Olaxinn 10mg Ağızda Dağilan Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Sinir Sistemi » Psikoleptikler (Psikolojik İlaçlar) » Antipsikotikler » Diazepinler, Oksazepinler ve Tiyazepinler » Olanzapin

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

OLAXINN 10 mg ağızda dağılan tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Olanzapin 10.00 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat 121.20 mg
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Ağızda dağılan tablet
San renkli, yuvarlak, bikonveks tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötikendikasy onlar

Yetişkinler ve 13-17 yas arası ergenlerde:

Olanzapin, şizofreni grubu psikotik bozuklukların tedavisinde endikedir.
Olanzapin, başlangıç tedavisine yanıt vermiş hastalann idame tedavisinde klinik düzelmenin sağlanmasında etkilidir.
Bipoiar bozuklukta olanzapin, orta derece ile ağır manik dönemlerin tedavisinde ve reküranslann Önlenmesinde endikedir.
Hekimler 13-17 yaş arası ergenler için alternatif tedaviler arasında karar verirken, kilo artışı ve hiperlipidemi için artan potansiyeli de (lipid ve prolaktin değişikliklerinin yetişkin hastalara yapılançalışmalardan daha fazla olduğu bildirilmiştir) göz önünde bulundurmalıdır. Hekimler ergenlere builacı verirken potansiyel uzun dönem riskleri de dikkate almalıdır. Bu durum birçok vakadahekimleri öncelikli olarak diğer ilaçlan kullanmaya yönlendirebilir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji /uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler

Şizofreni: Olanzapinin önerilen başlangıç dozu günde 10 mg'dır.
Manik dönem: Başlangıç dozu, monoterapide genellikle günde tek doz uygulanan 15 mg veya kombinasyon tedavisinde günde 10 mg (bkz. bölüm 5.1).
Bipolar bozuklukta reküransın Önlenmesi: Önerilen başlangıç dozu günde 10 mg'dır. Manik dönem tedavisi için olanzapin kullanan hastalarda, reküransın Önlenmesi için tedaviye aym dozda devamedilmelidir. Eğer yeni bir manik, mİkst ya da depresif dönem olursa, gerektiği şekilde dozayarlaması ve klinik olarak endike olduğu şekilde duygudurum semptomları için ek tedavi ileolanzapin tedavisine devam edilmelidir.
Şizofreninin, manik dönemlerin ve bipolar bozuklukta reküransın önlenmesi tedavisi sırasında, günlük doz, kişisel klinik duruma bakılarak günde 5-20 mg arasında ayarlanabilir. Önerilenbaşlangıç dozundan daha yüksek bir doza, yalmzca klinik olarak uygun şekilde yenidendeğerlendirme yapıldıktan sonra geçilmeli ve artış, doz aralıkları 24 saatten kısa olmayacak şekildeyapılmalıdır. Olanzapinin emilimi yiyeceklerden etkilenmediği için, aç veya tok kamına verilebilir.Olanzapinin kullanımı kesilirken, kademeli doz azaltımına gidilmelidir.

13-17vas arası ergenler

Şizofreni: Olanzapinin önerilen başlangıç dozu, hedef doz 10 mg/gün olacak şekilde günde bir defa 2.5 veya 5 mg'dır. Olanzapinin emilimi gıdadan etkilenmediği için, aç veya tok kanuna verilebilir.Şizofrenili ergen hastalarda etkinliği 2.5 ila 20 mg/gün'lük esnek dozaj aralığında, en sık görülenortalama doz olan 12,5 mg/gün (ortalama doz 11.1 mg/gün) ile yapılan klinik çalışmalarlakanıtlanmıştır. Doz ayarlaması gerektiğinde, 2.5 mg veya 5mg'lık doz artışı ya da azaltımıönerilmektedir.
Günde 20 mg'ın üzerindeki dozlann güvenliliği ve etkililiği klinik çalışmalarda değerlendirilmemiştir.
İdame tedavisi: Ergen hastalardaki şizofreninin idame tedavisinde OLAXİNN'in etkinliği sistematik olarak değerlendirilmemiştir; ancak, olanzapinin yetişkin ve ergen hastalardakifarmakokinetik parametrelerinin kıyaslanması ile birlikte erişkin hastaların verilerinden idametedavisinin etkinliği tahmin edilebilir. Bu nedenle, genellikle tedaviye cevap veren hastaların akutcevabın dışında remisyonu azaltmak için gereken en düşük dozda tedaviye devam etmeleriönerilmektedir. İdame tedavisine devam edilip edilmeyeceğini belirlemek için hastalar periyodikolarak tekrar değerlendirilmelidir.
Bipolar bozukluk (manik ya da mİkst dönemler): Oral olanzapinin önerilen başlangıç dozu, hedef doz 10 mg/gün olacak şekilde günde bir defa 2.5 veya 5 mg'dır. Olanzapinin emilimi gıdadanetkilenmediği için, aç veya tok kanuna verilebilir. Bipolar I bozukluğu olan ergenlerde (manik yada mikst dönemlerde) etkinliği 2.5 ila 20 mg/gün'lük esnek dozaj aralığında, en sık görülenortalama doz olan 10.7 mg/gün (ortalama doz 8.9 mg/gün) ile yapılan klinik çalışmalarlakanıtlanmıştır. Doz ayarlaması gerektiğinde, 2.5 mg veya Smg'lık doz artışı ya da azaltımıönerilmektedir.
Günde 20 mg'ın üzerindeki dozlann güvenliliği ve etkililiği klinik çalışmalarda değerlendirilmemiştir.
İdame tedavisi: Ergen hastalardaki bipolar bozukluğun (manik ya da mikst dönemler) idame tedavisinde OLAXINN'in etkinliği sistematik olarak değerlendirilmemiştir; ancak, olanzapininyetişkin ve ergen hastalardaki farmakokinetik parametrelerinin kıyaslanması ile birlikte erişkinhastaların verilerinden idame tedavisinin etkinliği tahmin edilebilir. Bu nedenle, genellikle tedaviyecevap veren hastaların akut cevabın dışında remisyonu azaltmak için gereken en düşük dozdatedaviye devam etmeleri önerilmektedir. İdame tedavisine devam edilip edilmeyeceğini belirlemekiçin hastalar periyodik olarak tekrar değerlendirilmelidir.

Uygulama şekli:

OLAXİNN, ağıza yerleştirildikten sonra tükürük içerisinde kısa sürede dağılır ve kolaylıkla yutulabilir. Ağıza yerleştirilmiş olan tabletin ağızdan çıkarılması kolay değildir. Ağızda dağılantablet kırılgan yapıda olduğu için, blister ambalaj ından çıkarıldıktan hemen sonra alınmalıdır. Başkabir seçenek de tabletin kullanımdan hemen önce bir bardak suda ya da uygun nitelikteki başka biriçecek (örn. portakal suyu, elma suyu, süt ya da kahve) içerisinde eritilmesidir.
Ağızda dağılan olanzapin tabletleri ile film kaplı olanzapin tabletleri biyoeşdeğerdir ve emilim hızı ve oranlan benzerdir. Ağızda dağılan olanzapin tabletleri, film kaplı tabletlerin yerine kullanılabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği;(55

mg olmalıdır ve doz dikkatle arttmlmalıdır.

Pediyatrik popfilasyon:

Güvenlilik ve etkililiğe ilişkin veri yetersizliği nedeniyle 13 yaşm altında olan çocuklarda olanzapin kullanılması tavsiye edilmemektedir. Şizofreni ve bipolar bozukluklaalakalı manik ya da mikst dönemlerin tedavisinde olanzapinin güvenlilİği ve etkinliği, 13-17 yaşarası ergenlerde yapılan kısa dönemli çalışmalarda saptanmıştır. Olanzapinin ergenlerde kullanımı2,5 mg/gün'den 20 mg/gün'e kadar olan doz aralığında olanzapin alan 268 ergende yapılan yeterlive iyi kontrol edilmiş olanzapin çalışmalarından elde edilen bulgularla desteklenmektedir. Ergenleriçin önerilen başlangıç dozu yetişkinler için olandan daha düşüktür (Bkz. Pozoloji ve uygulamaşekli 4.2). Yetişkinlerle yapılan klinik çalışmalardaki hastalarla kıyaslandığında, ergen hastalardadaha fazla kilo alımı ve sedasyon gözlenmiştir ve total kolesterol, trigliseridler, LDL kolesterol,prolaktin ve karaciğer aminotransferaz seviyelerinde daha önemli artışlar yaşanmıştır (bkz. bölüm4.4, 4.8, 5.1 ve 5,2).

Geriyatrik popülasyon:

Rutin olarak daha düşük bir başlangıç dozu (5 mg/gün) endike değildir, ancak 65 yaş ve üzerindekilerde, klinik özellikleri gerektirdiğinde düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Cinsiyet:

Erkek hastalara kıyasla kadın hastalarda, başlangıç dozu ve doz aralığının rutin olarak değiştirilmesi gerekmemektedir.

Sigara içenler:

Sigara içen hastalarla içmeyenler kıyaslandığında, başlangıç dozu ve doz aralığının rutin olarak değiştirilmesi gerekmemektedir.
Metabolizmayı yavaşlatan (kadın cinsiyeti, geriyatrik yaş, sigara içmeme durumu) birden fazla etkenin varlığı durumunda, başlangıç dozunun azaltılması düşünülmelidir. Bu tip hastalarda dozarttırılması gerektiğinde dikkatle yapılmalıdır (bkz. bölüm 4.5 ve 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşın duyarlılığı olan hastalarda ve bilinen dar açılı glokom riski taşıdığı bilinen hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri

Antipsikotik tedavisi sırasında, hastanın klinik durumundaki iyileşme birkaç günden birkaç haftaya kadar sürebilir. Bu süre zarfında hastalarla yakından izlenmelidir.

Parkinson hastalığı

Parkinson hastalarında dopamin agonistlerinin yol açtığı psikozun tedavisinde olanzapin kullanımı Önerilmemektedir. Klinik çalışmalarda, olanzapin kullanan hastalarda, Parkinson semptomlarındakötüleşme ve halüsinasyonlar plasebo kullananlara göre çok yaygın ve daha sık bildirilmiş (bkz.bölüm 4.8) ve psikotik semptomların tedavisinde olanzapin plasebodan daha etkili bulunmamıştır.
Bu çalışmalarda, hastaların başlangıçta anti-Parkinson ilaçlarının en düşük etkin dozunda stabil kalmaları ve çalışma boyunca aynı anti-Parkinson ilacında (dopamin agonisti) ve dozunda kalmalarıistenmektedir. Olanzapin, günde 2,5 mg ile başlanarak, araştırmacının kararına göre gündemaksimum 15 mg'a kadar titre edilmiştir.

Nöroleptik Malisn Sendrom (NMS)

NMS, antipsikotik ilaç tedavisiyle ilişkili potansiyel olarak hayatı tehdit eden bir durumdur. Olanzapin ile ilişkili olarak NMS vakaları da, seyrek olarak bildirilmiştir, NMS'nin klinik belirtilerihiperpireksi, adale sertliği, zihinsel durumda değişiklik ve otonomik imstabilitedir (düzensiz nabızya da kan basıncı, taşikardi, diaforez ve kardiyak ritim bozukluğu). Ek belirtiler olarak yükselmişkreatinin fosfokinaz, miyoglobinüre (rabdomiyoliz) ve akut böbrek yetmezliği sayılabilir. Eğerhasta NMS'ye ilişkin belirti ve semptomlar gösterirse veya NMS'ye ait ek klinik belirtilerolmaksızın açıklanamayan yüksek ateş görülüyorsa, olanzapin dahil tüm antipsikotik ilaçlarkesilmelidir.

Hiperglisemi ve diyabet

Bazı ölümcül vakalar da dahil olmak üzere, oral olanzapin kullanımıyla seyrek olarak, bazen ketoasidoz ya da koma ile ilişkili hiperglisemi ve/veya diyabetin alevlenmesi veya gelişmesidurumları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Bazı vakalarda önceden kilo artışı olmasının kolaylaştırıcıbir faktör olabileceği bildirilmiştir. Kullanılan antipsikotik kılavuzları ile uyumlu olarak uygunklinik izleme önerilebilir. OLAXİNN dahil herhangi bir antipsikotik ajanla tedavi edilen hastalarhiperglisemi (polidipsi, poliüri, polifaji ve güçsüzlük gibi) belirti ve semptomları için ve diabetesmellituslu veya diabetes meilitus risk faktörlerini taşıyan hastalar kötüleşen glukoz kontrolü içindüzenli olarak gözlenmelidir. Kilo düzenli olarak izlenmelidir.

Lipid değişiklikleri

Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda olanzapinle tedavi edilen hastalarda lipidlerde istenmeyen değişiklikler gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.8). Özellikle dislipidemik hastalar ve lipid bozukluğugelişme riski olan hastalarda, klinik olarak uygun olduğu şekilde lipid değişiklikleri kontroledilmelidir. OLAXİNN dahil, herhangi bir antipsikotik ajanla tedavi gören hastalar, kullanılanantipsikotik kılavuzları ile uyumlu olarak lipidler açısından düzenli olarak izlenmelidir.

Antikolineriik aktivite

Olanzapin,

in vitro

antikolineıjik aktivite gösterirken, klinik çalışmalar süresince bağlantılı olayların insidansımn düşük olduğu bildirilmiştir. Her ne kadar, eşlik eden hastalıkları olanlarda olanzapinkullanımına ait klinik deneyim sınırlıysa da, prostat hipertrofisi veya paralitik ileusu ve ilişkilidurumları olan hastalarda dikkatle reçete edilmesi önerilir.

Hevatik fonksiyon

Özellikle tedavinin başlangıcında, karaciğer aminotransferazlan, ALT ve ASTTn geçici asemptomatik artışları yaygın olarak görülmüştür. Yükselen ALT ve/veya AST'ı olan hastalarda,karaciğer yetmezliği belirtisi ve semptomları olan hastalarda, sınırlı karaciğer işlevsel rezervi ileilişkili altta yatan hastalığı olanlarda ve potansiyel olarak hepatotoksik ilaçlarla tedavi edilenhastalarda dikkatli olunmalı ve takip yapılmalıdır. Hepatit teşhisi konan vakalarda (hepatoselüler,kolestatik veya mikst karaciğer haşan dahil) olanzapin tedavisi kesilmelidir.

Nötropeni

Herhangi bir sebeple düşük lökosit ve/veya nötrofil sayımı olan hastalarda, nötropeniye yol açtığı bilinen ilaçlan kullanan hastalarda, geçmişindeilaca bağlı gelişmiş kemik iliği
depresyonu/toksisitesi olan hastalarda, beraberindeki bir hastalık, radyasyon tedavisi veya kemoterapi nedeniyle kemik iliği depresyonu olan hastalarda ve hipereozinofilik durumlan veyamiyeloproliferatif hastalığı olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Olanzapinle birlikte valproatkullanıldığında yaygın olarak nötropeni bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8).

Tedavinin kesilmesi

Olanzapin aniden kesildiğinde terleme, insomnia, tremor, anksiyete, bulantı veya kusma gibi akut semptomlar çok seyrek olarak (<%0.01) bildirilmiştir.

OT aralısı

Klinik çalışmalarda, klinik olarak anlamlı QTc uzamaları (Fridericia QT düzeltmesi - başlangıç QTcF < 500 milisaniye olan hastaların başlangıçtan sonraki herhangi bir zamanda [QTcF] > 500milisaniye), olanzapin ile tedavi edilen hastalarda yaygın değildir (%0.1 - %1) ve ilişkili kardiyakolaylarda plaseboya göre anlamlı fark bulunmamaktadır. Buna rağmen, diğer antipsikotik ilaçlardaolduğu gibi olanzapin, özellikle konjenital uzun QT sendromu, konjestif kalp yetmezliği, kalphipertrofisi, hipokalemi veya hipomagnezemisi olan hastalarda, özellikle yaşlılarda, QTc aralığınıartırdığı bilinen ilaçlarla birlikte reçete edilirken dikkatli olunmalıdır.

Tromboembolizm

Seyrek olarak venöz tromboembolik olay (VTE) riskine neden olabilir. Olanzapin tedavisi ile venöz tromboembolizm görülmesi arasında bir nedensellik ilişkisi saptanmamıştır. Ancak, şizofrenisi olanhastalarda çoğunlukla venöz tromboembolizm risk faktörleri var olduğundan, hastalarınhareketsizliği gibi VTE ile ilgili tüm risk faktörleri belirlenmeli ve Önleyici tedbirler alınmalıdır.

Genel SSS aktivitesi

Olanzapinin başlıca santral sinir sistemi (SSS) etkileriyle birlikte, diğer santral etkili ilaçlarla ve alkolle birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır.

in vitro

olarak dopamin antagonizmasısergilediğinden, olanzapin direkt ve indirekt dopamin agonistlerinin etkisini antagonize edebilir.

Nöbetler

Olanzapin, nöbet geçmişi olan hastalarda veya nöbet eşiğini düşürebilecek faktörlerin görüldüğü hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Olanzapin ile tedavi edilen hastalarda nöbetler seyrek olarakbildirilmiştir. Bu vakaların çoğunda, nöbet öyküsü ya da nöbet oluşumu için risk faktörlerininolduğu rapor edilmiştir.

Tardif diskinezi

Bir senelik veya daha kısa süreli karşılaştırmalı çalışmalarda, olanzapinle bağlantılı, tedaviyle ortaya çıkan diskinezi insidansı istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha düşüktür. Her ne kadartardif diskinezi riski uzun süre ilaca maruz kalanlarda artıyor olsa da, olanzapin alan hastalardatardif diskinezi belirti ve semptomları ortaya çıkarsa dozun azaltılması veya ilacın kesilmesidüşünülmelidir. Bu semptomlar geçici olarak kötüleşebilir ve hatta tedavi kesildikten sonra bileortaya çıkabilir.

Postüral hipotansiyon

Olanzapinin yaşlılarda kullanımıyla ilgili olarak yapılan klinik çalışmalarda, postüral hipotansiyon seyrek olarak görülmüştür. Diğer antipsikotiklerde olduğu gibi, 65 yaşın üzerindeki hastalardatansiyonun belirli aralarla ölçülmesi önerilir.

Ani kardivak ölüm

Olanzapinle yapılan pazarlama sonrası raporlarda, olanzapin kullanan hastalarda ani kardivak ölüm vakası bildirilmiştir. Retrospektif gözlemsel kohort çalışmasında, olanzapinle tedavi edilenhastalardaki tahmini ani kardiyak ölüm riski antipsikotik kullanmayan hastalarda görülen riske göreyaklaşık iki katma kadar yüksek bulunmuştur. Çalışmada, olanzapinin riski toplu analizde atipikantipsikotiklerle olan riskle kıyaslanabilir.

Pedivatrik povülasvon

Olanzapin, 13 yaşın altındaki çocukların tedavisinde kullanılmak için endike değildir. 13-17 yaş aralığındaki hastalarda yapılan çalışmalar, kilo alımı, metabolik parametrelerde değişimler veprolaktin düzeylerinde artışlar dahil, çeşitli istenmeyen etkiler göstermiştir. Bu etkiler ile ilişkiliuzun dönem sonuçlan çalışılmamıştır ve halen bilinmemektedir (bkz. bölüm 4.8 ve 5.1).

Laktoz

Her bir ağızda dağılan tablet 121.20 mg Laktoz monohidrat içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intolerans, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastalannbu ilacı kullanmamaian gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmalan sadece yetişkinlerde yapılmıştır.

Olanzapini etkileyen potansiyel etkileşimler

Olanzapin CYP1A2 ile metabolize olduğundan, bu izoenzimi özellikle indükleyen veya inhibe eden maddeler olanzapinin farmakokinetiğini etkileyebilir.

CYP1 A2'nin indüksivonu

Olanzapin metabolizması sigara içme ve karbamazepinle indüklenip olanzapin konsantrasyonlarında azalmaya yol açabilir. Olanzapin klerensinde yalnızca hafiften orta dereceyekadar artış gözlenmiştir. Klinik sonuçlar sınırlı olmakla birlikte monitorizasyon tavsiye edilir veeğer gerekirse olanzapin dozunda artış düşünülebilir (bkz. bölüm 4.2).

CYP1 A2'nin inhibisvonu

Spesifik CYP1A2 inhibitörü olan fluvoksaminin, olanzapinin metabolizmasını belirgin bir şekilde inhibe ettiği kanıtlanmıştır. Fluvoksamini takiben alınan olanzapinin maksimumkonsantrasyonundaki ortalama artış sigara içmeyen kadınlarda %54 ve sigara içen erkeklerde %77olmuştur. Olanzapinin ortalama eğri altındaki alan (EAA) artışı, sırasıyla %52 ve %108 olmuştur.Fluvoksamin veya siprofloksasin gibi herhangi bir CYP1A2 inhibitörü kullanımında daha düşük birolanzapin başlangıç dozu düşünülmelidir. Bir CYP1A2 inhibitörü ile tedavi başlatılmışsa, olanzapindozunun azaltılması düşünülmelidir.

Azalmış bivovararlanım

Aktif kömür oral olanzapin biyoyararlanımını %50-60 azalttığı için, olanzapinden en az 2 saat Önce veya sonra alınmalıdır.
Fluoksetin (CYP2D6 inhibitörü), tek doz olarak kullanılan antiasit (alüminyum, magnezyum) veya simetidinin olanzapinin farmakokinetiğini anlamlı olarak etkilemediği bulunmuştur.

Olanzapinin diğer ilaçlan etkileme potansiyeli

Olanzapin, dopamin agonistlerin direkt ve indirekt etkilerini antagonize edebilir.
Olanzapin,

in vitroin vivo

çalışmalarda doğrulandığı gibi, belirtilen etkin maddelerde herhangi birmetabolizma inhibisyonu olmadığından özel bir etkileşim beklenmez: trisiklik antidepresan(çoğunlukla CYP2D6 yolu), varfarin (CYP2C9), teofilin (CYP1A2) ya da diazepam (CYP3A4 ve2C19).
Lityum veya biperidenle birlikte uygulandığında olanzapin etkileşim göstermemiştir.
Valproatm plazma seviyelerinin terapötik olarak izlenmesi, eş zamanlı olanzapin kullanımına başlandıktan sonra valproat dozunun ayarlanması gerekmediğini göstermiştir.

Genel SSS etkisi

Alkol ve santral sinir sistemi depresyonuna neden olan ilaçlan kullanan hastalarda dikkatli olunmalıdır.
Olanzapinin Parkinson hastası ve demansı olan hastalarda anti-Parkinson ilaçlan ile birlikte kullanımı önerilmez (bkz bölüm 4.4).

OTc aralığı

Olanzapinin, QTc aralığını artırdığı bilinen ilaçlar ile beraber kullanımı sırasında dikkatli olunmalıdır (bkz bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

OLAXİNN pediyatrik popülasyon üzerinde çalışılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadmlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / ve-veya / embriyonal / fetal gelişim / ve-veya / doğum / ve-veya / doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. Bölüm5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrol edilmiş çalışma bulunmamaktadır. Hastalar olanzapin tedavisi sırasında gebe kalırlarsa veya gebe kalmaya niyetleri varsa doktorlarını bilgilendirmeleri gerektiğikonusunda uyarılmalıdırlar.

Gebelik donemi

Olanzapin'in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.
Gebeliğin üçüncü trimesterinde antipsikotik ilaçlara maruz kalan yeni doğanlar, doğumu takiben şiddeti değişebilen, anormal kas hareketleri (ekstrapiramidal işaretler / ekstrapiramidal semptomlar)ve/veya ilaç kesilme semptomları açısından risk altındadırlar. Bu semptomlar, ajitasyon, hipertoni,hipotoni, tremor, somnolans, solunum güçlüğü veya beslenme bozukluklarım içermektedir.OLAXİNN, gerekli olmadıkça (yalnızca fetüse olabilecek potansiyel riskine karşın potansiyelyararlan düşünülerek) gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Emziren sağlıklı annelerde gerçekleştirilen bir oral olanzapin çalışmasında, olanzapinin anne sütüne geçtiği saptanmıştır. Kararlı durumda ortalama yeni doğan maruziyetinin (mg/kg), anneyeuygulanan olanzapin dozunun (mg/kg) %1.8'i olduğu tahmin edilmektedir. Hastalar eğer olanzapinkullanıyorsa emzirmemeleri konusunda uyarılmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

İnsanlar üzerinde ya da klinik dışı üreyebilirlik çalışmalarından elde edilmiş veri bulunmamaktadır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkilere yönelik bir çalışma yapılmamıştır. Olanzapin somnolans ve baş dönmesine neden olabileceğinden, hastalar motorlu araçlar da dahil makinekullanımı sırasında dikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdırlar.

4.8. İstenmeyen etkiler

Yetişkinler

Klinik çalışmalarda, olanzapin kullanımı ile ilişkili olarak en sık (hastaların >%l'i) olarak görülen istenmeyen etkiler somnolans ve kilo alımı, eozinofili, prolaktin, kolesterol, glukoz ve trigliseritdüzeylerinde artış (bkz. bölüm 4,4), glukozüri, iştah artışı, baş dönmesi, akatizi, parkinsonizm (bkz.bölüm 4.4), diskinezi, ortostatik hipotansiyon, antikolineıjik etkiler, hepatik aminotransferazlardageçici asemptomatik artışlar (bkz. bölüm 4.4), döküntü, asteni, yorgunluk ve ödemdir.
Aşağıda spontan bildirim ve klinik çalışmalardaki laboratuvar incelemelerini ve advers reaksiyonlar listelenmiştir. Tüm sıklık gruplarında, advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasıyla sunulmuştur.
Sıklık ifadeleri su şekilde tanımlanmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000) bilinmiyor(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi bozuklukları

Yaygın: Eozinofili
Yaygm olmayan: Lökopeni, nötropeni Bilinmiyor: Trombositopeni

İmmün sistem bozuklukları

Bilinmiyor: Alerjik reaksiyon

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Çok yaygm: Kilo artışı¹
Yaygın: Yükselmiş kolesterol düzeyleri²³, yükselmiş glukoz düzeyleri⁴, yükselmiş trigliserit düzeyleri ', glukozüri, iştahta artış
Bilinmiyor: Bazı ölümcül vakalar da dahil olmak üzere, çok seyrek olarak ketoasidoz ya da koma ile ilişkili diyabetin alevlenmesi veya gelişmesi (bkz. bölüm 4.4), hipotermi

Sinir sistemi bozuklukları

Çok yaygın: Somnolans
Yaygın: Baş dönmesi, akatizi⁶, parkinsonizm⁶, diskinezi⁶
Bilinmiyor: Nöbet geçmişi ya da nöbet risk faktörü taşıyan birçok vakada nöbetler, nöroleptik malign sendrom (bkz. bölüm 4.4.), distoni (okülojirasyon dahil), tardif diskinezi, ilacınkesilmesinden sonra gelişen semptomlar⁷

Kardiyak bozukluklar

Yaygın olmayan: Bradikardi, QTc uzaması (bkz. bölüm 4.4)
Bilinmiyor: Ventriküler taşikardi/fibrilasyon, ani ölüm (bkz. bölüm 4.4)

Vasküler bozukluklar

Yaygm: Ortostatik hipotansiyon
Bilinmiyor: Tromboembolizm (pulmoner embolizm ve derin ven trombozu dahil)

Gastrointestinal bozukluklar

Yaygın: Kabızlık ve ağız kuruluğu dahil olmak üzere hafif, geçici antikolineıjik etkiler Bilinmiyor: Pankreatit

Hepatobiliyer bozukluklar

Yaygm: Özellikle tedavinin ilk dönemlerinde karaciğer amİnotransferazlannda (ALT, AST) geçici, asemptomatik yükselmeler (bkz. bölüm 4.4)
Bilinmiyor: Hepatit (hepatoselüier, kolestatik ve mikst karaciğer haşan dahil)

Deri ve deri altı doku bozuklukları

Yaygm: Döküntü
Yaygm olmayan: Işığa duyarlılık reaksiyonu alopesi

Kas, iskelet ve bağ doku bozuklukları

Bilinmiyor; Rabdomiyoliz

Böbrek ve idrar yolu bozuldukları

Yaygm olmayan: Üriner inkontinans Bilinmiyor: İdrar yapmada zorlanma

Üreme sistemi ve göğüs bozuklukları

Bilinmiyor: Priapizm

Genel ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Yaygm: Asteni, yorgunluk, ödem
Yaygın olmayan: Titreme, yüzde ödem, intihar girişimi
Seyrek: Titreme ve ateş, sersemlik hissi, ani ölüm*

Araştırmalar

Çok yaygm: Yükselmiş plazma prolaktin düzeyleri⁸
Yaygın olmayan: Yüksek kreatin fosfokinaz, artmış total bilirubin
Bilinmiyor: Artmış alkalen fosfataz
¹ Bütün başlangıç Vücut Kitle İndeksi (BMI) kategorilerinde klinik olarak anlamlı kilo artışı görülmüştür. Kısa sürelitedaviyi takiben (ortalama süre 47 gün) başlangıç vücut ağırlığına göre >%7 kilo artışı çok yaygm (%22.2), >%15 kiloartışı yaygın (%4.2) ve >%25 yaygm olmayan (%0.8) şekilde görülmüştür. Uzun süreli maruziyette (en az 48 hafta),başlangıç vücut ağırlığına göre >%7, >%15 ve >%25 kilo artışı çok yaygındır (sırasıyla %64.4, %31.7 ve %12.3).
² Başlangıçta iipid disregtilasyonu bulgusu bulunmayan hastaların açlık lipid değerlerindeki (toplam kolesterol, LDLkolesterol ve trigliseritler) ortalama artışlar daha yüksek olmuştur.
³ Sonradan yüksek seviyelere çıkan (>6.2 mmol/L) başlangıçtaki açlık normal seviyeleri (<5.17 mmoi/L) içinİzlenmiştir. Açlık toplam kolesterol değerinin başlangıçtaki sınır değerlerden (>5.17 - <6.2 mmol/L), yüksek değerlere(>6.2 mmol/L) kadar değişimi çok yaygındır.
⁴ Sonradan yüksek seviyelere çıkan (>7 mmol/L) başlangıçtaki açlık normal seviyeleri (<5.56 mmol/1) için izlenmiştir.Açlık glukoz değerinin başlangıçtaki sımr değerlerden (>5.56 - <7 mmol/L), yüksek değerlere (>7 mmol/L) kadardeğişimi çok yaygındır.
⁵ Sonradan yüksek seviyelere çıkan (>2.26 mmol/L) başlangıçtaki açlık normal seviyeleri (<1.69 mmol/L) içinizlenmiştir. Açlık trigliserid değerinin başlangıçtaki sınır değerlerden (>1.69 - <2.26 mmol/L), yüksek değerlere (>2.26mmol/L) kadar değişimi çok yaygmdır.
⁶ Klinik çalışmalarda, olanzapin ile tedavi edilen hastalarda parkinsonizm ve distoni insidansı sayısal olarak plaseboverilenlere göre daha fazladır ancak istatistiksel olarak anlamlı derecede farklı değildir, Olanzapin ile tedavi edilenhastalarda parkinsonizm, akatizi ve distoni insidansı, titre edilmiş haloperidol dozları alan hastalardan daha azdır.Bireylerin önceden var olan akut ve tardif ekstrapiramidal hareketleri geçmişi hakkında detaylı bilgi olmadığı durumda,olanzapinin daha az tardif diskinezi ve/veya diğer tardif ekstrapiramidal sendromlar yarattığı sonucuna varılamaz.
⁷ Olanzapin aniden kesildiğinde terleme, insomnia, tremor, anksiyete, bulantı veya kusma gibi akut semptomlarbildirilmiştir.
⁸ 12 haftaya kadar olan klinik çalışmalarda olanzapinle tedavi edilen hastalarda plazma prolaktin konsantrasyonlarınormal taban çizgisinde olan prolaktin değerininim üst sınırını yaklaşık %30 aşmıştır. Bu hastaların büyükçoğunluğunda bu yükselmeler genellikle hafif ve normal değerin üst sınırının 2 katı kadar altında kalmıştır. Genellikleolanzapinle tedavi edilen hastalarda meme ve menstrüel ilişkili klinik belirtiler (ör. kadınlarda amenore, memebüyümesi, galaktore, erkeklerde jinekomasti/meme büyümesi) yaygm değildir. Potansiyel olarak cinsel fonksiyonlailişkili advers reaksiyonlar (Ör. Erkeklerde erektil fonksiyon bozukluğu ve her iki cinste libidoda azalma) yaygm olarakgözlenmektedir.

* Bu terimler ciddi advers olayları ifade eder fakat advers ilaç reaksiyonları tanımını karşılamazlar. Ciddiyetleri nedeniyle burada bahsedilmiştir.

Uzun süreli maruzivet (en az 48 hafta)

Kilo artışı, glukoz, toplam/LDL/HDL kolesterol veya trigliseritlerinde, klinik olarak anlamlı değişiklikler olan hastaların oram zaman İçinde artmıştır. 9-12 aylık tedaviyi tamamlayan yetişkinhastalarda ortalama kan glukozu artış hızı yaklaşık 6 ay sonra yavaşlamıştır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Demansı olan yaşlı hastalarda yapılan klinik çalışmalarda olanzapin tedavisi, ölüm ve serebrovasküler advers reaksiyonların plaseboya göre daha yüksek insidansı ile ilişkilendirilmiştir(bkz. bölüm 4.4). Bu hasta grubunda, olanzapin kullanımı ile ilişkilendirilen ve çok yaygın görülenistenmeyen etkiler yürümede anormallik ve düşmelerdir. Pnömoni, vücut sıcaklığında artış, letarji,eritem, görsel halüsinasyonlar ve üriner inkontinans yaygın olarak görülmüştür.
Parkinsonla ilişkili ilaca bağlı (dopamin agonistleri) psikozu bulunan hastaların katıldığı klinik çalışmalarda, Parkinson semptomlarında kötüleşme ve halüsinasyonlar çok yaygın olarak veplaseboya göre daha sık bildirilmiştir.
Bipolar mani hastalarında yapılan bir klinik çalışmada, olanzapinin valproatla birlikte kullanımı, %4.1 oranında nötropeniye neden olmuştur; bu duruma katkıda bulunan olası bir faktör yüksekplazma valproat düzeyleri olabilir. Olanzapinin lityum veya valproatla birlikte kullanımı tremor,ağız kuruluğu, iştah artışı ve kilo alımı seviyelerinde artışa (>%10) neden olmuştur. Konuşmabozukluğu da yaygın olarak bildirilmiştir. Olanzapinin lityum veya divalproeksle birliktekullanıldığı tedaviler boyunca hastaların % 17.4'ünde, akut tedavi (6 haftaya kadar) boyuncabaşlangıç kilosuna göre >%7 artış gözlenmiştir. Bipolar bozukluğu olan hastalarda reküransınönlenmesi için uzun süreli olanzapin tedavisi (12 aya kadar), hastaların %39.9'unun kilosundabaşlangıç kilolarına göre >%7 artış ile ilişkilendirilmiştir.

Pedivatrik vovülasvon

Olanzapin, 13 yaşın altındaki çocuk hastaların tedavisi için endike değildir. Ergenler ve yetişkinlerin karşılaştırılması için hiçbir çalışma tasarlanmamış olmasına rağmen, ergençalışmalarından elde edilen veriler, yetişkin çalışmalarından elde edilenler ile karşılaştınlmıştır.Aşağıda, yetişkin hastalara kıyasla ergen hastalarda (13-17 yaş) daha fazla sıklıkta rapor edilen veyasadece ergen hastalar ile yapılan kısa süreli klinik çalışmalarda bildirilen advers etkilerözetlenmektedir. Klinik olarak anlamlı kilo artışının (>%7) ergen hasta popülasyonunda benzermaruziyete tabi kalan yetişkinlere kıyasla daha sık meydana geldiği görülmüştür. Kilo artışının veklinik olarak anlamlı kilo artışı yaşayan ergen hastaların oranı, kısa süreli maruziyete kıyasla uzunsüreli maruziyette (en az 24 hafta) daha büyük olmuştur.
Her sıklık grubu içinde belirtilen advers reaksiyonlar azalan ciddiyete göre sıralanmıştır. Sıklık terimleri: Çok yaygın (>1/10); yaygm (>1/100 ila <1/10).

Metabolizma ye beslenme bozuklukları

Çok yaygın: Kilo alımı⁹, trigliserit düzeylerinde artış¹⁰, iştah artışı Yaygın: Kolesterol düzeylerinde artış¹¹

Sinir sistemi bozuklukları

Çok yaygın: Sedasyon (hipersomnia, letarji, somnolans dahil)

Gastrointestinal bozukluklar

Yaygın: Ağız kuruluğu

Hepatobiliyer bozukluklar

Çok yaygın: Karaciğer aminotransferazlannda (ALT/AST; bkz. bölüm 4.4) yükselmeler

Araştırmalar

Çok yaygın: Toplam bilirubin düzeyinde düşüş, GGT düzeyinde artış, plazma prolaktin
1 9
düzeylerinde artış

^9>%15

ve %29.Tinde >%25 kiloartışı olmuştur.
¹⁰ Sonradan yüksek seviyelere çıkan (>1.467 mmol/L) başlangıçtaki açlık normal seviyeleri (<1.016 mmol/L) İçinizlenmiştir. Açlık trigliserid değerinin başlangıçtaki sınır değerlerden (>1.016 - <1.467 mmol/L), yüksek değerlere(>1,467 mmol/L) kadar değişmiştir.
¹¹ Sonradan yüksek seviyelere çıkan (>5.17 mmol/L) başlangıçtaki açlık normal seviyelerindeki değişiklikler (<4.39mmol/L) yaygın olarak izlenmiştir. Açlık toplam kolesterol değerinin başlangıçtaki sınır değerlerden (>4.39 - <5.17mmol/L), yüksek değerlere (>5.17 mmol/L) kadar değişimi çok yaygındır.
¹² Plazma prolaktin düzeylerindeki artış yetişkin hastaların %47.4'tlnde rapor edilmiştir.
>2,5 mg/gün dozlarında olanzapinle tedavi edilen ergen hastalarda (13-17 yaş) %5 ve üzerinde ve plasebodan 2 kat daha sık olarak gözlenen yan etkiler aşağıdaki gibidir;
Sedasyon⁴, kilo artışı, baş ağrısı, iştah artışı, baş dönmesi, kann ağnsı^b, ekstremitelerde ağrı, halsizlik, ağız kuruluğu.^a hipersomnia, letarji, sedasyon ve somnolansı İçerir

jj

alt ve üst kann ağrısını içerir
>2,5 mg/gün dozlarında olanzapinle tedavi edilen ergen hastalarda (13-17 yaş)

%2

ve üzerinde ve plasebodan 2 kat daha sık olarak gözlenen yan etkiler aşağıdaki gibidir;
Sedasyon³, kilo artışı, baş ağrısı, iştah artışı, baş dönmesi, ekstremitelerde ağrı, halsizlik, ağız kuruluğu, kabızlık, nazofarenjit, ishal, huzursuzluk, karaciğer enzimlerinde (ALT, AST) yükselmekdispepsi, burun kanaması, solunum yolu enfeksiyonu®, sinüzit, artralji, kas-iskelet sertliği.
^a hipersomnia, letarji, sedasyon ve somnolansı içerir
^b alanin aminotransferaz (ALT), aspartat aminotransferaz (AST) ve hepatik enzim karaciğer enzimlerini içerir ^c alt solunum yollan enfeksiyonu, solunum yollan enfeksiyonu, vira! solunum yollan enfeksiyonu, üst solunum yollanenfeksiyonu, viral üst solunum yollan enfeksiyonunu içerir

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Belirti ve semptomlar:

Doz aşımına ilişkin yaygın semptomlar (>%10 insidans); taşikardi, ajitasyon/saldırganhk, konuşma bozukluğu, çeşitli ekstrapiramİdal semptomlar ve sedasyondan komaya kadar değişen azalmış bilinçseviyesidir.
Tıbbi bakımdan anlamlı doz sekelleri arasında deliryum, konvülziyon, koma, olası nöroleptik malign sendrom, solunum depresyonu, aspirasyon, hipertansiyon veya hipotansiyon, kardiyakaritmi (aşın doz vakalannın <%2'sinde) ve kalp durması bulunmaktadır. 450 mg gibi düşük akutdoz aşımı durumunda ölümcül sonuçlar bildirilmesine karşın, yaklaşık 2 g oral olanzapinkullanımım takiben sağ kalım da bildirilmiştir.

Doz asımı tedavisi

Olanzapin için özel bir antidot bulunmamaktadır. Kusmaya zorlanma önerilmez. Doz aşımı tedavisinin standart prosedürleri önerilebilir (öm. gastrik lavaj, aktif kömür uygulaması). Aktifkömürün birlikte uygulanması ile olanzapinin oral biyoyararlammı %50-60 oranında azalmıştır.Hipotansiyonun ve dolaşım yetersizliğinin sebep olduğu kollapsın tedavisi ve solunumfonksiyonunun desteği de dahil olmak üzere, klinik tabloya göre semptomatik tedavi uygulanmalıve hayati organ fonksiyonları izlenmelidir. Beta stimülasyon hipotansiyonu kötüleştireceği için,epinefrin, dopamin ya da beta-agonist aktivitesi olan diğer sempatomimetik ilaçlarkullanılmamalıdır. Olası aritmilerin saptanması için kardiyovasküler izlem gereklidir. Hastaiyileşene kadar yakın tıbbi gözlem ve izleme sürdürülmelidir.

S. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Diazepinler, oksazepinler ve tiazepinler;
ATCKodu: N05AH03
Etki mekanizması:
Olanzapin, bir seri reseptör sistemi üzerinde geniş farmakolojik profil sergileyen, antipsikotik, antimanik ve duygudurum dengeleyici bir ajandır.
Klinik öncesi çalışmalarda, olanzapin, serotonin 5Hİ2A/2C, 5HT3, 5HT₆; dopamin Dı, D2, D3, D4, D5; kolinerjik muskarinik reseptörler mı-ms; aı adreneıjik ve histamin Hı reseptörleri için geniş birreseptör aralığına afinite (Ki; <100 nM) göstermiştir. Olanzapin ile hayvanlarda gerçekleştirilendavranış çalışmaları, reseptör bağlama profili ile uyumlu 5HT, dopamin ve kolineıjik antagonizmaortaya koymuştur. Olanzapin,

in vitroin vivo

olarak D2 aktivitesinden çok daha fazla 5HT2 aktivitesİ göstermiştir.Elektrofizyolojik çalışmalar, olanzapinin motor fonksiyonla ilgili striatal (A9) yolaklarda az etkigösterirken, selektif olarak mezolimbik (A 10) dopamineıjik nöronlann ateşlemesini azalttığımortaya koymuştur. Olanzapin, motor yan etkilerin göstergesi olan katalepsinin oluşması içingerekenin altındaki dozlarda, antipsikotik aktivitenin bir belirteci olan şartlanmış kaçınma yanıtınıazaltır. Diğer bazı antipsikotik bileşiklerin aksine, olanzapin “anksiyoütik” teste verilen yanıtıartırır.
Farmakodinamik etkiler:
Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir tek oral doz (10 mg) Pozitron Emisyon Tomografisi (PET) çalışmasında olanzapin, D2 reseptör tutul umuna göre daha yüksek 5HT2A tutulumu oluşturmuştur.İlave olarak, şizofreni hastalarında yapılan bir Tek Foton Emisyon Bilgisayarlı Tomografisi(SPECT) görüntüleme çalışması, olanzapine yanıt veren hastaların, klozapine yanıt veren hastalarlakıyaslandığında, başka diğer antipsikotiklere ve risperidona yanıt veren hastalardan daha düşükstriatal D2 tutulumuna sahip olduklarım göstermiştir.
Klinik etkililik ve güvenlilik:
Olanzapin, pozitif ve negatif semptomları olan 2900'den fazla şizofreni hastasında yapılan iki plasebo kontrollü çalışmanın ikisinde ve üç karşılaştırmalı kontrollü çalışmanın ikisinde, pozitifsemptomlarda olduğu kadar, negatif semptomlarda da anlamlı olarak büyük iyileşmeler sağlamıştır.Farklı seviyelerde şizofreni, şizoafektİf ve ilişkili depresif sendromlar (Montgomery-AsbergDepresyon Değerlendirme Ölçeğinde başlangıç ortalaması 16.6) dahil alakalı bozuklukları olan1481 hastada yapılan bir çok uluslu, çift-kör, karşılaştırma çalışmasında, başlangıç ve bitişduygudurum skoru değişikliği amaçlı bir sekonder analiz, olanzapinin (-6.0) haloperidole (-3.1)göre istatistiksel olarak anlamlı iyileşme (p=0.001) sağladığım göstermiştir.
Bipolar bozukluğun manik ve mikst dönemlerini geçiren hastalarda, manik semptomların azaltılması açısından olanzapin, 3 haftadan sonra hem plasebo, hem de valproat semisodyumdan(divalproeks) daha üstün etki göstermiştir. Olanzapinin haloperidole karşı uygulandığıkarşılaştırmalı bir çalışmada, 6 ve 12 haftada hastaların manik ve depresif semptomlarınınsemptomatik remisyonunun gerçekleşme oranında benzer etkinliğe sahip oldukları gösterilmiştir.En az 2 hafta boyunca lityum veya valproat tedavisi uygulanan hastalarda, tedaviye 10 mgolanzapin eklenmesi, 6 haftadan sonra mani ve depresyon semptomlarında, valproat ve lityumun tekbaşlarına uygulanmasına göre çok daha fazla azalma sağlamıştır.
Olanzapinle elde edilen remisyon ve sonrasında olanzapin ya da plaseboya randomize edilmiş manik dönemdeki hastalarda yapılan 12 aylık bir reküransın önlenmesi çalışmasında olanzapin,bipolar reküransın primer bitiş noktası için plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı bir üstünlükgöstermiştir. Olanzapin ayrıca, mani veya depresyon reküransmın Önlenmesinde plaseboya göreistatistiksel olarak anlamlı bir avantaj sağlamıştır.
Olanzapin ile birlikte lityumla elde edilen remisyon ve daha sonra tek başına olanzapin ya da lityuma randomize edilmiş manik dönemdeki hastalarda yapılan ikinci bir 12 aylık çalışmadaolanzapin, istatistiksel olarak bipolar reküransın primer bitiş noktasmdaki lityumun) altındakalmamıştır (olanzapin %30.0, lityum %38.3, p=0.055).
Olanzapin ile birlikte bir duygudurum dengeleyici ilaçla (lityum ya da valproat) stabilize olan manik veya mikst dönemdeki hastalarda yapılan bir 18 aylık birlikte tedavi çalışmasında, sendromik(diagnostik) kriterlere göre tanımlanan bipolar reküransın geciktirilmesinde, olanzapinin lityumveya valproat ile birlikte uzun süreli tedavi, tek başına lityum veya valproata göre istatistikselolarak anlamlı bir üstünlük sağlamamıştır.

Pedivatrik popülasvon

Ergenlerdeki (13-17 yaş) deneyim, 200'den az ergen hastada şizofrenide (6 hafta) ve mani ile ilişkili bipolar I bozuklukta (3 hafta) olmak üzere kısa dönem etkililik verileri ile sınırlıdır.Olanzapin günde 2.5 mg esnek doz ile kullanılmaya başlanmış ve 20 mg'a artırılmıştır. Olanzapinile tedavi sırasında, yetişkinler ile kıyaslandığında ergenler anlamlı oranda daha fazla kilo almıştır.Açlık toplam kolesterol, LDL kolesterol, trigliseritler ve prolaktin düzeylerindeki (bkz. bölüm 4.4ve 4.8) değişimlerin büyüklüğü yetişkinlere göre ergenlerde daha fazla olmuştur. Bu etkilerindüzeltilmesine yönelik veri mevcut değildir ve uzun dönem güvenlilik verileri sınırlıdır (bkz. bölüm4.4 ve 4.8).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Ağızda dağılan olanzapin tabletleri ile film kaplı olanzapin tabletleri biyoeşdeğerdir ve emilim hız ve oranlan aynıdır. Ağızda dağılan olanzapin tabletleri, film kaplı tabletlerin yerine kullanılabilir.

Genel özellikler

Emilim:

Olanzapin oral uygulamadan sonra iyi emilir, doruk plazma konsantrasyonlanna 5-8 saatte ulaşır. Emilimi yiyeceklerden etkilenmez. intravenöz uygulamaya oranla mutlak oral biyoyararlanımıaraştınlmamıştır.

Dağılım:

Olanzapinin kan proteinlerine bağlanma oram 7 ile yaklaşık 1000 ng/ml arasında değişen bir konsantrasyonda; %93'tür. Olanzapin özellikle albümine ve al-asit-glikoproteine bağlanmaktadır.

Bivotransformasvon:

Olanzapin, konjugatif ve oksidatif yollarla karaciğerde metabolize olur. Dolaşımdaki ana metaboliti, kan beyin engelini aşamayan, 10-N-glukuroniddir. Sitokrom P450-CYP1A2 ve P450-CYP2D6 N-desmetil ve 2-hidroksimetil metabolitlerinin oluşumuna katkıda bulunurlar, her ikisi dehayvan deneylerinde olanzapinden daha az

in vivo

farmakolojik aktivite göstermiştir. Hakim olanfarmakolojik aktivite ana ilaç olanzapinden kaynaklanmaktadır. Oral uygulamadan sonra, sağlıklıvakalarda, olanzapinin ortalama atılım yan ömrü yaşa ve cinsiyete göre değişmiştir.

Eiimmasvon:

Erkek hastalara karşın kadın hastalarda ortalama atılım yan ömrü daha uzundur (32.3 saate karşın 36.7 saat) ve klerens daha düşüktür (27.3 L/saate karşın 18.9 L/saat). Buna karşın, olanzapin (5-20mg) kadın hastalarda da (n=467) erkek hastalarda (n-869) olduğu gibi bir güvenlilik profiligöstermiştir.
Sigara içenlere karşın sigara içmeyen hastalarda (kadınlar ve erkekler) ortalama atılım yanlanma ömrü uzamış (30.4 saate karşın 38.6 saat) ve klerens azalmıştır (27.7 L/saate karşın 18.6 L/saat).Gençlere karşın yaşlı hastalarda, erkeklere karşın kadınlarda ve sigara içenlere karşın sigaraiçmeyenlerde olanzapinin plazma klerensi daha düşüktür. Ancak, olanzapinin klerensinin veyanlanma ömrünün yaş, cinsiyet ve sigara içmenin etkisinin boyutu fertler arasındaki tümdeğişkenlikle karşılaştırınca küçüktür.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum;

Veri yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Gerivatrik popülasvon:

Yaşlı olmayan vakalara karşın sağlıklı yaşlılarda (65 ve üstü) ortalama eliminasyon yanlanma ömrü uzamıştır (33.8 saate karşın 51.8 saat) ve klerens azalmıştır (18.2 L/saate karşın 17.5 L/saat).Yaşlılarda görülen bu farmakokinetik değişkenlik gençlerdekinden farklılık göstermez. Şizofrenisiolan 65 yaşın üstündeki 44 hastada, günde 5 ile 20 mg arasında uygulanan dozlar dikkat çekicihiçbir yan etki profili sergilememiştir.

Böbrek yetmezliği:

Sağlıklı vakalara karşın böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <10 mL/dak.) ortalama atılım yan Ömründe (32.4 saate karşın 37.7 saat) veya ilacın klerensinde (25.0 L/saatekarşın 21.2 L/saat) anlamlı bir farklılık bulunmamıştır. Kütle balans çalışması sonucundaradyoişaretli olanzapinin yaklaşık %57'si, idrarda esas olarak metabolitleri halinde bulunmuştur.

Karaciğer yetmezliği:

Sigara içen ve hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda, ortalama atılım yan ömrü (39.3 saat) uzamış ve klerens (18.0 L/saat) sigara içmeyen sağlıklı vakalara benzer bir şekilde azalmıştır(sırasıyla, 48.8 saat ve 14.1 L/saat).

Irk

Beyaz, Japon ve Çinli gönüllüler ile yapılan bir klinik çalışmada, bu üç popülasyon arasında farmakokinetik parametreler açısından bir farklılık görülmemiştir.

Pedivatrik popülasyon

Ergenler (13-17 yaş): Olanzapinin ergenler ve yetişkinlerdeki farmakokinetiği benzerdir. Klinik çalışmalarda, ergenlerdeki ortalama olanzapin maruziyeti yaklaşık %27 daha yüksektir. Ergenler veyetişkinler arasındaki demografik farklara daha düşük ortalama vücut ağırlığı dahildir ve ergenlerinbirkaç tanesi sigara kullanmaktaydı. Bu tip faktörlerin, ergenlerde gözlenen daha yüksek ortalamamaruziyete olası katkısı vardır.

5J. Klinik Öncesi güvenlilik verileri

Akut (tek doz) toksisite

Kemirgenlerdeki oral toksisite belirtileri, güçlü nöroleptik bileşiklerde gözlenen etkilerle uyumludur: hipoaktivite, koma, tremor, klonik konvülziyonlar, salivasyon ve kilo alımındabaskılanma. Medyan letal dozlar yaklaşık 210 mg/kg (fareler) ve 175 mg/kg (sıçanlar) olarakbulunmuştur. Köpekler, 100 mg/kg'a kadar olan dozları mortalite olmadan tolere edebilmiştir.Klinik belirtiler arasında sedasyon, ataksi, tremor, kalp atım hızında artış, solunum güçlüğü,miyozis ve anoreksi bulunmaktadır. Maymunlarda 100 mg/kg'a kadar olan oral dozlar aşınbitkinliğe ve daha yüksek dozlarda bilinç bulanıklığına neden olmuştur.

Tekrarlanan doz toksisite

Farelerde 3 aya ve sıçan ve köpeklerde 1 yıla kadar süren çalışmalarda gözlenen başlıca etkiler SSS depresyonu, antikolineıjik etkiler ve periferal hematolojik bozukluklardır. SSS depresyonuna karşıtolerans gelişmiştir. Yüksek dozlarda büyüme parametreleri azalmıştır. Sıçanlarda prolaktindüzeyindeki artışla uyumlu reversibl etkiler arasında över ve rahim ağırlıklannda azalma ve vajinalepitel ve meme bezindeki morfolojik değişiklikler bulunmaktadır.

Hematolojik toksisite

Her türde hematolojik parametreler üzerinde etkiler gözlenmiştir. Bunlar arasında farelerin dolaşımdaki lökosit sayısında azalma ve sıçanlann dolaşımlanndaki lökositlerde spesifik olmayanazalmalar bulunmaktadır; ancak kemik iliği toksisitesini düşündüren herhangi bir bulguylakarşılaşılmamıştır. Günde 8 ya da 10 mg/kg olanzapin ile tedavi edilen birkaç köpekte reversiblnötropeni, trombositopeni ya da anemi gelişmiştir (maruz kalman toplam olanzapin miktarı [EAA]12 mg'lık doz verilen bir erkek hasta ile karşılaştırıldığında 12-15 kez daha yüksektir). Sitopenikköpeklerde, kemik iliğindeki progenitör hücrelerde ya da proliferasyon halindeki hücreler üzerindeolumsuz etki gözlenmemiştir.

Üreme toksisUesi

Olanzapin teratojenik aktivite göstermemiştir. Sedasyon, erkek sıçanların çiftleşme becerisini etkilemiştir. Sıçanlarda 1.1 mg/kg dozlar (insandaki maksimum dozun 3 katı) östrojenle ilgilisikluslan etkilemiştir. 3 mg/kg (insandaki maksimum dozun 9 katı) üreme parametrelerinietkilemiştir. Olanzapin verilen sıçanların yavrularında fetal gelişimde gecikme ve yavrularınbedensel aktivite düzeylerinde geçici azalma saptanmıştır.

Mutaienite

Olanzapin hiç bir standart testte mutajenik ya da klastojenik etkiler göstermemiştir. Bu testler arasında bakteriyel mutasyon testleri ve

in vitroin vivo

memeli testleri de bulunmaktadır.

Karsinojenite

Sıçan ve farelerde gerçekleştirilen çalışmaların sonuçlarına göre, olanzapinin karsinojenik olmadığı sonucuna varılmıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Krospovidon Laktoz monohidratKolloidal silikon dioksitHidroksipropil selüloz (Klucel LF)
Nane tozu (tat maddesi)
Talk
Magnezyum stearat

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3. Raf ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik Özel tedbirler

Işık ve nemden korumak için orijinal ambalajında saklanmalıdır.
25°C^,nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

28, 56 ve 84 tablet içeren alüminyum/alüminyum blister, hasta kullanma talimatı ile birlikte kutuda sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel ünlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” “Ambalaj ve Ambalaj Atıklan Kontrolü Yönetmeliğine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

GENERİCA İLAÇ SAN. VE TİC. A.Ş.
Dikilitaş Mah. Yıldız Posta Cad. 48/4 34349-Esentepe-İSTANBULTel: 0 212 376 65 00Faks: 0 212 213 53 24

8. RUHSAT NUMARASI

224/21

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 05.04.2010 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

21/21