Proleukin 18x10.000.000 Iu/ml I.v. Liyofilize Toz... Kısa Ürün Bilgisi

Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar » İmmünostimülanlar » İmmünostimülan İlaçlar » İnterlökinler » Aldöslekin (İnterlökin 2)

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

PROLEUKIN 18 x 10⁶IU/ml i.v. liyofılize toz içeren flakon

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Aldeslökin 18 x 10⁶ IU/ml (1.1 mg/ml)
Aldeslökin, insan lnterlökin-2 (IL-2) geninin genetik olarak değiştirilmiş modifikasyonunu içeren bir Escherichia coli suşu kullanılarak, rekombinant DNA teknolojisi ile üretilir.

Yardımcı maddeler:

Sodyum dodesil sülfat Sodyum dihidrojen fosfat monohidratDisodyum hidrojen fosfat
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk ya da infüzyonluk çözelti için toz içeren steril flakon Flakonlar, beyaz renkte ve liyofılize toz içerir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

PROLEUKIN, metastatik renal hücre karsinomu tedavisinde endikedir. Tedavi yanıtı oranında ve ortalama sağkalımda azalmaya neden olan risk faktörleri şunlardır:
• ECOG'nin (Eastem Cooperative Oncology Group)* performans durumunun 1 veya dahayüksek olması
• Metastatik hastalığın birden fazla organda görülmesi
• Primer tümörün ilk tanısı ile hastanın PROLEUKIN tedavisi için değerlendirildiği zamanarasındaki sürenin 24 aydan daha az olması.
• ECOG (0=r)ormal aktivite, l=semptom var ancak ayakta, 2=zamanının %50' sinden azını yatakta geçiriyor,3=zamanının %50' sinden fazlasını yatakta geçiriyor.)
Tedavi yanıtı oranı ve ortalama sağkalım, varolan risk faktörlerinin sayısına bağlı olarak azalır. Her üç risk faktörüne sahip olan hastalara PROLEUKIN tedavisi uygulanmamalıdır.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:

Metastatik renal hücre karsinomu olan erişkin hastaların tedavisinde aşağıdaki doz şeması tavsiye edilir.
Sürekli intravenöz infüzyon:
5 gün süreyle sürekli infüzyon şeklinde 24 saatte m² başına 18 x 10⁶ I.U. (1 mg), bundan sonraki 2-6 gün ilaçsız geçirilir, daha sonra 5 gün daha sürekli infüzyon şeklinde i.v.PROLEUKIN verilir ve ilaçsız 3 hafta geçirilir. Bu, bir indüksiyon siklusunu oluşturur.Birinci siklusun 3 haftalık bekleme döneminden sonra ikinci bir indüksiyon siklusuverilmelidir.
İdame:

Yatjr

eren hastalarda veya hastalığı stabilize olan hastalarda, 4 haftalık aralıklarla dört adede kadar idame siklusu (5 gün süreyle sürekli infüzyon şeklinde 24 saatte m² başına18 x 10⁶ l.U.) uygulanabilir.
Subkütan enjeksiyon:
5 gün boyunca her gün, subkütan (s.c.) enjeksiyon şeklinde 18 x 10⁶ lU'yu, 2 günlük dinlenme süresi takip eder. Takip eden 3 hafta boyunca, her haftanın 1. ve 2. günlerindes.c. uygulanan 18 x 10⁶ lU'yu, 3-5. günlerde 9 x 10⁶ IU takip eder. 6 ve 7. günlerde tedaviuygulanmaz. 1 haftalık dinlenmeden sonra, 4 haftalık döngü tekrar edilmelidir.
İdame: İdame döngüleri, yukarıda tarif edildiği şekilde, yanıt veren veya hastalığı stabil hale gelen hastalara uygulanabilir.
Eğer hasta tavsiye edilen doz şemasını tolere edemiyorsa, toksisite azalana kadar doz azaltılmalı veya uygulama kesilmelidir. Doz azaltılmasının tedavi yanıtı oranını veortalama sağkalımı ne kadar etkilediği bilinmemektedir.

Uygulama şekli:

PROLEUKIN, sürekli infüzyon veya subkütan enjeksiyon ile intravenöz olarak uygulanmalıdır.
Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde; tedaviye başlamadan önce, 4.3. Kontrendikasyonları ve 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri bölümlerini tekrardikkatle okuyunuz.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Önceden böbrek yetmezliği olan hastalarda PROLEUKIN'in farmakokinetik, güvenlilik ve tolerabilitesinin değerlendirildiği resmi klinik çalışmalar yürütülmemiştir (bkz. Bölüm
4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
Daha önceden renal disfonksiyonu olan hastalar yakından izlenmelidirler.
Eşzamanlı uygulanan tıbbi ürünlerin renal metabolizma ya da atılımı PROLEUKIN uygulaması ile değişebilir.

Karaciğer yetmezliği:

Önceden klaraciğer yetmezliği olan hastalarda PROLEUKIN'in farmakokinetik, güvenlilik ve tolerabilitesinin değerlendirildiği resmi klinik çalışmalar yürütülmemiştir (bkz. Bölüm
4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
PROLEUKIN verilmesi, karaciğer transaminazlarında, serum bilirubininde, serum üre ve serum kreatininde reversibl yükselmeye neden olur. Daha önceden renal veya hepatikdisfonksiyonu olan hastalar yakından izlenmelidirler.
Eşzamanlı uygulanan tıbbi ürünlerin hepatik metabolizma ya da atılımı PROLEUKIN uygulaması ile değişebilir.

Pediyatrik popülasyon:

PROLEUKIN'in çocuklardaki güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

PROLEUKIN'in etkililik ve güvenliliğini yaşlılar ve daha genç hastalarda karşılaştıran resmi klinik çalışmalar yürütülmemiştir.
Bununla birlikte, artan yaş ile birlikte renal ve hepatik fonksiyonlarda azalma olduğundan ve yaşlı hastalar yan etkilere daha duyarlı olabileceğinden, yaşlı hastalarda PROLEUKINuygulamasında dikkatli olunması önerilir.

4.3 Kontrendikasyonlar

PROLEUKIN tedavisi aşağıdaki hastalarda kontrendikedir:
- ECOG performans durumu > 2 olan hastalar
- Yanıt oranı ve medyan sağkalım azalması ile ilişkili üç risk faktörüne sahip hastalar. Burisk faktörleri ECOG* performans durumunun > 1 olması; birden fazla organdametastatik hastalık; primer tümörün ilk tanısı ile hastanın aldeslökin tedavisi içindeğerlendirilme zamanı arasında 24 aydan az olması.
- Ciddi kardiyak hastalıkla ilgili kanıtlar veya anlamlı bir öyküsü bulunan hastalar.Şüpheli vakalarda bir stres testi yapılmalıdır.
- Antibiyotik tedavisi gerektiren ciddi aktif enfeksiyonlu hastalar
- Dinlenme sırasında Pa0₂< 60 mm Hg olan hastalar
- Daha önceden ciddi majör organ disfonksiyonu olan hastalar
- Beyin metastazları başarılı bir şekilde tedavi edilmiş olan (negatif BBT, nörolojik açıdanstabil) hastalar hariç, MSS metastazı veya konvülsiyonları olan hastalar
- Etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılığı bulunanhastalar.
Yukarıdaki bilgilere ilaveten, aşağıdaki hastalara da uygulanmaması tavsiye edilir:
- Lökositi < 4000/mm\ trombositi 100.000/mm' ve HCT < %30 olan hastalar
- Serum bilirubini ve kreatinini normalin dışında olan hastalar
- Organ allograftları olan hastalar
- Kortikosteroid gerektirebilecek hastalar
- Daha önceden oto-immün hastalığı olan hastalar.
ECOG: 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri bölümünde 'hastaların taranması'na bakınız.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

"4.3. Kontrendikasyonları" bölümüne de bakınız.
Sağkalım tahmini:
Klinik araştırmalar, metastatik renal hücre karsinomlu hastaların, PROLEUKIN tedavisinden sonraki sağkalımlarını ve bir ölçüde alınacak yanıtı belirleyen 4 risk grubunaayrılabileceklerini göstermiştir. 4 risk grubu tedavinin başlangıcında varolan riskfaktörlerinin sayısına göre tanımlanmaktadır: çok düşük risk grubunda risk faktörü yoktur,düşük risk faktörü grubunda bir risk faktörü, orta risk grubunda 2 risk faktörünün herhangibir kombinasyonu ve yüksek risk grubunda 3 risk faktörünün hepsi de aynı zamandamevcuttur. Tedavi yanıtı oranı ve ortalama sağkalım, varolan risk faktörlerinin sayısı ileazalır. Üç risk faktörünün üçü de bulunan hastalara PROLEUKIN tedavisiuygulanmamalıdır. Risk faktörleri şunlardır:
• ECOG bazal performans durumu 1 veya daha yüksek.
• Primer tümörün tanısı ile PROLEUKIN tedavisi için değerlendirildiği tariharasında 24 aydan daha az bir zaman periyodu.
• Metastatik bölgeli birden fazla organ
Kapiller sızıntı sendromu:
PROLEUKIN uygulaması, vasküler güç kaybı ve plazma proteinleri ile plazma sıvısının ekstravasküler alana ekstravazasyonu ile karakterize kapiller sızıntı sendromu (KSS) ileilişkilendirilmiştir. CLS hipotansiyon, taşikardi ve azalmış organ perfüzyonu ilesonuçlanmaktadır. Şiddetli CLS vakalarının ölümle sonuçlandığı bildirilmiştir. Busendromun görülme sıklığı ve etkisinin şiddeti, deri altına uygulandığında damar içinedevamlı infüzyon yoluyla verilmesinden daha düşüktür.
CLS genellikle PROLEUKIN tedavisinin başlangıcından sonraki saatler içinde görülmeye başlanmaktadır ve uygulamadan 2-12 saat sonrasında klinik semptomlar:hipotansiyon, taşikardi, dispne, pulmoner ödem bildirilmiştir. Özellikle i.v. PROLEUKINtedavisi gören hastalarda dolaşım ve solumun fonksiyonları dikkatle izlenmelidir.
Bazı hastalarda hipotansiyon tedavisiz düzelir. Diğerlerinde ise dikkatli biçimde intravenöz sıvıların kullanımı ile tedavi gerekir. Daha dirençli olgularda kan basıncı veorgan perfüzyonu için düşük doz katekolamin kullanılması gerekir. Uzun süreli veyüksek doz katekolamin kullanımı kardiyak ritim bozuklukları ile ilişkili olabilir.
Eğer i.v. sıvılar verilirse, kapiller sızmaya sekonder olarak oluşan pulmoner ödem, assit, plöral veya perikardiyal efüzyon riskine karşı intravasküler hacmin genişlemesinin olasıyararlarını değerlendirmekte dikkatli olunmalıdır. Eğer bu önlemler başarılı olmazsaPROLEUKIN tedavisi kesilmelidir.
Seröz yüzeylerden efüzyon oluşumu:
PROLEUKIN, seröz yüzeylerden efüzyon oluşumunu alevlendirebilir. Bunların PROLEUKIN tedavisine başlamadan önce tedavi edilmesine dikkat edilmelidir; özellikle,eğer efıizyonlar, ilerlemenin majör organların fonksiyonlarında bozulmaya nedenolabileceği anatomik bölgelerde yerleşmişlerse (örneğin, perikardiyal efıizyonlar).
Otoimmün hastalıklar:
PROLEUKIN önceden mevcut otoimmün hastalıkları alevlendirerek, hayati komplikasyonların ortaya çıkmasına sebep olabilir. İnterleukin-2 ile ilişkili otoimmüntabloların geliştiği hastaların tümünde eski bir otoimmün hastalık hikayesibulunmadığından, tiroid anomalileri ve diğer potansiyel otoimmün tablolar için dikkatliolunması ve hastaların bu açıdan izlenmesi önerilmektedir. Sessiz dönemde Crohn hastalığıbulunan bazı vakalarda PROLEUKIN tedavisini takiben hastalık alevlenmiş ve cerrahigirişim gerekmiştir.
Merkezi sinir sistemi (MSS) üzerine etkiler:
Ağır letarji veya somnolans gelişen hastalarda PROLEUKIN kesilmelidir; ilaca devam edilmesi komaya yol açabilir.
PROLEUKIN klinik olarak saptanmamış ya da tedavi edilmemiş merkezi sinir sistemi metastazları olan hastalarda hastalık semptomlarını alevlendirebilir. PROLEUKINtedavisi öncesinde tüm hastalarda MSS metastazları açısından yeterli değerlendirme vetedavi yapılmalıdır.
PROLEUKIN alırken hastalarda iritabilite, konfüzyon veya depresyon dahil olmak üzere ruhsal değişiklikler görülebilir. İlaç uygulaması kesildiğinde genel olarak geri dönüşümlüolmalarına karşın, bu ruhsal durum değişiklikleri birkaç gün devam edebilir. PROLEUKINhastanın psikomotor ilaçlara yanıtını değiştirebilir. (Bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ileetkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri)
Böbrek/karaciğer yetmezliği:
PROLEUKIN uygulaması geri dönüşümlü hepatik transaminaz, serum bilirubin, serum üre ve serum kreatinin artışına yol açabilir. Eşzamanlı uygulanan tıbbi ürünlerin renal vehepatik metabolizma ya da atılımı PROLEUKIN uygulaması ile değişebilir. Nefrotoksikya da hepatotoksik potansiyeli bilinen diğer tıbbi ürünlerle dikkatli kullanılmalıdır (bkz.bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Önceden renalya da hepatik yetmezliği olan tüm hastalar yakından izlenmelidir (bkz. Laboratuvar veklinik izlem).
Enfeksiyonlar:
Önceden mevcut bakteriyel enfeksiyonlar, Proleukin tedavisine başlanmadan önce tedavi edilmelidir. Proleukin uygulaması ile ilişkili toksisiteler, eşzamanlı bakteriyel enfeksiyonile şiddetlenebilir.
PROLEUKIN uygulaması, septisemi, bakteriyel endokardit, septik tromboflebit, peritonit ve pnömoni gibi bakteriyel enfeksiyonların insidansı ve/veya şiddetinde artışa nedenolabilir.
Bu durum başlıca intravenöz uygulamadan sonra bildirilmiştir. Sürekli intravenöz PROLEÜKIN infüzyonu sırasında, lokal kateter bölgesi enfeksiyonu insidansı ve/veyaşiddetinde artma bildirilmiştir. Merkezi kateterler takılı olan hastalar profılaktik olarakantibiyotiklerle tedavi edilmelidirler. Escherichia coli'ye bağlı birkaç idrar yollanenfeksiyonu vakası hariç, neden olan organizmalar Staphylococcus aureus veyaStaphylococcus epidermidis'tir.
Subkütan tedavi gören hastalarda, bazen nekrozun eşlik ettiği enjeksiyon bölgesi enfeksiyonları yaygındır. Etkiler, vücut üzerinde enjeksiyon bölgesi değiştirilerekazaltılabilir.
PROLEÜKIN tedavisine başlamadan önce daha Önceden varolan bakteriyel enfeksiyonlar tedavi edilmelidir.
Glukoz metabolizması bozuklukları:
PROLEÜKIN ile tedavi esnasında glukoz metabolizmasında bozukluklar meydana gelebilmektedir. Kan glukozu izlenmelidir; önceden diyabet hastalığı olan hastalara özelolarak dikkat edilmelidir (bkz. Laboratuvar ve klinik izlem).
İlaç uygulanması:
PROLEÜKIN tedavisi, tavsiye edilen dozda tedavi edilen hastaların çoğunda ateş ve gastrointestinal yan etkilere neden olur. Ateşi azaltmak için PROLEÜKIN verildiği anda,birlikte parasetamol verilmeye de başlanabilir. Ateşe bağlı titremeyi kontrol etmek içinpetidin eklenebilir. Diğer gastrointestinal yan etkileri tedavi etmek için gerektiğindeantiemetikier ve antidiyaretikler kullanılabilir. Kaşıntılı döküntüsü olan bazı hastalara ilaçlabirlikte antihistaminik verilmesinden faydalanılır.
Laboratuvar ve klinik izlem:
Metastatik renal hücreli karsinomlu hastaları izlemek için normal olarak gereken testlere ek olarak, PROLEÜKIN tedavisi altındaki tüm hastalarda tedaviye başlamadan önce ve sonrada periyodik olarak aşağıdaki testlerin yapılması tavsiye edilir:
• Standart hematolojik testler - lökosit (lökosit formülü ve trombosit sayımı dahil).PROLEÜKIN uygulaması anemi ve trombositopenİye neden olabilir.
• Kan biyokimyası - Sıvı ve elektrolit dengesi, kan glukozu, renal ve hepatik fonksiyontestleri. Önceden renal ve hepatik fonksiyon bozukluğu olan hastalar dikkatleizlenmelidir.
• Tedavi öncesi değerlendirme göğüs radyografisi, elektrokardiyogram (gerektiğindeEKG ve stres testi) ve arteriye! kan gazlarını içerir. Kardiyak iskemiye ilişkinanormallik ya da kanıtlar önemli düzeyde koroner arter hastalığının dışlanması içinileri tetkik ile izlenmelidir.
Yüksek doz intravenöz PROLEÜKIN kullanan hastalarda duvar hareketinin sağlam olduğunun belgelenmesi için Talyum stres testi yapılmalıdır. Tedaviye başlamadan öncepulmoner fonksiyonun yeterliliği (FEVİ >2 litre ya da boy ve vücut ağırlığı içinöngörülen değerin %75'i) belgelenmelidir.
İntravenöz PROLEUKİN kullanan hastalarda dolaşım fonksiyonu, düzenli kan basıncı ve nabız ölçümü, menta! durum ve idrar çıkışı dahil olmak üzere diğer organ fonksiyonlarıile izlenmelidir. Kan basıncında düşüş olan hastalarda daha sık değerlendirmeyapılmalıdır. Hİpovolemi, santral venöz basınç izlemi ile değerlendirilmelidir.
Rai, solunum hızında artış ya da dispne gelişen hastalarda tedavi sırasında nabız oksimetresi ve arteriyel gaz ölçümü ile pulmoner fonksiyon izlenmelidir.
Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum İhtiva eder; yani esasında sodyum içermediği kabul edilebilir. Sodyuma bağlı herhangi bir uyarıgerekmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriEtkileşim görüldüğünde beraber kullanım önerilmez:

Eşzamanlı olarak Proleukin (intravenöz) ve interferon-alfa alan hastalarda şiddetli rabdomiyolİz ve miyokart enfarktüsü, miyokardit dahil miyokart hasarı ve ventrikülerhipokinezinin, artmış olduğu görülmektedir. Ayrıca, İnterferon-alfa ve Proleukin'İn birarada kullanımını takiben, kresentik immünoglobulin A (IgA) glomerülonefrit, okülobulbcrmyastenia gravis, enflamatuvar artrit, tiroidit, büliöz pemfigoid vc Stevens Johnsonsendromu dahil bir dizi otoimmün ve enflamatuvar hastalıkların şiddetlendiği ya da ilk kezortaya çıktığı gözlenmiştir. Önceden mevcut bir otoimmün hastalığı olan hastalarınProleukin ile tedavi edilmemesi önerilmektedir (bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).
Proleukin uygulaması sonucunda hepatik transaminazlar, serum bilirubin, serum üre ve serum kreatininde tersine çevrilebilir yükselme meydana geldiğinden, eşzamanlı uygulanantıbbi ürünlerin renal veya hepatik metabolizması ya da atılımı, Proleukin uygulaması işedeğişebilir. Bilinen nefrotoksik ve hepatotoksik potansiyeli olan diğer tıbbi ürünler dikkatlekullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
Antineoplastikler:
Sisplatin, vinblastin ve dakarbazin ile tedavide kombine olarak kullanıldığında Ölümcül Tümör Lizis Sendromu meydana geldiği bildirilmiştir. Bu nedenle belirtilen etkin maddelerile aynı anda kullanımı tavsiye edilmemektedir.
Kombinasyon şeklinde ardışık olarak yüksek dozda PROLEUKİN ve antineoplastik ajan, özellikle dekarbazin, sisplatin, tamoksifen ve interferon-alfa alan hastalarda aştrı duyarlılıkreaksiyonları bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar kızarıklık, kaşıntı ve hipotansiyonu kapsamaktave kemoterapi uygulanmasından sonraki birkaç saat içinde gözlemlenmektedir. Bazıhastalarda bu reaksiyonlar için müdahale edilmesi gerekmiştir.
Glukokortikoidler:
Birlikte verilen glukokortikosteroidler, PROLEUKIN'in aktivitesini azaltabilirler. Ancak yaşamı tehdit eden belirti ya da semptomlar gelişen hastalar, toksisite kabul edilebilir birdüzeye gerileyene kadar deksametazon ile tedavi edilebilirler.
Kontrast madde:
PROLEUKIN uygulamasından sonra kontrast madde kullanılması, PROLEUKIN uygulamasını takiben görülen toksisite tablosunun ortaya çıkmasına neden olabilir. Çoğuvakada bu durumun, son PROLEUKIN dozunun uygulanmasını takiben iki hafta içindegözlendiği bildirilmiştir, fakat bazı vakalarda aylar sonra da görülebilmektedir. Bu nedenle,PROLEUKIN ile tedaviden sonra 2 hafta içinde kontrast madde kullanılmamasıönerilmektedir.

Etkileşim görüldüğünde durum değerlendirilmelidir:

Hepatotoksik, nefrotoksik, miyelotoksik ve kardiyotoksik etkili ilaçlar:
Hepatotoksik, nefrotoksik, miyelotoksik veya kardiyotoksik etkileri olan ilaçlar birlikte uygulandığında, PROLEUKİN'in bu sistemlerdeki toksisitesini artırabilir.
Merkezi sinir sistemine etki eden ilaçlar:
PROLEUKIN merkezi sinir sistemi fonksiyonunu etkileyebilir. Bu nedenle merkezi olarak etkili ilaçlar birlikte verildiğinde etkileşim olabilir. PROLEUKIN, hastanın psikojenik tıbbiürünlere tepkisini değiştirebilir, bu nedenle hastalar yakından izlenmelidir, (bkz. Bölüm4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
Antihipertansif ajanlar:
Beta blokerler gibi antihipertansif ajanlar, PROLEUKIN ile beraber görülen hipotansiyonu kuvvetlendirebilmektedir, bu nedenle kan basıncı yakından izlenmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin veri bulunmamaktadır.

4.6 Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

PROLEUKIN kullanımı esnasında, her İki cinsiyetteki fertil kişiler etkili bir doğum kontrolü uygulamalıdır.

Gebelik dönemi

Gebelerdeki kullanımına ilişkin yeterli veri yoktur.
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya

I

embriyonal/fetal gelişim /ve -veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir. Proleukin'in sıçanlarda embriyoletal ve matemal toksik etkileri olduğu görülmüştür, (bkz.Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri)
İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
PROLEUKIN gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.
Hastaya sağlayacağı potansiyel fayda, fetusa getireceği risklerden daha fazla değilse gebelik süresince PROLEUKIN kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Aldeslökinin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir.
Emzirilen bebeklerde istenmeyen etki ortaya çıkma olasılığı bilinmediğinden, PROLEUKIN tedavisi gören anneler bebeklerini emzirmemelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Fertilite, embriyo/fetüs gelişimi ve peri ve postnatal gelişimle ilgili hayvan çalışmaları yeterli değildir. Sıçanlarda PROLEUKIN'in intravanöz uygulaması ile yapılan birçalışmada, test edilen tüm doz gruplarında (0.5-2 mg/kg/gün) maternal toksisite ve artmışembriyo ölümü görülmüştür.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

PROLEUKIN merkezi sinir sistemini etkileyebilir. PROLEUKIN tedavisi sırasında halüsinasyon, somnolans senkop ve konvülziyon ortaya çıkabilir (bkz. bölüm 4.8İstenmeyen etkiler) ve hastanın araç ve makine kullanma yeteneğini etkileyebilir.
Hastalar advers ilaç reaksiyonları düzelene dek araç ya da makine kullanmamalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti:
PROLEUKIN'e karşı oluşan istenmeyen reaksiyonların sıklığı ve şiddetinin genel olarak doz ve uygulama programına bağlı olduğu gösterilmiştir.
İstenmeyen reaksiyonların çoğu kendi kendini sınırlar ve her zaman olmamakla beraber genellikle tedavinin kesilmesinden sonraki 1 ile 2 gün içinde gerilerler. Tek ilaç olarakPROLEUKIN kullanan 255 metastatik renal hücreli kanser hastasında tedavi ile ilişkiliölüm oranı % 4 (11/255) olmuştur. Subkutan tedavi uygulanan hastalarda tedavi ileilişkili advers reaksiyon kaynaklı ölüm oranı < % 1 bulunmuştur. Tek ilaç olarakPROLEUKIN kullanan 270 metastatik melanoma hastasında tedavi ile ilişkili ölüm oranı% 2 (6/270) olmuştur.
Advers ilaç reaksiyonları aşağıda tanımlanan sıklığa göre listelenmiştir:
Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ile < 1/10), yaygın olmayan (> 1/1.000 ile < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ile < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).
PROLEUKIN ile yürütülen klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyim kapsamında aşağıdaki advers ilaç reaksiyonları bildirilmiştir:

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Solunum yolu enfeksiyonu, sepsis

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Anemi, trombositopeni
Yaygın: Lökopeni, yaygın intravasküler koagülasyon dahil koagulopati, eozinofili Yaygın olmayan: Nötropeni
Seyrek: Nötropenik ateş, agranulositoz, aplastik anemi, hemolitik anemi

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık reaksiyonları Seyrek: anaflaksi

Endokrin hastalıkları

Çok yaygın: Hipotiroidizm Yaygın: Hipertiroidizm

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Anoreksi
Yaygın: Asidoz, hiperglisemi, hiperkalsemi hipokalsemi, hiperkalemi, dehidratasyon Yaygın olmayan: HipoglisemiSeyrek: Diabetes mellitus

Psikiyatrik hastalıklar

Çok yaygın: Anksiyete, konfüzyon, depresyon, insomnia Yaygın: İrritabilite, ajitasyon, halüsinasyonlar

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş dönmesi, baş ağrısı, parestezi, somnolans Yaygın: Nöropati, senkop, konuşma bozuklukları, tat kaybı, letarjiYaygın olmayan: Koma, konvulsiyonlar, paraliz, miyasteni
Bilinmiyor: intrakraniyal/serebral hemoraji, serebrovasküler kaza, lökoansefalopati
(tablonun altındaki ek bilgiye bakınız).

Göz hastalıkları

Yaygın: Konjonktivit
Seyrek: Optik nevriti de içeren optik sinir bozuklukları

Kardiyak hastalıklar

Çok yaygın: Taşikardi, aritmi, göğüs ağrısı.
Yaygın: Siyanoz, geçici EKG değişiklikleri, miyokard iskemisi, palpitasyonlar, kalp yetmezliğini de içeren kardiyovasküler hastalıklar
Yaygın olmayan: Miyokardit, kardiyomiyopati, kardiyak arest, perikardiyal efüzyon Seyrek: Ventriküler hipokineziBilinmiyor: Kardiyak tamponad.

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın: Hipotansiyon
Yaygın: Flebit, hipertansiyon
Yaygın olmayan: Tromboz, tromboflebit, hemoraji

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Dispne, öksürük
Yaygın: Pulmoner ödem, plevrai efuzyonlar, hipoksi, hemoptizi, epitaksi, nasal konjesyon, rinit
Seyrek: Pulmoner emboli, erişkin respiratuvar distres sendromu.

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Kusma ile birlikte veya tek başına bulantı, diyare, stomatit
Yaygın: Disfaji, dispepsi, kabızlık, gastrointestinal kanama (rektal hemoraji dahil),
hematemez, assit, keilitis, gastrit
Yaygın olmayan: Pankreatit, intestinal tıkanma, nekroz/gangren dahil gastrointestinal perforasyon
Seyrek: Sessiz Crohn hastalığının aktivasyonu

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın: Karaciğer transaminazları ve alkalen fosfatazda yükselme, laktik dehidrojenazda artış, hiperbilirubinemi, hepatomegali, hepatosplenomagaliSeyrek: Ölümle sonuçlanan karaciğer yetmezliği, kolesistit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Eritem ve döküntü, deri eksfoliasyonu, kaşıntı, terleme
Yaygın: Ürtiker, alopesi
Yaygın olmayan: Vitiligo, Quincke ödemi
Seyrek: Veziküfobüllöz döküntü, Stevens-Johnson sendromu

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Miyalji, artralji
Yaygın olmayan: Miyopati, miyozit

Böbrek ve idrar hastalıkları

Çok yaygın: Oligüri, serum üre ve serum kreatinin değerinde yükselme Yaygın: Hematüri, böbrek yetmezliği, anüri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesi durumları

Çok yaygın: Enjeksiyon bölgesi reaksiyonu, enjeksiyon bölgesinde ağrı, enjeksiyon bölgesinde enflamasyon, titreme ile veya titreme olmadan ateş, keyifsizlik, halsizlik veyorgunluk, ağrı, ödem, kilo artışı, kilo kaybıYaygın: Mukozit, enjeksiyon bölgesinde nodül, hipotermi.
Seyrek: Enjeksiyon bölgesi nekrozu

Spontan bildirilen ve literatürde saptanan advers ilaç reaksiyonları (sıklık bilinmiyor)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

(bkz. tablonun altındaki ek bilgiler)
Yaygın intravasküler koagülasyon, agranülositoz, aplastik anemi, hemolitik anemi

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Anafılaksi

Sinir sistemi hastalıkları

İntrakraniyal/ serebral hemoraji, lökoensefalopati

Kardiyak hastalıklar

Kalp tamponatı

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Erişkin solunum stresi sendromu, pulmoner emboli

Gastrointestinal hastalıklarHepato-bilier hastalıklar

Kolesistit

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Quincke ödemi, vitiligo, vesikülobülloz döküntü, Steven-Johnson sendromu
Seçilmiş advers etkilerin açıklaması:
Kapiler sızıntı sendromu
Kardiyak aritmiler (supraventriküler ve ventriküler), angina pektoris, miyokard infarktüsü, intübasyon gerektiren solunum yetmezliği, gastrointestinal kanama veya infarktüs, böbrekyetmezliği, ödem ve mental durum bozuklukları, kapiler sızıntı sendromu ile ilişkili olabilir(bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Kapiler sızıntı sendromunun sıklığıve şiddeti, sürekli intravenöz inftizyon ile karşılaştırıldığında subkutan uygulamadan sonradaha düşüktür.
Şiddetli eozinofıli belirtileri
Tedavi esnasında çoğu hastada, tedaviyi takip eden 24 - 48 saat içerisinde rebound lenfositoz ile seyreden lenfositopeni ve eozinofıli görülür. Bu durum PROLEUKIN'inantitümör etki mekanizmasına bağlı olabilir. Kalp ve akciğer dokularının eozinofılikinfıltrasyonu içeren şiddetli eozinofıli belirtileri görüldüğü bildirilmiştir.
Serebral vaskülit
Serebral vaskülit hem izole olarak hem de diğer semptomlarla birlikte bildirilmiştir. Kutan ve lökositopastik aşırı duyarlılık vaskuliti bildirilmiştir. Bu vakalardan bazılarıkortikosteroidlere yanıt vermektedir.
Eşzamanlı interferon alfa tedavisi ile advers reaksiyonlar
Aşağıdaki istenmeyen etkiler, eşzamanlı interferon alfa tedavisi ile bağlantılı olarak seyrek sıklıkla bildirilmiştir: kresentik IgA glomerülonefrit, okülobulber myastenia gravis,enflamatuvar artrit, tiroidit, büllöz pemfıgoid, rabdomiyoliz ve Stevens Johnson sendromu.Şiddetli rabdomiyoliz ve miyokart enfarktüsü, miyokardit dahil miyokart hasarı veventriküler hipokinezinin, eşzamanlı olarak Proleukin (intravenöz) ve interferon-alfa alanhastalarda artmış olduğu görülmektedir (bkz. bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimlerve diğer etkileşim şekilleri).
Bakteriyel enfeksiyon
Septisemi, bakteriyel endokardit, septik tromboflebit, peritonit, pnömoni ve lokal kateter bölgesi enfeksiyonu dahil bakteriyel enfeksiyonlar ya da bakteriyel enfeksiyonlarınşiddetlenmesi, başlıca intravenöz uygulamadan sonra bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).
Lökoensefalopati
Literatürde interlökin-2 ile ilişkili olarak bildirilen ender lökoensefalopati vakalarının çoğu, HIV enfeksiyonu tedavisi gören hastalardadır. interlökin-2'nin bu olayı açıklamadaoynadığı rol belirsizliğini korumaktadır. Ancak, fırsatçı enfeksiyonlar, interferonlarınbirlikte kullanılması ve çoklu kemoterapi tedavisi, tedavi uygulanan popülasyonu bu olayayatkın kılabilecek diğer faktörler arasındadır.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

PROLEUKIN kullanımı ile ortaya çıkan yan etkiler doza bağlıdır. Bu nedenle tavsiye edilen doz aşıldığında hastaların bu olayları abartılı bir şekilde yaşamaları beklenir.
İstenmeyen reaksiyonlar ilaç kesilince genelde düzelirler. Semptomlardan herhangi biri devam edecek olursa destekleyici tedavi yapılır. Yaşamı tehdit eden toksisitelerPROLEUKIN terapötik etkilerini kaybına da yol açacak olan intravenöz deksametazonuygulaması ile düzeltilebilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

PROLEUKIN, parenteral kullanım için olup, aldeslökin içerir. Aldeslökin moleküler ağırlığı yaklaşık 15600 dalton olan bir proteindir. Aldeslökin, insan İnterlökin-2 (IL-2)geninin genetik olarak değiştirilmiş modifikasyonunu içeren bir Escherichia coli suşukullanılarak, rekombinant DNA teknolojisi ile üretilir. Bu değiştirilmiş rekombinant insanIL-2' si aşağıdaki açılardan doğal IL-2' den farklıdır:

a)E. coli

'den türetildiği için molekül glikolize değildir.

b)

Molekülün N- ucunda alanin yoktur.
c) Molekülde 125. pozisyondaki amino asit yerinde sistein yerine serin vardır.
İki amino asit değişikliği daha homojen bir IL-2 ürünü sağlamaktadır. Aldeslökinin ve bir lenfokin olan insan IL-2' nin biyolojik etkililikleri birbirine benzer: her ikisi de immüncevabını düzenlerler.

5.1. Farmakodinamik Özellikler

Farmakoterapötik grup: İmmünostimülanlar, sitokinler ve immünomodülatörler,
interlökinler, aldeslökin ATC kodu: L03AC01
PROLEUKIN, immün cevabının düzenleyicisi olarak görev yapar. Aldeslökinin ve doğal olarak oluşan bir lenfokin olan doğal insan IL-2'sinin biyolojik aktivitesi benzerdir.
Hayvanlarda ve insanlarda

in-vivo5.2. Farmakokinetik ÖzelliklerGenel özellikler

Emilim ve Dağılım:

PROLEUKlN'in farmakokinetik profili kısa bir intravenöz infüzyon ardından plazma konsantrasyonunun yükselmesi ve hızla ekstravasküler alana dağılması ile karakterizedir.Subkutan uygulama ardından tepe serum düzeyine 2 - 6 saatte ulaşılır.

Biyotransformasyon ve Eliminasyon:

İnsanlarda kısa intravenöz (bolus) uygulama ardından Aldeslökin'in serum yarılanma ömrü ikili faz sahiptir. Alfa fazındaki yarı ömür 13 dakika ve beta tazındaki yarı ömür 85dakikadır. Alfa fazı bolus enjeksiyonu ardından klerensin %87'sinden sorumludur.Gözlenen serum değerleri aldeslökin dozu ile orantılıdır.
Subkutan kinetiği bir kompartımanlı bir model ile tanımlanabilir. IL-2 emilim yarı ömrü 45 dakika ve eliminasyon yarı ömrü 5.3 saattir. İntravenöz uygulamaya göre daha uzunyarı ömür muhtemelen plazma eliminasyon fazında subkutan enjeksiyon yerinden sürekliIL-2 emilmesi sonucudur. Subkutan uygulama ardından mutlak sistemik biyoyararlanım%35'ten fazladır.
Hayvanlarda rekombinant IL-2 (rlL-2) için majör klerens yolu böbreklerdir; enjekte edilen dozun çoğu böbreklerde metabolize olur ve idrarda biyolojik olarak aktifaldeslökin bulunmaz. İkinci bir eliminasyon yolağı reseptör kaynaklı geri alımdır. Buaktif işlem kronik doz sonrası ortaya çıkar. Doz siklusları arasında aldeslökinkullanılmayan bir periyot ardından IL-2 klerensi orijinal değerlerine geri döner.
Kanser hastalarında PROLEUKlN'in ortalama klerensi 155 - 420 ml/dak.'dır. Metastatik renal hücreli karsinom hastalarına intravenöz PROLEUKIN uygulanarak yakındayapılmış bir çalışmanın farmakokinetik parametre sonuçları önceki çalışmalarlakarşılaştırılabilir bulunmuştur; ortalama klerens 243.2 - 346.3 ml/dak. ve terminal yarıömür (tl/2) 100.4 - 123.9 dak. Gözlenen serum değerleri PROLEUKIN dozu ileorantılıdır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Veri bulunmamaktadır.

İmmünoienite:

8 saat ara ile PROLEUKIN rejimi uygulanan 77 metastatik renal hücreli karsinom (MRCC) hastasının 57'sinde (%74) nötralize edici olmayan anti-Aldeslökin antikortitrasyonu düşük bulunmuştur. Bu hasta grubunda nötralize edici antikor saptanmamıştırfakat çeşitli şema ve dozlarda i.v. PROLEUKIN uygulanan hastalarda 1/106 (<%1)oranında saptanmıştır. Anti-Aldeslökin antikorlarının klinik anlamlı bilinmemektedir.
Yakında yürütülen bir çalışmada MRCC hastalarında 15 dakikalık i.v. infüzyon ile uygulanan PROLEUKIN'in farmakokinetiğine anti-lL2 antikorlarının etkisiaraştırılmıştır. Bu çalışmada hastaların % 84.2'si anti-IL2 antikoru geliştirmiştir. Birsiklus tedavisi ardından anti-lL-2 antikoru oluşumu MRCC hastalarında aldeslökinmaruziyetinde azalmaya yol açmamıştır. Özet olarak, 1 ve 2. siklustaki kararlı durumkonsantrasyonları (Css) ve eliminasyon yarı ömrü (t 1/2) anti-Aldeslökin antikorları olanhastalarda karşılaştırılabilir bulunmuştur.

Böbrek yetmezliği:

Önceden renal yetmezliği olan hastalarda resmi klinik çalışma yürütülmemiştir. Intravenöz bolus IL-2 uygulaması ardından PROLEUKIN 1L-2 farmakokinetiği renaltoksisite gelişmiş 15 kanser hastasından oluşan küçük bir hasta popülasyonundadeğerlendirilmiştir. Tekrarlayan IL-2 dozu ardından kreatinin klerensi (CLcr) düşmesi IL-2 klerensi azalması ile ilişkili bulunmamıştır.

Gerivatrik popülasyon:

PROLEUKIN klinik çalışmalarına >65 yaşında çok az sayıda hasta katılmıştır. >65 yaşındaki hastalarda saptanan yanıt oranı <65 yaşındaki hastalarla karşılaştırılabilirdüzeyde olmuştur. Medyan siklus sayısı ve medyan doz daha yaşlı ve daha genç hastalararasında benzer bulunmuştur.
Bununla birlikte, PROLEUKIN'in etkililik ve güvenliliğini yaşlılar ve daha genç hastalarda karşılaştıran resmi klinik çalışmalar bulunmadığından ve artan yaş ile birlikterenal ve hepatik fonksiyonlarda azalma olduğundan, yaşlı hastalarda PROLEUKINuygulamasında dikkatli olunması önerilir. Bu nedenle yaşlı hastalar PROLEUKIN yanetkilerine karşı daha duyarlı olabilir ve bu hastaların tedavisinde dikkatli olunmasıönerilir.

Klinik çalışmalar

Tek ilaç olarak kullanımında PROLEUKIN'in etkililiği, bir dizi tek ve çok merkezli, tarihsel kontrollü çalışmada metastatik renal hücreli karsinom ya da metastatik melanomahastalarında gösterilmiştir. Çalışmaya katılmaya uygun hastaların genellikle EasternKooperatif Onkoloji Grubu (ECOG) Performans Durumu (PS) 0 ya da 1 olup, öykü,laboratuar testleri, kardiyak stres testi, pulmoner fonksiyon testleri ve kreatinin <1.5mg/dl ile saptanan normal organ fonksiyonuna sahip olması gerekmiştir. Çalışmalarabeyin metastazı, aktif enfeksiyonu, organ allogrefti ve steroid tedavisi gerektiren hastalığıolan hastalar alınmamıştır. Çalışmalarda çok benzer değerlendirme yöntemlerikullanılmıştır ve her endikasyon ve uygulama yolu için birkaç çalışmanın verilerihavuzlanmıştır. Klinik çalışmalarda özel toksisitelere göre doz azaltılmış ya da tedavikesilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Tablo l'de bu havuz analizine ilişkinetkililik sonuçları özetlenmektedir.

Tablo 1 Klinik çalışmalarda tek ilaç olarak kullanılan PROLEUKIN'e yanıt oranları

Endikasyon	Uygulama şekli	(N)	Yanıt tipi	Yanıt veren hasta sayısı(yanıt oranı)	Medyan Yanıt Süresi, Ay(aralık)
MRCC	Sİİ	193	CR	8 (%4)	9.6+ (1.6- 19.6+)
			PR	20 (%10)	11.4 (4.6-18.6)
			CR+PR	28 (%15)	8.6(0.9-31.6+)
MRCC	SE	103	CR	4 (%4)	65
			PR	10 (%10)	-
			CR+PR	1414)	11

Kısaltmalar: N, hasta sayısı; MRCC, metastatik renal hücreli karsinoma; Sİİ, sürekli i.v. infüzyon; SE, Subkutan enjeksiyon; CR, tam yanıt; PR, kısmi yanıt.
Sürekli intravenöz infüzyon:
2 klinik çalışmada 193 MRCC hastası tek ilaç olarak sürekli i.v. infüzyon PROLEUKIN ile tedavi edilmiştir. Etkililik için değerlendirilebilir kabul edilen hastaların havuzlanmışsonuçlarında 7 (%4) hastada tam (CR) ve 21 (%11) hastada kısmi yanıt (PR) olmak üzere28 (%15) hastada nesnel yanıt saptanmıştır (bkz. Tablo 1). Yanıtlar hem akciğer hem dekaraciğer, kemik, deri, lenf bezi, renal yatak, yumuşak doku dahil olmak üzere akciğerdışındaki bölgelerde gözlenmiştir.
Subkutan enjeksiyon:
103 MRCC hastası tek ilaç olarak subkutan PROLEUKIN enjeksiyonu ile tedavi edilmiştir. Bu hastaların havuzlanmış sonuçlarında 4 (%4) hastada tam ve 10 (% 10)hastada kısmi yanıt olmak üzere 14 hastada (% 14) nesnel yanıt saptanmıştır. Yanıt verentüm hastalarda medyan progresyonsuz sağkalım (PFS) 11 ay olmuştur. CR hastalarındamedyan PFS 65 aydır. Yanıtlar esas olarak akciğerde gözlenmiştir. Beş yıllık takipzamanında, yanıt veren 14 hastadan 4'ü (%29) yaşıyordu: üçü CR (26+, 55+, 87+ ay) vebiri PR hastasıydı (31+ ay).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tekrarlayan doz toksisitesi:
Hayvanlarda intravenöz ya da Subkutan yol ile tekrarlayan Aldeslökin uygulaması doz ile ilişkili olarak lenfositoz, eozinofıli, anemi, ekstramedullar hematopoez,hepatosplenomegali ve lenfoid hiperplazi gibi farmakolojik etkilere yol açmıştır; buetkiler tümüyle ya da kısmen geri dönüşümlü olmuştur.
Mutajenite ve karsinojenite:
Aldeslökin mutajenite ve karsinojenite açısından değerlendirilmemiştir. Aldeslökin ve endojen IL-2 arasındaki yapısal ve işlevsel benzerlik nedeniyle mutajenite vekarsinojenite potansiyelinin düşük olduğu düşünülmektedir.
Üreme toksisitesi:
Aldeslökin fertilite, erken embriyonik gelişim ve prenatal/postnatal gelişim üzerindeki etkileri açısından değerlendirilmemiştir. Sıçanlarda yürütülen çalışmalar maternaltoksisite geliştiğinde embriyoletalite göstermiştir. Sıçanlarda teratojenite gözlenmemiştir.
Lokal tolerans:
Aldeslökin'in intravenöz lokal toleransı değerlendirilmemiştir. Sıçan, tavşan ve maymunlarda subkutan dozlar lokal toksisite ve irritasyon yol açmıştır; eritem ve ödem,enjeksiyon yerinde makroskobik bulgular (renk değişikliği, subkutan hemoraji,kalınlaşma ya da ödem) saptanmıştır. Enjeksiyon yerinde saptanan mikroskobik bulgularakut enflamasyon, minimal - orta dereceli hemoraji ve subkutan sellüliti (nekroz vebelirgin karışık enflamatuar hücre infıltrasyonu) içermiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol
Sodyum dodesil sülfat
Sodyum dihidrojen fosfat monohidrat
Disodyum hidrojen fosfat

6.2. Geçimsizlikler

Tavsiye edilenin dışındaki sulandırma ve seyreltme işlemleri biyoaktivitenin yetersiz olmasına ve/veya biyolojik olarak inaktif protein oluşumuna neden olabilir. Enjeksiyon içinbakteriyostatik su veya %0.9'luk sodyum klorür enjeksiyonunun kullanılmasından,agregasyon artışı nedeniyle kaçınılmalıdır. PROLEUK1N diğer ilaçlarla karıştırılmamalıdır.(Bkz Bölüm 6.6.) PROLEUKIN verilirken set içi filtreler bulunan uygulama setleri veyaaraçlarının kullanılmaması tavsiye edilir. Biyolojik tayinler, filtreler kullanıldığındaaldeslökinde anlamlı bir kayıp olduğunu göstermişlerdir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

2°C-8°C arasında buzdolabında saklayınız. Dondurmayınız. Işıktan koruyunuz.
Talimatlar uyarınca sulandırıldığı veya sulandırılıp seyreltildiği hallerde buzdolabı ve oda sıcaklığında (2-30°C) saklandığında kimyasal ve fiziksel stabilitesi 48 saate dekgösterilmiştir.
Mikrobiyolojik açıdan, sulandırılmış ürün hemen kullanılmalıdır. Hemen kullanılmaması halinde, kullanım öncesindeki saklama süresi ve koşulları kullanıcı sorumluluğundadır vebu süre, sulandırma/seyreltme kontrollü ve aseptik koşullarda yapılmadıysa, normalkoşullarda 2-8°C'de 24 saatten uzun olmamalıdır.

Not:6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Liyofılize toz içeren cam flakon, 1 adet.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi ürünlerin kontrolü yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelik'Merine uygun olarak imha edilmelidir.
Kullanma Talimatı:

PROLEUKIN enieksiyonluk veya infüzyonluk çözelti tozunun sulandırılması:

PROLEUKIN flakon (22 milyon IU aldeslökin içeren), 1.2 mL enjeksiyonluk su ilesulandırılmalıdır. Sulandırmadan sonra, elde edilen çözelti mililitre başına 18 milyon 1Ualdeslökin içerir. Sulandırılan çözelti, 7.5 değerinde pH'ya sahiptir (aralık 7.2-7.8).
Sterilize edilmiş enjeksiyon şırıngası ve enjeksiyon iğnesi kullanılarak, 1.2 mİ enjeksiyonluk su, PROLEUKIN flakonuna enjekte edilir. Çözücü, aşırı köpürmedenkaçınmak için flakonun kenarından akıtılmalıdır. Tozun tamamen çözünmesini sağlamaküzere yavaşça karıştırılır.

Calkalanmamalıdır.

Uygun doz, steril enjeksiyon şırıngası ileçekilip subkutan olarak enjekte edilebilir veya sürekli intravenöz infüzyon içinseyreltilebilir.
Tüm parenteral tıbbi ürünlerde olduğu gibi, uygulamadan önce sulandırılan çözelti, partiküllü maddeler ve renk değişimi açısından gözle incelenmelidir. Çözelti hafif sarırenkte olabilir.
Ürün, uygulamadan önce oda sıcaklığına getirilmelidir.

Sürekli intravenöz infüzyon için seyreltme talimatları:

Sulandırılan aldeslökinin toplam günlük dozu, infüzyon 1 mg/ml (% 0.1) insan albümini içeren, 50 mg/ml (% 5) enjeksiyonluk glukoz çözeltisi ile gerektiği gibi 500 ml'ye kadarseyreltilmen ve 24 saatlik süre içinde infüzyon yapılmalıdır.
İlave sırası: insan albümini, sulandırılan aldelöskinin ilavesinden önce ilave edilip, glukoz ile karıştırılmalıdır. İnsan albümini biyoaktivite kaybına karşı önlem olarakeklenir.
Sadece tek seferlik kullanım içindir. Kullanılmayan çözelti, flakon ve çözeltiyi sulandırmak için kullanılan şırınga, biyolojik olarak zararlı atıkların idaresi için yerelgereksinimlerle uyumlu olarak imha edilmelidir.
İmha:
Şırınga, iğne ve tüm enjeksiyon malzemeleri tek kullanım için amaçlanmıştır ve enjeksiyondan sonra atılmalıdır. Şırınga ve iğneyi güvenli bir şekilde kapalı bir kapiçinde imha ediniz

7. RUHSAT SAHİBİ

Novartis Ürünleri 34912 Kurtköy İstanbulTel:+90 216 560 10 00Faks:+90 216 482 64 06
8. RUHSAT NUMARASI
124/37
9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihiRuhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLEME TARİHİ
19/19