, etkinlik başlangıcının genellikle 12. hafta gibi erken bir zamanda olduğunu ve tedavinin 6. ayının sonuna kadar korunduğunu göstermektedir. 6-12 mg ile tedavi edilenhastalar, bilişsel fonksiyonlar, günlük yaşam aktiviteleri ve genel işlevsellikte iyileşmeleryaşarken plasebo alan grupta kötüleşme gözlenmiştir. Rivastigminin bu ölçümlerdeki etkileri(örneğin, 26. haftada ADAS-cog'in plasebodan farkı

5

puan) bozunma oranlarında en az 6aylık gecikmeye işaret etmektedir.
Rivastigmin ile tedavi edilmiş hastalarda iyileşmiş olan sırasıyla ADAS-cog ve CIBIC-plus'ın semptom ve alt testlerini belirlemek için yapılan analizler bütün ADAS-cog alt testlerinin(düşünsel praksis, oryantasyon. test direktifleri, kelime hatırlama, dil yetenekleri ve kelimetanıma) ve anksiyete hariç tüm CIBIC-Plus maddelerinin. 6-12 mg rivastigmin ile 26. haftadaanlamlı olarak iyileştiğini göstermiştir. Kelime hatırlama, işlevsellik, ajitasyon, göz yaşarmasıya da ağlama, sanrılar, halüsinasyonlar, amaçsızlık, uygunsuz davranışlar ve fiziksel tehditlerve/veya şiddet gibi maddeler plasebova göre rivastigmin alan hastalarda en azından % 15daha fazla iyileşmiştir.
Parkinson hastalığına eşlik eden demansta yapılan klinik çalışmalar
Rivastigminin. Parkinson hastalığına eşlik eden demanstaki etkinliği, 24 hafta devam eden çok- merkezli, çift-kör, kontrollere plasebo verilen bir çalışma ve bunun açık etiketli olarakdevam ettirilen 24 haftalık uzatma döneminde gösterilmiştir. Deneklerin MMSE (Mini-Mental State Examination) puanının 10-24 arasında değiştiği bu çalışmada etkinlik. 6 aylıktedavi döneminde düzenli aralıklarla tekrarlanan, birbirinden bağımsız iki Ölçekle (bilişselfonksiyonları değerlendiren bir ölçek olan ADAS-Cog ve global bir Ölçek olan ADCS-CGIC[Alzheimer's Disease Cooperative Study-CHnician's Global lmpression of Change])değerlendirilmiştir.
24. haftanın sonunda rivastigmin ADAS-Cog ve ADSC-CIGC ölçeklerinde plaseboyla kıyaslandığında istatistiksel anlamlı etkili bulunmuştur.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Rivastigmin hızla ve tam olarak emilir. Maksimal plazma konsantrasyolanna, yaklaşık bir saat içerisinde ulaşılır. İlacın hedef-enzimleriyle girdiği etkileşimler nedeniylebiyoyararlanımdaki artış, doz artışına bakılarak beklenenin yaklaşık 1,5 katıdır. 3 miligramlıkbir dozu izleyen mutlak bivoyararlanım oranı, yaklaşık %36⁷dır. Rivastigminin besinlerlebirlikte alınması, emilimini (t_mak_s) 90 dakika geciktirir, Cm^s değerini düşürür ve EAA (Eğrialtı alan) değerini yaklaşık %30 arttırır.

Dağılım:

Rivastigmin, plazma proteinlerine düşük oranda (yaklaşık %40) bağlanır. Rivastigmin kan ve plazma arasında eşit olarak dağılmaktadır; I ila 400 ng/mL. aralıktaki konsantrasyonlarda kanplazma bölünme oranı 0.9 dur. Kan beyin bariyerini kolaylıkla geçmekte ve pikkonsantrasyonlara 1 ila 4 saat içinde ulaşmaktadır; serebrospinal sıvı-plazma EAA oranı%40'tır. Rivastigmin iv doz uygulamasından sonra 1.8-2.7 L/kg'lık bir dağılım hacminesahiptir.

Bivotransformasvon:

Hızla ve geniş kapsamlı olarak metabolize edilen rivastigminin plazmadaki eliminasyon yanömrü, yaklaşık 1 saattir. Kolinestera aracılığıyla hidroliz edilerek dekarbamilatmetabolitine dönüştürülür. Bu metabolit

in vitroin vitro

ve hayvanlarda yapılan çalışmalara göre majör sitokrom P450 enzimleririvastigmin metabolizmasında minimal düzeyde rol oynar. Bu bilgilere uyumlu olarakinsanlarda sitokrom P450 ile ilişkili ilaç etkileşmelerinin gözlenmediği bulunmuştur (bkz.Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Eiiminasvon:

Değişikliğe uğramamış rivastigmin, idrarda bulunmaz; başlıca eliminasyon. metabolitlerin böbrekler tarafından uzaklaştırılmasıyla gerçeklerştirilir. Karbon-14 (^l4C) ile işaretlenmişrivastigminin verilmesinin ardından böbrekler yoluyla eliminasyon, çabuktur ve 24 saatiçerisinde büyük ölçüde (>%90) tamamlanır. Verilen dozun <%Ti dışkıyla atılır. Alzheimerhastalarında rivastigmin veya dekarbamilat metaboliti birikmez.

Doğrusallık/Doerusal olmayan durum:

Günde 2 kez 3 mg'lık dozlarda uygulandığında doğrusal farmakokinetik gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

V

3 mg'lık tek bir oral doz olarak verildiğinde rivastigminin plazma düzeylerinin, şiddetli böbrek yetmezliği (n=10. glomerular fıltrasyon hızı (GFR) < 10 mL/dakika) olan hastalar vekontrol gönüllüleri (n = 10, GFR > 60 mL/dak) arasında anlamlı oranda farklılık göstermediğibildirilmiştir. Rivastigmin klirensi hastalarda ve sağlıklı gönüllülerde sırasıyla 4.8 L/dak ve6.9 L/dak'dtr. Diğer yandan orta şiddette böbrek bozukluğu olan hastalarda (n=8. GFR = 1050 mL/dak) rivastigminin pik plazma konsantrasyonları yaklaşık 2.5 kat artmış vedekarbamilate fenolik metabolitin genel plazma düzeyleri (EAA) yaklaşık %50 yükselmiştir.Rivastigminin klirensi 1.7 L/dak'dır. Şiddetli ve orta şiddette böbrek bozukluğu olan hastalararasındaki bu farklılığın nedeni açık değildir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli veBölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve Önlemleri).

Karaciğer yetmezliği:

Oral uygulamadan sonra sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında hafif ila orta şiddette karaciğer yetmezliği olan gönüllülerde rivastigminin C_maks değeri yaklaşık %60 daha yüksekve EAA değeri de 2 kattan fazla olarak belirlenmiştir. Tek bir 3 mg ya da birden fazla 6 mggünde iki kere dozlarını takiben, rivastigminin ortalama oral klirensi sağlıklı gönüllülerle(n=10) karşılaştırıldığında hafif (n7, Child-Pugh skoru 5-6) ve orta (n=3, Child-Pugh skoru 79) şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda (n=10, biyopsi ile kanıtlanmış) yaklaşık %60-65 daha düşük olmuştur. Bu farmakokinetik değişikliklerin advers etkilerin insidansı ya daşiddeti üzerinde herhangi bir etkisi yoktur (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli veBölüm 4.4 Özel kullanım uyanlar ve önlemleri).

Pediyatrik popülasvon:

Pediyatrik popülasyon ile ilgili farmakokinetik veri mevcut değildir.

Gerivatrik popülasvon:

Yaşın 1 ve 2.5 mg ora! rivastigminin farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendiren bir çalışmada. 1 mg dozdan sonra rivastigminin plazma konsantrasyonlarının genç gönüllülerlekarşılaştırıldığında (n=24. 19-40 yaşları arasında) yaşlılarda (n=24, 61-71 yaşlan arasında)daha yüksek olma eğiliminde olduğu gösterilmiştir. Bu farklılık daha yüksek dozda (2.5 mg)daha belirgin hale gelmiştir; bu durumda rivastigmin plazma konsantrasyonlan gençgönüllülere göre yaşlılarda %30 daha yüksek olmuştur. Dekarbamilate fenolik metabolitinplazma düzeyleri yaştan dikkate değer oranda etkilenmemiştir.
Yaşları 50-92 arasında değişen Alzheimer hastalarındaki çalışmalar, rivastigmin biyoyararlanımımn yaşla değişmediğini göstermiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite
Farelerde oral LD50 değerleri 5.6 mg baz/kg (erkekler) ve 13.8 mg baz/kg (dişilerde) olarak hesaplanmıştır. Sıçanlarda oral LD₅₀ değerleri 8.1 mg baz/kg (erkeklerde) ve 13.8 mg baz/kg(dişilerde) olarak hesaplanmıştır.
Tekrarlanan doz toksisitesi
Sıçanlar, fareler, köpekler, minipig ve maymunlarda yapılan çalışmalar (maksimum dozlar sırasıyla 3.8. 6.3. 2.5 ve 6.3 mg baz/kg/gün) periferik ve merkezi sinir sistemlerinin kolinerjikstimülasyonuna neden olduğunu göstermiştir. Rivastigminin tolerabilitesi, köpekler en hassastür olmak üzere türler arasında değişiklik göstermiştir. Hiç bir türde organ toksisitesi ya daklinik patoloji değişiklikleri gözlenmemiş olsa da gastrointestinal etkiler köpeklerdebelirgindir.
Mutaj eni site
Rivastigmin.

in vitroIn vitroin vivoin vitro

bulgularda hatalı pozitifgözlemler olması olasıdır.
Karsinojenisite
Fareler üzerinde yapılan oral ve topikal çalışmalarda ve sıçanlar üzerinde yapılan oral çalışmada maksimum tolere edilebilen dozda karsinojenisite kanıtına rastlanmamıştır.Rivastigmin ve onun ana metabolitine maruziyet en yüksek dozlarda rivastigmin kapsülleri vefıasterleri ile gözlenen insan maruziyetine neredeyse eşdeğer olmuştur.
Reprodüktif toksisite
Gebe sıçan ve tavşanlarla yapılan 2.3 mg baz/kg/gün doz seviyelerindeki oral çalışmalarda rivastigmin tarafından meydana gelen teratojenik bir belirti görülmemiştir. Aynı şekilde,rivastigminin 1.1 mg baz/kg/gün dozlarında verildiği sıçanlarda fertilite. üreme performansıya da rahim içi veya postnatal büyüme ve gelişme üzerinde advers etkiler görülmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sitrik Asit Anhidr Sodyum hidrojen karbonatMaltodekstrinSorbitol (E420)
Sukraloz (E955)
Polietilenglikol Portakal aroması

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf Ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °Cnin altındaki oda sıcaklığında ve kuru yerde saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

30 efervesan tablet plastik tüp / silikajelli plastik kapak ve karton kutuda kullanma talimatı ile beraber ambalajlanır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği"' ve "'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Celtis İlaç San. ve Tic. A.Ş.
Tozkoparan Mahallesi General Ali Rıza Gürcan Cad. Merter İş MerkeziBağımsız Bölüm No:2/6 Güngören/İSTANBULTelefon: 0 212 481 40 98^ Faks: 0 212 481 40 98
e-mail: [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

234/29

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 10.08.2011 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KİİB'ÜN YENİLENME TARİHİ

r

17