Parkinson Demansı olan hastalardagözlenen

istenmeyen etkileristenmeyen etkiler Enfeksiyon ve enfestasyonlar

Çok seyrek:Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Yaygın:

Azalmış iştah, dehidrasyon

Bilinmeyen²:Psikiyatrik bozukluklar

Yaygın:

Ajitasyon, konfuzyon,Anksiyete, uykusuzluk,
anksiyete huzursuzluk

Yaygın olmayan:

Uykusuzluk,depresyon

Çok seyrek:

Halüsinasyonlar

Bilinmeyen²:Sinir sistemi bozuklukları

Çok yaygın:

Baş dönmesiTremor

Yaygın:

Baş ağrısı, somnolans,Baş dönmesi,
tremor somnolans, baş ağrısı,
Parkinson hastalığının kötüleşmesi,bradikinezi, diskinezi,kas rijiditesi, hipokinezi

Yaygın olmayan:

SenkopDistoni

Seyrek:Yaygın:Yaygın olmayan:

Seyrek:

Angina pektoris, miyokard
infarktüsü

Bradikardi
Atriyal fıbrilasyon, atriyoventriküler blok

Kardiyak aritmi (öm: bradikardi, atriyo-ventrikülerblok, atriyal fıbrilasyon ve taşikardi)
Hasta sinüs sendromu

Vasküler bozukluklar Yaygın:

Çok seyrek:Gastrointestinal bozukluklar

Çok yaygın:

Bulantı, kusma, ishal, iştah
kaybı

Yaygın:

Karın ağrısı ve dispepsi

Hipertansiyon¹,
hipotansiyon¹

Bulantı, kusma

Diyare, karın ağrısı ve hazımsızlık, aşırı salyasalgısı

Genel bozukluklar ve Çok yaygın:

Yaygın:uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Düşme
Bitkinlik ve asteni, kırıklık Yorgunluk, asteni,
denge bozukluğu

Yaygın olmayan:Araştırmalar

Yaygın:

Kilo kaybı
¹ Parkinson hastalığı ile ilişkili demansı olan hastalarda 76-haftalık prospektif, açık etiketli alışmada gözlenen istenmeyen etkiler
²Pazarlama sonrası deneyime göre. Bu reaksiyonlar boyutu belli olmayan bir popülasyondan gönüllülük ilkesine bağlı olarak bildirilmiş olduğundan, bunların sıklığını güvenilir bir şekildetahmin etmek her zaman mümkün olmamaktadır.
Parkinson hastalığına eşlik eden demansı olan hastalarla yapılan klinik çalışmalardan elde edilen bilgiler:
Tablo Parkinson hastalığı ile ilişkili demansı olan hastalarda rivastigmin ile yapılan spesifik 24- haftalık klinik çalışmada görülen advers ilaç reaksiyonlarını görülen ve Parkinsonhastalığının kötüye gidiyor olmasını temsil etmesi olası, önceden belirlenmiş olaylarıngeliştiği hastaların sayılarını ve yüzdelerini vermektedir.

1 Parkinson hastalığına eşlik eden demans vakalarında	Rivastigmin	Plasebo
önceden belirlenen ve Parkinson hastalığının kötüleşmesini yansıtıyor olabilecek advers olaylar	n(%)	n (%)
İncelenen hastaların toplam sayısı	362 (100)	179(100)
Advers olay gelişen hastaların toplam sayısı	99 (27.3)	28 (15.6)
Tremor	37(10.2)	7(3.9)
Düşme	21(5.8)	11(6.1)
Parkinson hastalığı (kötüleşmesi)	12(3.3)	2(1.1)
Aşırı tükürük salgısı	5(1.4)	0
Diskinezi	5(1.4)	1 (0.6)
Parkinson i zm	8 (2.2)	1 (0.6)
Hipokinezi	1 (0.3)	0
Hareket bozukluğu	1 (0.3)	0
Bradikinezi	9(2.5)	3(1.7)
Distoni	3 (0.8)	1 (0.6)
Anormal yürüyüş	5 (1 .4)	0
Kas rijiditesi	1 (0.3)	0
Denge bozukluğu	3 (0.8)	2(1.1)
Kas-İskelet sertliği	3 (0.8)	0
Rigor	1 (0.3)	0
Motor disfonksiyon	1 (0.3)	0

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Belirtiler:
Kaza sonucu gelişen hemen tüm doz aşımı vakalarında, herhangi bir klinik belirti ya da semptom eşlik etmemiş ve bu hastaların neredeyse tümü rivastigmin tedavisine devametmişlerdir. Bulantı, kusma ve ishal, hipertansiyon veya halüsinasyonlar; semptom veren dozaşımı vakalarında bildirilen semptomlardandır. Kolinesteraz inhibitörlerinin kalp üzerindeki,bilinen vagotonik etkisi nedeniyle; ayrıca bradikardi ve/veya senkop gelişebilir. 46 mgrivastigmin alan bir vaka bildirilmiş; hasta, konservatif tedaviyle 24 saat içerisinde tamameniyileşmiştir.
Tedavi:
Rivastigminin plazmadaki yarılanma-ömrü yaklaşık 1 saat ve asetilkolinesterazın inhibisyonunun süresi yaklaşık 9 saat olduğundan, asemptomatik doz aşımında, sonraki 24saat içerisinde hastaya başka bir rivastigmin dozunun verilmemesi önerilir. Şiddetli bulantı vekusmaların eşlik ettiği doz aşımında, antiemetiklerin kullanılması düşünülmelidir. Diğeradvers olaylarda gereken semptomatik tedavi uygulanmalıdır.
Yoğun doz aşımında atropin kullanılabilir. Bunun için önerilen intravenöz atropin sülfat başlangıç dozu, 0.03 mg/kg'dır; daha sonraki dozlar, klinik cevaba göre ayarlanır. Antidotolarak skopolamin kullanılması önerilmemektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antikolinesterazlar ATC Kodu: N06D A03
Alzheimer hastalığında olduğu gibi demanstaki patolojik değişiklikler, bazal ön beyinden serebral korteks ve hipokampüse uzanan kolinerjik nöronal yollarda olmaktadır. Bu yolların;dikkat, öğrenme ve hafıza ve diğer bilişsel işlemlerle ilişkili olduğu bilinmektedir. Karbamattipi bir beyin-seçici asetil- ve butiril-kolinesteraz inhibitörü olan rivastigminin, fonksiyonelaçıdan bozulmamış kolinerjik nöronlardan salman asetitkolinin yıkılmasını yavaşlatarak,kolinerjik nörotransmisyonu kolaylaştırdığı düşünülmektedir. Hayvan çalışmaları,rivastigminin korteks ve hipokampüste asetilkolini seçici olarak artırdığım göstermiştir. Bunedenle rivastigmin Alzheimer ve Parkinson hastalıkları ile bağlantılı kolinerjik aracılı bilişselbozulma üzerine iyileştirici etkiye sahip olabilir. Buna ek olarak, kolinesteraz inhibisyonunun,Alzheimer hastalığındaki başlıca patolojik özellikler olan amiloidojenik beta-amiloid-prekürsör protein (APP) parçacıklarının oluşumunu ve böylece amiloid plak oluşumunuyavaşlatabileceğine dair kanıtlar vardır.
Rivastigmin hedef enzimleriyle, kovalent bağ kompleksi oluşturarak onları geçici olarak etkisizleştirir. Sağlıklı genç erkeklerde 3 mg oral doz, alınanından sonra ilk 1,5 saat içinde,beyin omurilik sıvısındaki (BOS) asetilkolinesteraz (AChE) aktivitesini yaklaşık olarak %40azaltır. Maksimum inhibe edici etkiye ulaşıldıktan yaklaşık 9 saat sonra enzim aktivitesibaşlangıç seviyelerine döner. Sağlıklı genç gönüllülerde BOS'da butirilkolinesteraz aktivitesigeçici olarak inhibe olur ve 3.6 saat sonra başlangıçtan farkı kalmaz. Alzheimer (AH)hastalarında, BOS'da AchE'nin rivastigmin tarafından inhibe edilmesi, test edilmiş en yüksekdoz olan günde iki kez 6 mg'a kadar doza bağımlıdır. Alzheimer hastalarında BOS'da BuChEaktivitesinin rivastigmin tarafından inhibe edilmesi, günde iki kez 6 mg verilmesinden sonrabaşlangıçtan fark % 60 olacak şekilde AChE'ye benzerlik gösterir. Rivastigminin BOS'daAChE ve BuChE aktivitesi üzerine etkisi, çalışılmış en uzun süre olan 12 aylık kullanımdansonra süreklidir. BOS'da AChE ve BuChE'nin rivastigmin tarafından inhibe edilme derecesiile Alzheimer hastalarında bilişsel performanstaki değişiklikler arasında istatistiksel açıdananlamlı korelasyonlar bulunmuştur; ancak, hız, dikkat ve hafıza ile ilişkili testlerdeki iyileşmeile sadece BOS'da BuChE inhibisyonu arasında anlamlı ve sürekli bir korelasyongörülmüştür.
Alzheimer Demansı ile ilgili klinik çalışmalar:
Rivastigminin Alzheimer hastalığının tedavisindeki etkinliği plasebo kontrollü çalışmalarla gösterilmiştir. Katılan hastalara, skor değerleri 10-24 arasında olan MMSE (mini-mentaldurum muayenesi) yapılmıştır. 1-4 mg/gün ve 6-12 mg/gün plasebo alan hastalar ve faz IIIçalışmaların toplanmış analizleriyle kıyaslanmış iki temel, 26 haftalık, çok merkezliçalışmadan elde edilen bulgular, rivastigminin bilişsel fonksiyonların ana alanlarında, genelişlevsellik ve günlük yaşam aktivitelerinde ve hastalığın şiddetinde anlamlı iyileşmelere yolaçtığını kanıtlamıştır. Hem düşük hem de alçak doz aralıkları bilişsel fonksiyonlar, genelişlevsellik ve hastalığın şiddetine yarar sağlarken, yüksek doz aralığı ayrıca günlük yaşamaktivitelerine de yarar sağlamıştır.
Çalışma bulgulan, etkinlik başlangıcının genellikle 12. hafta gibi erken bir zamanda olduğunu ve tedavinin 6. ayının sonuna kadar korunduğunu göstermektedir. 6-12 mg ile tedavi edilenhastalar, bilişsel fonksiyonlar, günlük yaşam aktiviteleri ve genel işlevsellikte iyileşmeleryaşarken plasebo alan grupta kötüleşme gözlenmiştir. Rivastigminin bu ölçümlerdeki etkileri(örneğin, 26. haftada ADAS-cog'in plasebodan farkı

5

puan) bozunma oranlarında en az 6aylık gecikmeye işaret etmektedir.
Rivastigmin ile tedavi edilmiş hastalarda iyileşmiş olan sırasıyla ADAS-cog ve CIBlC-plus'ın semptom ve alt testlerini belirlemek için yapılan analizler bütün ADAS-cog alt testlerinin(düşünsel praksis, oryantasyon, test direktifleri, kelime hatırlama, dil yetenekleri ve kelimetanıma) ve anksiyete hariç tüm CIBIC-Plus maddelerinin, 6-12 mg rivastigmin ile 26. haftadaanlamlı olarak iyileştiğini göstermiştir. Kelime hatırlama, işlevsellik, ajitasyon, göz yaşarmasıya da ağlama, sanrılar, halüsinasyonlar, amaçsızlık, uygunsuz davranışlar ve fiziksel tehditlerve/veya şiddet gibi maddeler plaseboya göre rivastigmin alan hastalarda en azından % 15daha fazla iyileşmiştir.
Parkinson hastalığına eşlik eden demansta yapılan klinik çalışmalar
Rivastigminin, Parkinson hastalığına eşlik eden demanstaki etkinliği, 24 hafta devam eden çok- merkezli, çift-kör, kontrollere plasebo verilen bir çalışma ve bunun açık etiketli olarakdevam ettirilen 24 haftalık uzatma döneminde gösterilmiştir. Deneklerin MMSE (Mini-Mental State Examination) puanının 10-24 arasında değiştiği bu çalışmada etkinlik, 6 aylıktedavi döneminde düzenli aralıklarla tekrarlanan, birbirinden bağımsız iki ölçekle (bilişselfonksiyonları değerlendiren bir ölçek olan ADAS-Cog ve global bir ölçek olan ADCS-CGIC[Alzheimer's Disease Cooperative Study-Clinician's Global lmpression of Change])değerlendirilmiştir.
24. haftanın sonunda rivastigmin ADAS-Cog ve ADSC-CIGC ölçeklerinde plaseboyla kıyaslandığında istatistiksel anlamlı etkili bulunmuştur.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emil im:

Rivastigmin hızla ve tam olarak emilir. Maksimal plazma konsantrasyolarına, yaklaşık bir saat içerisinde ulaşılır. İlacın hedef-enzimleriyle girdiği etkileşimler nedeniylebiyoyararlanımdaki artış, doz artışına bakılarak beklenenin yaklaşık 1,5 katıdır. 3 miligramlıkbir dozu izleyen mutlak biyoyararlanım oranı, yaklaşık %36'dır. Rivastigminin besinlerlebirlikte alınması, emilimini (t_maks) 90 dakika geciktirir, C_maks değerini düşürür ve EAA (Eğrialtı alan) değerini yaklaşık %30 arttırır.

Dağılım:

Rivastigmin, plazma proteinlerine düşük oranda (yaklaşık %40) bağlanır. Rivastigmin kan ve plazma arasında eşit olarak dağılmaktadır; 1 ila 400 ng/mL. aralıktaki konsantrasyonlarda kanplazma bölünme oranı 0.9'dur. Kan beyin bariyerini kolaylıkla geçmekte ve pikkonsantrasyonlara 1 ila 4 saat içinde ulaşmaktadır; serebrospinal sıvı-plazma EAA oranı%40'tır. Rivastigmin iv doz uygulamasından sonra 1.8-2.7 L/kg'lık bir dağılım hacminesahiptir.

Biyotransformasvon:

Hızla ve geniş kapsamlı olarak metabolize edilen rivastigminin plazmadaki eliminasyon yarıömrü, yaklaşık 1 saattir. Kolinestera aracılığıyla hidroliz edilerek dekarbamilatmetabolitine dönüştürülür. Bu metabolit

in vitroin vitro

ve hayvanlarda yapılan çalışmalara göre majör sitokrom P450 enzimleririvastigmin metabolizmasında minimal düzeyde rol oynar. Bu bilgilere uyumlu olarakinsanlarda sitokrom P450 ile ilişkili ilaç etkileşmelerinin gözlenmediği bulunmuştur (bkz.Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Eliminasyon:

Değişikliğe uğramamış rivastigmin, idrarda bulunmaz; başlıca eliminasyon, metabolitlerin böbrekler tarafından uzaklaştırılmasıyla gerçeklerştirilir. Karbon-14 (¹⁴C) ile işaretlenmişrivastigminin verilmesinin ardından böbrekler yoluyla eliminasyon, çabuktur ve 24 saatiçerisinde büyük ölçüde (>%90) tamamlanır. Verilen dozun <%l'i dışkıyla atılır. Alzheimerhastalarında rivastigmin veya dekarbamilat metaboliti birikmez.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Günde 2 kez 3 mg'lık dozlarda uygulandığında doğrusal farmakokinetik gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

3 mg'lık tek bir oral doz olarak verildiğinde rivastigminin plazma düzeylerinin, şiddetli böbrek yetmezliği (n=10, glomerular fıltrasyon hızı (GFR) < 10 mL/dakika) olan hastalar vekontrol gönüllüleri (n = 10, GFR > 60 mL/dak) arasında anlamlı oranda farklılık göstermediğibildirilmiştir. Rivastigmin klirensi hastalarda ve sağlıklı gönüllülerde sırasıyla 4.8 L/dak ve6.9 L/dak'dır. Diğer yandan orta şiddette böbrek bozukluğu olan hastalarda (n=8, GFR = 1050 mL/dak) rivastigminin pik plazma konsantrasyonları yaklaşık 2.5 kat artmış vedekarbamilate fenolik metabolitin genel plazma düzeyleri (EAA) yaklaşık %50 yükselmiştir.Rivastigminin klirensi 1.7 L/dak'dır. Şiddetli ve orta şiddette böbrek bozukluğu olan hastalararasındaki bu farklılığın nedeni açık değildir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli veBölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Karaciğer yetmezliği:

Oral uygulamadan sonra sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında hafif ila orta şiddette karaciğer yetmezliği olan gönüllülerde rivastigminin C_mak_S değeri yaklaşık %60 daha yüksekve EAA değeri de 2 kattan fazla olarak belirlenmiştir. Tek bir 3 mg ya da birden fazla 6 mggünde iki kere dozlarını takiben, rivastigminin ortalama oral klirensi sağlıklı gönüllülerle(n=10) karşılaştırıldığında hafif (n7, Child-Pugh skom 5-6) ve orta (n=3, Child-Pugh skoru 79) şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda (m-10, biyopsi ile kanıtlanmış) yaklaşık %60-65 daha düşük olmuştur. Bu farmakokinetik değişikliklerin advers etkilerin insidansı ya daşiddeti üzerinde herhangi bir etkisi yoktur (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli veBölüm 4.4 Özel kullanım uyarılar ve önlemleri).

Pediyatrik popülasvon:

Pediyatrik popülasyon ile ilgili farmakokinetik veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasvon:

Yaşın 1 ve 2.5 mg oral rivastigminin farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendiren bir çalışmada, 1 mg dozdan sonra rivastigminin plazma konsantrasyonlarının genç gönüllülerlekarşılaştırıldığında (n=24, 19-40 yaşları arasında) yaşlılarda (n=24, 61-71 yaşları arasında)daha yüksek olma eğiliminde olduğu gösterilmiştir. Bu farklılık daha yüksek dozda (2.5 mg)daha belirgin hale gelmiştir; bu durumda rivastigmin plazma konsantrasyonları gençgönüllülere göre yaşlılarda %30 daha yüksek olmuştur. Dekarbamilate fenolik metabolitinplazma düzeyleri yaştan dikkate değer oranda etkilenmemiştir.
Yaşlan 50-92 arasında değişen Alzheimer hastalarındaki çalışmalar, rivastigmin biyoyararlanımının yaşla değişmediğini göstermiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite
Farelerde oral LD;o değerleri 5.6 mg baz/kg (erkekler) ve 13.8 mg baz/kg (dişilerde) olarak hesaplanmıştır. Sıçanlarda oral LD₅o değerleri 8.1 mg baz/kg (erkeklerde) ve 13.8 mg baz/kg(dişilerde) olarak hesaplanmıştır.
Tekrarlanan doz toksisitesi
Sıçanlar, fareler, köpekler, minipig ve maymunlarda yapılan çalışmalar (maksimum dozlar sırasıyla 3.8, 6.3, 2.5 ve 6.3 mg baz/kg/gün) periferik ve merkezi sinir sistemlerinin kolinerjikstimülasyonuna neden olduğunu göstermiştir. Rivastigminin tolerabilitesi, köpekler en hassastür olmak üzere türler arasında değişiklik göstermiştir. Hiç bir türde organ toksisitesi ya daklinik patoloji değişiklikleri gözlenmemiş olsa da gastrointestinal etkiler köpeklerdebelirgindir.
Mutajenisite
Rivastigmin,

in vitroIn vitroin vivoin vitro

bulgularda hatalı pozitifgözlemler olması olasıdır.
Karsinojenisite
Fareler üzerinde yapılan oral ve topikal çalışmalarda ve sıçanlar üzerinde yapılan oral çalışmada maksimum tolere edilebilen dozda karsinojenisite kanıtına rastlanmamıştır.Rivastigmin ve onun ana metabolitine maruziyet en yüksek dozlarda rivastigmin kapsülleri vefıasterleri ile gözlenen insan maruziyetine neredeyse eşdeğer olmuştur.
Reprodüktif toksisite
Gebe sıçan ve tavşanlarla yapılan 2.3 mg baz/kg/gün doz seviyelerindeki oral çalışmalarda rivastigmin tarafından meydana gelen teratojenik bir belirti görülmemiştir. Aynı şekilde,rivastigminin 1.1 mg baz/kg/gün dozlarında verildiği sıçanlarda fertilite, üreme performansıya da rahim içi veya postnatal büyüme ve gelişme üzerinde advers etkiler görülmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sitrik Asit Anhidr Sodyum hidrojen karbonatMaltodekstrinSorbitol (E420)
Sukraloz (E955)
Polietilenglikol Portakal aroması

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf Ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C'nin altındaki oda sıcaklığında ve kum yerde saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

30 efervesan tablet plastik tüp / silikajelli plastik kapak ve karton kutuda kullanma talimatı ile beraber ambalajlanır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Celtis İlaç San. ve Tic. A.Ş.
Tozkoparan Mahallesi General
Ali Rıza Gürcan Cad. Merter İş Merkezi
Bağımsız Bölüm No:2/6 Güngören/İSTANBUL
Telefon: 0 212 481 40 98
Faks: 0 212 481 40 98
e-mail: [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

234/26

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 10.08.2011 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

17