Orencia 250 Mg Konsantre Perfüzyonluk Çözelti Içi... Kısa Ürün Bilgisi

Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar » İmmünsupresif Ajanlar » İmmünsupresif Ajanlar » Selektif Immünosüpresanlar » Abatacept

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ORENCIA 250 mg konsantre perfüzyonluk çözelti için toz içeren flakon

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Abatasept 250 mg
Sulandırıldıktan sonra ml başına 25 mg abatasept içerir.
Abatasept, Çin Hamsteri over hücrelerinden rekombinant DNA teknolojisi ile üretilen bir füzyon proteinidir.

Yardımcı maddeler:

Sodyum klorür 14.6 mg
Sodyum dihidrojen fosfat monohidrat 17.2 mg
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Konsantre perfüzyonluk çözelti için toz
Toz, beyaz ilâ hemen hemen beyaz renkte bütün ya da parçalı kek yapıdadır.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Romatoid artrit
ORENCIA, erişkinlerde metotreksat ile kombinasyon halinde, metotreksat da dahil olmak üzere modifiye edici antiromatizmal ilaçlar (DMARD) veya TNF-alfa antagonisti ilaç ile kontrol altınaalınamayan aktif (DAS 28 > 5.1 olan) romatoid artrit tedavisinde endikedir.
Poliartriküler juvenil idiyopatik artrit
ORENCIA 6 yaş ve üzeri pediatrik hastalarda metotreksat ile kombine halinde, modifiye edici antiromatizmal ilaçlar (DMARD) veya TNF-alfa antagonisti ilaç ile kontrol altına alınamayan orta ileşiddetli düzeydeki aktif poliartriküler juvenil idiyopatik artritli hastalarda endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:Tablo 1: Yetişkin Romatoid Artrit'li Hastalarda İntravenöz İnfüzyon için ORENCIA Dozu

Hastanın Vücut Ağırlığı	Doz	Flakon Sayısıb
< 60 kg	500 mg	2
> 60 kg ilâ < 100 kg	750 mg	3
> 100 kg	1 gram	4
a Yaklaşık 10 mg/kg b Her flakon uygulama için 250 mg abatasept içerir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler
ORENCIA IV, Tablo 1'de belirtilen vücut ağırlığına dayalı bir dozlam kullanılarak 30 dakikalık intravenöz infüzyon halinde uygulanır. IV başlangıç uygulamasını takiben, bir intravenöz infüzyon, ilkinfüzyondan 2 ve 4 hafta sonra verilmeli, bunu takiben 4 haftada bir uygulanmalıdır.
Tedavinin 6. ayında abatasepte yanıt alınamazsa, tedaviye devam edilip edilmeyeceği yeniden değerlendirilmelidir (Bkz bölüm 5.1).
Juvenil İdiyopatik Artrit (JIA)
75 kg'nin altında olan 6 ila 17 yaşlarındaki juvenil idiyopatik artrit hastalarında ORENCIA için önerilen doz, her uygulamada hastanın kilosuna göre hesaplanan 10 mg/kg dozudur. 75 kg veyaüstündeki pediatrik hastalara, erişkinlere uygulanan dozaj rejimine göre ORENCIA verilmeli ancakmaksimum doz 1000 mg'ı geçmemelidir. ORENCIA 30 dakikalık intravenöz infüzyonlauygulanmalıdır. İlk uygulamayı takiben ORENCIA ilk infüzyondan sonraki 2 ve 4. haftada vesonrasında 4 haftada bir verilmelidir. Kullanılmayan kısımlar atılmalıdır.
Altı yaşın altındaki çocuklarda ORENCIA'nın etkinlik ve güvenilirliği incelenmediğinden altı yaşın altındaki çocuklarda ORENCIA kullanımı önerilmemektedir.

Uygulama şekli:

İlacın TNF-a blokörleri gibi Biyolojik İlaçlar için İlaç Güvenlik ve İzlem Formuna tabi olması ve tedavinin romatoid artrit ya da juvenil idiyopatik artrit (JIA) tanı ve tedavisinde uzmanlaşmış uzmanhekimler tarafından başlatılması ve takip edilmesi uygun bulunmuştur.
İnfüzyonlar uzman bir hekim kontrolünde uygulanmalıdır.
ORENCIA 250 mg'lık her flakon, beraberindeki silikonsuz şırınga kullanılarak, 10 ml steril enjeksiyonluk su ile sulandırılmalıdır. Sulandırılan çözelti intravenöz infüzyon ile uygulanmadan önce9 mg/ml (%0.9) sodyum klorür enjeksiyon çözeltisi ile 100 ml'ye seyreltilmelidir (Bkz. bölüm 6.6).
Diğer DMARDlar, kortikosteroidler, salisilatlar, non-steroidal antienflamatuar ilaçlar (NSAIDler) veya analjezikler ile kombine kullanımında doz ayarı gerekmez.
İyi uygulama kurallarına uygun olarak sulandırılıp seyreltilmelidir, özellikle asepsise dikkat edilmelidir.
Sulandırılması
1. İhtiyacınız olan dozu ve ORENCIA flakonu sayısını belirleyiniz (Bkz. bölüm 4.2).
2. Aseptik şartlarda her bir flakonu 10 ml steril enjeksiyonluk su ile, yanındaki tek kullanımlıksilikonsuz şırıngayı (Bkz bölüm 6.2) ve bir 18-21 gauge iğneyi kullanarak sulandırınız.
- Flakonun mühürünü açınız ve üstünü bir alkollü pamuk ile siliniz.
- Şırınganın iğnesini lastık tıpanın ortasından flakona batırınız ve steril enjeksiyonluk suyun akışınıflakonun cam duvarına doğru yöneltiniz.
- Eğer vakum yoksa flakonu kullanmayınız.
- 10 ml steril enjeksiyonluk su flakona enjekte edildikten sonra şırıngayı çıkartınız.
- ORENCIA çözeltisinde köpük oluşmasını azaltmak için flakon içindekiler tamamen çözünene kadaryavaşça sallayarak çeviriniz. Çalkalamayınız. Uzun süre ya da hızla sallamaktan kaçınınız.
- Toz tamamen çözündüğü zaman, olabilecek herhangi bir köpüğü dağıtmak için flakon bir iğne iledelinmelidir.
- Sulandırıldıktan sonra çözelti berrak ve renksiz ilâ açık sarı olmalıdır. Eğer opak partiküller, renkdeğişikliği veya başka yabancı partiküller varsa kullanmayınız.
Seyreltilmesi
3. Hazırlandıktan hemen sonra ürün enjeksiyonluk 9 mg/ml (%0.9) sodyum klorür çözeltisi ile 100ml'ye seyreltilmelidir.
- 100 ml'lik bir infüzyon poşetinden ya da şişesinden hazırlanan ORENCIA flakonlarının hacmine eşithacimde 9 mg/ml (%0.9) sodyum klorür hacmi çekiniz.
- Her bir flakondaki sulandırılmış ORENCIA çözeltisini flakonun yanında verilen

tek kullanımlıksilikonsuz şırıngayı

kullanarak infüzyon poşetine veya şişesine yavaşça ekleyiniz.
- Yavaşça karıştırınız. Poşetteki ya da şişedeki abataseptin son konsantrasyonu eklenen ilaca bağlıdır,ancak 10 mg/ml'den fazla değildir.
- Flakonlardaki kullanılmayan kısımlar derhal lokal gerekliliklere göre atılmalıdır.
4. Sulandırma ve seyreltme işlemleri aseptik şartlarda gerçekleştirildiği zaman, ORENCIA infüzyonçözeltisi hemen veya 2°C - 8°C'de buzdolabında saklanırsa 24 saat içinde kullanılabilir. Uygulamadanönce, ORENCIA çözeltisinde görsel olarak partikül madde ve renk değişikliği teftişi yapılmalıdır.Tamamen seyreltilmiş ORENCIA çözeltisinin tamamı 30 dakikalık bir sürede bir infüzyon seti vesteril, non-pirojenik, proteinlere bağlanması düşük bir filtre (Por büyüklüğü 1.2 mikrometre ya da dahaaz) ile uygulanmalıdır.
5. ORENCIA aynı intravenöz hatta başka ajanlar ile eşzamanlı olarak uygulanmamalıdır. ORENCIA'nın başka ajanlar ile beraber uygulanmasını değerlendirmek için hiç bir fizik veyabiyokimyasal geçimlilik çalışması yapılmamıştır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:Geriyatrik popülasyon:

Dozu ayarlaması gerekmez.

Pediyatrik popülasyon:

Gerekli bilgi için bakınız 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli / Uygulama sıklığı ve süresi

4.3 Kontrendikasyonlar

Abatasepte veya diğer bileşenlerine karşı alerjisi olanlarda; sepsis veya fırsatçı enfeksiyonlar gibi şiddetli ve kontrol edilemeyen enfeksiyonlarda (Bkz. bölüm 4.4) kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Klinik önemi olan etkileşmeler:
TNF-antagonistleri ile kombinasyon
Abataseptin TNF-antagonistleri ile kombinasyonu konusundaki deneyimler sınırlıdır (Bkz. bölüm 5.1). IV Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, TNF-antagonistleri ve plasebo ile tedavi edilen hastalar ilekarşılaştırıldığında, TNF-antagonistleri ve abatasept kombinasyonu alan hastalarda genel enfeksiyonve şiddetli enfeksiyon insidansı artmıştır (Bkz. bölüm 4.5). ORENCIA ve TNF-antagonistleri ileeşzamanlı tedavi önerilmez.
TNF-antagonistleri tedavisinden ORENCIA tedavisine geçen hastalar enfeksiyon bulguları açısından gözlenmelidir (Bkz. bölüm 5.1, çalışma VII).
Özel gruplar:
53'ü 75 yaş üzeri olmak üzere 65 yaşın üzerindeki toplam 323 hasta plasebo kontrollü klinik çalışmalarda abatasept almıştır. Gözlenen etkinlik bu hastalar ile daha genç hastalarda benzerolmuştur.

ORENCIA alan genel hasta popülasyonunda sepsis ve pnömoni dahil ciddienfeksiyonlar rapor edilmiştir (65 yaşın üstü ve altı hastalar). Bu enfeksiyonlardan bazıları fatalolmuştur.

Plasebo ile karşılaştırıldığında, abatasept ile tedavi edilen 65 yaşın üzerindeki hastalardaciddi enfeksiyon ve malignite sıklığı 65 yaşın altında olanlardakinden daha yüksek bulunmuştur. Yaşlıpopülasyondaki enfeksiyon ve malign tümör insidansı genelde daha yüksek olduğundan, yaşlılardikkatle tedavi edilmelidir (Bkz. bölüm 4.8).
Önemli advers ilaç reaksiyonları:
Alerjik reaksiyonlar: Klinik çalışmalarda abatasept uygulaması ile nadiren alerjik reaksiyon bildirilmiş, hastaların alerjik reaksiyonları önlemek için herhangi bir öntedavi görmelerigerekmemiştir (Bkz. bölüm 4.8). Anaflaksi ya da anaflaktik reaksiyonlar ilk infüzyondan sonragörülebilir ve yaşamı tehdit edici olabilir. Pazarlama sonrası deneyimlerde ORENCIA'nın ilkinfüzyonunu takiben bir fatal anafilaksi vakası raporlanmıştır. Eğer herhangi bir ciddi alerjik ya daanafilaktik reaksiyon ortaya çıkarsa, ORENCIA tedavisi derhal kesilmeli ve uygun tedavibaşlatılmalıdır; ayrıca ORENCIA kullanımı kalıcı olarak kesilmelidir.
İmmun sistem üzerindeki etkileri: ORENCIA dahil immun sistemi etkileyen tıbbi ürünler enfeksiyonlara ve malignitelere karşı konak savunmalarını ve aşılara verilen yanıtları etkileyebilir.ORENCIA'nın biyolojik immunosupresif ya da immunomodülatör ajanlar ile eşzamanlı uygulanmasıORENCIA'nın immun sistem üzerindeki etkilerini güçlendirebilir. ORENCIA'nın anakinra ya darituksimab ile kombinasyonunun güvenilirliğini ve etkinliğini değerlendirmek için eldeki kanıtlaryetersizdir.
Enfeksiyonlar: ORENCIA ile ciddi enfeksiyonlar rapor edilmiştir (Bkz. bölüm 4.8). Aktif enfeksiyonları olan hastalarda, enfeksiyonlar kontrol altına alınana kadar, ORENCIA tedavisinebaşlanmamalıdır. Doktorlar tekrarlayan enfeksiyon hikayesi veya enfeksiyonlara yol açabilecek alttayatan nedenleri olan hastalarda ORENCIA kullanmayı düşünürken dikkatli olmalıdırlar. ORENCIAtedavisi görmekteyken yeni bir enfeksiyon geliştiren hastalar yakından gözlemlenmelidir. Hasta ciddibir enfeksiyon geliştirirse ORENCIA tedavisi kesilmelidir.
Plasebo kontrollü klinik çalışmalardaki hastalarda olduğu gibi; ORENCIA dahil olmak üzere immünomodülatör tedavilere başlamadan önce, hastalar tüberkülin deri testi ile latent tüberküloz açısındantaranmalıdır. ORENCIA, tüberküloz taraması pozitif olan hastalarda çalışılmamıştır ve latent tüberkülozuolan hastalarda güvenilirliği bilinmemektedir. ORENCIA kullanan hastalarda raporlanan tüberkülozvakaları mevcuttur. (Bkz. bölüm 4.8) Tüberküloz tarama testi pozitif olan hastalar, ORENCIA tedavisinebaşlamadan önce standart tıbbi yaklaşım ile tedavi edilmelidir.
ORENCIA kullanımında aşağıdaki akış şemasının izlenmesi önerilmektedir;
• ORENCIA kullanım endikasyonu olan hasta Akciğer grafisi ve PPD yapıldıktan sonra GöğüsHastalıkları uzmanına gönderilir.
• Göğüs hastalıkları uzmanı tarafından aktif tüberküloz hastalığı dışlanır.
• PPD 5 mm ve üzeri olan reaksiyonlarda en az 9 ay süreyle INH ile latent TB enfeksiyon tedavisibaşlanır. 1 ay sonra ORENCIA kullanılabilir.
• PPD 0-4 mm reaksiyonu olan hastalarda 7-10 gün sonra ikinci PPD uygulaması yapılır. 5 mm veüzeri çıkanlara INH ile latent TB enfeksiyon tedavisi başlanır. 1 ay sonra ORENCIA kullanılabilir.
• İkinci PPD uygulamasında yine 0-4 mm reaksiyon saptanırsa hastaya IGRA testi (QuantiFERON TBGold ya da T-SPOT.TB) uygulanır. Pozitif saptananlara INH ile latent TB enfeksiyon tedavisibaşlanır. 1 ay sonra ORENCIA kullanılabilir.
• IGRA testi (QuantiFERON TB Gold ya da T-SPOT.TB) negatif çıkan hastalarda tüberküloz temasıda yoksa 3 aylık periyotlarda PPD ve akciğer filmi ile kontrol edilmek üzere koruyucu tedaviverilmeden ORENCIA kullanılabilir.
PPD(+) hastalarda, tüberküloz hastalığının dışlanması ve ilaç kullanımından 1 ay önce başlanıp en az 9 ay sürecek INH tedavisi verilmesi şartı ile ORENCIA kullanılabilir.
Antiromatizmal tedaviler hepatit B reaktivasyonu ile ilişkilendirilmiştir. Bundan dolayı, ORENCIA tedavisine başlanmadan önce, yayınlanan kılavuzlara uygun olarak viral hepatit taraması yapılmalıdır.
ORENCIA gibi immünosüpresiflerle yapılan tedavi, progresif multifokal lökoensefalopatiye (PML) neden olabilir. Tedavi sırasında nörolojik semptomları düşündüren PML oluşması durumunda, tedavikesilmeli ve uygun tanısal önlemler alınmalıdır.
Maligniteler: Plasebo kontrollü klinik çalışmalardaki malignite sıklığı abatasept ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda sırasıyla %1.4 ve %1.1 olmuştur (Bkz. bölüm 4.8). Maligniteleri olduğu bilinenhastalar bu klinik çalışmalara alınmamışlardır. Farelerde yapılan karsinojenisite çalışmalarındalenfomalarda ve meme tümörlerinde artış görülmüştür. Bu gözlemin klinik önemi bilinmemektedir(Bkz. bölüm 5.3). ORENCIA'nın lenfoma dahil insanlarda malignite gelişimindeki potansiyel rolübilinmemektedir. ORENCIA kullanan hastalarda raporlanan non-melanom deri kanserleri mevcuttur.(Bkz. bölüm 4.8) Bütün hastalara, özellikle de cilt kanseri risk faktörü olan hastalara periyodik ciltkontrolleri tavsiye edilir.
Aşılar: Canlı aşılar ORENCIA ile eşzamanlı olarak ya da tedavi tamamlandıktan sonraki 3 ay içinde uygulanmamalıdır. Canlı aşı yapılmış insanlardan ORENCIA alan hastalara sekonder enfeksiyonbulaşması konusunda herhangi bir veri yoktur. ORENCIA dahil immun sistemi etkileyen tıbbi ürünlerbazı aşıların etkilerini zayıflatabilir.
ORENCIA tedavisine başlamadan önce güncel aşılama kılavuzları doğrultusunda juvenil idiyopatik artrit hastalarına o tarihe kadar olan tüm aşıların yapılması önerilmektedir.
ORENCIA'nın pnömokok aşısına verdiği antikor yanıtı üzerindeki etkisini değerlendirmek üzere sağlıklı kişilerde standart 23 valanlı aşı ile pnömokok aşılaması çalışılmıştır. Bu çalışmalar,ORENCIA'nın immün yanıt etkinliğini zayıflatabileceğini; ancak sağlıklı kişilerin 23 valanlıpnömokok aşısına klinik olarak anlamlı veya pozitif immün yanıt verme kapasitesini (Başlangıcakıyasla en az 2 kat artış) anlamlı şekilde engellemediğini göstermiştir. ORENCIA, 23 valanlıpnömokok aşısı uygulanan RA'li hastalarda açık etiketli bir çalışmada değerlendirilmiştir. Pnömokokaşılamasını takiben, ORENCIA uygulanan hastaların büyük bir çoğunluğu (62/112), pnömokokkalpolisakkarid aşısına karşı antikor titrelerinde en az 2 katlık artışla yeterli immün yanıt vermiştir.
Otoimmün prosesler: ORENCIA tedavisinin, yetişkinlerde ve çocuklarda, multipl sklerozun kötüleşmesi gibi otoimmün proseslere yönelik riski artırabileceğine ilişkin teorik bir endişebulunmaktadır. Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, abatasept tedavisi, plasebo tedavisine kıyaslaantinükleer ve anti-dsDNA antikorları gibi otoantikor oluşumunda artışa neden olmamıştır (Bkz.bölüm 4.8 ve 5.3)
Kan glukoz testi: Maltoz içeren parenteral ilaç ürünleri glukoz dehidrojenaz pirrolokinolinekinonlu (GDH-PQQ) test çubuklarının kullanıldığı kan glukoz monitörlerinin yorumlarını etkileyebilir. GDH-PQQ bazlı glukoz monitorizasyon sistemleri ORENCIA'daki maltoz ile reaksiyona girip infüzyongününde kan glukozunun yanlış olarak yüksek görünmesine yol açabilirler. Kandaki glukozunmonitorizasyonu gereken hastalara ORENCIA alırken örneğin glukoz dehidrojenaz nikotin adenindinukleotid (GDH-NAD), glukoz oksidaz ya da glukoz heksokinaz test metodları gibi maltoz ilereaksiyona girmeyen metodları tercih etmeleri önerilmelidir.
Kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar:
Bu tıbbi ürün, en yüksek doz olan 4 flakon için 1.5 mmol (Ya da 34.5 mg) sodyum içermektedir (Her flakonda 0.375 mmol ya da 8.625 mg). Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar içingözününde bulundurulmalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Popülasyon farmakokinetiği analizlerinde metotreksatın, NSAID'ların ve kortikosteroidlerin abataseptin klerensi üzerinde herhangi bir etkisi fark edilmemiştir (Bkz. bölüm 5.2).
Sülfasalazin, hidroksiklorokin ya da leflunomid ile kombinasyon halinde abatasept kullanımında, herhangi bir majör güvenlilik sorunu tanımlanmamıştır.
TNF-antagonistleri ile kombinasyon
Abataseptin TNF-antagonistleri ile kombinasyonuna ait deneyimler sınırlıdır (Bkz kısım 5.1). TNF-antagonistleri abataseptin klerensini etkilemese de, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda abatasept ve TNF- antagonistleri ile eşzamanlı tedavi gören hastalar yalnız TNF-antagonistleri ile tedavi edilenhastalardan daha fazla enfeksiyon ve ciddi enfeksiyon geliştirmiştir. Dolayısıyla, ORENCIA ve TNF-antagonistlerinin birlikte tedavisi önerilmez.
İmmun sistemi etkileyen diğer ajanlar ve aşılar ile kombinasyon
ORENCIA dahil immun sistemi etkileyen tıbbi ürünler enfeksiyonlara ve malignitelere karşı konak savunmalarını ve aşılara verilen yanıtları etkileyebilir. ORENCIA'nın biyolojik immunosupresif ya daimmunomodülatör ajanlar ile eşzamanlı uygulanması ORENCIA'nın immun sistem üzerindekietkilerini güçlendirebilir. ORENCIA'nın anakinra ya da rituksimab ile kombinasyonunungüvenilirliğini ve etkinliğini değerlendirmek için eldeki kanıtlar yetersizdir.
Canlı aşılar ORENCIA ile eşzamanlı olarak ya da tedavi tamamlandıktan sonraki 3 ay içinde uygulanmamalıdır. Canlı aşı yapılmış insanlardan ORENCIA alan hastalara sekonder enfeksiyonbulaşması konusunda herhangi bir veri yoktur. ORENCIA dahil immun sistemi etkileyen tıbbi ürünlerbazı aşıların etkilerini zayıflatabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara özgü etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyona ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar ORENCIA tedavisi boyunca ve abatasept tedavisinin son dozundan itibaren 14 hafta süreyle etkin korunma yöntemleri uygulanmalıdır.

Gebelik dönemi:

Abataseptin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.
Preklinik embriyo-fetal gelişim çalışmalarında insanlarda EAA bazında 10 mg/kg dozun 29 katına kadar dozlarda hiç bir istenmeyen etki gözlenmemiştir. Sıçanlarda pre ve postnatal gelişme çalışmalarındainsanlarda EAA bazında 10 mg/kg dozun 11 katı dozlarda immun fonksiyonda sınırlı değişikliklergözlenmiştir (Bkz kısım 5.3). ORENCIA gerekli olmadıkça (Kesinlikle şart değilse) gebelik dönemindekullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi:

Abataseptin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar (Sıçanlar) üzerinde yapılan çalışmalar abataseptin sütle atıldığını göstermektedir.
ORENCIA tedavileri süresince ve abatasept tedavisinin son dozunu takiben 14 hafta boyunca kadınlar emzirmemelidirler.

Üreme yeteneği/ Fertilite:

ORENCIA'nın insan fertilitesi üzerindeki potansiyel etkisini araştıran çalışmalar yapılmamıştır. Sıçanlarda abataseptin erkek ya da dişi fertilitesi üzerine istenmeyen bir etkisi olmamıştır (Bkz. bölüm5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ORENCIA'nın araç ve makine kullanma yeteneğini etkileyip etkilemediği bilinmemektedir. Ancak, bazı kişilerde sersemlik veya bulantı yapabilir (Bkz. bölüm 4.8). Bu nedenle hastalar uyarılmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Yetişkinlerde istenmeyen etkiler
Abatasept altı IV plasebo kontrollü klinik çalışmada aktif romatoid artriti olan hastalarda araştırılmıştır (2111 hasta ORENCIA ve 1099 hasta plasebo ile)
Abatasept ile yapılan IV plasebo kontrollü klinik çalışmalarda abatasept ile tedavi edilen hastaların %51.8'sinde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %46.4'ünde advers ilaç reaksiyonları (ADR) raporedilmiştir. Abatasept ile tedavi edilen hastalarda en sık (> %5) rapor edilen yan etkiler başağrısı,bulantı ve üst solunum yolu enfeksiyonları olmuştur. İstenmeyen etkiler nedeniyle tedaviyikesen hasta oranı abatasept ile tedavi edilen grupta %3.3, plasebo grubunda %2.0 olmuştur.
Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimlerde gözlenen yan etkilerin listesi aşağıdaki kategoriler kullanılarak sistem organ sınıfı ve sıklığına göre sunulmuştur:
Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1000 ila <1/100); seyrek (> 1/10000 ila < 1/1000); çok seyrek (< 1/10000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Üst solunum yolu enfeksiyonu (Trakeit ve nazofarenjit dahil)
Yaygın: Alt solunum yolu enfeksiyonu (Bronşit dahil), üriner sistem enfeksiyonu, herpes simplex, pnömoni, influenza, rinit
Yaygın olmayan: Diş enfeksiyonu, onikomikoz, herpes zoster, sepsis, muskuloskeletal enfeksiyonlar,
deri apsesi, piyelonefrit
Seyrek: Bakteremi, gastrointestinal enfeksiyon

Benign ve malign neoplazmlar (kistler ve polipler dahil)

Yaygın olmayan: Bazal hücreli karsinoma, deride papilloma Seyrek: Lenfoma, malign akciğer neoplazması

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Lökopeni
Yaygın olmayan: Trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Depresyon, anksiyete, uyku bozukluğu (İnsomnia dahil)

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Başağrısı, sersemlik, parestezi Yaygın olmayan: Migren

Göz hastalıkları

Yaygın: Konjunktivit
Yaygın olmayan: Görüş netliğinde azalma, göz kuruluğu

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Vertigo

Kardiyak bozukluklar

Yaygın olmayan: Taşikardi, bradikardi, çarpıntılar

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipertansiyon, yüzde ve boyunda kızarma, kan basıncında artış Yaygın olmayan: Hipotansiyon, ateş basması, vaskulit, kan basıncında azalış

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın: Öksürük
Yaygın olmayan: Bronkospazm, hırıltı, dispne Seyrek: Boğazda sıkışma

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Karın ağrısı, diyare, bulantı, dispepsi, ağıziçi ülser, aftöz stomatit, kusma Yaygın olmayan: Gastrit

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın: Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik (Transaminazların yükselmesi dahil)

Deri ve deri altı hastalıklar

Yaygın: Döküntü (Dermatit dahil), alopesi, prurit
Yaygın olmayan: Çürük eğiliminde artış, kuru cilt, hiperhidroz, eritem, psöriazis

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Ekstremitelerde ağrı Yaygın olmayan: Artralji

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Amenore, menoraji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Yorgunluk, asteni
Seyrek: Gribe benzer hastalık, vücut ağırlığında artış
Ek bilgi Enfeksiyonlar
IV Plasebo kontrollü çalışmalarda abatasept alan hastaların %23.1'sinde ve plasebo alan hastaların %20.7'inde tedaviyle ilişki olasılığı en az olan enfeksiyonlar rapor edilmiştir.
Abatasept ile tedavi edilen hastaların %1.8'inde ve plasebo hastalarının %1.1'inde tedaviyle ilişki olasılığı en az olan ciddi enfeksiyonlar bildirilmiştir. Abatasept ile tedavi edilen en az bir hastada(Hastaların %0.1-0.4) rapor edilen ciddi enfeksiyonlar şunlardır: pnömoni, bronşit, sellülit, akutpiyelonefrit, üriner sistem enfeksiyonu, divertikülit, intestinal abse, lokalize
enfeksiyon, deri absesi, kas ve iskelet enfeksiyonları, sepsis, ampiyem, hepatit E ve tüberküloz (Bkz. bölüm 4.4).
16,671 hasta yılında abatasept uygulanan 6028 hastada yapılan (IV, SC) çift kör ve açık klinik çalışmalarda ciddi enfeksiyon insidansı her 100 hasta yılında 2.57 olup yıllık insidans 7 yıllık tedavisüresince aynı kalmıştır.
Maligniteler
IV Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda 1829 hasta-yıl boyunca abatasept ile tedavi edilen 2111 hastanın 29'unda ve 849 hasta-yıl boyunca plasebo ile tedavi edilen 1099 hastanın 12'sinde malignitebildirilmiştir.
Çift kör ve açık etiketli klinik çalışmalarda 16,671 hasta-yılı boyunca abatasept ile tedavi edilen 6028 hastada, her 100 hasta-yılında 1,35 malignite rapor edilmiştir ve yıllık insidansı 7 yıllık tedavisüresince aynı kalmıştır. Her 100 hasta-yılında non-melanom deri kanseri görülme sıklığı 0,64 , solidorgan kanseri görülme sıklığı 0,62 ve hematolojik malignite görülme sıklığı 0,10'tür. En sık raporedilen solid organ kanseri akciğer kanseridir (Her 100 hasta-yılında 0,14) ve en sık rapor edilenhematolojik malignite lenfomadır (Her 100 hasta-yılında 0,06 ) ve yıllık insidans oranları 7 yıllıktedavi süresince aynı kalmıştır.
Gözlenen malignitelerin görülme sıklığı yaş ve cinsiyetin birbirine uygun olduğu bir romatoid artrit popülasyonundan beklenen ile tutarlı olmuştur (Bkz. bölüm 4.4).
İnfüzyona bağlı reaksiyonlar
Çalışma III ve IV ve V'te (Bkz. bölüm 5.1) infüzyona bağlı akut olaylar (İnfüzyon başladıktan sonra 1 saat içinde ortaya çıkan advers reaksiyonlar) abatasept ile tedavi edilen hastalarda plasebo ile tedaviedilenlerden daha sık görülmüştür (Abatasept: %9.8, plasebo: %6.7). Abatasept ile en sık rapor edilenolaylar (%1-2) sersemlik, başağrısı ve hipertansiyondur.
Abatasept ile tedavi edilen hastaların > %0.1'inde ve < %1'inde rapor edilen infüzyona bağlı akut olaylar örneğin hipotansiyon, kan basıncında artış, kan basıncında azalma ve dispne gibikardiyopulmoner semptomlardır; diğer semptomlar ise bulantı, yüzde ve boyunda kızarıklık, ürtiker,öksürük, hipersensitivite, prurit, döküntü ve hırıltılı nefes almadır. Bu reaksiyonların çoğu hafif ilâorta şiddette seyretmiştir.
Herhangi bir enjektabl protein ile tedavi sırasında hipersensitivite reaksiyonları görülebilir. Hastaların hipersensitivite reaksiyonlarını önlemek için önceden tedavi edilmesi gerekmeyen klinik çalışmalardaORENCIA uygulaması ile aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir.
Çift kör ve açık etiketli uzun dönem deneyimlerde, anaflaksi sıklığı nadir oranda kalmıştır. Hipersensitivite reaksiyonları nadiren ortaya çıkmıştır. ORENCIA infüzyonunu takiben 24 saatiçerisinde meydana gelen hipotansiyon, ürtiker ve dispne gibi, potansiyel olarak ilaca karşı aşırıduyarlılık ile ilişkilendirilen diğer olaylar yaygın değildir. .
Anafilaksi veya anafilaktoid reaksiyonlar, ilk infüzyonu takiben meydana gelebilir ve yaşamı tehdit edici olabilir. Pazarlama sonrası deneyimde, ORENCIA'nın ilk infüzyonunu takiben ölümcül biranafilaksi vakası bildirilmiştir. Eğer anafilaktoid veya başka bir ciddi alerjik reaksiyon meydanagelirse, ORENCIA uygulaması derhal kesilmeli ve uygun tedavi başlatılmalıdır ve ORENCIAkullanımı kalıcı olarak kesilmelidir.
Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) olan hastalarda advers ilaç reaksiyonları Çalışma IV'te abatasept ile tedavi edilen 37, plasebo ile tedavi edilen 17 KOAH hastası vardı.Abatasept ile tedavi edilen KOAH hastaları plasebo ile tedavi edilenlerden daha sık advers ilaçreaksiyonu geliştirmiştir (Sırasıyla %51.4 ve %47.1). Abatasept ile tedavi edilen hastalarda plasebo iletedavi edilen hastalardan daha sık solunum bozuklukları görülmüştür (Sırasıyla %10.8 ve %5.9);bunlara KOAH alevlenmesi ve dispne dahildir. Abatasept ile tedavi edilip KOAH alevlenmesi (37hastanın 1'i [%2.7]) ve bronşit (37 hastanın 1'i [%2.7]) dahil ciddi advers reaksiyon geliştiren KOAHhastası yüzdesi plasebo ile tedavi edilen KOAH hastası yüzdesinden daha fazladır (%5.4 ve %0).
Otoimmün süreçler
Abatasept tedavisi, plasebo ile karşılaştırıldığında, otoantikor oluşumunda artışa yol açmamıştır. Otoimmün bozukluk insidansı çift kör deneyime kıyasla (100 hasta yılında 2.07) açık etiketli deneyimsırasında (100 hasta yılında 1.63) stabil kalmıştır. En yaygın bildirilen otoimmün ilişkili bozukluk açıketiketli dönem sırasında psoriazis, vaskülit ve Sjogren sendromu idi.
İmmunojenisite
8 yıla kadar abatasept ile tedavi edilen 3985 romatoid artrit hastasında ELISA tayinleri ile abatasept molekülüne yönelik antikorlar değerlendirilmiştir. 3877 hastanın 187'si (%4.8) tedavi esnasında anti-abatasept antikor geliştirmişlerdir. Abatasept kesildikten en az 42 gün sonra anti-abatasept antikordeğerlendirmesi yapılan 1888 hastanın 103'ü (% 5,5) seropozitif bulunmuştur.
CTLA-4'e bağlanma aktivitesi konfirme edilen örneklerde nötralize edici antikor varlığı değerlendirmesi yapılmıştır. Değerlendirilebilen 48 hastanın yirmi ikisinde belirgin nötralize ediciaktivite gösterilmiştir. Nötralize edici antikor gelişiminin potansiyel klinik anlamı bilinmemektedir.Genel olarak, antikor gelişimi ile klinik yanıt veya advers olay arasında bariz bir korelasyon yoktur.Ancak, antikor geliştiren hasta sayısı kesin bir değerlendirme yapmak için çok az olmuştur.İmmünojenisite analizleri ürüne özgü olduğundan, antikor oranlarının diğer ürünlerle karşılaştırılmasıuygun değildir.
Poliartiküler juvenil idiyopatik artrit tanısı konulan pediatrik hastalarda istenmeyen etkiler
ORENCIA yaşları 6 ila 17 arasında olan ve poliartiküler juvenil idiyopatik artrit (JIA) bulunan 190 pediatrik hastada incelenmiştir (Bkz bölüm 5.1). Yan etkiler (çalışmanın 4 aylık açık etiketlidöneminde meydana gelen yan etkiler) pediatrik hastalarda bildirilen aşağıdaki yan etkilerdışındaerişkinlerde görülene benzer tip ve sıklıktaydı.
Yaygın: üst solunum yolu enfeksiyonu (Sinüzit, nazofarenjit ve rinit dahil), kulak iltihabı (İç kulak-dış), hematüri, pireksi.
Enfeksiyonlar
Enfeksiyonların tipi ayaktan tedavi gören pediatrik popülasyonda yaygın şekilde görülenle uyumluydu. Enfeksiyonlar sekelsiz iyileşmiştir. ORENCIA ile tedavinin ilk 4 ayında bir adet ciddienfeksiyon (Varisella) bildirilmiştir.
İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar
Bu çalışmada, ORENCIA tedavisi gören JIA tanılı 190 hastadan birinde (%0.5) bronkospazm ve ürtikeri içeren ardışık nitelikte olmayan infüzyon reaksiyonları nedeniyle tedavi kesilmiştir. A, B ve Cperiyotları sırasında akut infüzyonla ilişkili reaksiyonlar sırasıyla %4, %2 ve %3 sıklıkta meydanagelmiş olup, erişkinlerde bildirilen reaksiyon tipleriyle uyumluydu.
İmmünojenisite
Poliartiküler JIA bulunan hastalarda ORENCIA ile tekrarlayan tedaviyi takiben, tüm abatasept molekülüne veya abataseptin CTLA-4 bölümüne yönelik antikorlar ELISA ile değerlendirilmiştir.Hastalara abatasept tedavisi verilirken seropozitivite oranı Periyot A'da %0.5 (1/189), Periyot B'de%13.0 (7/54) ve Periyot C'de %12.8 (19/148) idi. Periyot B'de plaseboya randomize edilen(Dolayısıyla 6 aylık süreye kadar tedavinin kesildiği) hastalarda seropozitivite oranı %40.7 idi (22/54).Anti-abatasept antikorları genelde geçici olup düşük titreye sahipti. Periyot B'de plasebo verilenhastalarda eşzamanlı metotreksat (MTX) uygulanmamasının daha yüksek seropozitivite oranı ileilişkili olmadığı düşünülmektedir. Antikorların varlığı, yan etkiler veya infüzyon reaksiyonlarıyla veyaetkinlik veya serum abatasept konsantrasyonlarında değişikliklerle ilişkilendirilmemiştir. Altı ayakadar süren çift kör dönem sırasında ORENCIA tedavisi kesilen 54 hastadan hiç birinde ORENCIAtekrar başlandığında infüzyon reaksiyonu meydana gelmemiştir.
Açık etiketli uzatma dönemi
Açık etiketli uzatma döneminde tedaviye devam edildiğinde gözlenen yan etkiler, Periyot C'de (Açık uzatma periyodu) multipl skleroz tanısı konulan bir hasta dışında, erişkin hastalarda görülene benzertipteydi.
50 mg/kg'a kadar intravenöz dozlar belirgin bir toksik etki görülmeden uygulanmıştır. Doz aşımı halinde, hastanın advers reaksiyon bulgu ve semptomları açısından gözlemlenmesi ve uygunsemptomatik tedaviye başlanması önerilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup : selektif immunosupresif ajanlar ATC kodu : L04AA24
Abatasept insan immunoglobulini G1'in modifiye edilmiş olan bir Fc porsiyonuna bağlı bulunan insan sitotoksik T-lenfositi ile ilişkilendirilen antijen 4'ün (CTLA-4) ekstrasellüler alanından oluşan birfüzyon proteinidir. Abatasept Çin hamsteri over hücrelerinden rekombinant DNA teknolojisi ileüretilir.
Etki mekanizması
Abatasept, T hücrelerinin aktivasyonunu azaltarak adaptif immün yanıtın anahtar ko-stimülatör sinyalini modüle eder. Abatasept antijen spesifik TNFa'yı, interferon-y'yı ve T lenfositlerinininterlökin-2 üretimini düşürür.
Farmakodinamik etkileri
Romatoid artritli hastalarda abatasept monoterapisi (Plasebo, 0.5 mg/kg, 2 mg/kg ve 10 mg/kg) ve metotreksat ile kombine olarak (Plasebo, 2 mg/kg ve 10 mg/kg) klinik doz bulma çalışmalarıyapılmıştır. T lenfositi aktivasyonunun bir belirteci olan çözünebilir interlökin-2 reseptörünün;romatoid arttritte aktive sinoviyal makrofajların ve fibroblasta benzer sinoviositlerin bir ürünü olanserum interlökin-6'nın; plazma hücrelerinin ürettiği bir otoantikor olan romatoid faktörün; veenflamasyonun bir akut faz reaktanı olan C-reaktif proteinin serum düzeylerinde abatasept ile dozabağlı azalmalar gözlenmiştir. Ayrıca, kıkırdağı yıkan ve dokuyu yeniden oluşturan matriksmetalloproteinaz-3'ün serum düzeyleri de azalmıştır. Serum TNFa'da da düşüşler gözlenmiştir.Sinoviyal biyopsilerde abatasept tedavisi T lenfositlerinden ve makrofajlardan türeyen proenflamatuarsitokin ekspresyonunda azalma ile bağlantılı bulunmuştur. Bu değişiklikler bu selektif kostimülasyonmodülatörünün etki mekanizması ile uyumludur.

Yetişkin romatoid artritte klinik etkililik ve güvenlilik

Çalışma II, III ve VI'da, sırasıyla metotreksata yetersiz yanıt veren, bir TNF inhibitörüne yetersiz yanıt veren ve daha önce metotreksat almamış olan hastalarda plaseboya kıyasla IV abataseptinetkililiği ve güvenliliği değerlendirilmiştir. Ayrıca, Çalışma V'te plaseboya kıyasla abatasept veinfliksimabın güvenliliği ve etkililiği araştırılmıştır.

Klinik yanıt

ACR yanıtı
Çalışma II ve III'te abatasept ile tedavi edilen hastalarda ilk doz uygulandıktan sonra (15. gün) plasebo ile karşılaştırıldığı zaman ACR 20 yanıtında istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme gözlenmiş ve buiyileşme bütün çalışma süresi boyunca anlamını korumuştur. Çalışma VI'da 29. günde metotreksat +plasebo verilen hastalara kıyasla abatasept + metotreksat verilen hastalarda ACR 20 yanıtındaistatistiksel açıdan anlamlı düzelme gözlenmiş olup bu düzelme çalışma süresince korunmuştur.Çalışma II'de 6 ayda ACR 20 yanıtı vermeyen hastaların %43'ü 12 ayda ACR 20 yanıtına ulaşmıştır.

iasta Yüzdesi

	Intravenöz Uygulama
	MTX-Naif	Metotreksata(MTX) Yetersiz Yanıt	TNF-antagonistine Yetersiz Yanıt
	Çalışma VI	Çalışma II	Çalışma III
Yanıt Oranı	Abatasept3 Placebo +MTX +MTXn = 256 n = 253	Abatasepta Placebo +MTX +MTXn = 424 n = 214	Abatasepta Plasebo +DMARDb +DMARDbn = 256 n = 133
ACR 20 15. Gün 3.ay6.ay12.ay	%24 %18 %64n %53%75f %62%76i %62	%23* %14 %62*** %37%68*** %40%73*** %40	%18** %5 %46*** %18%50*** %20NAd NAd
ACR 50 3.ay 6.ay 12.ay	%40t %23 %53J %38%57J %42	%32*** %8 %40*** %17%48*** %18	%18** %6 %20*** %4NAd NAd
ACR 70 3.ay 6.ay 12.ay	%19f %10 %32f %20%43t %27	%13*** %3 %20*** %7%29*** %6	%6ff %1 %10** %2NAd NAd
Majör Klinik Yanıt c	%27J %12	%14*** %2	NAd NAd
DAS28-CRP Remisyonu e 6.ay 12.ay	%28J %15 %41J %23	NA NA NA NA	NA NA NA NA

* p<0,05, abatasepte karşı plasebo. ** p<0,01, abatasepte karşı plasebo. *** p<0,001, abatasepte karşı plasebo. f p <0,01, abatasept+ MTX'a karşı MTX+ plasebo { p <0,001, abatasept+ MTX'a karşı MTX+ plaseboff p <0,05, abatasept+ MTX'a karşı MTX+ plaseboa Yaklaşık 10 mg/kg'lık sabit doz (Bkz. bölüm 4.2).b Eşzamanlı DMARD'lar şunlardan biri ya da daha fazlasıdır: metotreksat, klorokin/hidroksiklorokin, sulfasalazin,leflunomid, azatiyoprin, altın, ve anakinra.
c Majör klinik yanıt 6 ay boyunca devamlı olarak ACR 70 yanıtı verilmesi olarak tanımlanmıştır. d 6 ay sonra hastalara açık çalışmaya girme fırsatı sunulmuştur.e DAS28-CRP Remisyonu: DAS28-CRP skoru < 2,6 olarak tanımlanır
Çalışma II, III, ve VI'nın açık etiketli uzantılarında, sırasıyla 5 yıl, 5 yıl ve 2 yıllık abatasept tedavi süreleri boyunca sürekli ACR 20, 50, ve 70 yanıtları gözlemlenmiştir. Çalışma II'de, 5. yılda 270hastada ACR yanıtları değerlendirilmiş ve %84 ACR 20 yanıtı, %61 ACR 50 yanıtı ve %40 ACR 70yanıtı bulunmuştur. Çalışma III'te, 5. yılda 91 hastada ACR yanıtları değerlendirilmiş ve %74 ACR 20yanıtı, %51 ACR 50 yanıtı ve %23 ACR 70 yanıtı tespit edilmiştir. Çalışma VI'da, 2. yılda232 hastada ACR yanıtları değerlendirilmiş ve %85 ACR 20 yanıtı, %74 ACR 50 yanıtı ve %54 ACR70 yanıtı tespit edilmiştir.
Örneğin sabah sertliği gibi ACR yanıt kriterlerine dahil olmayan diğer romatoid artrit hastalık aktivitesi ölçümlerinde abatasept ile plasebodan daha fazla iyileşme görülmüştür.
DAS28 yanıtı
Hastalık aktivitesi ayrıca Hastalık Aktivitesi Skoru 28 (DAS28) ile değerlendirilmiştir. Çalışma II, III, V ve VI'te plasebo ile karşılaştırıldığında tedavi grubunda belirgin DAS düzelmesi olduğu bulunmuştur(Tablo 2'ye bakınız).
Çalışma III'te 12. ayda abatasept ile tedavi edilen hastalardaki ortalama 2.9'luk DAS28 iyileşmesi plasebo ile tedavi edilen hastalarda gözlenen ortalama 1.5'lik iyileşmeden anlamlı şekilde daha fazlaolmuştur (p<0.001). 12. ayda abatasept ile tedavi edilen hastaların %17'sinde, buna karşın plasebo iletedavi edilen hastaların %2'sinde DAS28 olarak tanımlanan remisyona ulaşılmıştır (p<0.001).
Yalnızca yetişkinleri içeren çalışma VI'da 1. yılda metotreksat + plasebo grubu ile karşılaştırıldığında (%23) abatasept + metotreksat grubunda (%41) anlamlı olarak daha yüksek oranda hastada DAS28(CRP)-tammlı remisyon Skor < 2.6) elde edilmiştir. 365. günde abatasept grubunda gözlenen yanıt 2yıllık süre boyunca korunmuştur.
Çalışma IIfte, 6.ayda, abatasept ile tedavi edilen hastalarda gözlenen DAS28 iyileşmesi plasebo ile tedavi edilen hastalardakinden anlamlı şekilde daha fazla olmuştur (sırasıyla 2.0 ve 0.7 ünite azalma; p<0.001). 6ayda abatasept ile tedavi edilen hastaların %10'u, buna karşın plasebo ile tedavi edilen hastaların %1'iDAS28 olarak tanımlanan remisyon elde etmiştir (p=0.007).

Radyografik yanıt

Çalışma II ve VI'da iki yıllık bir dönemde radyografik olarak eklemlerdeki yapısal zararlar değerlendirilmiştir. Sonuçlar Genant modifiye total Sharp skoru (TSS) ile komponentleri olan erozyonskoru ve eklem aralığında daralma (JSN) skoru kullanılarak ölçülmüştür.
Çalışma II'de, 12 aylık tedaviden sonra abatasept/metotreksat yapı zararının progresyonunun hızını plasebo/metotreksata kıyasla düşürmüştür. Abatasepte randomize edilen hastalarda 2. yılda yapısalhasar progresyonunun hızı 1. yılda olduğundan anlamlı oranda daha düşük bulunmuştur (p<0,0001).
Çalışma III'ün açık etiketli uzatmasında başlangıçta abatasept/metotreksata randomize edilen hastaların %75'i (n=324) TSS ile radyolojik olarak değerlendirilmiştir. Abatasept/metotreksat ile 2 yıllık tedaviyitakiben, yapısal hasarın progresyon hızında daha da azalma gözlenmiştir. Başlangıçta abatasepterandomize edilip açık uzatmaya katılan hastaların yüzde ellisinde (%50) 2. yılda yapısal hasardaprogresyon görülmemiştir; 2. yılda sıfır veya daha düşük olan TSS değişikliği de bunu gösterir.Abatasept/metotreksat ile 1 yıl tedaviden sonra radyografik progresyon kaydetmeyen hastaların yüzdeseksenaltısında (%86) 2. yılda da progresyon gözlenmemiştir. ORENCIA /metotreksat ile 5 yıllıktedavinin ardından, hastaların %45'inde başlangıca göre TSS'de sıfır ya da daha az değişimedayanarak radyografik ilerleme olmadığı görülmüştür.
Çalışma VI'da 12. ayda abatasept+metotreksat verilen hastaların %61 (148/242) ve
metotreksat+plasebo verilen hastaların %53'ünde (128/242) hiç ilerleme görülmemiştir (TSS <0).

Fiziksel Fonksiyon Yanıtı

Fizik fonksiyondaki iyileşme Çalışma II, III, V ve Vl'da Sağlık Değerlendirme Anketi Dizabilite İndeksi (HAQ-DI) ile, Çalışma I'de modifiye bir HAQ-DI ile ölçülmüştür. Çalışma II, III ve VI'nın sonuçlarıTablo 2'de gösterilmiştir. Bütün çalışmalarda (Çalışma I-IV) HAQ-DI'de abataseptin başlangıçtagösterdiği iyileşme plasebodan kayda değer şekilde daha fazla olmuş ve klinik olarak anlamlı iyileşmegösteren hasta oranı plasebo ile karşılaştırılınca abatasept grubunda dikkati çekecekkadar daha fazla olmuştur (başlangıçtan itibaren HAQ-DI'de > 0.3 birim azalma).
Çalışma II'de 12. ayda klinik olarak anlamlı iyileşme gösteren hastaların %88'i 18. ayda, ve %85'i 24. ayda yanıtlarını devam ettirmişlerdir. Çalışma I, II, III ve VI'nın açık dönemlerinde fizik fonksiyondakiiyileşme sırasıyla 7., 5., 5. ve 2. yıllarda korunmuştur.
Çalışma V: plaseboya karşı abatasept ya da infliksimab
Metotreksata yetersiz yanıt veren hastalarda abataseptin ya da infliksimabın güvenilirliğini ve etkinliğini plaseboya karşı değerlendirmek için bir randomize, çift-kör çalışma yürütülmüştür (Çalışma V). Primersonuç 6. ayda plasebo ile karşılaştırılınca abatasept veya infliksimab ile tedavi edilen hastalarda hastalıkaktivitesindeki ortalama değişiklik ve sonrasında 12. ayda abataseptin ve infliksimabın çift-körgüvenilirlik ve etkinlik değerlendirmesidir. Abatasepte 156, infliksimaba 165 ve plaseboya 110 hastarandomize edilmiştir. Çalışmanın plasebo kontrollü porsiyonunda, altıncı ayda, plasebo ilekarşılaştırılınca abatasept ve infliksimab ile DAS28'de daha fazla iyileşme (p<0.001) gözlenmiştir;abatasept ve infliksimab grupları arasında benzer sonuçlar alınmıştır. Bu iyileşme 6. aydan sonraabatasept alan hastalarda ayrıca artmış, hastalık aktivitesi 12. ayda infliksimab ile karşılaştırıldığı zamanabatasept ile daha da azalmıştır (0.62 ünitelik fark, %95 CI [0.29, 0.96]). 12. ayda hastalık aktivitesi
düşük olan abatasept hastalarının oranı infliksimab hastalarından daha yüksek olmuştur (%13'lük fark, %95 CI [2.1, 23.7]). Bu sonuçlar Çalışma Il'ninkiler ile tutarlı olmuştur.Çalışma V'teki ACR yanıtlarıDAS28skoru ile tutarlı olmuştur. Çalışmanın açık etiketli dönemi, başlangıçta abatasept grubunarandomize edilen hastalar için abataseptin etkinliği koruma yeteneği ve infliksimab ile tedaviyi takibenabatasept grubuna değiştirilen hastalardaki etkinlik yanıtının değerlendirilmesini sağlamıştır. OrtalamaDAS28 skorunda 365. günde başlangıca göre sağlanan düşüş (-3.06) abatasept ile tedaviye devamedilen hastalarda 729. güne kadar korunmuştur (-3.34). Başlangıçta infliksimab ile tedavi edilip, dahasonra abatasept grubuna geçirilen hastalarda ortalama DAS28 skorunda 729. günde (3.29 ) 365. Güneoranla (2.48) bir düzelme söz konusuydu.
6. ayda, tedaviye bağlı olduğu düşünülen ciddi enfeksiyonların sıklığı abatasept grubunda %1.3,infliksimab grubunda %2.4 ve plasebo grubunda %0.9 olmuştur. Tedavinin 365. gününde ciddienfeksiyon sıklığı abatasept grubunda %1.3 ve infliksimab grubunda %6.1 olmuştur. Bu çalışmadaabatasept ve plasebo gruplarında ciddi oportunistik enfeksiyonlar gözlenmemiştir. Infliksimab grubundaiki ciddi tüberköloz vakası (Bir fatal disemine peritoneal hastalık, bir non-fatal pulmoner hastalık vakası)ve birer ciddi pnömositis pnömonisi, herpes zoster ve herpes ensefalitis vakası rapor edilmiştir. 197.günde ikisi abatasept grubunda (Mesane kanseri), ikisi infliksimab grubunda (Fibrosarkom ve malignanorektal neoplazm) ve biri plasebo grubunda (Bazal hücreli karsinoma) olmak üzere dört non-fatalneoplazma rapor edilmiştir. 197. günden 365. güne kadar ne abatasept grubunda ne de infliksimabgrubunda hiç bir yeni malignite bildirilmemiştir. 6. ayda abatasept grubunda (Vaskülit) ve plasebogrubunda (Lökositoklastik vaskülit) birer vakada otoimmun hastalıklar ortaya çıkmıştır; 12. aya kadarrapor edilen başka bir olay yoktur. Abatasept grubunun %1.7'sinde, infliksimab grubunun %32.2'sindeve plasebo grubunun %4.9'unda antinükleer antikorlar gelişmiştir. Abatasept grubunun %0.8'inde,infliksimab grubunun %38.6'sında ve plasebo grubunun %4.3'ünde anti-DS-DNA antikorlarıgelişmiştir. İnfüzyona bağlı akut advers olay sıklığı abatasept grubunda %5.1, infliksimab grubunda%18.2 ve plasebo grubunda %10.0 olmuştur. 12. ayda abatasept ve infliksimab gruplarında benzergözlemler yapılmıştır.
Poliartiküler idiyopatik artritte pediatrik popülasyon
En az bir DMARD'a veya bir biyolojik ajana yetersiz yanıt veren veya tolere edemeyen 6 ila 17 yaşları arasındaki orta şiddette veya şiddetli aktif JIA'lı çocuklar ve adolesanlar bu çalışmaya dahiledilmiştir. ORENCIA'nın etkinlik ve güvenilirliği üç periyottan oluşan bir çalışmadadeğerlendirilmiştir.
Çalışmaya dahil edilen hastaların yaşı ortalama 12.4 olup ortalama hastalık süresi 4.4 yıldı.
Hastalarda başlangıçta aktif eklem (Ortalama 16) ve hareket kaybı olan eklem (Ortalama 16)yüksek C-reaktif protein (CRP) düzeyleri (Ortalama, 3.2 mg/dl) ve ESH ile (Ortalama, 32 mm/s) aktif hastalık mevcuttu.
Periyot A'da hastaların tümüne 1, 15, 29, 57 ve 85. günlerde 10 mg/kg abatasept verilmiş ve hastalar 113. günde değerlendirilmiştir. Periyot A bitiminde ACR Pedi 30 yanıtı elde edilen hastalar 6 aylıksürede veya JIA hastalığı alevlenene kadar ORENCIA veya plasebo uygulanmak üzere Periyot B'deçift kör, tedavi kesme fazına randomize edilmiştir.Periyot A ve B de ACR pedi yanıtı alınan veyaalınamayan tüm hasatlar açık etiketli olarak Periyot C ye devam etmişlerdir. Periyot A , Periyot B vePeriyot C'de 5 yıllık maruz kalma sonrasında yanıt oranları Tablo 3'te özet halinde sunulmaktadır:

Tablo 3: ACR Yanıtı veya İnaktif Hastalık Bulunan Poliartiküler JIA Hastalarının Oranı (%)

	Periyot A Bitimi (113. Gün)	Periyot B Bitimi3 (169. Gün)		Periyot Cb (589. Gün)
	Abatasept	Abatasept	Plasebo	Periyot B'de Abatasept grubu	Periyot B'de Plasebo grubu	Periyot A'da yanıt vermeyen hastalar
	n = 190	n = 58	n = 59	n = 33	n = 30	n = 13
ACR30	65	85	68	97	87	69
ACR50	50	79	53	94	80	69
ACR70	28	55	31	79	63	54
ACR90	13	41	15	67	40	39
İnaktif hastalık	Değerlendirilmemiştir	31	10	52	33	31

^a 169. Günde Periyot C'de tedavi gören hastalar için son gözlemin ileriye taşınması (LOCF) ^b Gözlendiği gibi

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:
Multipl intravenöz infüzyonlardan sonra (1., 15., 30. günler, sonra dört haftada bir) abataseptin romatoid artritli hastalardaki farmakokinetiği 2 mg/kg ilâ 10 mg/kg doz aralıklarında dozla orantılı C_max ve EAAartışları göstermiştir.
Dağılım:
Ortalama dağılım hacmi (Vss) 0.07 l/kg olmuştur (aralık: 0.02 ilâ 0.13 l/kg). Sistemik klerens yaklaşık 0.22 ml/s/kg olmuştur. Ortalama kararlı durum çukur konsantrasyonlar yaklaşık 25 mikrogram/ml veortalama C_maks konsantrasyonları yaklaşık 290 mikrogram/ml olmuştur. Romatoid artritli hastalarda 10mg/kg ile ayda bir uygulanan devamlı tekrar tedavisi herhangi bir sistemik abatasept birikimine nedenolmamıştır.
Biyotransformasyon:
İnsanlarda abataseptin metabolizmasını ve metabolizma yolaklarını değerlendirmek ya da abataseptin diğer moleküllerle ilaç-ilaç etkileşim potansiyelini tespit etmek üzere klinik farmakoloji çalışmalarıgerçekleştirilmemiştir. Terapötik proteinler kendi amino asit bileşenlerine ayrıştığından ve bu aminoasitler daha sonra diğer proteinlere dönüştürüldüğünden, terapötik proteinler için genelliklemetabolizma çalışmaları gerçekleştirilmemektedir.
Birçok terapötik protein gibi, abatasept, sterik ve hidrofilik nedenlerle karaciğer sitokrom P450 enzimleri tarafından metabolize edilmez. Bu nedenle, abataseptin karaciğer sitokrom P450 enzimleritarafından metabolize edilen moleküllerle anlamlı etkileşimler göstermesi beklenmez.
Eliminasyon:
10 mg/kg'da ortalama terminal yarı-ömür 13.1 gün olmuştur (Aralık: 8 ilâ 25 gün). Popülasyon farmakokinetik analizleri abataseptin klerensinin vücut ağırlığı arttıkça yükselme eğilimi gösterdiğiniortaya koymuştur. Yaş ve cinsiyet (Vücut ağırlığına göre düzeltilince) klerensinin etkilememiştir.Metotreksat, NSAID'ler, kortikosteroidler ve TNF-antagonistlerinin abataseptin klerensininetkilemediği anlaşılmıştır. Büyük molekül ağırlığı nedeniyle abataspetin böbreklerden eliminasyonauğraması beklenmez.
Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:
Bilgi bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:
Böbrek/Karaciğer yetmezliğinin abataseptin farmakokinetiği üzerindeki etkilerini araştırmak için herhangi bir çalışma yapılmamıştır.
Geriyatrik popülasyon:
Abataseptin farmakokinetiği bu hasta popülasyonlarında çalışılmamıştır.
Pediyatrik popülasyon:
Abatasept 10 mg/kg dozunun verilmesini takiben 6 ila 17 yaşları arasında JIA hastalarında abatasept serum konsantrasyonunun popülasyon farmakokinetik analizi, vücut ağırlığına göre normalizeedildiğinde hesaplanan abatasept klirensinin erişkin romatoid artrit hastalarına kıyasla JIA hastalarındadaha yüksek olduğunu göstermiştir (40 kg bir çocuk için 0.4 ml/s/kg). Dağılım hacmi ve eliminasyonyarı ömrü için tipik hesaplama bulguları 40 kg bir çocuk için sırasıyla 0.12 l/kg ve 11.4 gündü. JIAhastalarında vücut ağırlığına göre normalleştirilmiş daha yüksek klirens ve daha yüksek dağılımhacminin sonucunda, öngörülen ve gözlenen sistemik abatasept maruziyeti erişkinlerde gözlenendendaha düşük olup gözlenen ortalama (aralık) doruk ve en düşük konsantrasyonlar 40 kg'nin altındakihastalarda sırasıyla 204 (66 ila 595) mikrogram/ml ve 10.6 (0.15 ila 44.2) mikrogram/mL ve 40 kg'ninüstündeki hastalarda 229 (58 ila 700) mikrogram/ml ve 13.1 (0.34 ila 44.6) mikrogram/ml idi.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Abatasept ile yapılan bir dizi

in vitro

çalışmada hiç bir mutajenisite ya da klastojenisite gözlenmemiştir. Bir fare karsinojenisite çalışmasında malign lenfoma ve meme tümörü (dişilerde)insidansında artış olmuştur. Abatasept ile tedavi edilen farelerde gözlenen lenfoma ve meme tümörüartışları uzun dönem immunomodülasyonda sırasıyla fare lösemi virüsü ve fare meme tümörü virüsükontrolündeki düşüş ile bağlantılı olabilir. Cynomolgus maymunlarında yapılan bir yıllık bir toksisiteçalışmasında abatasept hiç bir anlamlı toksisite ile ilişkilendirilmemiştir. Reversibl farmakokinetiketkiler serum immunoglobulin G'de minimal geçici düşüşler ve dalakta ve/veya lenf nodüllerindegerminal merkezlerde minimal ilâ şiddetli lenfoid boşalmalar olmuştur. Immun sistemleri baskıaltındaki maymunlarda lezyonlara yol açtığı bilinen bir virüs (Lymphocryptovirus) bu hayvanlardakanıtlanmıştır. Bu çalışmanın kapsadığı süre boyunca immun sistemi suprese edilen maymunlarda butür lezyonlara yol açtığı bilinen bir virüs olan lenfokriptovirüsün varlığına rağmen, hiç bir lenfomabelirtisi ya da preneoplastik morfolojik değişiklik gözlenmemiştir. Bu bulguların ORENCIA'nın klinikkullanımı ile ilgisi bilinmemektedir.
Sıçanlarda abataseptin erkek veya dişi fertilitesi üzerinde hiçbir istenmeyen etkisi olmamıştır. Fare, sıçan ve tavşanlarda 10 mg/kg insan dozunun 20 ilâ 30 katı dozlarda embriyo-fetal gelişim çalışmalarıyürütülmüş ve yavrularda hiç bir istenmeyen etki gözlenmemiştir. Sıçanlara ve tavşanlara EAA bazlı10 mg/kg insan dozunun 29 katına kadar dozlar uygulanmıştır. Abataseptin sıçanlarda ve tavşanlardaplasentayı geçtiği gösterilmiştir. Sıçanlarda abatasept ile yapılan bir pre ve postnatal gelişimçalışmasında 45 mg/kg, yani EAA bazlı 10 mg/kg insan dozunun 3 katı dozlarda abatasept verilenannelerin yavrularında hiç bir istenmeyen etki gözlenmemiştir. EAA bazlı 10 mg/kg insan dozunun 11katı olan 200 mg/kg'lık dozda immun fonksiyonda sınırlı değişiklikler (Dişi yavrularda T-hücresinebağımlı ortalama antikor yanıtında 9 kat artış ve 10 erkekten 1 dişi yavruda tiroid enflamasyonu ve budozda değerlendirilen 10 dişi yavru) gözlenmiştir.
Pediatrik popülasyonda kullanım için önemli klinik dışı çalışmalar
Abatasept verilen sıçanlarda yapılan çalışmalar ölüme neden olan düşük bir enfeksiyon insidansı dahil immün sistem anomalileri göstermiştir (Juvenil sıçanlar). Buna ek olarak tiroit ve pankreasenflamasyonu abatasept verilen juvenil ve erişkin sıçanlarda yaygın şekilde görülmüştür. Juvenilsıçanların lenfositik tiroit enflamasyonuna daha duyarlı olduğu düşünülmüştür. Erişkin fare vemaymunlarda yapılan çalışmalar benzer bulgular göstermemiştir. Juvenil sıçanlarda gözlenen fırsatçıenfeksiyonlara artan duyarlılığın bellek yanıtın gelişiminden önce abatasept maruziyetiyle ilişkiliolması muhtemeldir. Bu bulguların 6 yaşın üstündeki insanlar için önemi bilinmemektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Maltoz
Sodyum dihidrojen fosfat monohidrat Sodyum klorür

6.2 Geçimsizlikler

Geçimlilik çalışmaları yapılmadığından bu tıbbi ürün diğer tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır. ORENCIA infüzyonu, diğer tıbbi ürünlerle birlikte aynı intravenöz hattan uygulanmamalıdır.ORENCIA silikonize şırıngalar ile KULLANILMAMALIDIR (bkz. bölüm 6.6).

6.3 Raf ömrü

Açılmamış flakon: 36 ay
Sulandırıldıktan sonra: 2°C - 8°C'de kimyasal ve fiziksel açıdan 24 saat süreyle stabildir. Mikrobiyolojik açıdan, sulandırılan çözelti derhal seyreltilmelidir.
Seyreltildikten sonra: Seyreltilmiş infüzyon çözeltisi 2°C - 8°C'de kimyasal ve fiziksel açıdan 24 saat süreyle stabildir. Mikrobiyolojik açıdan, seyreltilen infüzyon çözeltisi derhal kullanılmalıdır.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

2°C - 8°C arasında (Buzdolabında) saklayınız.
Işıktan korumak için orijinal ambalajında saklayınız.
Hazırlanan ürünün saklama şartları için bkz. bölüm 6.3.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Tıpalı (Halobutil lastik) ve flip off mühürlü (Aluminyum) bir flakonda (Tip I cam) 250 mg toz ve yanında silikonsuz şırıngası (Polietilen). Şırınga komponentleri lateks içermez.
15 ml'lik 1 flakon içeren ambalajda sunulmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

İnfüzyon çözeltisinin kullanılmamış hiç bir porsiyonunu tekrar kullanmak üzere saklamayınız.
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrol Yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik'lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Bristol-Myers Squibb İlaçları Inc. İstanbul Şubesi
Maslak - İstanbul
Tel: (0212) 335 89 00
Faks: (0212) 286 2496
e-mail: [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI

129/14

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 18.09.2009 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

17