Zyprexa 10 Mg Im Enjeksiyonluk Solüsyon İçin Toz Kısa Ürün Bilgisi

Sinir Sistemi » Psikoleptikler (Psikolojik İlaçlar) » Antipsikotikler » Diazepinler, Oksazepinler ve Tiyazepinler » Olanzapin

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ZYPREXA 10 mg i.m. enjeksiyonluk solüsyon için toz

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir flakon 10 mg olanzapin içerir. Sulandırıldıktan sonra çözeltinin her ml'si 5 mg olanzapin içerir.

Yardımcı maddeler:

Etkisi bilinen yardımcı maddeler: Her bir flakon 50 mg laktoz monohidrat içerir.
Yardımcı maddelerin tamamı için, 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Yetişkinler

ZYPREXA i.m. enjeksiyonluk solüsyon için toz, şizofreni grubu psikotik bozukluğu olan hastalarda ajitasyon ve davranış bozukluklarının hızlı kontrolünde oral tedavinin uygunolmadığı durumlarda endikedir. Klinik olarak uygunluk sağladığında parenteral ZYPREXAtedavisi derhal sonlandırılıp, oral olanzapin tedavisine başlanmalıdır.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler

ZYPREXA i.m. enjeksiyonluk solüsyon için toz en fazla art arda üç güne kadar olmak üzere sadece kısa süreli kullanım için amaçlanmıştır.
Tüm olanzapin formülasyonları için önerilen maksimum günlük doz 20 mg'dır.
Enjeksiyonluk olanzapin için önerilen maksimum başlangıç dozu, tek intramusküler enjeksiyon olarak uygulanan 10 mg'dır. İdame veya akut tedavi için halihazırda uygulanan tıbbi ürünler degöz önünde tutularak, kişinin klinik durumuna göre daha düşük bir doz (5 mg veya 7.5 mg)uygulanabilir (bkz. bölüm 4.4). Kişinin klinik durumu baz alınarak ilk enjeksiyondan 2 saatsonra 5-10 mg'lık ikinci bir enjeksiyon uygulanabilir. 24 saatlik herhangi bir süre içinde en fazla3 enjeksiyon uygulanmalı ve maksimum günlük olanzapin dozu olan 20 mg (tümformülasyonlar dahil) aşılmamalıdır.
ZYPREXA i.m. enjeksiyonluk solüsyon için toz, bölüm 6.6'daki talimatlara uygun olarak sulandırılmalıdır.
Oral olanzapin (günlük 5-20 mg) ile tedaviye devam hakkında ek bilgi için ZYPREXA film kaplı tabletler ve ZYPREXA VELOTAB ağızda dağılabilir tabletlerin Kısa Ürün Bilgisi'nebakınız.

Uygulama şekli:

Ürün sadece intramusküler kullanım içindir. İntravenöz veya subkütan yolla kullanılmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Bu hastalar için daha düşük bir başlangıç dozu (5 mg) düşünülmelidir. Orta derecede karaciğer yetmezliği vakalarında (siroz, Child-Pugh Sınıf A veyaB) başlangıç dozu 5 mg olmalıdır ve ancak dikkatle arttırılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Güvenlilik ve etkililiğe ilişkin veri yetersizliği nedeniyle çocuklarda ve ergenlerde olanzapin kullanılması tavsiye edilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda (> 60 yaş) önerilen başlangıç dozu 2.5-5 mg'dır. Hastanın klinik durumuna göre (bkz. bölüm 4.4) ilk enjeksiyondan 2 saat sonra 2.5-5 mg'lıkikinci bir enjeksiyon uygulanabilir. 24 saatlik herhangi bir süre içinde en fazla 3 enjeksiyonuygulanmalı ve maksimum günlük olanzapin dozu olan 20 mg (tüm formülasyonlar dahil)aşılmamalıdır.

Cinsiyet:

Erkek hastalara kıyasla kadın hastalarda, doz ve doz aralığının rutin olarak değiştirilmesi gerekmemektedir.

Sigara içenler:

Sigara içen hastalarla içmeyenler kıyaslandığında, doz ve doz aralığının rutin olarak değiştirilmesi gerekmemektedir.
Metabolizmayı yavaşlatan birden fazla etkenin (kadın cinsiyeti, geriyatrik yaş, sigara içmeme durumu) varlığı durumunda, dozun azaltılması düşünülmelidir. Bu tip hastalarda, ilaveenjeksiyonlar gerektiğinde dikkatli davranılmalıdır (bkz. bölüm 4.5 ve 5.2).

4.3 Kontrendikasyonlar

Bölüm 6.1'de listelenen etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda ve dar açılı glokom riski taşıdığı bilinen hastalarda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Şizofreni veya manik epizod dışındaki hastalıklara bağlı ajitasyon ve davranış bozukluğu olan hastalarda intramusküler olanzapinin etkililiği değerlendirilmemiştir.

Stabil olmayan tıbbi durum

Akut miyokard enfarktüsü, stabil olmayan anjina pektoris, ciddi hipotansiyon ve/veya bradikardi, hasta sinus sendromu gibi stabil olmayan tıbbi durumdaki hastalarda veya kalpameliyatı sonrasında intramusküler olanzapin uygulanmamalıdır. Hastanın tıbbi geçmişi, stabilolmayan bu hastalıklar bakımından tespit edilemiyorsa, intramusküler olanzapine bağlı risklerve faydalar diğer alternatif tedavilere göre değerlendirilmelidir.

Benzodiazepinler ve diğer tıbbi ürünler ile birlikte kullanımı

Hemodinamik özellikleri, diğer antipsikotikler (oral ve/veya intramusküler) dahil intramusküler olanzapine benzeyen diğer tıbbi ürünler ve benzodiazepinler ile tedavi almış hastalarda özeldikkat gereklidir (bkz. bölüm 4.5). Özellikle benzodiazepinler ve/veya diğer antipsikotikler alanhastalarda, intramusküler olanzapin tedavisi ile geçici ilişkili hipotansiyon, bradikardi, solunumdepresyonu ve ölüm çok seyrek olarak (< %0.01) bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8).
İntramusküler olanzapin ve parenteral benzodiazepinin birlikte enjeksiyonu aşırı sedasyon, kalp-solunum depresyonu ve çok nadir vakalarda ölüm potansiyeli nedeniyle önerilmemektedir(bkz. bölüm 4.5 ve 6.2). Hastanın parenteral benzodiazepin tedavisine ihtiyacı olduğudüşünülüyorsa bu, intramusküler olanzapin uygulamasından en az bir saat sonrasına kadaruygulanmamalıdır. Eğer, hastaya parenteral benzodiazepin uygulanmışsa, intramuskülerolanzapin ancak hastanın klinik durumu dikkatle incelendikten sonra düşünülmeli ve hasta aşırısedasyon ve kalp-solunum depresyonu bakımından yakından izlenmelidir.

Hipotansiyon

İntramusküler olanzapin verilen hastalar, özellikle enjeksiyonu izleyen ilk 4 saat, postüral hipotansiyon, bradiaritmi ve/veya hipoventilasyon dahil hipotansiyon açısından yakındangözlenmelidir ve klinik olarak endike olduğu takdirde bu yakın gözleme bu süre sonrasında dadevam edilmelidir. Kan basıncı, nabız, solunum hızı ve bilinç seviyesi düzenli olarakgözlenmeli ve gerekirse düzeltici tedavi uygulanmalıdır. Enjeksiyondan sonra baş dönmesiveya uyuşukluk hissi varsa, muayenede postüral hipotansiyon, bradiaritmi ve/veyahipoventilasyon geçirmedikleri anlaşılıncaya kadar hastalar yatar durumda kalmalıdır.
Intramusküler olanzapinin güvenlilik ve etkililiği alkol veya ilaç (reçeteli veya illegal ilaçlar) intoksikasyonu olan hastalarda araştırılmamıştır (bkz. bölüm 4.5).

Parkinson hastalığı

Parkinson hastalarında dopamin agonistlerinin yol açtığı psikozun tedavisinde olanzapin kullanımı önerilmemektedir. Klinik çalışmalarda, olanzapin kullanan hastalarda, Parkinsonsemptomlarında kötüleşme ve halüsinasyonlar plasebo kullananlara göre çok yaygın ve daha sıkbildirilmiş (bkz. bölüm 4.8) ve psikotik semptomların tedavisinde olanzapin plasebodan dahaetkili bulunmamıştır. Bu çalışmalarda, hastaların başlangıçta anti-Parkinson ilaçlarının en düşüketkin dozunda stabil kalmaları ve çalışma boyunca aynı anti-Parkinson ilacında (dopaminagonisti) ve dozunda kalmaları istenmektedir. Olanzapin, 2.5 mg/gün ile başlanmış vearaştırıcının kararına göre maksimum 15 mg/gün'lük doza titre edilmiştir.

Nöroleptik Malign Sendrom (NMS)

NMS, antipsikotik ilaç tedavisiyle ilişkili potansiyel olarak hayatı tehdit eden bir durumdur. Olanzapin ile ilişkili olarak NMS vakaları da seyrek olarak bildirilmiştir. NMS'un klinikbelirtileri hiperpireksi, adale sertliği, zihinsel durumda değişiklik ve otonomik instabilitedir(düzensiz nabız ya da kan basıncı, taşikardi, diaforez ve kardiyak ritim bozukluğu). Ekbelirtiler olarak yükselmiş kreatin fosfokinaz, miyoglobinüri (rabdomiyoliz) ve akut böbrekyetmezliği sayılabilir. Eğer hasta NMS'a ilişkin belirti ve semptomlar gösterirse veya NMS'aait ek klinik belirtiler olmaksızın açıklanamayan yüksek ateş görülüyorsa, olanzapin dahil tümantipsikotik ilaçlar kesilmelidir.

Hiperglisemi ve diyabet

Bazı ölümcül vakalar da dahil olmak üzere, yaygın olmayan şekilde ketoasidoz ya da koma ile ilişkili hiperglisemi ve/veya diyabetin alevlenmesi veya gelişmesi durumları bildirilmiştir (bkz.bölüm 4.8). Bazı vakalarda önceden kilo artışı olmasının kolaylaştırıcı bir faktör olabileceğibildirilmiştir. Kullanılan antipsikotik kılavuzlarıyla uyumlu olacak şekilde uygun klinik izlemeönerilebilir (örn. başlangıçta, olanzapin tedavisine başladıktan 12 hafta sonra ve daha sonrayılda bir kez kan şekerinin ölçülmesi). ZYPREXA dahil herhangi bir antipsikotik ajanla tedaviedilen hastalar hiperglisemi belirti ve semptomları (polidipsi, poliüri, polifaji ve güçsüzlükgibi) için ve diabetes mellituslu hastalar veya diabetes mellitus gelişmesi için risk faktörleritaşıyan hastalar kötüleşen glukoz kontrolü için düzenli olarak gözlenmelidir. Kilo düzenliolarak izlenmelidir (örn. başlangıçta, olanzapin tedavisine başladıktan 4, 8 ve 12 hafta sonra vedaha sonra üç ayda bir).

Lipid değişiklikleri

Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda olanzapinle tedavi edilen hastalarda lipidlerde istenmeyen değişiklikler gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.8). Özellikle dislipidemik hastalar ve lipid bozukluğugelişme riski olan hastalarda, klinik olarak uygun olduğu şekilde lipid değişiklikleri kontroledilmelidir. ZYPREXA dahil herhangi bir antipsikotik ajanla tedavi edilen hastalar kullanılanantipsikotik kılavuzları ile uyumlu olarak lipidler açısından düzenli olarak izlenmelidir (örn.başlangıçta, olanzapin tedavisine başladıktan 12 hafta sonra ve daha sonra 5 yılda bir).

Antikolinerjik aktivite

Olanzapin,

in vitro

antikolinerjik aktivite gösterirken, oral klinik çalışmalar süresince elde edilen deneyimde bağlantılı olayların insidansının düşük olduğu gösterilmiştir. Her ne kadar,eşlik eden hastalıkları olanlarda olanzapin kullanımına ait klinik deneyim sınırlıysa da, prostathipertrofisi veya paralitik ileusu ve ilişkili durumları olan hastalarda dikkatle reçete edilmesiönerilir.

Hepatik fonksiyon

Özellikle tedavinin başlangıcında, karaciğer aminotransferazları ALT ve AST'ın geçici asemptomatik artışları yaygın olarak görülmüştür. Yükselen ALT ve/veya AST'ı olanhastalarda, karaciğer yetmezliği belirtisi ve semptomları olan hastalarda, sınırlı karaciğerişlevsel rezervi ile ilişkili altta yatan hastalığı olanlarda ve potansiyel olarak hepatotoksikilaçlarla tedavi edilen hastalarda dikkatli olunmalı ve takip yapılmalıdır. Hepatit teşhisi konanvakalarda (hepatoselüler, kolestatik veya mikst karaciğer hasarı dahil) olanzapin tedavisikesilmelidir.

Nötropeni

Herhangi bir sebeple düşük lökosit ve/veya nötrofil sayımı olan hastalarda, nötropeniye yol açtığı bilinen ilaçları kullanan hastalarda, geçmişinde ilaca bağlı gelişmiş kemik iliğidepresyonu/toksisitesi olan hastalarda, beraberindeki bir hastalık, radyasyon tedavisi veyakemoterapi nedeniyle kemik iliği depresyonu olan hastalarda ve hipereozinofilik durumlarıveya miyeloproliferatif hastalığı olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Olanzapinle birliktevalproat kullanıldığında yaygın olarak nötropeni bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8).

Tedavinin kesilmesi

Olanzapin aniden kesildiğinde terleme, insomnia, tremor, anksiyete, bulantı veya kusma gibi akut semptomlar seyrek olarak (> %0.01 ve < %0.1) bildirilmiştir.

QT aralığı

Oral uygulamayla yapılan klinik çalışmalarda, klinik olarak anlamlı QTc uzamaları (Fridericia QT düzeltmesi - başlangıç QTcF < 500 milisaniye) olan hastaların başlangıçtan sonrakiherhangi bir zamanda [QTcF] > 500 milisaniye), olanzapin ile tedavi edilen hastalarda yaygındeğildir (%0.1- %1) ve ilişkili kardiyak olaylarda plaseboya göre anlamlı fark
bulunmamaktadır. ZYPREXA i.m. enjeksiyonluk solüsyon için toz ile yapılan klinik çalışmalarda olanzapin, mutlak QT veya QTc aralıklarında kalıcı artış ile ilişkilendirilmemiştir.Buna rağmen, diğer antipsikotik ilaçlarda olduğu gibi olanzapin, özellikle konjenital uzun QTsendromu, konjestif kalp yetmezliği, kalp hipertrofisi, hipokalemi veya hipomagnezemisi olanhastalarda, özellikle yaşlılarda, QTc aralığını artırdığı bilinen ilaçlarla birlikte reçete edilirkendikkatli olunmalıdır.

Tromboembolizm

Olanzapin tedavisinin ve venöz tromboembolizmin geçici ilgisi yaygın olmayan şekilde bildirilmiştir. Olanzapin tedavisi ile venöz tromboembolizm görülmesi arasında bir nedensellikilişkisi saptanmamıştır. Ancak, şizofrenisi olan hastalarda çoğunlukla venöz tromboembolizmrisk faktörleri var olduğundan, hastaların hareketsizliği gibi VTE ile ilgili tüm risk faktörleribelirlenmeli ve önleyici tedbirler alınmalıdır.

Genel SSS aktivitesi

Olanzapinin başlıca santral sinir sistemi (SSS) etkileriyle birlikte, diğer santral etkili ilaçlarla ve alkolle birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır.

In vitro

olarak dopamin antagonizmasısergilediğinden, olanzapin direkt ve indirekt dopamin agonistlerinin etkisini antagonizeedebilir.

Nöbetler

Olanzapin, nöbet geçmişi olan hastalarda veya nöbet eşiğini düşürebilecek faktörlerin görüldüğü hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Olanzapin ile tedavi edilen hastalarda nöbetleryaygın olmayan şekilde bildirilmiştir. Bu vakaların çoğunda, nöbet öyküsü ya da nöbetoluşumu için risk faktörlerinin olduğu rapor edilmiştir.

Tardif Dizkinezi

Bir senelik veya daha kısa süreli karşılaştırmalı oral uygulamalı çalışmalarda, olanzapinle bağlantılı, tedaviyle ortaya çıkan diskinezi insidansı istatistiksel olarak anlamlı şekilde dahadüşüktür. Her ne kadar tardif diskinezi riski uzun süre ilaca maruz kalanlarda artıyor olsa da,olanzapin alan hastalarda tardif diskinezi belirti ve semptomları ortaya çıkarsa dozunazaltılması veya ilacın kesilmesi düşünülmelidir. Bu semptomlar geçici olarak kötüleşebilir vehatta tedavi kesildikten sonra bile ortaya çıkabilir.

Postüral hipotansiyon

Olanzapinin yaşlılarda kullanımıyla ilgili olarak yapılan klinik çalışmalarda, postüral hipotansiyon seyrek olarak görülmüştür. Diğer antipsikotiklerde olduğu gibi, 65 yaşınüzerindeki hastalarda tansiyonun belirli aralarla ölçülmesi önerilir.

Ani kardiyak ölüm

Olanzapinle yapılan pazarlama sonrası raporlarda, olanzapin kullanan hastalarda ani kardiyak ölüm vakası bildirilmiştir. Retrospektif gözlemsel kohort çalışmasında, olanzapinle tedaviedilen hastalardaki tahmini ani kardiyak ölüm riski antipsikotik kullanmayan hastalarda görülenriske göre yaklaşık iki katına kadar yüksek bulunmuştur. Çalışmada, olanzapinin riski topluanalizde atipik antipsikotiklerle olan riskle kıyaslanabilir.
Böbrek hastalığı ve prolaktine bağlı meme kanseri olan kişilerde dikkatli kullanılmalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır.
İntramüsküler olanzapin alkol veya ilaç intoksikasyonu olan hastalarda araştırılmamıştır (bkz. bölüm 4.4).
Alkol kullanan veya hipotansiyon, bradikardi, solunum veya santral sinir sistemi depresyonunu indükleyebilen tıbbi ürünler kullanan hastalarda dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

İntramüsküler enjeksiyon sonrası etkileşim potansiyeli

Glukuronidasyon ile metabolize edilen lorazepamın 2 mg' lık uygulamasından 1 saat önce tek doz 5 mg intramusküler olanzapin uygulamasıyla yapılan çalışmada, iki ilacın dafarmakokinetiğinde değişiklik olmamıştır. Ancak, her bir ilacın tek başına oluşturduğusomnolansın, iki ilacın bir arada verilmesiyle arttığı gözlenmiştir. Olanzapin ve parenteralbenzodiazepinin birlikte enjeksiyonu önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4 ve 6.2).

Olanzapini etkileyen potansiyel etkileşimler

Olanzapin CYP1A2 ile metabolize olduğundan, bu izoenzimi özellikle indükleyen veya inhibe eden maddeler olanzapinin farmakokinetiğini etkileyebilir.

CYP1A2'nin indüksiyonu

Olanzapin metabolizması sigara içme ve karbamazepinle indüklenip olanzapin konsantrasyonlarında azalmaya yol açabilir. Olanzapin klerensinde yalnızca hafiften ortadereceye kadar artış gözlenmiştir. Klinik sonuçlar sınırlı olmakla birlikte monitorizasyontavsiye edilir ve eğer gerekirse olanzapin dozunda artış düşünülebilir (bkz. bölüm 4.2).

CYP1A2'nin inhibisyonu

Spesifik CYP1A2 inhibitörü olan fluvoksaminin, olanzapinin metabolizmasını belirgin bir şekilde inhibe ettiği kanıtlanmıştır. Fluvoksamini takiben alınan olanzapinin maksimumkonsantrasyonundaki ortalama artış sigara içmeyen kadınlarda %54 ve sigara içen erkeklerde%77 olmuştur. Olanzapinin ortalama eğri altındaki alan (EAA) artışı, sırasıyla %52 ve %108olmuştur. Fluvoksamin veya siprofloksasin gibi herhangi bir CYP1A2 inhibitörü kullanımındadaha düşük bir olanzapin başlangıç dozu düşünülmelidir. Bir CYP1A2 inhibitörü ile tedavibaşlatılmışsa, olanzapin dozunun azaltılması düşünülmelidir.

Azalmış biyoyararlanım

Aktif kömür oral olanzapin biyoyararlanımını %50-60 azalttığı için, olanzapinden en az 2 saat önce veya sonra alınmalıdır.
Fluoksetin (CYP2D6 inhibitörü), tek doz olarak kullanılan antasit (alüminyum, magnezyum) veya simetidinin olanzapinin farmakokinetiğini anlamlı olarak etkilemediği bulunmuştur.

Olanzapinin diğer ilaçları etkileme potansiyeli

Olanzapin, dopamin agonistlerin direkt ve indirekt etkilerini antagonize edebilir (Bakınız bölüm 6.2).
Olanzapin,

in vitroin vivo

çalışmalarda doğrulandığı gibi, belirtilen etkin maddelerde herhangi birmetabolizma inhibisyonu olmadığından özel bir etkileşim beklenmez: trisiklik antidepresan(çoğunlukla CYP2D6 yolu), varfarin (CYP2C9), teofilin (CYP1A2) ya da diazepam (CYP3A4ve 2C19).
Lityum veya biperidenle birlikte uygulandığında olanzapin etkileşim göstermemiştir.
Valproatın plazma seviyelerinin terapötik olarak izlenmesi, eş zamanlı olanzapin kullanımına başlandıktan sonra valproat dozunun ayarlanması gerekmediğini göstermiştir.
Olanzapinin Parkinson hastası ve demansı olan hastalarda anti-Parkinson ilaçları ile birlikte kullanımı önerilmez (bkz. bölüm 4.4).

QTc aralığı

Olanzapinin, QTc aralığını artırdığı bilinen ilaçlar ile beraber kullanımı sırasında dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerPediyatrik popülasyon:

ZYPREXA i.m. enjeksiyonluk solüsyon için toz, çocuklar ve ergenlerin tedavisinde kullanılmak için endike değildir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik, embriyonal/fetal gelişim, doğum ya da doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. kısım 5.3). İnsanlara yönelikpotansiyel risk bilinmemektedir.
Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrol edilmiş çalışma bulunmamaktadır. Hastalar olanzapin tedavisi sırasında gebe kalırlarsa veya gebe kalmaya niyetleri varsa doktorlarınıbilgilendirmeleri gerektiği konusunda uyarılmalıdırlar.

Gebelik dönemi

Olanzapin'in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.
Gebeliğin üçüncü trimesterinde antipsikotik ilaçlara maruz kalan yeni doğanlar, doğumu takiben şiddeti değişebilen, anormal kas hareketleri (ekstrapiramidal işaretler/ekstrapiramidalsemptomlar) ve/veya ilaç kesilme semptomları açısından risk altındadırlar. Bu semptomlar,ajitasyon, hipertoni, hipotoni, tremor, somnolans, solunum güçlüğü veya beslenmebozukluklarını içermektedir. Bu nedenle, yeni doğanlar dikkatli bir şekilde izlenmelidir.
ZYPREXA, gerekli olmadıkça (yalnızca fetüse olabilecek potansiyel riskine karşın potansiyel yararları düşünülerek) gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Emziren sağlıklı annelerde gerçekleştirilen bir çalışmada olanzapinin anne sütüne geçtiği saptanmıştır. Kararlı durumdaki ortalama yeni doğan maruziyetinin (mg/kg), anneye uygulananolanzapin dozunun (mg/kg) %1.8'i olduğu tahmin edilmektedir. Hastalar eğer olanzapinkullanıyorsa emzirmemeleri konusunda uyarılmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

İnsanlar üzerinde ya da klinik dışı üreme çalışmalarından elde edilmiş veri bulunmamaktadır.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkilere yönelik bir çalışma yapılmamıştır. Olanzapin somnolans ve baş dönmesine neden olabileceğinden, hastalar motorlu araçlar dadahil makine kullanımı sırasında dikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdırlar.

4.8 İstenmeyen etkiler

Klinik çalışmalarda intramusküler olanzapin kullanımı ile ilişkili olarak yaygın (>1/100 ila <1/10) istenmeyen etki somnolansdır.
Pazarlama sonrası raporlarda, benzodiazepinler ve/veya diğer antipsikotikler ile birlikte intramusküler olanzapin tedavisi alan hastaların çoğunda veya olanzapinin önerilen günlükdozlarından fazlası ile tedavi edilen hastalarda, temporal ilişkili solunum depresyonu,hipotansiyon veya bradikardi ve ölüm çok seyrek olarak bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.5).
Sıklıklar aşağıdaki şekilde tanımlanır:
Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1,000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10,000 ila < 1/1,000); çok seyrek (< 1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).
Aşağıda listelenen istenmeyen etkiler, ZYPREXA i.m. enjeksiyonluk solüsyon için toz ile yapılan klinik çalışmalardaki istenmeyen etkiler ve laboratuvar araştırmalarına dayanmaktadır

Kardiyak hastalıkları

Yaygın: Tek başına veya hipotansiyon ya da senkopla birlikte bradikardi, taşikardi
Yaygın olmayan: Sinüs ritminde duraklama

Vasküler hastalıkları

Yaygın: Postürel hipotansiyon, hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Hipoventilasyon

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın: Enjeksiyon yerinde rahatsızlık
Aşağıda listelenen istenmeyen etkiler oral ve uzatılmış salımlı intramusküler olanzapin uygulamasını takiben gözlenmiş olmakla birlikte ZYPREXA i.m. enjeksiyonluk solüsyon içintoz uygulamasından sonra da meydana gelebilirler.

Yetişkinler

Klinik çalışmalarda, olanzapin kullanımı ile ilişkili olarak en sık (hastaların > %1'i) olarak görülen istenmeyen etkiler somnolans ve kilo alımı, eozinofili, prolaktin, kolesterol, glukoz vetrigliserit düzeylerinde artış (bkz. bölüm 4.4), glukozüri, iştah artışı, baş dönmesi, akatizi,Parkinsonizm, lökopeni, nötropeni (bkz. bölüm 4.4), diskinezi, ortostatik hipotansiyon,antikolinerjik etkiler, hepatik aminotransferazlarda geçici asemptomatik artışlar (bkz. bölüm4.4), döküntü, asteni, yorgunluk, ateş, artralji, artmış alkalen fosfataz, yüksek gamaglutamiltransferaz, yüksek ürik asit, yüksek kreatin fosfokinaz ve ödemdir.
Aşağıda spontan bildirim ve klinik çalışmalarda gözlenen laboratuvar incelemeleri ve advers reaksiyonlar listelenmiştir. Tüm sıklık gruplarında, advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasıylasunulmuştur. Sıklık ifadeleri şu şekilde tanımlanmıştır: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1,000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10,000 ila < 1/1,000); çokseyrek (< 1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın :Eozinofili, lökopeni¹⁰,nötropeni¹⁰
Seyrek :Trombositopeni¹¹

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan : Aşırı duyarlılık¹¹

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Kilo artışı¹
Yaygın: Yükselmiş kolesterol düzeyleri^2,3, yükselmiş glukoz düzeyleri⁴, yükselmiş
trigliserit düzeyleri ^, , glukozüri, iştah artışı
Yaygın olmayan : Bazı ölümcül vakalar da dahil olmak üzere çok seyrek olarak ketoasidoz ya da koma ile ilişkili diyabetin alevlenmesi veya gelişmesi (bkz. bölüm 4.4)¹¹Seyrek:Hipotermi¹²

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın : Somnolans
Yaygın :Baş dönmesi, akatizi⁶,Parkinsonizm⁶, diskinezi^{1 2}
Yaygın olmayan : Nöbet geçmişi ya da nöbet risk faktörü taşıyan birçok vakada nöbetler¹¹
bildirilmiştir, distoni (okülojirasyon dahil)¹¹, tardif diskinezi¹¹, amnezi⁹, dizartri

12

Seyrek : Nöroleptik malign sendrom (bkz. bölüm 4.4) , ilacın kesilmesinden sonra

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın olmayan : Epistaksis⁹

Kardiyak hastalıkları

Yaygın olmayan : Bradikardi, QTc uzaması (bkz. bölüm 4.4)
Seyrek : Ventriküler taşikardi / fibrilasyon, ani ölüm (bkz. bölüm 4.4)¹¹

Vasküler hastalıkları

Çok yaygın : Ortostatik hipotansiyon¹⁰
Yaygın olmayan : Tromboembolizm (pulmoner embolizm ve derin ven trombozu dahil) (bkz.bölüm 4.4)

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın : Kabızlık ve ağız kuruluğu dahil olmak üzere hafif, geçici antikolinerjik
etkiler
Yaygın olmayan: Abdominal distensiyon⁹ Seyrek: Pankreatit¹¹

Hepato-bilier hastalıkları

Yaygın : Özellikle tedavinin ilk dönemlerinde karaciğer aminotransferazlarında
(ALT, AST) geçici, asemptomatik yükselmeler (bkz. bölüm 4.4)
Seyrek : Hepatit (hepatoselüler, kolestatik veya mikst karaciğer hasarı dahil)¹¹

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın :Döküntü
Yaygın olmayan : Işığa duyarlılık reaksiyonu, alopesi

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın :Artralji⁹
Seyrek :Rabdomiyoliz¹¹

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın olmayan : Üriner inkontinans, üriner retansiyon, idrar yapmada zorlanma11

Üreme sistemi ve göğüs hastalıkları

Yaygın : Erkeklerde erektil disfonksiyon, kadınlarda ve erkeklerde azalmış libido
Yaygın olmayan : Amenore, göğüs büyümesi, kadınlarda galaktore, jinekomasti/erkeklerde
göğüs büyümesi 12
Seyrek : Priapizm

Gebelik, pueperiyum durumları ve perinatal hastalıkları

Bilinmiyor : Yeni doğanlarda ilaç yoksunluk sendromu (bkz. bölüm 4.6)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın : Asteni, yorgunluk, ödem, pireksi¹⁰

Araştırmalar

o

Çok yaygın : Yükselmiş plazma prolaktin düzeyleri
Yaygın : Artmış alkalen fosfotaz¹⁰, yüksek kreatin fosfokinaz¹¹, yüksek gama
Glutamiltransferaz¹⁰, yüksek ürik asit¹⁰ Yaygın olmayan : Artmış total bilirubin

¹ Bütün başlangıç Vücut Kitle İndeksi (BMI) kategorilerinde klinik olarak belirgin kilo artışı görülmüştür. Kısasüreli maruziyette (ortalama 47 günlük süre) başlangıç vücut ağırlığına göre >%7 kilo artışı çok yaygın(%22.2), başlangıç vücut ağırlığına göre > %15 kilo artışı yaygın (%4.2), > %25 kilo artışı yaygın olmayanşekilde (%0.8) görülmüştür. Uzun süreli maruziyette (en az 48 hafta), başlangıç vücut ağırlığına göre > %7, >%15,

> %25 kilo artışı çok yaygındır. (sırasıyla; %64.4, %31.7 ve %12.3)

² Başlangıçta lipid disregülasyonu bulgusu bulunmayan hastaların açlık lipid değerlerindeki (toplam kolesterol,LDL kolesterol ve trigliseritler) ortalama artışlar daha yüksek olmuştur.

³ Sonradan yüksek seviyelere çıkan (> 6.2 mmol/L) başlangıçtaki açlık normal seviyeleri (< 5.17 mmol/L) içinizlenmiştir. Açlık toplam kolesterol değerinin başlangıçtaki sınır değerlerden (> 5.17 - < 6.2 mmol/L), yüksekdeğerlere (> 6.2 mmol/L) kadar değişimi çok yaygındır.

⁴ Sonradan yüksek seviyelere çıkan (> 7 mmol/L) başlangıçtaki açlık normal seviyeleri (< 5.56 mmol/L) içinizlenmiştir. Açlık glukoz değerinin başlangıçtaki sınır değerlerden (> 5.56 - < 7 mmol/L), yüksek değerlere (> 7mmol/L) kadar değişimi çok yaygındır.

⁵ Sonradan yüksek seviyelere çıkan (> 2.26 mmol/L) başlangıçtaki açlık normal seviyeleri (< 1.69 mmol/L) içinizlenmiştir. Açlık trigliserid değerinin başlangıçtaki sınır değerlerden (> 1.69 - < 2.26 mmol/L), yüksekdeğerlere (> 2.26 mmol/L) kadar değişimi çok yaygındır.

⁶ Klinik çalışmalarda, olanzapin ile tedavi edilen hastalarda parkinsonizm ve distoni insidansı sayısal olarakplasebo verilenlere göre daha fazladır ancak istatistiksel olarak anlamlı derecede farklı değildir. Olanzapin iletedavi edilen hastalarda parkinsonizm, akatizi ve distoni insidansı, titre edilmiş haloperidol dozları alanhastalardan daha azdır. Bireylerin önceden var olan akut ve tardif ekstrapiramidal hareketleri geçmişi hakkındadetaylı bilgi olmadığı durumda, olanzapinin daha az tardif diskinezi ve/veya diğer tardif ekstrapiramidalsendromlar yarattığı sonucuna varılamaz.

⁷ Olanzapin aniden kesildiğinde terleme, insomnia, tremor, anksiyete, bulantı veya kusma gibi akut semptomlarbildirilmiştir.

⁸ 12 haftaya kadar olan klinik çalışmalarda olanzapinle tedavi edilen hastalarda plazma prolaktinkonsantrasyonları normal taban çizgisinde olan prolaktin değerininin üst sınırım yaklaşık %30 aşmıştır. Buhastaların büyük çoğunluğunda bu yükselmeler genellikle hafif ve normal değerin üst sınırının 2 katı kadaraltında kalmıştır

⁹ Birleşik Olanzapin Veritabanındaki klinik çalışmalardan tespit edilen advers etkiler

¹⁰ Birleşik Olanzapin Veritabanında yer alan klinik çalışmalarda ölçülen değerlerin incelenmesine göre

¹¹ Birleşik Olanzapin Veritabanını kullanarak tespit edilen sıklık ile pazarlama sonrası spontan bildirimlerdenbelirlenen advers etkiler.

¹² Birleşik Olanzapin Veritabanını kullanarak %95 güven aralığının en üst limitindeki tahmini sıklık ile pazarlamasonrası spontan bildirimlerden tespit edilen advers etkiler.

Uzun süreli maruziyet (en az 48 hafta)

Kilo artışı, glukoz, toplam/LDL/HDL kolesterol veya trigliseritlerinde advers, klinik olarak anlamlı değişiklikler olan hastaların oranı zaman içinde artmıştır. 9-12 aylık tedaviyitamamlayan yetişkin hastalarda ortalama kan glukozu artış hızı yaklaşık 6 ay sonrayavaşlamıştır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Demansı olan yaşlı hastalarda yapılan klinik çalışmalarda olanzapin tedavisi, ölüm ve serebrovasküler advers reaksiyonların plaseboya göre daha yüksek insidansı ileilişkilendirilmiştir (bkz. bölüm 4.4). Bu hasta grubunda, olanzapin kullanımı ile ilişkilendirilenve çok yaygın görülen istenmeyen etkiler yürümede anormallik ve düşmelerdir. Pnömoni, vücutsıcaklığında artış, letarji, eritem, görsel halüsinasyonlar ve üriner inkontinans yaygın olarakgörülmüştür.
Parkinsonla ilişkili ilaca bağlı (dopamin agonistleri) psikozu bulunan hastaların katıldığı klinik çalışmalarda, Parkinson semptomlarında kötüleşme ve halüsinasyonlar çok yaygın olarak veplaseboya göre daha sık bildirilmiştir.
Bipolar mani hastalarında yapılan bir klinik çalışmada, olanzapinin valproatla birlikte kullanımı, %4.1 oranında nötropeniye neden olmuştur; bu duruma katkıda bulunan olası birfaktör yüksek plazma valproat düzeyleri olabilir. Olanzapinin lityum veya valproatla birliktekullanımı tremor, ağız kuruluğu, iştah artışı ve kilo alımı seviyelerinde artışa (> %10) nedenolmuştur. Konuşma bozukluğu da yaygın olarak bildirilmiştir. Olanzapinin lityum veyadivalproeksle birlikte kullanıldığı tedaviler boyunca hastaların %17.4'ünde, akut tedavi (6haftaya kadar) boyunca başlangıç kilosuna göre > %7 artış gözlenmiştir. Bipolar bozukluğuolan hastalarda reküransın önlenmesi için uzun süreli olanzapin tedavisi (12 aya kadar),hastaların %39.9'unun kilosunda başlangıç kilolarına göre > %7 artış ile ilişkilendirilmiştir.

Pediyatrik popülasyon:

ZYPREXA i.m. enjeksiyonluk solüsyon için toz, çocuklar ve ergenlerin tedavisinde kullanılmak için endike değildir.

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Belirti ve semptomlar:

Doz aşımına ilişkin çok yaygın semptomlar (> %10 insidans); taşikardi, ajitasyon/saldırganlık, konuşma bozukluğu, çeşitli ekstrapiramidal semptomlar ve sedasyondan komaya kadar değişenazalmış bilinç seviyesidir.
Tıbbi bakımdan anlamlı diğer doz aşımı sekeli arasında deliryum, konvülziyon, koma, olası nöroleptik malign sendrom, solunum depresyonu, aspirasyon, hipertansiyon veya hipotansiyon,kardiyak aritmi (aşırı doz vakalarının < %2'sinde) ve kalp durması bulunmaktadır. 450 mg gibidüşük akut doz aşımı durumunda ölümcül sonuçlar bildirilmesine karşın, oral olanzapininyaklaşık 2g akut doz aşımı sonrasında bile hastanın hayatta kaldığı bildirilmiştir.

Doz aşımı tedavisi:

Olanzapinin özel bir antidotu bulunmamaktadır.
Hipotansiyonun ve dolaşım yetersizliğinin sebep olduğu kollapsın tedavisi ve solunum fonksiyonunun desteği de dahil olmak üzere, klinik tabloya göre semptomatik tedaviuygulanmalı ve hayati organ fonksiyonları izlenmelidir. Beta stimülasyon hipotansiyonukötüleştireceği için, epinefrin, dopamin ya da beta-agonist aktivitesi olan diğer sempatomimetikbileşikler kullanılmamalıdır. Olası aritmilerin saptanması için kardiyovasküler izlemegereklidir. Hasta iyileşene kadar yakın tıbbi gözlem ve izleme sürdürülmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Diazepinler, oksazepinler ve tiazepinler ATC kodu: N05A H03
Etki mekanizması:
Olanzapin, bir seri reseptör sistemi üzerinde geniş farmakolojik profil sergileyen, antipsikotik, antimanik ve duygudurum dengeleyici bir ajandır.
Klinik öncesi çalışmalarda, olanzapin, serotonin 5HT_2A/2C, 5HT₃, 5HT₆; dopamin D₁, D₂, D₃, D₄, D₅; kolinerjik muskarinik reseptörler M₁-M₅; a₁ adrenerjik ve histamin H₁ reseptörleri içingeniş bir reseptör aralığına afinite (Ki; <100 nM) göstermiştir. Olanzapin ile hayvanlardagerçekleştirilen davranış çalışmaları reseptör bağlama profili ile uyumlu 5HT, dopamin vekolinerjik antagonizma ortaya koymuştur. Olanzapin,

in vitroin vivo

olarak D₂ aktivitesinden çok dahafazla 5HT₂ aktivitesi göstermiştir. Elektrofizyolojik çalışmalar, olanzapinin motor fonksiyonlailgili striatal (A9) yolaklarda az etki gösterirken, selektif olarak mezolimbik (A10)dopaminerjik nöronların ateşlemesini azalttığını ortaya koymuştur. Olanzapin, motor yanetkilerin göstergesi olan katalepsinin oluşması için gerekenin altındaki dozlarda, antipsikotikaktivitenin bir belirteci olan şartlanmış kaçınma yanıtını azaltır. Diğer bazı antipsikotikbileşiklerin aksine, olanzapin “anksiyolitik” teste verilen yanıtı artırır.
Farmakodinamik etkiler:
Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir tek oral doz (10 mg) Pozitron Emisyon Tomografisi (PET) çalışmasında olanzapin, D₂ reseptör tutulumuna göre daha yüksek 5HT_2A tutulumuoluşturmuştur. İlave olarak, şizofreni hastalarında yapılan bir Tek Foton Emisyon BilgisayarlıTomografisi (SPECT) görüntüleme çalışması, olanzapine yanıt veren hastaların, klozapine yanıtveren hastalarla kıyaslandığında, başka diğer antipsikotiklere ve risperidona yanıt verenhastalardan daha düşük striatal D₂ tutulumuna sahip olduklarını göstermiştir.
Klinik etkililik ve güvenlilik:
Oral olanzapin ile, pozitif ve negatif semptomları olan 2900'den fazla şizofreni hastasında yapılan iki plasebo kontrollü çalışmanın ikisinde ve üç karşılaştırmalı kontrollü çalışmanınikisinde, pozitif semptomlarda olduğu kadar, negatif semptomlarda da anlamlı olarak büyükiyileşmeler sağlamıştır.
Farklı seviyelerde şizofreni, şizoafektif ve ilişkili depresif sendromlar (Montgomery-Asberg Depresyon Değerlendirme Ölçeğinde başlangıç ortalaması 16.6) dahil alakalı bozuklukları olan1481 hastada yapılan bir çok uluslu, çift-kör, karşılaştırma çalışmasında, başlangıç ve bitişduygudurum skoru değişikliği amaçlı bir sekonder analiz, oral olanzapinin (-6.0) haloperidole (3.1) göre istatistiksel olarak anlamlı iyileşme (p=0.001) sağladığını göstermiştir.
Bipolar bozukluğun manik veya mikst dönemlerini geçiren hastalarda, manik semptomların azaltılması açısından olanzapin, 3 haftadan sonra hem plasebo, hem de valproat

14/20

semisodyumdan (divalproeks) daha üstün etki göstermiştir. Oral olanzapinin haloperidole karşı uygulandığı karşılaştırmalı bir çalışmada, 6 ve 12 haftada hastaların manik ve depresifsemptomlarının semptomatik remisyonunun gerçekleşme oranında benzer etkililiğe sahipoldukları gösterilmiştir. En az 2 hafta boyunca lityum veya valproat tedavisi uygulananhastalarda, tedaviye 10 mg oral olanzapin eklenmesi, 6 haftadan sonra mani ve depresyonsemptomlarında, valproat ve lityumun tek başlarına uygulanmasına göre çok daha fazla azalmasağlamıştır.
Olanzapinle elde edilen remisyon ve sonrasında olanzapin ya da plaseboya randomize edilmiş manik dönemdeki hastalarda yapılan 12 aylık bir reküransın önlenmesi çalışmasında olanzapin,bipolar reküransın primer bitiş noktası için plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı birüstünlük göstermiştir. Olanzapin ayrıca, mani veya depresyon reküransının önlenmesindeplaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı bir avantaj sağlamıştır.
Olanzapin ile birlikte lityumla elde edilen remisyon ve daha sonra tek başına olanzapin ya da lityuma randomize edilmiş manik dönemdeki hastalarda yapılan ikinci bir 12 aylık çalışmadaolanzapin, istatistiksel olarak bipolar reküransın primer bitiş noktasındaki lityumun altındakalmamıştır (olanzapin %30, lityum %38.3, p=0.055).
Olanzapin ile birlikte bir duygudurum dengeleyici ilaçla (lityum ya da valproat) stabilize olan manik veya mikst dönemdeki hastalarda yapılan bir 18 aylık birlikte tedavi çalışmasında,sendromik (diagnostik) kriterlere göre tanımlanan bipolar reküransın geciktirilmesinde,olanzapinin lityum veya valproat ile birlikte uzun süreli tedavi, tek başına lityum veya valproatagöre istatistiksel olarak anlamlı bir üstünlük sağlamamıştır.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir farmakokinetik araştırmada, ZYPREXA i.m. enjeksiyonluk solüsyon için tozun 5 mg'ı, oral olarak uygulanan aynı olanzapin dozunda görülenden yaklaşıkbeş kat daha yüksek bir maksimum plazma konsantrasyonu (C_mak_s) oluşturmuştur. C_mak_s'a,intramusküler uygulamada oral kullanıma göre daha çabuk ulaşılır (5-8 saate karşılık 15-45dakika). Oral kullanımda olduğu gibi, intramusküler uygulamadan sonra oluşan C_maks ve eğrialtındaki alan, uygulanan dozla doğrudan orantılıdır. İntramusküler ve oral olarak uygulananaynı olanzapin dozu için eğri altındaki alan, yarı ömür, klerens ve dağılım hacmi birbirinebenzerdir. İntramusküler uygulama ve oral kullanım sonrası oluşan metabolik profiller birbirinebenzerdir.
İntramusküler olanzapin uygulanan sigara içenlere karşın sigara içmeyen hastalarda (erkek ve kadınlar) ortalama atılım yarı ömrü uzamış (30.4 saate karşı 38.6 saat) ve klerens azalmıştır(27.7 L/saate karşı 18.6 L/saat).
Oral olanzapin uygulamasına ait ilave farmakokinetik bilgiler aşağıda verilmiştir.

Dağılım:

Olanzapinin kan proteinlerine bağlanma oranı 7 ile yaklaşık 1000 ng/ml arasında değişen bir konsantrasyonda; %93 dolaylarında olmuştur. Olanzapin özellikle albümine ve aı-asit-glikoproteine bağlanmaktadır.

Biyotransformasyon:

Olanzapin, konjugatif ve oksidatif yollarla karaciğerde metabolize olur. Dolaşımdaki ana metaboliti, kan beyin engelini aşamayan, 10-N-glukuroniddir. Sitokrom P450-CYP1A2 veP450-CYP2D6 N-desmetil ve 2-hidroksimetil metabolitlerinin oluşumuna katkıda bulunurlar,her ikisi de hayvan deneylerinde olanzapinden daha az

in vivo

farmakolojik aktivitegöstermiştir. Hakim olan farmakolojik aktivite olanzapinin kendisinden gelir. Oraluygulamadan sonra, sağlıklı vakalarda, olanzapinin ortalama atılım yarı ömrü yaşa ve cinsiyetegöre değişmiştir.

Eliminasyon:

Oral olanzapin verilen erkek hastalara karşın kadın hastalarda ortalama eliminasyon yarılanma ömrü daha uzundur (32.3 saate karşın 36.7 saat) ve klerens daha düşüktür (27.3 L/saate karşın
18.9 L/saat). Buna karşın, olanzapin (5-20 mg) kadın hastalarda da (n=467) erkek hastalarda(n= 869) olduğu gibi bir güvenlilik profili göstermiştir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Veri yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon:

Oral olanzapin verilen yaşlı olmayan vakalara karşın sağlıklı yaşlılarda (65 ve üstü) ortalama eliminasyon yarılanma ömrü uzamıştır (33.8 saate karşın 51.8 saat) ve klerens azalmıştır (18.2L/saate karşın 17.5 L/saat). Yaşlılarda görülen bu farmakokinetik değişkenlik gençlerdekindenfarklılık göstermez. Şizofrenisi olan 65 yaşın üstündeki 44 hastada, günde 5 ile 20 mg arasındauygulanan dozlar dikkat çekici hiçbir yan etki profili sergilememiştir.

Böbrek yetmezliği:

Oral olanzapin verilen sağlıklı vakalara karşın böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi < 10 ml/dak.) ortalama atılım yarı ömründe (32.4 saate karşın 37.7 saat) veya ilacınklerensinde (25.0 L/saate karşın 21.2 L/saat) anlamlı bir farklılık bulunmamıştır. Kütle balansçalışması sonucunda radyoişaretli olanzapinin yaklaşık %57'si, idrarda esas olarak metabolitlerihalinde bulunmuştur.

Karaciğer yetmezliği:

Oral olanzapin verilen sigara içen ve hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda, ortalama eliminasyon yarılanma ömrü (39.3 saat) uzamış ve klerens (18.0 L/saat) sigara içmeyen sağlıklıvakalara benzer bir şekilde azalmıştır (sırasıyla, 48.8 saat ve 14.1 L/saat).

Irk

:
Beyaz, Japon ve Çinli hastalarda yapılan bir klinik çalışmada, üç popülasyon arasında farmakokinetik parametrelerde bir farklılık olmamıştır.

Sigara içenler:

Gençlere karşın yaşlı hastalarda, erkeklere karşın kadınlarda ve sigara içenlere karşın sigara içmeyenlerde olanzapinin plazma klerensi daha düşüktür. Ancak, olanzapinin klerensinin veyarılanma ömrünün yaş, cinsiyet ve sigara içmenin etkisinin boyutu fertler arasındaki tümdeğişkenlikle karşılaştırınca küçüktür.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut (tek doz) toksisite

Kemirgenlerdeki oral toksisite belirtileri, güçlü antipsikotik bileşiklerde gözlenen etkilerle uyumludur: hipoaktivite, koma, tremor, klonik konvülziyonlar, salivasyon ve kilo alımındabaskılanma. Medyan letal dozlar yaklaşık 210 mg/kg (fareler) ve 175 mg/kg (sıçanlar) olarakbulunmuştur. Köpekler, 100 mg/kg'a kadar olan dozları mortalite olmadan tolere edebilmiştir.Klinik bulgular arasında sedasyon, ataksi, tremor, kalp atım hızında artış, solunum güçlüğü,miyozis ve anoreksi bulunmaktadır. Maymunlarda 100 mg/kg'a kadar olan oral dozlar aşırıbitkinliğe ve daha yüksek dozlarda bilinç bulanıklığına neden olmuştur.

Tekrarlanan dozlara bağlı toksisite

Farelerde 3 aya ve sıçan ve köpeklerde 1 yıla kadar süren çalışmalarda gözlenen başlıca etkiler SSS depresyonu, antikolinerjik etkiler ve periferik hematolojik bozukluklardır. SSSdepresyonuna karşı tolerans gelişmiştir. Yüksek dozlarda büyüme parametreleri azalmıştır.Sıçanlarda prolaktin düzeyindeki artışla uyumlu reversibl etkiler arasında over ve rahimağırlıklarında azalma ve vajinal epitel ve meme bezindeki morfolojik değişikliklerbulunmaktadır.

Hematolojik toksisite

Her türde hematolojik parametreler üzerinde etkiler gözlenmiştir. Bunlar arasında farelerin dolaşımdaki lökosit sayısında azalma ve sıçanların dolaşımlarındaki lökositlerde spesifikolmayan azalmalar bulunmaktadır; ancak kemik iliği toksisitesini düşündüren herhangi birbulguyla karşılaşılmamıştır. Günde 8 ya da 10 mg/kg olanzapin ile tedavi edilen birkaç köpektereversibl nötropeni, trombositopeni ya da anemi gelişmiştir (maruz kalınan toplam olanzapinmiktarı [EAA] 12 mg'lık doz verilen bir erkek hasta ile karşılaştırıldığında 12-15 kez dahayüksektir). Sitopenik köpeklerde, kemik iliğindeki progenitör hücrelerde ya da proliferasyonhalindeki hücreler üzerinde istenmeyen etki gözlenmemiştir.

Üreme toksisitesi

Olanzapin teratojenik etki göstermemiştir. Sedasyon, erkek sıçanların çiftleşme becerisini etkilemiştir. Sıçanlarda 1.1 mg/kg'lık dozlar (insandaki maksimum dozun 3 katı) östrojenleilgili siklusları etkilemiştir; 3 mg/kg'lık doz (insandaki maksimum dozun 9 katı) üremeparametrelerini etkilemiştir. Olanzapin verilen sıçanların yavrularında fetal gelişimde gecikmeve yavruların bedensel aktivite düzeylerinde geçici azalma saptanmıştır.

Mutajenite

Olanzapin hiç bir standart testte mutajenik ya da klastojenik etkiler göstermemiştir. Bu testler arasında bakteriyel mutasyon testleri ve

in vitroin vivo

memeli testleri debulunmaktadır.

Karsinojenite

Sıçan ve farelerde gerçekleştirilen oral çalışmaların sonuçlarına göre, olanzapinin karsinojenik olmadığı sonucuna varılmıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat Tartarik asit, E334Hidroklorik asitSodyum hidroksit

6.2 Geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün, bölüm 6.6'da belirtilenler dışında diğer herhangi bir tıbbi ürünle karıştırılmamalıdır.
Enjeksiyonluk olanzapin, enjeksiyonluk diazepam ile çökelti oluşturacağından aynı enjektör içinde karıştırılmamalıdır.
Enjeksiyonluk olanzapini sulandırmak için enjeksiyonluk lorazepam kullanılmamalıdır çünkü bu kombinasyon sulandırma süresini geciktirir.
Enjeksiyonluk olanzapin, enjeksiyonluk haloperidol ile aynı enjektörde karıştırılmamalıdır çünkü oluşan düşük pH'lı çözeltinin zaman içinde olanzapinin bozunmasına neden olduğugösterilmiştir.

6.3 Raf ömrü

36 ay
Çözelti (sulandırıldıktan sonra): 1 saat.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Işıktan korumak için orijinal ambalajında saklayınız.
Çözeltiyi dondurmayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Karton kutuda, aluminyum flip off kapak ve lastik tıpalı Tip I cam flakon.
Her bir ambalaj 1 flakon içerir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.
ZYPREXA'yı, parenteral ürünlerin sulandırılması için uygun standart aseptik teknikleri kullanılarak sadece enjeksiyonluk su ile sulandırınız. Sulandırma için başka bir çözücükullanılmamalıdır (bkz. bölüm 6.2).
1. Steril bir şırıngaya 2.1 ml enjeksiyonluk su çekiniz ve bunu ZYPREXA flakona enjekteediniz.
2. İçindekiler tamamen çözülüp sarı renkli bir çözelti elde edene kadar falkonu çeviriniz.Flakon, 5 mg/ml'lik bir çözelti halinde 11.0 mg olanzapin içerir (1 mg olanzapin, flakon veşırıngada kalmakta ve böylece 10 mg olanzapinin uygulanması mümkün olmaktadır).
3. Aşağıdaki tablo çeşitli dozlardaki olanzapinin elde edilmesi için gerekli enjeksiyonhacimlerini göstermektedir:

Doz (mg)	Enjeksiyon hacmi (ml)
10	2.0
7.5	1.5
5	1.0
2.5	0.5

4. Çözeltiyi intramusküler yoldan uygulayınız. İntravenöz ya da subkütan yoldanuygulamayınız.
5. Şırıngayı ve kullanılmayan çözeltiyi uygun klinik prosedürlere göre atınız.
6. Çözeltiyi, sulandırdıktan sonraki 1 saat içinde hemen kullanınız.
Parenteral ilaçlar, uygulamadan önce partikül madde açısından gözle kontrol edilmelidir.

7 RUHSAT SAHİBİ

Lilly İlaç Ticaret Limited Şirketi Kuşbakışı Cad. Rainbow PlazaNo:4 Kat:3
34662 Altunizade - İstanbul
Tel : 0 216 554 00 00 Faks : 0 216 474 71 99

8 RUHSAT NUMARASI

19/20

9 İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 31 Aralık 2004 Ruhsat yenileme tarihi:

10 KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

20/20

¹

12

²
gelişen semptomlar ^,