Oxalpin 100 Mg/20 Ml I.v. İnfüzyon İçin Liyofiliz... Kısa Ürün Bilgisi

Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar » Antineoplastik İlaçlar (Kanser İlaçları) » Diğer Kanser İlaçları » Platin » Okzaliplatin

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

OXALPİN 100 mg/20 mİ İV infüzyon için liyofilize toz içeren flakon

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her flakon 100 mg oksaliplatin içerir.
Seyreltmeden önce hazırlanan çözeltinin her mİ'si 5 mg oksaliplatin içerir.

Yardımcı madde(ler):

Yardımcı maddeler için 6.1.'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İntravenöz infüzyon için liyofilize toz içeren flakon Beyaz veya beyazımsı renkte toz kütlesi

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

OXALPİN, 5-fluorourasil (5-FU) ve folinik asit (FA) ile kombinasyon halinde aşağıdaki durumlarda endikedir:
• Primer tümörün total rezeksiyonundan sonra evre III (Duke's C) kolon kanserinin adjuvantedavisi,
• Metastatik kolorektal kanserin tedavisi.
OXALPİN'in daha önce adjuvant kemoterapi kullanmamış olan metastatik kolorektal kanserli hastalarda birinci basamakta bevasizumab ile birlikte 5-FU/FA ya da kapesitabinle kombinekullanılması endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

YALNIZCA ERİŞKİNLERDE KULLANILIR.
OXALPİN, 0.2 mg/ml - 0.70 mg/ml arasında bir konsantrasyona ulaşmak için, 250 ila 500 mİ %5'lik (50 mg/ml) dekstroz çözeltisi içinde, 2 ile 6 saatlik intravenöz infüzyon şeklindeuygulanır; 0.70 mg/ml, 85 mg/m² OXALPİN dozunun klinik uygulaması için en yüksekkonsantrasyondur.
OXALPİN, daha çok 5-fluorourasil in (5-FU) sürekli infüzyonuyla beraber kullanılmıştır. İki haftalık tedavi planı için, bolus ve sürekli infüzyonu kombine eden 5-fluorourasil (5-FU)tedavi programlan kullanılmıştır.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Adjuvan tedavide önerilen OXALPİN dozu, 12 kür boyunca (6 ay) iki haftada bir intravenöz olarak tekrarlanan 85 mg/m Mir.
Metastatik kolorektal kanserin tedavisinde okzaliplatin dozu, hastalığın ilerlemesi veya kabul edilemez toksisite olana kadar iki haftada bir intravenöz olarak tekrarlanan 85 mg/m ve üçhaftada bir intravenöz 100 - 130 mg/m² olarak uygulanabilir.
Verilen doz tolerabiliteye göre ayarlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Uygulama şekli:

OXALPİN ya bir merkezi venöz kateter ya da periferik ven yoluyla intravenöz infüzyonla uygulanır.
OXALPİN uygulaması hiperhidrasyon gerektirmez.

OXALPİN infuzyon u her zaman 5-fluorourasil (5-FU) iıı füzyon un dan önce uygulanmalıdır.

Damar dışına çıktığı takdirde, uygulamaya hemen son verilmelidir. OXALPİN kullanımdan önce seyreltilmelidir. İnfuzyon için konsantre çözeltiyi seyreltmek için sadece %5'lik(50 mg/ml) dekstroz solüsyonu kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 6.6).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

5-FU/FA (FOLFOX4) ile kombine olarak okzaliplatin ile tedavi edilen (en fazla 12 kür boyunca iki haftada bir 2 saatlik intravenöz infuzyon) ve farklı derecelerde böbrek fonksiyonbozukluğu bulunan gastroİntestinal kanserli hastalarda, okzaliplatin, ortalama kreatininklerensi ile değerlendirilen böbrek fonksiyon bozukluğu üzerinde minimal klinik etkigöstermiştir (bkz. Bölüm 5.2).
Güvenlilik sonuçlan hasta grupları arasında benzer bulunmuştur. Bununla beraber böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ilaca maruz kalma süresi daha kısa olmuştur. Ortalamamaruziyet süresi, hafif, orta ve ağır böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda sırasıyla, 4, 6ve 3 kürdür. Böbrek fonksiyonlan normal olan hastalarda ise ortalama maruziyet süresi 9kürdür. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hasta gruplarında, advers etkiler nedeniyle dahafazla hasta tedaviyi bırakmıştır. Ağır böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda,okzaliplatinin başlangıç dozu 65 mg/m^2,ye düşürülmüştür.
Böbrek fonksiyonları normal olan veya hafıf-orta derecede böbrek fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda, önerilen okzaliplatin dozu 85 mg/m^2,dir. Ağır böbrek fonksiyonbozukluğu olan hastalarda, önerilen başlangıç dozu 65 mg/m^2,ye düşürülmelidir.
Farklı düzeylerde karaciğer yetmezliği olan hastaların dahil edildiği bir Faz I çalışmada, hepatobiliyer bozuklukların sıklık ve şiddeti, hastalığın ilerleyici niteliğiyle ve başlangıçtakibozuk karaciğer fonksiyon testleriyle ilişkili bulunmuştur.
Klinik geliştirme çalışmaları sırasında, karaciğer fonksiyon testlerinde anormallikler olan hastalarda hiçbir özgün doz ayarlaması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Okzaliplatinin çocuklarda kullanımına yönelik endikasyonu yoktur. Solid tümörlü pediyatrik popülasyonda tek ajan olarak okzaliplatinin etkinliği gösterilmemiştir (bkz. Bölüm 5.1).Çocuklarda ve ergenlerde kullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

OXALPİN 65 yaşın üzerindeki hastalarda tek ilaç olarak ya da 5-fluorourasil (5-FU) ile kombinasyon halinde kullanıldığında ağır toksisitelerde hiçbir artış gözlenmemiştir.Dolayısıyla, yaşlılarda hiçbir özgün doz ayarlamasına gerek yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

Okzaliplatine karşı bilinen aşın duyarlılık öyküsü olanlar,
- Emzirenler,
- İlk küre başlamadan önce, nötrofil sayısı <2xl0⁹/L ve/veya trombosit sayısı <100xl0⁹/Lolan kemik iliği baskılanması olan hastalar,
İlk küre başlanmadan önce, fonksiyon bozukluğu ile birlikte periferik duyusal nöropatisi olan hastalar.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Ağır düzeyde böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalardaki güvenilirliğine ilişkin bilginin sınırlı olması nedeniyle, uygulama ancak hasta için yarar/risk oranı değerlendirildikten sonrayapılmalıdır. Bu durumda, böbrek fonksiyonları yakından takip edilmelidir ve okzaliplatinintavsiye edilen başlangıç dozu 65 mg/m Mir (bkz. Bölüm 4.2).
Platin bileşiklerine karşı aleıjik reaksiyon öyküsü olan hastalar alerjik semptomlar yönünden takip edilmelidir. Alerjik reaksiyonlar herhangi bir kür esnasında meydana gelebilir.OX ALP İN'e karşı anafilaksi veya anafılaktoid benzeri bir reaksiyon gelişmesi durumunda,infüzyon derhal durdurulmalı ve uygun semptomatik tedaviye başlanmalıdır. Bu hastalardaOXALPİN uygulamasının yeniden başlatılması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Bazenölümcül de olabilen çapraz aleıjik reaksiyonlar bütün platin bileşiklerinde rapor edilmiştir.
OX ALP İN'in damar dışına çıkması durumunda, infüzyon derhal durdurulmalı ve olağan lokal semptomatik tedaviye başlanmalıdır.
Okzaliplatinin doz sınırlayıcı toksisitesi nörolojiktir. Bu sıklıkla soğuğun tetİklediği kramplı ve krampsız olarak ekstremitelerin disestezi ve/veya parestezisi ile karakterize duyusalperiferik bir nöropatidir (hastaların %85-95'inde). Bu semptomlar, genellikle tedavi kürleriarasında gerilemekle birlikte, kürlerin sayısı arttıkça artmaktadır.
Ağrı ve/veya bir fonksiyonel bozukluğun başlaması ve bunların sürmesi doz ayarlamasını hatta tedavinin kesilmesini gerektirebilir.
İnce hareketleri yapmakta güçlük biçiminde görülen bu fonksiyonel bozukluk, duyusal bozukluğun bir sonucu olabilir. Kalıcı semptomların görülme riski 850 mg/m^2,lik (10 kür) birkümülatif doz için yaklaşık %10 ve 1020 mg/m^2,lik bir kümülatif doz (12 kür) içinse %20Mir.
Vakaların çoğunda nörolojik bulgular ve semptomlar, tedavi kesildiğinde düzelir ya da tamamen iyileşir. Kolon kanserinin adjuvan tedavisinde, tedaviye son verildikten 6 ay sonra,hastaların %87'sinde ya hiç semptom görülmemiş ya da hafif düzeyde semptomlararastlanmıştır. 3 yıla varan bir izlemden sonra, hastaların %3'ünde ya orta şiddette inatçılokalize paresteziler (%2.3) ya da fonksiyonel aktivitelere engel olabilen paresteziler (% 0.5)görülmüştür.
Akut nörosensoriyel belirtiler (bkz. Bölüm 5.3) bildirilmiştir. Bu semptomlar genellikle 2 saatlik okzaliplatin infüzyonunun sonunda veya infüzyonu takip eden birkaç saat içindegelişir, sonraki birkaç saat veya gün içinde spontan olarak azalır ve sıklıkla sonraki kürlerdetekrar ortaya çıkar. Ortam sıcaklığının düşük olması ve soğuk nesnelerle temas, bu belirtilerinortaya çıkmasını hızlandırabilir veya şiddetini artırabilir. Bu belirtiler genellikle, geçiciparaestezi, disestezi ve hipoestezi şeklinde kendini gösterir. Hastaların % 1-2'sinde bir akutfaringolaringeal disestezi sendromu ortaya çıkar ve solunum güçlüğü (siyanoz ya da hipoksiyok), laringospazm ya da bronkospazmın (stridor ya da wheezing yok) nesnel bulgularıolmaksızın, öznel disfaji veya dispne/boğulma hissi semptomlarıyla karakterizedir.
Ara sıra gözlenen ve özellikle kraniyal sinir disfonksiyonuyla ilgili pitozis, diplopi, bazen ses teli paralizisi olarak tanımlanan afoni/disfoni/ses kısıklığı, dilde duyu bozukluğu veya bazenafazi olarak tanımlanan dizartri, trigeminal nevralji/yüz ağnsı/göz ağrısı, görme keskinliğindeazalma, görme alanı bozuklukları gibi diğer semptomlar, tek başına veya birlikte ortayaçıkabilir. Bunlara ek olarak, çene spazmı, kas spazmları, İstemsiz kas kasılmaları, kasseğirmeleri, koordinasyon anormalliği, yürümede anormallik, ataksi, denge bozuklukları,boğaz veya göğüste sıkışma, baskı, rahatsızlık veya ağrı gibi semptomlar da gözlemlenmiştir.
Okzaliplatin tedavisi sırasında seyrek olarak dizartri, derin tendon refleksi kaybı ve Lhermitte belirtisi gibi diğer nörolojik semptomlar ve sağırlık bildirilmiştir. İzole optik nörit vakalarıbildirilmiştir.
Özellikle spesifik nörolojik toksisite gösteren diğer ilaçlarla eş zamanlı olarak uygulandığında, OXALPİN'in nörolojik toksisitesi dikkatle takip edilmelidir. Nörolojikmuayene her bir uygulamadan önce ve sonra da periyodik olarak yapılmalıdır.
2 saatlik infüzyon sırasında ya da infüzyonu izleyen saatlerde akut laringofaringeal dizestezi gelişen hastalarda, bir sonraki OXALPİN infüzyonu 6 saat boyunca uygulanmalıdır. Bu türdizestezilerin önüne geçmek için hasta, soğuğa maruz kalmaması ve OXALPİN uygulamasısırasında ya da uygulamayı izleyen saatlerde, serin/soğuk yiyecekler ve/veya içecekleralmaktan kaçınması konusunda bilgilendirilmelidir.
Eğer nörolojik semptomlar (parestezi, disestezi) ortaya çıkarsa, bu semptomların süresi ve şiddetine bağlı olarak şu OXALPİN doz ayarlamasının yapılması önerilir:
- Eğer semptomlar yedi günden uzun sürerse ve ağrılıysa, bir sonraki OXALPİN dozu, metastaz tedavisinde 85 mg/m den 65 mg/m 'ye, adjuvan tedavide ise 85 mg/m Men 75mg/m^2,ye düşürülmelidir.
- Parestezi fonksiyon bozukluğu olmaksızın bir sonraki küre kadar devam ederse, bir sonrakiOXALPİN dozu, metastaz tedavisinde 85 mg/m^2,den 65 mg/m^2,ye, adjuvan tedavide ise

'y *y

85 mg/m 'den 75 mg/m 'ye düşürülmelidir.
- Parestezi fonksiyon bozukluğu ile birlikte bir sonraki küre kadar devam ederse, OXALPİNkesilmelidir.
- OXALPİN tedavisinin kesilmesinin ardından bu semptomlar düzelirse, tedavinin yenidenbaşlatılması düşünülebilir.
Hastalara, tedavinin sonlanmasmdan sonra periferik duyusal nöropatinin kalıcı semptomlarının görülme olasılığı olabileceğine dair bilgi verilmelidir. Adjuvan tedavide,lokalize orta şiddette paresteziler ya da fonksiyonel aktiviteleri engelleyebilen parestezilertedavinin kesilmesini takiben 3 yıl sonrasına kadar sürebilir.
Geri dönüşümlü (reverzibl) Posterior Lökoensefalopati Sendromunun (RPLS; Posterior Geri dönüşümlü Lökoensefalopati Sendromu olarak da adlandırılır) belirti ve semptomları, başağrısı, zihinsel işlev bozukluğu, nöbetler ve bulanık görmeden körlüğe kadar gidebilen görmeanormallikleridir; tabloya hipertansiyon eşlik edebilir veya etmeyebilir (bkz. Bölüm 4.8).RPLS tanısı, semptomların beyin görüntüleme bulgulan ile doğrulanmasına dayanır.
Bulantı ve kusma olarak ortaya çıkan gastrointestinal toksisite, profilaktik ve/veya terapötik antiemetik tedaviyi gerekli kılar.
Özellikle OXALPİN 5-fluorourasille (5-FU) kombinasyon halinde kullanılırken, şiddetli diyare/kusma nedeniyle dehidratasyon, paralitik ileus, intestinal obstrüksiyon, hipokalemi,metabolik asidoz ve böbrek fonksiyon bozukluğu görülebilir.
Eğer bir tedavi kürünün ardından hematolojik toksisite ortaya çıkarsa (nötrofiller <1.5xl0⁹/L veya trombositler <50xl0⁹/L) veya tedavi başlangıcından (ilk kür) önce kemik iliğibaskılanması mevcutsa, bir sonraki kürün uygulanması, hematolojik değerler kabuledilebilecek düzeylere ulaşana kadar ertelenmelidir. Tedaviye başlanmadan ve sonraki her birkürden önce formül lökositle birlikte tam kan sayımı yapılmalıdır.
Hastalara OXALPİN ve 5-fluorourasil (5-FU) uygulamasından sonra diyare/kusma, mukozit/stomatit ve nötropeni riski konusunda yeterli bilgi verilmelidir; böylelikle uygun biryaklaşım geliştirilmesi için tedavilerini yürütmekte olan hekimle acilen bağlantı kurabilirler.Eğer nötropeniyle birlikte ya da nötropenisiz olarak mukozit/stomatit görülürse, bir sonrakitedavi mukozit/stomatit 1. dereceye ya da daha düşük bir düzeye inmek üzere iyileşeneve/veya nötrofil sayısı >1.5xl0⁹/L olana kadar ertelenmelidir.
OXALPİN, 5-fluorourasil (5-FU) ile kombine edildiğinden (folinik asit (FA) ile ya da folinik asitsiz), 5-fluorourasille (5-FU) ilgili toksisiteler için olağan doz ayarlamaları burada dageçerlidir.
Eğer 4. derece diyare, 3.-4, derece nötropeni (nötrofiller <1.0xl0⁹/L), 3.-4. derece trombositopeni (trombositler <50xl0⁹/L) ortaya çıkarsa, 5-fluorourasilin (5-FU) dozunun
azaltılmasının gerekmesinin yanı sıra OXALPİN dozu da, metastaz tedavisinde 85 mg/m^2,den 65 mg/m^2,ye, adjuvan tedavide ise 85 mg/m^2,den 75 mg/m^2,ye düşürülmelidir.
Balgamsız öksürük, dispne, krepitan railer ya da radyolojik pulmoner infiltratlar gibi açıklanamayan solunumsal semptomlar söz konusu olduğundan, başka pulmoner incelemelerbir interstisiyel akciğer hastalığı bulunmadığını ortaya koyana kadar OXALPİN kesilmelidir.Karaciğer metastazlarına bağlı olmadığı açıkça bilinen karaciğer fonksiyon testianormallikleri veya portal hipertansiyon ortaya çıkması durumunda, çok nadir vakalarda ilacabağlı hepatik vasküler bozukluklar görülebileceği akılda tutulmalıdır.
Gebe kadınlardaki kullanımı için bakınız Bölüm 4.6.
Klinik öncesi çalışmalarda okzaliplatin ile genotoksik etkiler gözlenmiştir. Dolayısıyla OXALPİN ile tedavi edilen erkek hastaların tedavi sırasında ve 6 aya kadar sonrasına kadarbaba olmamaları ve OXALPİN geri dönüşümsüz olabilecek anti-fertilite etkisine sahipolabileceğinden spermlerin korunması için gerekli tavsiyeyi almaları önerilmektedir.
Kadınlar OXALPİN ile tedavi sırasında gebe kalmamalı ve etkin bir korunma metodu kullanmalıdır (bkz. Bölüm 4.6).
OXALPİN ile adjuvan tedavi sırasında ağırlık artışı (çok yaygın) ve metastatik tedavi sırasında kilo azalması (yaygın) görülebilir.
Laboratuar testleri
OXALPİN tedavisi sırasında, beyaz kan hücreleri sayımının (hemoglobin, trombosit sayımı ve kan kimyası dahil) Standard takibi önerilir. OXALPİN tedavisi laboratuar test sonuçlarınışu şekilde değiştirir;
Çok yaygın: Hafif veya orta derecede hepatik enzim artışı, serum alkalen fosfataz artışı,
serum bilirubin artışı, serum laktat dehidrojenaz artışı Yaygın:Serum kreatinin artışı

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Nefrotoksik ilaçlarla birlikte kullanımı:
Platin bileşikleri esas itibariyle böbreklerden elimine edildiğinden, OXALPİN'in nefrotoksik ilaçlarla aynı anda kullanımı klerensini azaltabilir. Bununla birlikte, bu konuda yapılmış birçalışma yoktur.
Sitokrom P-450 enzim sistemi ile etkileşen ilaçlarla birlikte kullanımı:

İn-vitro

, plazma proteinlerine OXALPİN bağlanmasında, aşağıdaki bileşiklerle hiçbir önemli değişiklik gözlenmemiştir: Eritromisin, salisilatlar, granisetron, paklitaksel ve sodyumvalproat. Bu yüzden, sitokrom P-450 enzim sistemi ile ilişkili ilaç etkileşimleri beklenmez.
5-fluorourasil (5-FU) ile birlikte kullanımı:
2 haftada bir, 5-FU uygulamasından hemen önce, 85 mg/m^2,lik tek bir OXALPİN dozu verilen hastalarda, 5-FU'e maruziyet düzeyinde hiçbir değişim olmadığı gözlenmiştir.
3 haftada bir, 130 mg/m^2,lik OXALPİN dozu verilen hastalarda, 5-FU plazma konsantasyonlan yaklaşık %20 düzeyinde artmıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi D.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Diğer sitotoksik ajanlarda da olduğu gibi, doğurganlık çağında olan hastalarda, OXALPİN ile tedaviye başlamadan önce, etkin doğum kontrol yöntemlerinin uygulandığından eminolunmalıdır.
Tedavi sırasında ve tedavinin kesilmesinden kadınlarda 4 ay, erkeklerde 6 ay sonrasına kadar çocuk sahibi olmamak için uygun korunma Önlemleri alınmalıdır.

Gebelik dönemi

Bugüne kadar gebe kadınlarda OXALPİN kullanımının emniyetine ilişkin bilgi bulunmamaktadır. Hayvan çalışmalarında üreme toksisitesi gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3).Dolayısıyla gebelik sırasında ve korunma önlemleri almayan ve gebe kalma potansiyeli olankadınlarda OXALPİN kullanılmamalıdır. OXALPİN kullanımı ancak fötusa yönelik riskbakımından hastanın uygun bir şekilde bilgilendirilmesi ve rızası ile düşünülmelidir.

Laktasyon dönemi

OX ALPIN'in insan ya da hayvan sütü ile atıldığına ilişkin yetersiz/smırlı bilgi mevcuttur. OX ALPIN'in süt ile atılmasına yönelik fizikokimyasal ve eldeki farmakodinamik/toksikolojikveriler nedeniyle memedeki çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez. OXALPİNemzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvan çalışmalarında üreme toksisitesi gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3). OXALPİN'in anti-fertilite etkisi olabilir (bkz. Bölüm 4.4).

4.7.Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

OXALPİN'in araç ve makine kullanımı üzerine etkisi konusunda çalışma yoktur. Sersemlik, bulantı ve kusma riskinde artışa ve dengeyi etkileyen diğer nörolojik semptomlara yol açanOXALPİN tedavisi, araç ve makine kullanma yeteneğini hafif ya da orta derecedeetkileyebilir. Görme anomalileri, özellikle geçici görme kaybı (tedavinin kesilmesini takibengeri dönüşlü) araç ve makine kullanma yeteneğini etkileyebilir. Bu ilaç uygulanan hastalaraaraç sürmemeleri ve makine kullanmamaları konusunda uyarı yapılması gerekmektedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

OXALPİN ve 5-fluorourasil/folinik asit (5-FU/FA) kombinasyonu ile en sık görülen advers olaylar gastrointestinal (diyare, bulantı, kusma ve mukozit), hematolojik (nötropeni,trombositopeni) ve nörolojik (akut ve doza bağlı kümülatif periferik duyusal nöropati)olaylardır. Genel olarak, bu advers olaylar OXALPİN ve 5-FU/FA kombinasyonu ile, tekbaşına 5-FU/FA ile görülenden daha sık ve şiddetlidir.
Aşağıda sıklığa ilişkin bilgiler, metastatik ve adjuvan tedaviyi ele alan (OXALPİN +5-FU/FA tedavi kollarında sırasıyla, 416 ve 1108 hasta içeren) klinik çalışmalardan ve pazarlamasonrası deneyimden elde edilmiştir.
Sıklığa İlişkin bilgiler şöyle tanımlanmıştır; çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100), seyrek (>1/10000 ila <1/1000), çok seyrek (<1/10000),bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyon ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Enfeksiyon
Yaygın: Rinit, üst solunum yolu enfeksiyonu, febril nötropeni/nötropenik sepsis

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Anemi, nötropeni, trombositopeni, lökopeni,lenfopeni
- OXALPIN (2 haftada bir 85 mg/m ) 5-FU+/- folinik asit kombinasyonu ile, tek başınauygulamaya (3 haftada bir 130 mg/m²) kıyasla sıklık artar; örneğin anemi (hastalarınsırasıyla %80Mne karşılık %60'ında), nötropeni (%70'e karşılık %15), trombositopeni(%80'e karşılık %40)
- Ağır anemi (hemoglobin <8.0 g/dL) veya trombositopeni (trombosit <50x10⁹/L)<8.0 g/dL), OXALPİN tek başına veya 5-FU ile birlikte uygulandığında benzer sıklıkta(hastaların %5'inden azında) ortaya çıkar.
- Ağır nötropeni (nötrofıl <1.0 x 10⁹/L), OXALPİN 5-FU ile kombine uygulandığında, tekbaşına uygulamaya kıyasla daha yüksek sıklıkta görülür (sırasıyla %40'a karşılık <%3)
Seyrek: İmmuno-allerjik hemolitik anemi ve trombositopeni
Bilinmiyor: Hemolitik üremik sendrom

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Aleıji/alerjik reaksiyonlar +
Yaygın: Bronkospazm da dahil anafilaktİk reaksiyonlar,anjiyoödem, hipotansiyon,
göğüste ağrı hissi ve anafilaktİk şok

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Anoreksi, glisemi anormallikleri, hipokalemi, natremi anormallikleri

Yaygın: Dehidratasyon
Yaygın olmayan: Metabolik asidoz

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Depresyon, uykusuzluk
Yaygın olmayan: Sinirlilik

Sinir sistemi hastalıkları**

Periferik duyusal nöropati, duyusal bozukluk, tad sapması, baş ağrısı Baş dönmesi, motor nörit, menenjizm
Dizartri, derin tendon reflekslerinde kayıp, Lhermittes belirtisi, Geri dönüşümlü (reverzibl) Posterior Lökoensefalopati Sendromu (RPLS;Posterior Geri dönüşümlü Lökoensefalopati Sendromu olarak daadlandırılır)**
Konvülsiyonlar, laringospazm Konjonktivit, görme bozukluğu
Görme keskinliğinde geçici azalma, görme alanı bozuklukları, optik nörit, tedavinin kesilmesi ile geri dönüşlü geçici görme kaybı

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Ototoksisıte Seyrek:Sağırlık

Kardiyovasküler hastalıklar

Çok yaygın: Epistaksis
Yaygın: I lemoraji. ateş basması, derin ven trombozu, tromboembolik olaylar,
pulmoner embolizm, hipertansiyon

Solunum, göğüs ve mediastin ile ilgili hastalıklar

Çok yaygın: Dispne, öksürük
Yaygın: Hıçkırık
Seyrek: İnterstisiyel akciğer hastalığı (bazen fatal), pulmoner fibrozis¹

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı, diyare, kusma, stomatit/mukozit, karın ağrısı, kabızlık
Yaygın: Dispepsi, gastroözofajiyal reflü, gastrointestinal hemoraji, rektal hemoraji
Yaygın olmayan: İleus, barsak tıkanması
Seyrek: Kolit

(Ciostridium difficile

diyaresi dahil), pankreatit

Hepato-bilier hastalıkları

Çok seyrek: Karaciğerin veno-oklüzif hastalığı olarak da bilinen, karaciğer sinüzoidal
tıkanma sendromu veya peliosis, nodüler rejeneratif hiperplazi, perisinüzoidal fibroz ve portal hipertansiyon gibi, bu tür karaciğerbozukluğuna bağlı patolojik belirtiler*

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Çok yaygın: Deri bozukluğu, alopesi (okzaliplatin tek başına uygulandığında <%5)
Yaygın: Deride pul pul dökülme (örn. el ve ayak sendromu), eritematöz döküntü,
döküntü, terlemede artış, tırnak bozukluğu

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Sırt ağrısı (Böyle bir advers reaksiyon durumunda, seyrek bildirilen
hemoliz araştırılmalıdır)
Yaygın: Artralji, iskelet ağrısı

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın: Hematüri, dizüri, işeme sıklığı anormalliği, böbrek fonksiyonlarında
bozukluk
Çok seyrek: Akut tübüler nekroziz, akut interstisiyel nefrit ve akut böbrek yetmezliği

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Yorgunluk, ateş++, titreme (enfeksiyondan - febril nötropenili veya
nötropenisiz- ya da immünolojik mekanizmadan dolayı), asteni, ağn, enjeksiyon yeri reaksiyonu+++, karaciğer fonksiyon anomalileri ile ilişkiliolanlar dahil kan testi sonuçlarında değişiklikler
++ Enfeksiyona (febril nötropenili ya da febril nötropenisiz) bağlı çok yaygın ateş ya da immünolojik mekanizmalara bağlı olabilen bilinmeyen ateş
+++ Lokal ağrı, kızarıklık, şişlik ve trombozu kapsayan enjeksiyon yeri reaksiyonları bildirilmiştir. Damar dışına çıkma, özellikle okzaliplatin periferik bir venden infıizyon halindeverildiğinde, ciddi olabilen ve komplikasyonlara yol açabilecek nekroz dahil lokal ağrı veinflamasyonla sonuçlanabilir.

Okzaliplatin ile 5-FU/FA (FOLFOX) ve BEVASİZUMAB'ın kombine tedavisi

Birinci basamak okzaliplatin ile 5-FU/FA ve bevasizumab kombinasyonun güvenliliği metastatik kolorektal kanserli 71 hastada incelenmiştir (TREE çalışması).
FOLFOX küründen beklenen yan etkilerin yanı sıra FOLFOX/bevasizumab kombinasyonu ile; kanama (%45.1; G3/4: %2.8), proteinüri (%11.3; G3/4: %0), yara iyileşmesinde gecikme(%5.6), gastrointestinal perforasyon (%4.2) ve hipertansiyon (%1.4; G3/4: %1.4) gibi yanetkiler rapor edilmiştir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

OXALPİN^,in bilinen bir antidotu yoktur. Doz aşımı vakalannda, istenmeyen etkilerin şiddetlenmesi beklenebilir. Hematolojik parametrelerin takibine başlanmalı ve semptomatiktedavi uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer antineoplastik ajanlar, platin bileşikleri ATC kodu: L01XA03
Etki mekanizması
OXALPİN, beyaz veya beyazımsı renkte toz kütlesi şeklindedir. Etkin maddesi okzaliplatin, platin atomunun 1.2-diaminosiklohekzan (“DACH”) ve bir oksalat grubu ile kompleksoluşturduğu, platin esaslı yeni bir bileşik sınıfına dahil olan antineoplastik bir ilaçtır.Okzaliplatin, tek bir enantiyomerdir: (SP-4-2) -

[(\R,2R) -

Siklohekzan -1,2-diamin-kA, kAⁿ J[etanedioato (2-) - kÖ¹, kO²] platinyum.
Okzaliplatinin etki mekanizması tam olarak aydınlatılamamış olsa da, bu konuda yapılan çalışmalar, okzaliplatinin biyotransformasyon sonucu ortaya çıkan sulu türevlerinin hem interhem de intra çaprazbağlar oluşturarak DNA ile etkileştiği ve bu şekilde DNA sentezinibozarak sitotoksik ve antitümör etkilere yol açtığım göstermiştir.
Farmakodinamik etkiler
Okzaliplatinin, insan kolorektal kanser modellerini de içeren çeşitli tümör modeli sistemlerinde geniş spektrumlu bir

in vitroin vivoin vitroin vivo

etkinlik gösterir.
5-fluorourasil (5-FU) ile kombinasyon halinde, hem

in vitroin vivo

olarak sineıjistik sitotoksik bir etki gözlenmiştir.
Klinik etkinlik
Metastatik kolorektal kanserli hastalarda, 5-fluorourasil/folinik asidle (5-FU/FA)
'j
kombinasyon halinde okzalıplatiır in (2 haftada bir tekrarlanan 85 mg/m ) etkinliği üç klinik çalışmada bildirilmiştir:
- Birinci basamak tedavide, karşılaştırmalı 2 kollu faz III EFC2962 çalışmasında 420 hastaya tek başına 5-FU/FA (LV5FU2, N=210) ya da okzaliplatin ve 5-FU/FAkombinasyonuna (FOLFOX4, N=210) rast gele dağıtılmıştır.
- Daha önceden tedavi görmüş hastalarda, karşılaştırmalı 3 kollu faz III EFC4584çalışmasında bir irinotekan (CPT-11) + 5-FU/FA kombinasyonuna yanıt vermeyen 821hasta ya tek başına 5-FU/FA'ya (LV5FU2, N=275), ya tek ilaç olarak okzaliplatine(N=275) ya da okzaliplatin ve 5-FU/FA kombinasyonuna (FOLFOX4, N=271) rastgeledağıtılmıştır.
- Son olarak, kontrollü olmayan faz II EFC2964 çalışması tek başına 5-FU/FA yanıtvermeyen, okzaliplatin ve 5-FU/FA kombinasyonuyla (FOLFOX4, N~57) tedavi edilenhastalan içermiştir.
Rastgele yöntemle gruplanmış iki klinik araştırmada, birinci basamak tedavide EFC2962 ve daha önceden tedavi görmüş hastalarda EFC4584'de, tek başına 5/FU/FA ile tedaviye kıyaslaanlamlı olarak daha yüksek yanıt oranı ve uzamış bir ilerlemesiz sağ kalım (İSK)/ilerlemeyekadar geçen süre (İKS) görülmüştür. Daha önceden tedavi görmüş ama tedaviye yanıtvermemiş hastalarla yürütülen EFC4584 çalışmasında, medyan genel sağ kalımda (GS)okzaliplatin kombinasyonu ile 5-FU/FA arasındaki farklılık istatistiksel anlamlılığaulaşmamıştır.

LV5FU2'ye Karşılık FOLFOX4'le Tedaviye Yanıt Oranı

Yanıt oranı, % (%95 Güven Aralığı) bağımsız radyolojik değerlendirme ITTanalizi	LV5FU2	FOLFOX4	Tek ilaç olarakokzaliplatin
Birinci basamak tedavi EFC2962 8 haftada bir yanıt değerlendirmesi	22 (16-27)	49 (42-46)	UD*
	P değeri = C	.0001
Daha önceden tedavi görmüş hastalar EFC4584 (CPT-11 + 5-FU/FA'ya yanıt vermeyen) 6 haftada bir yanıt değerlendirmesi	0.7 (0.0 - 2.7)	11.1 (7.6-15.5)	1.1 (0.2-3.2)
	P değeri < 0.0001
Daha önce tedavi gören hastalar EFC2964 (5-FU/FA'ya yanıt vermeyen) 12 haftada bir yanıt değerlendirmesi	UD*	23 (13-36)	UD*

* UD: Uygulanabilir değildir.

LV5FU2'ye Karşılık FOLFOX4'le

Medyan İlerlemesiz Sağ Kalım (İSK)/İlerlemeye Kadar Geçen Medyan Süre (İKS)

Medyan İSK/İKS, ay (%95 Güven Aralığı), bağımsız radyolojikdeğerlendirme ITT analizi	LV5FU2	FOLFOX4	Tek ilaç olarakokzaliplatin
Birinci basamak tedavi EFC2962 (İSK)	6.0 (5.5-6.5)	8.2 (7.2-8.8)	UD*
	Log-rank P değeri = 0.0003
Daha önceden tedavi görmüş hastalar EFC4584 (İKS) (CPT-11 + 5-FU/FA'ya yanıt vermeyen)	2.6 (1.8-2.9)	5.3 (4.7-6.1)	2.1 (1.6-2.7)
	Log-rank P değeri < 0.0001
Daha önceden tedavi görmüş hastalar EFC2964 (5-FU/FA'ya yanıt vermeyen)	UD*	5.1 (3.1-5.7)	UD*

*UD: Uygulanabilir değildir.

LV5FU2'ye Karşılık FOLFOX4'le Medyan Genel Sağ Kalım (GS)

Ortalama GS, ay (%95 Güven Aralığı) ITT analizi	LV5FU2	FOLFOX4	Tek ilaç olarakokzaliplatin
Birinci basamak tedavi EFC2962	14.7 (13.0-18.2)	16.2 (14.7-18.2)	UD*
	Log-rank P değeri = 0.12
Daha önceden tedavi görmüş hastalar EFC4584 (CPT-11 + 5-FU/FA'ya yanıt vermeyen)	8.8 (7.3-9.3)	9.9 (9.1-10.5)	8.1 (7.2- 8.7)
	Log-rank P değeri = 0.09
Daha önceden tedavi görmüş hastalar EFC2964 (5-FU/FA'ya yanıt vermeyen)	UD*	10.8 (9.3-12.8)	UD*

*UD: Uygulanabilir değildir.
Başlangıç düzeyinde semptomatik olan daha önceden tedavi görmüş hastalarda (EFC4584), tek başına 5-FU/FA ile tedavi edilenlere kıyasla okzaliplatin ve 5-FU/FA ile tedaviedilenlerden daha büyük bir oranının hastalıkla ilgili semptomlarında anlamlı bir düzelmegörülmüştür (%14.6'ya karşılık %27.7, p=0.0033).
Daha önceden tedavi görmemiş hastalarda (EFC2962), yaşam kalitesi boyutlarından herhangi biri bakımından İki tedavi grubu arasında hiçbir istatistiksel olarak anlamlı farklılıkbulunmamıştır. Bununla birlikte, yaşam kalitesi puanlan genel olarak kontrol grubunda genelsağlık durumu ve ağn ölçümleri açısından daha iyiyken, okzaliplatin grubunda bulantı vekusma açısından daha kötü olmuştur.
Adjuvan tedavide, karşılaştırmalı faz III çalışması MOSAIC (EFC3313) kapsamında, 2246 hasta (899 evre II/Duke's B2 ve 1347 evre III/Duke's C) kolon kanserinin primer tümörününtotal rezeksiyonundan sonra, ya tek başına 5-FU/FA [LV5FU2, N=1123 (B2/C=448/675)] yada okzaliplatin ve 5-FU/FA kombinasyonuna [FOLFOX4, N=1123 (B2/C=451/672)] rastgeledağıtılmıştır.

EFC 3313 Genel popülasyonda 3 yıllık hastalıksız sağ kalım (ITT analizi)*

Tedavi kolu	LV5FU2	FOLFOX4
3 yıllık hastalıksız sağ kalım yüzdesi	73.3	78.7
(%95 CI)	(70.6-75.9)	(76.2-81.1)
Hazard oranı (%95 CI)	0.76
	(0.64-0.89)
Katmanlı log rank testi	P = 0.0008

*medyan izlem: 44.2 ay (bütün hastalar en azından 3 yıl boyunca izlenmiştir).
Bu çalışma, okzaliplatin ve 5-FU/FA kombinasyonunun (FOLFOX4), tek başına 5-FU/FA'ya (LV5FU2) kıyasla 3 yıllık hastalıksız sağ kalım bakımından anlamlı bir genel avantajıolduğunu göstermiştir.

EFC 3313 Hastalığın evresine göre 3 yıllık hastalıksız sağ kalım (ITT analizi)*

Hastanın evresi	Evre II		Evre III
	(Duke's B2)		(Duke's C)
Tedavi kotu	LV5FU2	FOLFOX4	LV5FU2	FOLFOX4
3 yıllık hastalıksız sağ kalım yüzdesi (%95Güven Aralığı)	84.3 (80.9-87.7)	87.4 (84.3- 90.5)	65.8 (62.2- 69.5)	72.8 (69.4- 76.2)
Hazard oranı (%95	0.79		0.75
Güven Aralığı)	(0.57-	1.09)	(0.62-	0.90)
Log rank testi	P=0.151		P=0.002

* medyan izlem: 44.2 ay (bütün hastalar en azından 3 yıl boyunca izlenmiştir).
Genel sağ kalım (ITT analizi):
MOSAIC araştırmasının birincil sonlanım noktası olan 3 yıllık hastalıksız sağ kalım analizi sırasında, LV5FU2 kolunda hastaların %83.8'i hala sağ olmasına karşılık FOLFOX4 kolundahastaların %85.Ui hala sağdı. Bu sonuç, istatistiksel anlamlılığa ulaşmamakla birlikte,mortalite riskinde FOLFOX4 lehine %10'luk bir genel düşüş olarak değerlendirilir (hazardoranı=0.90).
FOLFOX ve LV5FU2 için değerler Evre II (Duke's B2) alt popülasyonunda sırasıyla, % 92.2'ye karşılık % 92.4 iken (hazard oranı-1.01), evre III (Duke's C) alt popülasyonundasırasıyla, %80.4'e karşılık %78.1'dir (hazard oranı=0.87).
Metastatik kolorektal kanseri (okzaliplatin/5-FU/FA/bevasizumab):
Okzaliplatin'in 5-FU/FA (FOLFOX) ve hevasizumab ile kombinasyonunun etkililiği, metastatik kolorektal kanser hastalarında, birinci basamak kemoterapi (TREE çalışması) veyaikinci basamak kemoterapi (ECOG çalışması) olarak, 2 klinik çalışmada değerlendirilmiştir.
• Randomize, karşılaştırmalı olmayan faz II TREE çalışmasında, FOLFOX/bevasizumab kombinasyonu (iki haftada bir 5 mg/kg vücut ağırlığı bevesizumab standart dozu
kullanılarak) (71 hasta) ve yalnızca FOLFOX kürü (49 hasta) değerlendirilmiştir. Tedavi edilmekte olan hasta popülasyonunda (randomize şekilde ayrılarak tedavi edilen hastalar),objektif yanıt oranı sırasıyla %52.1 ve %40.8'dir. Progresyona kadar geçen ortalama süre(TTP, progresyonsuz sağkalım olarak tanımlanmıştır, PFS) sırasıyla 9.9 ve 8.7 aydır.Ortalama sağkalım ise sırasıyla 26 ve 19.2 aydır.
• Randomize, karşılaştırmalı faz III ECOG 3200 çalışmasında, FOLFOX/bevasizumab (iki haftada bir 10 mg/kg vücut ağırlığı bevasizumab) kombinasyonu (293 hasta), FOLFOXkürü (292 hasta) ile karşılaştırıldığında, FOLFOX/bevasizumab kombinasyonu kolundaobjektif yanıt oram (%22.2'ye karşılık %8.6), ortalama progresyonsuz sağkalım (PFS,7.5'a karşılık 4.5 ay) ve ortalama sağkalım (OS, 13.0'a karşılık 10.8 ay) değerlerindeanlamlı düzelmeler görülmüştür.
Pediyatrik popülasyonda tek ajan olarak okzaliplatin 2 Faz I (69 hasta) ve 2 Faz II (166 hasta) çalışmada değerlendirilmiştir. Solid tümörleri olan ve yaşlan 7 ay ile 22 yaş arasında değişentoplam 235 pediatrik hasta tedavi edilmiştir. Tek ajan olarak uygulanan ozkaliplatinintanımlanan pediyatrik popülasyonda etkili olduğu saptanmamıştır. Her iki Faz II çalışmadaartış, tümör yanıtının olmaması nedeniyle durdurulmuştur.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Reaktif okzaliplatin türevleri, plazma ultrafiltratında bağlanmamış platin kanşımı olarak bulunmaktadır. Okzaliplatin uygulamasını takiben, ultrafiltre edilebilen platin seviyelerininazalması üç fazlıdır, nispeten kısa iki dağılım (tı/2_Q⁼0.43 saat, tı/2p—16.8 saat) ve uzun birterminal eliminasyon fazı

(tı/2_y=391

saat) ile karakterizedir. OXALPİN'in 85 mg/m^2,lik birdozda 2 saatlik intravenöz infıizyonunu takiben elde edilen farmakokinetik parametreler,maksimum plazma konsantrasyonu 0.814 mcg/ml ve dağılım hacmi 440 L şeklinde olmuştur.

Emilim:

Etkin bileşiklerin ayrı ayrı farmakokinetiği belirlenmemiştir. 1 ila 5 kürlük bir tedavide, 3 haftada bir 130 mg/m okzaliplatinin ve 1 ila 3 kürlük bir tedavide 2 haftada bir 85 mg/mokzaliplatinin 2 saatlik bir infıizyonunu takiben, bağlanmamış aktif ve inaktif tüm platintürlerinin bir karışımını temsil eden, platin ultrafıltratının farmakokinetiği aşağıdaki tablodagösterilmektedir:

İki haftada bir 85 mg/m² ya da üç haftada bir 130 mg/m^2,lik çoklu okzaliplatin dozlarının ardından ultrafiltrattaki platin farmakokinetik parametre tahminlerininözeti

Doz	Gmaks pg/ml	EAAO-48 pg.s/ml	EAA pg.s/ml	tl/2« S	tl/2p S	tl/2Y s	v ¡ ss 1	Kİ 1/s
85 mg/m2	0.814=fc	4.19±	4.68±	0.43i	16.8i	39Ü	440i	17.4i
Ortalama^ SD	0.193	0.647	1.40	0.35	5.74	406	199	6.35
130 mg/m2	1.21±	8.20±	11.9±	0.28±	16.3±	273i	582±	10.1±
Ortalamai SD	0.10	2.40	4.60	0.06	2.90	19.0	261	3.07

Ortalama EAA₀-48 ve C_mak_S değerleri 3. kürde (85 mg/m ) ya da 5. kürde (130 mg/m ) belirlenmiştir.
Ortalama EAA, V_ss, Kİ ve Kl_R0-48 değerleri 1. kürde belirlenmiştir.
C_son, C_maks, EAA, EAA₀-48, V_ss ve Kİ değerleri kompartmanlı olmayan analiz kullanılarak belirlenmiştir.
tı/2tx, tı/2p ve 11/2Y (1.-3. kürler bileşik olmak üzere) kompartmanlı analiz kullanılarak belirlenmiştir.

Dağılım:

2 saatlik bir infuzyonun sonunda, uygulanan platinin %15'i sistemik dolaşımda bulunur ve geri kalan %85'i hızla dokulara dağılır veya idrarla atılır. Eritrositlere ve plazmaya geridönüşümsüz bağlanma, bu matrislerde eritrositlerin ve serum albumininin doğalyenilenmesine yakın bir yarı ömürle sonuçlanır. İki haftada bir 85 mg/m² veya üç haftada bir130 mg/m^2,lik uygulamayı takiben plazma ultrafıltratında hiç bir birikim gözlenmemiş ve bumatrisde kararlı duruma birinci kürde ulaşılmıştır. Bireyler arası ve birey içi değişkenlikgenellikle düşüktür.

Bi votransformasvon:

İn vitro

biyotransformasyonun enzimatik olmayan yıkılma sonucu olduğu kabul edilmektedir ve sitokrom P450'nin aracılık ettiği diaminosiklohekzan (DACH) halkası metabolizmasınadair hiçbir bulgu yoktur.
OXALPİN hastalarda geniş çaplı bir biyotransformasyona uğrar ve 2 saatlik bir infuzyonun sonunda plazma ultrafıltratında değişmemiş etkin madde tespit edilemez. Monokloro-,dikloro- ve diaqua-DACH platin türlerini içeren birçok sitotoksik biyotransformasyon ürünü,infüzyon sonrasında çeşitli inaktif konjugatlarla birlikte sistemik dolaşımda teşhis edilmiştir.

Eliminasvon:

Platin, ağırlıklı olarak idrarla atılır; renal klerensi esas olarak uygulamadan sonraki 48 saat içinde olur.
5. günde toplam dozun yaklaşık %54'ü idrarda %3'ten azı feçesde saptanmıştır.

Doğrusallık /Doğrusal olmayan durum

:
1 ila 5 kürlük bir tedavide, 3 haftada bir 130 mg/m² OXALPİN'in ve 1 ila 3 kürlük bir tedavide 2 haftada bir 85 mg/m² OXALPİN'in 2 saatlik bir infuzyonunu takiben,bağlanmamış aktif ve inaktif tüm platin türlerinin bir karışımım temsil eden, platin ultrafıltratıiçin C_maks» EAAo-48 ve EAA değerleri doz ile orantılı olarak artmıştır.

Hastaların karakteristik özellikleri

Böbrek yetmezliği:

Okzaliplatinin dağılımı, farklı derecelerde böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda incelenmiştir. Okzaliplatinin eliminasyonu, kreatinin kİ eren siyi e anlamlı bir korelasyongösterir. Platinin plazma ultrafıltratınm (PUF) toplam vücut klerensi, böbrek fonksiyonbozukluğu olan hastalarda, böbrek fonksiyonları normal olan hastalara kıyasla (kreatininklerensi >80 mL/dk) azalmıştır; azalma oranlan, böbrek fonksiyon bozukluğu hafif olan(kreatinin klerensi = 50 - 80 mL/dk) hastalarda %34, orta derecede olan (kreatinin klerensi =30 - 49 mL/dk) hastalarda %57, ağır olan (kreatinin klerensi <30 mL/dk) hastalarda %79'dur.Özellikle ağır fonksiyon bozukluğu olan hasta grubunda, böbrek fonksiyon bozukluğunundüzeyi arttıkça platin plazma ultrafıltratının beta ve gama yarılanma ömürleri artma eğilimigöstermiştir. Bununla beraber, hastalar arası değişkenliğin yüksek olması ve ağır böbrekfonksiyon bozukluğu olan hasta sayısının azlığı (4 hasta) nedeniyle, kesin sonuçlaraulaşılamamıştır. Böbrek fonksiyon bozukluğuna bağlı olarak, platinin idrarla atılımı ve platinplazma ultrafıltratının böbrek klerensi de azalmıştır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tek doz ve çoklu doz çalışmalarında preklinik türlerde (fareler, sıçanlar, köpekler ve/veya maymunlar) belirlenen hedef organlar arasında kemik iliği, sindirim sistemi, böbrek, testisler,sinir sistemi ve kalp bulunmaktadır. Hayvanlarda gözlenen hedef organ toksisiteleri, kalpüzerindeki etkileri hariç olmak üzere, insan kanserlerinin tedavisinde kullanılan diğer platiniçeren tıbbi ürünler ve DNA'ya hasar veren, sitotoksik tıbbi ürünlerinkiyle uyumludur.
Kalp üzerindeki etkiler sadece köpeklerde gözlenmiştir ve öldürücü ventriküler fıbrilasyon ile birlikte elektrofızyolojik anormallik içermektedir. Kardiyak toksisite, yalnızca köpeklerdegörüldüğü için değil, köpeklerde öldürücü olana (150 mg/m²) benzer dozlar insanlarda iyitolere edildiği için köpeklere özgü kabul edilmektedir. Sıçan duyusal nöronları kullanılarakyapılan klinik öncesi çalışmalar, OXALPİN'e bağlı, uyarılan merkeze ileten sinirlerle ilgiliakut semptomların voltaj-geçitli Na⁺ kanallanyla etkileşim sonucu ortaya çıkabileceğinidüşündürmektedir.
OXALPİN memeli hayvanlarda mutajenik ve klastojenik bulunmuştur ve sıçanlarda embriyo-fotal toksisite oluşturmuştur. Karsinojenik çalışmalar yapılmamış olmasına rağmen,OXALPİN olası bir karsinojen sayılmaktadır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat

6.2. Geçimsizlikler

Seyreltilmiş tıbbi ürün diğer ilaçlarla aynı infüzyon torbasında veya infüzyon setinde diğer tıbbi ürünlerle kanştınlmamalıdır. OXALPİN, Bölüm 6.6 “Beşeri tıbbi üründen arta kalanmaddelerin imhası ve diğer özel önlemler”de belirtilen talimatlar doğrultusunda, bir Y-kateteraracılığıyla folinik asit (FA) ile beraber uygulanabilir.
- Alkali tıbbi ürünler ya da çözeltilerle, özellikle 5-fluorourasil (5-FU), trometamolü yardımcı madde olarak içeren folinik asit (FA) ürünleri ve diğer etkin maddelerintrometamol tuzlarıyla KARIŞTIRILMAMALIDIR. Alkali tıbbi ürünler veya çözeltilerOXALPİN'in stabilitesini olumsuz yönde etkileyecektir (bkz. Bölüm 6.6).
- OXALPİN, %0.9'luk sodyum klorür çözeltisiyle veya klorür iyonlan içeren (kalsiyum,potasyum veya sodyum klorür dahil olmak üzere) diğer çözeltiler ileSEYRELTİLMEMELİDİR.
- Aynı infüzyon torbasında ya da infuzyonsetinde diğer tıbbi ürünlerle
KARIŞTIRILMAMALIDIR (Folinik asitle (FA) eş zamanlı uygulamayla ilgili talimatlar için bkz. Bölüm 6.6).
- Alüminyum içeren enjeksiyon malzemesi KULLANILMAMALIDIR.

6.3. Raf Ömrü

Tıbbi ürün: 24 ay
Orijinal şişede hazırlanmış çözelti: Mikrobiyolojik ve kimyasal nedenlerden hemen seyreltilmelidir. Hemen kullanılmayacaksa 24 saat süre ile 2-8°C'de stabildir.
İnfüzyon çözeltisi: Sulandırılmış konsantre çözelti %5 glukoz çözeltisi ile seyreltildikten sonra, kimyasal ve fiziksel stabilitesini 2-8°C^,de 24 saat süre ile korumaktadır.Mikrobiyolojik açıdan, infuzyon solüsyonu oda sıcaklığında bekletilmeden hemenkullanılmalıdır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Liyofilize toz:
25°C^,nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.
Açılmış olan steril ürünün saklanması için bkz. Bölüm 6.3.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Alüminyum flip-off kapak ve klorobutil kauçuk tıpa ile kapatılmış renksiz Tip I cam flakon Her bir karton kutu; 1 adet flakon içermektedir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Diğer potansiyel olarak toksik bileşiklerle olduğu gibi, OXALPİN solüsyonlarının hazırlanması ve uygulanması sırasında dikkatli olunmalıdır.

Hazırlama talimatları

Bu sitotoksik ilacın sağlık personeli tarafından hazırlanması, bu işlemi yapanın ve bulunduğu ortamın korunmasını garanti altına almak amacıyla her türlü tedbirin alınmasını gerektirir.Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve“Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği ”ne uygun olarak atılmalıdır.

Özel uygulama tedbirleri

• Alüminyum içeren enjeksiyon gereçleri KULLANILMAMALIDIR.
• Seyreltilmeden UYGULANMAMALIDIR.
• Seyreltmek için sadece %5'lik (50 mg/ml) dekstroz solüsyonu kullanılmalıdır, %0.9'luksodyum klorür çözeltisiyle veya klorür içeren çözeltilerle SEYRELTİLMEMELİDİR.
• Herhangi diğer bir tıbbi ürünle aynı infüzyon torbasında KARIŞTIRILMAMALI ya daaynı infüzyon setinden eş zamanlı olarak uygulanmamalıdır.
• Alkali tıbbi ürünler ya da çözeltilerle, özellikle 5-fluorourasil (5-FU), trometamolüyardımcı madde olarak içeren folinik asit (FA) ürünleri ve diğer etkin maddelerintrometamol tuzlarıyla KARIŞTIRILMAMALIDIR. Alkali tıbbi ürünler veya çözeltilerOXALPİN'in stabilitesini olumsuz yönde etkileyecektir.

Folinik asit (FA) (kalsiyum folinat veva disodvum folinat olarak") ile birlikte kullanma talimatı

250 ila 500 mİ %5'lik (50 mg/ml) dekstroz çözeltisi içinde 85 mg/m² dozunda intravenözinfüzyon şeklindeki OXALPİN, 2-6 saatte, enjeksiyon yerinin hemen öncesine yerleştirilmişbir Y-kateter kullanılarak, %5Tik (50mg/ml) dekstroz çözeltisi içindeki folinik asit (FA)intravenöz infuzyonuyla eş zamanlı uygulanabilir. Bu iki tıbbi ürün aynı infüzyon torbasındabirleştirilmemelidir. Folinik asit (FA) yardımcı madde olarak trometamol içermemeli veyalnızca izotonik %5'lik (50 mg/ml) dekstroz çözeltisi kullanılarak seyreltilmelİdir;seyreltmede hiçbir zaman alkali çözeltiler, sodyum klorür çözeltileri ya da klorür içerençözeltiler KULLANILMAMALIDIR.

5-fluorourasil ile kullanma talimatı

OXALPİN her zaman fluoropirimidinlerden - örneğin 5 fluorourasil (5-FU) önce uygulanmalıdır.
OXALPİN uygulamasından sonra set yıkanır ve 5-fluorourasil (5-FU) uygulaması yapılır. OXALPİN ile kombine edilen ilaçlar hakkında ilave bilgi için, söz konusu ilaç üreticisininkısa ürün bilgilerine bakınız.

Tozun sulandırılması

Tozun sulandırılması için enjeksiyonluk su veya %5 glukoz çözeltisi kullanılmalıdır.
50 mg'lık bir flakon için: 5 mg OXALPİN/ml konsantrasyonu elde etmek için 10 mİ çözücü eklenir.
100 mg'lık bir flakon için: 5 mg OXALPİN/ml konsantrasyonu elde etmek için 20 mİ çözücü eklenir.
Kullanımdan önce gözle incelenir. Sadece berrak ve partikül içermeyen çözeltiler kullanılmalıdır.
Bu tıbbi ürün tek kullanımlıktır. Kullanılmayan konsantre çözelti atılmalıdır.

İntravenÖz infuzvon için seyreltme

Flakon(lar)daki sulandırılmış çözeltiden gereken miktar çekilip 0.2 mg/ml - 2.0 mg/ml arasında bir OXALPIN konsantrasyonuna ulaşmak üzere 250 mİ ila 500 mİ %5 (50 mg/ml)dekstroz çözeltisiyle seyreltilir. OXALPİN'in fıziko-kimyasal stabilitesinin kanıtlandığıkonsantrasyon aralığı 0.2 mg/ml ila 2.0 mg/ml'dir.
İV infüzyonla uygulanır.
%5'lik (50 mg/ml) dekstroz çözeltisiyle seyreltilmesi sonrasında, kimyasal ve fiziksel kullanım stabilitesi

+2

°C - +8°C'de 24 saat olarak gösterilmiştir.
Mikrobiyolojik açıdan, infüzyon çözeltisinin hemen kullanılması gerekir.
Hemen kullanılmadığında kullanım öncesi saklama süreleri ve koşulları kullanıcının sorumluluğundadır ve seyreltmenin kontrol edilmiş ve valide edilmiş aseptik koşullardayapılmadığı hallerde normal olarak 2°C-8°C'de 24 saatten fazla saklanmamalıdır. Odasıcaklığında saklanmamalı ve hemen kullanılmalıdır.
Kullanımdan önce gözle incelenir. Sadece berrak ve partikül içermeyen çözeltiler kullanılmalıdır.
Bu tıbbi ürün tek kullanımlıktır. Kullanılmayan infüzyon çözeltileri atılmalıdır (bkz. aşağıdaki “Atıklar” bölümü).
Seyreltme için ASLA sodyum klorür çözeltisi veya klorür içeren çözeltiler kullanılmaz. OXALPİN infuzyonluk çözeltinin geçimliliği, PVC-bazlı örnek uygulama setleriyle testedilmiştir.

İnfuzvon

OXALPİN uygulaması prehidrasyon gerektirmez.
0.2 mg/ml'den düşük olmayan bir konsantrasyon elde etmek üzere 250 mİ ila 500 mİ %5'lik (50 mg/ml) dekstroz çözeltisiyle seyreltilen OXALPİN ya bir periferik ven ya da merkezivenöz kateterden 2 ila 6 saat boyunca infüzyon yoluyla verilmelidir. OXALPİN5-fluorourasille (5-FU) birlikte uygulandığında, OXALPİN infüzyonu 5-fluorourasil (5-FU)verilmeden önce uygulanmalıdır.

Atıklar

Ürünün atıklarının yanı sıra seyreltilmesi ve uygulanmasında kullanılan tüm malzemeler, “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının KontrolüYönetmeliği”nin tehlikeli atıkların ortadan kaldırılmasıyla ilgili gereklerine göre, sitostatikajanlar için uygulanan standart hastane prosedürlerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Deva Holding A.Ş.
Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad.
No:l 34303 Küçükçekmece/İstanbul Tel: 0212 692 92 92Fax: 0212 697 00 24

8. RUHSAT NUMARASI

224/94

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 04.06.2010 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

¹
bkz. Bölüm 4.4
+ Çoğunlukla infiizyon sırasında meydana gelen, bazen ölümcül olabilen deri döküntüsü, özellikle ürtiker, konjonktivit, rinit gibi yaygın alerjik reaksiyonlar.
Bronkospazm da dahil anafılaktik veya anafilaktoid reaksiyonlar, anjioödem, hipotansiyon, göğüste ağn hissi ve anafilaktik şok