Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar » İmmünostimülanlar » İmmünostimülan İlaçlar » Koloni Stimulan Faktörleri » Filgrastim KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
LEUCOSTIM 30 MIU S.C./I.V. kullanıma hazır enjektör 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:
Bir kullanıma hazır enjektör, 1.0 mL'de 30 milyon ünite (30 MIU=300 mikrogram) filgrastim (r-metHuG-CSF, non-glukozile rekombinant metiyonil insan granülosit koloni-uyarıcıfaktörü) içerir.
Filgrastim yüksek derecede saflaştırılmış non-glikozile bir protein olup 175 adet amino asit içerir. Filgrastim, Escherichia coliYardımcı maddeler (mL başına):
D-mannitol: 50 mg
Sodyum hidroksit: pH ayarı için yeterli miktar içermektedir.
Yardımcı maddeler için 6.1 'e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORMKullanıma hazır enjektör, 1.0 mL.
Renksiz veya açık sarı renkli, berrak çözelti. 4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1 Terapötik endikasyonlarSitotoksik kemoterapi
LEUCOSTIM, kronik miyeloid lösemi ve miyelodisplastik sendromlar dışındaki malign hastalık nedeniyle sitotoksik kemoterapi gören hastalarda febril nötropeni oluşma sıklığınınve nötropeni süresinin azaltılmasında ve miyeloablatif tedaviden sonra kemik iliği nakliuygulanan uzun süreli ciddi nötropeni riskinin artmış olduğu düşünülen hastalarda nötropenisüresinin azaltılmasında ve klinik komplikasyonlarında endikedir (Bkz. 4.2. Pozoloji veuygulama şekli/ Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler/ Pediyatrik popülasyon).
Periferik kan progenitör hücre (PKPH) mobilizasyonu
LEUCOSTIM, allojeneik periferik kan projenitör hücrelerinin harekete geçirilmesi amacıyla sağlıklı gönüllü donörlerde tek başına veya otolog periferik kan projenitör hücrelerininharekete geçirilmesi amacıyla veya kemik iliği baskılayıcı kemoterapiyi takip eden periferikkan projenitör hücre infüzyonu ile sağlanan hematopoetik iyileşmeyi hızlandırmaya yönelikuygulamalar için endikedir.
Ciddi kronik nötropeni
Uzun dönem LEUCOSTIM kullanımı, mutlak nötrofil sayısı (MNS) < 0.5 x 10 9/L olan ciddi konjenital, siklik veya idiyopatik nötropenisi olan çocuk veya erişkin hastalarda, ciddi veyatekrarlayan enfeksiyon hikayesi olan hastalarda nötrofil sayısının artırılması ve enfeksiyonlarabağlı olayların sıklık ve süresinin azaltılmasında endikedir.
HIV enfeksiyonu
LEUCOSTIM, ilerlemiş HIV enfeksiyonu olan hastalarda bakteriyel enfeksiyon riskini azaltmak için, kalıcı nötropeninin (MNS < 1.0 x 10 9/L) tedavisinde endikedir.
Akut miyeloid lösemi (AML)
LEUCOSTIM, indüksiyon veya konsolidasyon kemoterapisi gören hastalarda nötropeni süresinin ve ilgili klinik sekelin azaltılmasında endikedir. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli
LEUCOSTIM tedavisi, granülosit koloni-uyarıcı faktörü (G-CSF) tedavisinde ve hematolojide deneyimli, gerekli diyagnostik donanıma sahip onkoloji merkezleriyle işbirliğihalinde uygulanmalıdır. Mobilizasyon ve aferez prosedürleri bu sahada kabul edilebilendeneyime sahip ve de hematopoetik projenitör hücrelerin doğru olarak monitorize edilebildiğionkoloji-hematoloji merkezleriyle işbirliği içinde yapılmalıdır. Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:
Sitotoksik kemoterapi uygulanmakta olan hastalarda kullanımı
Tavsiye edilen LEUCOSTIM dozu 0.5 MIU (5 mikrogram)/kg/gün'dür. İlk LEUCOSTIM dozu, sitotoksik kemoterapiyi izleyen 24 saatten daha kısa bir süre içinde uygulanmamalıdır.LEUCOSTIM günlük subkutan enjeksiyon ya da %5 glukoz solüsyonu içinde seyreltilmişhalde 30 dakika süre ile verilen günlük intravenöz infüzyon şeklinde uygulanabilir (Bkz. 4.2Uygulama şekli/ Seyreltme talimatları). Çoğu durumda subkutan yol tercih edilmektedir. Tekdoz uygulaması çalışmasında, intravenöz uygulamanın etki süresini kısalabileceği yönündebulgular elde edilmiştir. Bu bulgunun çoklu doz uygulaması ile olan klinik ilişkisi açıkdeğildir. Uygulama yolu seçimi, bireysel klinik koşullara göre yapılmalıdır.
Günlük LEUCOSTIM uygulamaları, beklenen nötrofil alt düzeyi geçinceye ve nötrofil sayısı normal sınırlara ulaşıncaya kadar sürdürülmelidir. Solid tümörler, lenfomalar ve lenfoidlösemi için uygulanan yerleşik kemoterapi sonrasında, bu kriterleri karşılayacak tedavisüresinin, 14 güne kadar olması beklenir. Akut miyeloid lösemide indüksiyon vekonsolidasyon terapisi sonrasında, tedavi süresi, kullanılan sitotoksik kemoterapinin türüne,dozuna ve şemasına bağlı olarak, önemli oranda daha uzun (38 güne kadar) olabilir.Sitotoksik kemoterapi almakta olan hastalarda, LEUCOSTIM tedavisi başlatıldıktan 1 ile 2gün sonra, nötrofil sayılarında tipik olarak geçici bir artış görülür. Ancak, kalıcı bir terapötikyanıt için, LEUCOSTIM tedavisi, beklenen alt düzeyi geçmeden ve nötrofil sayısı normalsınırlara ulaşmadan durdurulmamalıdır. Hedeflenen nötrofil alt düzeyi elde edilmeden önceLEUCOSTIM tedavisinin erken kesilmemesi tavsiye edilir. (Çocuklarda kullanım için Bkz.4.2. Pozoloji ve uygulama şekli/ Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler/ Pediyatrik popülas-yon).
Miyeloablatif tedaviden sonra kemik iliği nakli uygulanan hastalarda kullanımı
LEUCOSTIM'in tavsiye edilen başlangıç dozu, 30 dakika veya 24 saat intravenöz infüzyon yoluyla 1.0 MIU (10 mikrogram)/kg/gün veya 24 saat sürekli subkutan infüzyon yoluylaverilen 1.0 MIU (10 mikrogram)/kg/gün'dür. LEUCOSTIM, 20 mL %5'lik glukoz solüsyonuiçinde seyreltilmelidir (Bkz. 4.2 Uygulama şekli/ Seyreltme talimatları).
LEUCOSTIM'in ilk dozu; sitotoksik kemoterapiden sonra 24 saatten önce verilmemelidir, kemik iliği infüzyonundan sonra ise 24 saat içinde uygulanmalıdır. Bu endikasyonlarda 28günden daha uzun süreyle verilen LEUCOSTIM'in etkinlik ve güvenliliği belirlenmemiştir.
Nötrofil alt düzeyi geçildikten sonra, LEUCOSTIM günlük dozu nötrofil cevabına göre aşağıdaki gibi ayarlanmalıdır (Bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli/ Özel popülasyonlarailişkin ek bilgiler/ Pediyatrik popülasyon).
Nötrofil Sayısı
|
LEUCOSTIM Doz Ayarlaması
|
Ardarda 3 gün >1.0 x 109/L
|
0.5 MIU/kg/gün'e düşürülmelidir.
|
Sonra, MNS, ardarda 3 gün daha >1.0 x 109/L'de kalırsa
|
LEUCOSTIM uygulamasına son verilmelidir.
|
MNS, tedavi sırasında <1.0 x 109/L'ye düştüğü takdirde, LEUCOSTIM dozu yukarıdaki
|
aşamalara göre yeniden artırılmalıdır.
|
|
MNS = Mutlak nötrofil sayısı
Periferik kan projenitör hücrelerinin (PKPH) mobilizasyonu amaçlanan hastalarda kullanımı
Miyelosupresif ya da miyeloablatif tedavi uygulanan ve bunu izleyerek kemik iliği nakli yapılsın ya da yapılmasın otolog PKPH nakli gerçekleştirilen hastalarda, PKPH'lerininmobilizasyonunu sağlamak amacıyla kullanılır.
PKPH mobilizasyonunu amaçlayan tek başına kullanımında, önerilen LEUCOSTIM dozu 24 saat kesintisiz subkutan infüzyon ya da 5 ile 7 gün süreyle günlük tek doz subkutanenjeksiyon şeklinde 1.0 MIU (10 mikrogram)/kg/gün'dür. LEUCOSTIM, infüzyon yoluylakullanım için 20 mL % 5 glukoz solüsyonu içinde seyreltilmelidir (Bkz. 4.2 Uygulama şekli/Seyreltme talimatları). Lökoferezin zamanlaması: 5. ve 6. günlerde bir ya da iki lökoferezsıklıkla yeterli olur. Diğer koşullarda, ek lökoferezlere gerek duyulabilir. LEUCOSTIMuygulamasına son lökofereze kadar devam edilmelidir.
Miyelosupresif kemoterapi sonrasında PKPH'lerin mobilizasyonu için tavsiye edilen LEUCOSTIM dozu, uygulamaya kemoterapinin tamamlanmasından sonraki ilk gündenbaşlayarak, hedeflenen nötrofil alt düzeyi elde edilene ve nötrofil sayısı normal düzeyeulaşana kadar devam edilmek üzere günlük subkutan enjeksiyon şeklinde 0.5 MIU (5mikrogram)/kg/gün'dür. Lökoferez, MNS < 0.5 x 10 9/L'den > 5.0 x 10 9/L'ye çıktığı dönemiçinde uygulanmalıdır. Yaygın kemoterapi uygulanmamış hastalarda, genellikle bir lökoferezyeterli olmaktadır. Diğer durumlarda, ek lökoferez uygulamaları önerilmektedir.
Sağlıklı donörlerde allojeneik periferik kan projenitör hücre transplantasyonu öncesinde PKPH mobilizasyonu
Sağlıklı donörlerde PKPH mobilizasyonu için, LEUCOSTIM ardarda 4 ile 5 gün süreyle subkutan 10 mikrogram/kg/gün dozunda uygulanmalıdır. Lökoferez 5. gün başlatılmalı ve 4 x
10 6 CD34+ hücre/kg-alıcı vücut ağırlığı kadar hücre toplamak için, gerekirse 6. güne kadar sürdürülmelidir.
Sağlıklı donörlerde allojeneik periferik kan projenitör hücre transplantasyonu öncesinde PKPH mobilizasyonu için olan endikasyonda LEUCOSTIM'in 16 yaşından küçük veya 60yaşından büyük sağlıklı donörlerde güvenliliği ve etkinliği değerlendirilmemiştir (Bkz. 4.2.Pozoloji ve uygulama şekli/Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler/Pediyatrik popülasyon).
Ciddi kronik nötropenili hastalarda kullanımı
Konjenital nötropeni
Tavsiye edilen başlangıç dozu, tek defada veya birkaç enjeksiyona bölünerek subkutan yolla verilen 1.2 MIU (12 mikrogram)/kg/gün'dür.
İdiyopatik veya siklik nötropeni
Tavsiye edilen başlangıç dozu, tek defada veya birkaç enjeksiyona bölünerek subkutan yolla verilen 0.5 MIU (5 mikrogram)/kg/gün'dür.
Doz ayarlaması
LEUCOSTIM nötrofil sayısı 1.5 x 10 9/L'ye ulaşıncaya ve bu düzeyde tutuluncaya kadar subkutan enjeksiyonlar halinde hergün verilmelidir. Bu cevap elde edildikten sonra, budüzeyin korunması için gereken en düşük etkili doz belirlenmelidir. Yeterli nötrofil sayısınınkorunabilmesi için uzun bir süre günlük enjeksiyonların sürdürülmesi gerekir. 1-2 haftalıktedaviden sonra, başlangıç dozu hastanın cevabına göre iki katına çıkarılabilir veya yarıyadüşürülebilir. Bundan sonra doz, nötrofil sayısı 1.5 x l0 9/L ile 10 x 10 9/L arasında olacakşekilde, her 1-2 haftada bir, her hasta için bireysel olarak ayarlanabilir. Ciddi enfeksiyonuolan hastalarda, doz artırımı için daha hızlı bir şema izlenebilir.
Klinik deneylerde, tedaviye cevap veren hastaların %97'sinde <24 mikrogram/kg/gün düzeyindeki dozlarla tam bir cevap elde edilmiştir.
Ciddi kronik nötropenili hastalara 24 mikrogram/kg/gün'ü aşan dozlarda LEUCOSTIM verilmesinin uzun dönem güvenliliği belirlenmemiştir.
(Çocuklarda kullanım için bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli/ Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler/ Pediyatrik popülasyon).
HIV enfeksiyonu
Nötropeninin düzeltilmesi
Önerilen LEUCOSTIM başlangıç dozu, günlük subkutan enjeksiyonlar yoluyla verilen 0.1 MIU (1 mikrogram)/kg/gün'dür. Bu doz normal bir nötrofil sayısına (MNS>2.0 x l0 9/L)ulaşılıncaya kadar bu düzey sürdürülmek üzere, en fazla 0.4 MIU (4 mikrogram)/kg/gün'ekadar titre edilebilir.
Klinik çalışmalarda, hastaların % 90'dan fazlası bu dozlarda yanıt vermiştir ve nötropeninin ortanca değeri olarak 2 gün içerisinde düzelmesi sağlanmıştır.
Az sayıda hastada (< %10) nötropeninin düzelmesini sağlamak için, 1.0 MIU (10 mikrogram)/kg/gün'e kadar olan dozlar gerekmiştir.
Normal nötrofil sayılarının sürdürülmesi için
Nötropenide düzelme elde edildiğinde, normal bir nötrofil sayısını sürdürecek en düşük etkili doz belirlenmelidir. Başlangıç dozunun ayarlanması için, subkutan enjeksiyon yoluyla 30MIU (300 mikrogram)/gün dozunda uygulama önerilmektedir. >2.0 x 10 9/L düzeyindenötrofil sayısını koruyabilmek için, hastanın MNS değerine bağlı olarak daha başka dozayarlamaları gerekli olabilir. Klinik çalışmalarda, >2.0 x 10 9/L düzeyini sürdürebilmek için,ortanca uygulama sıklığı haftada 3 gün olmak üzere, haftada 1 gün ile 7 gün arasında, 30 MIU(300 mikrogram)/gün dozunda verilmesi gerekmiştir. >2.0 x 10 9/L'lik bir düzeyininkorunması için, uzun dönem uygulama gerekli olabilir. Uygulama şekli:
İntravenöz infüzyon veya subkutan enjeksiyon.
Ürünün uygulanması ile ilgili talimatlar:
• Şiddetli çalkalamadan kaçınınız.
• Kullanmadan önce çözelti görsel olarak incelenmelidir. Sadece partikülsüz, berrakçözeltiler kullanılmalıdır.
• LEUCOSTIM kullanıma hazır enjektörler bir defalık kullanım içindir.
Seyreltme talimatları:
LEUCOSTIM, çökme (Presipitasyon) olasılığı nedeniyle hiçbir zaman fizyolojik serum (% 0.9 NaCl) içinde seyreltilmez.
Gerektiğinde, LEUCOSTIM %5'lik glukoz içinde seyreltilebilir. 5 mikrogram/mL'den daha düşük konsantrasyona seyreltilmesi hiçbir zaman tavsiye edilmez.
LEUCOSTIM (15 mikrogram), 1.5 MIU/mL'nin altında konsantrasyonlara seyreltilmişse, 2 mg/mL'lik son konsantrasyon elde edilecek şekilde insan serum albümini (HSA) ilaveedilmelidir. Böylece, plastik yüzeylere adsorpsiyon önlenir.
Bu çözelti, 2-8°C sıcaklıkta 7 gün boyunca stabil kalabilir, ancak bakteriyel kontaminasyon riski nedeniyle ilk 24 saat içinde kullanılmalıdır.
Örnek:Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek/Karaciğer yetmezliği:
Böbrek ya da karaciğer fonksiyonları ağır derecede bozulmuş hastalarda yürütülen LEUCOSTIM çalışmalarında, bu ajanın normal bireylerdekine benzer bir farmakokinetik vefarmakodinamik profil gösterdiği ortaya konulmuştur.
Bu durumlarda doz ayarlaması gerekli değildir.
Pediyatrik popülasyon:
Sitotoksik kemoterapi uygulanan hastalarda
LEUCOSTIM'in güvenlilik ve etkinliği, sitotoksik kemoterapi alan yetişkinlerde ve çocuklarda benzerdir.
Miyelosupresif veya miyeloablatif tedavinin ardından otolog periferik kan progenitör hücre transplantasyonu yapılan hastalarda
LEUCOSTIM'in güvenlilik ve etkinliği, 16 yaşından küçük sağlıklı donörlerde incelenmemiştir.
Ciddi kronik nötropeni hastalarında
Yeni doğanlarda güvenlilik ve etkinliği incelenmemiştir.
Uzun dönem LEUCOSTIM kullanımı, mutlak nötrofil sayısı (MNS) <0.5 x 109/L olan ciddi konjenital, siklik veya idiyopatik nötropenisi olan çocuklarda, ciddi ve tekrarlayan enfeksiyonhikayesi olan hastalarda nötrofil sayısının artırılması ve enfeksiyonlara bağlı olayların sıklıkve süresinin azaltılmasında endikedir (Bkz. 4.1 Terapötik endikasyonlar).
Çocuklarda ciddi kronik nötropeni ve kanser tedavisi alanında kullanımı
Ciddi kronik nötropeni çalışmalarına katılan hastaların%65'i 18 yaşın altındadır. Hastaların çoğunun konjenital nötropeni olduğu bu yaş grubunda tedavinin etkili olduğu açıktır. Ciddikronik nötropeni nedeniyle tedavi gören pediyatrik hastaların güvenlilik profilinde birfarklılık saptanmamıştır.
Pediyatrik hastalarda yapılan klinik çalışmaların verileri LEUCOSTIM'in sitotoksik kemoterapi alan çocuklarda kullanımının etkinliği ve güvenliliğinin erişkinlerdekine benzerolduğunu göstermektedir.
Pediyatrik hastalardaki tavsiye edilen doz miyelosupresif sitotoksik kernoterapi gören yetişkinlerle aynıdır.
Geriyatrik popülasyon:
Miyelosupresif veya miyeloablatif tedavinin ardından otolog periferik kan projeni tör hücre transplantasyonu yapılan hastalarda
LEUCOSTIM'in güvenlilik ve etkinliği, 60 yaşından büyük sağlıklı donörlerde incelenmemiştir.
LEUCOSTIM ile yapılan klinik deneyler az sayıda yaşlı hastayı da içermiş, ancak bu grup üzerinde özel araştırmalar yapılmamıştır. Bu nedenle kesin doz tavsiyesi yapılamamaktadır.
4.3 Kontrendikasyonlar
E.colikaynaklı proteinlere, filgrastim veya ilacın içerdiği diğer yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda LEUCOSTIM kullanımıkontrendikedir.
LEUCOSTIM, sitotoksik kemoterapinin dozunu artırmak amacıyla belirlenmiş doz şemaları dışında kullanılmamalıdır.
LEUCOSTIM, anormal sitogenetik bulguları ve ciddi konjenital nötropenisi (Kostman sendromu) olan hastalarda kullanılmamalıdır (Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Hem sağlıklı donörlerde, hem de kanser hastalarında periferik kan projenitör hücre mobilizasyonu için koloni-uyarıcı faktörlerin (LEUCOSTIM dahil) uygulanmasından sonra,izole dalak rüptürü vakaları bildirilmiştir. Bu vakaların bir kısmı ölümcüldür. LEUCOSTIMkullanan bireylerde, özellikle PKPH mobilizasyonu için LEUCOSTIM alan sağlıklıdonörlerde abdominal ağrı ve omuz ağrısı görüldüğünde, vakalar dalak rüptürü ya da dalakbüyümesi açısından değerlendirilmelidir (Bkz. 4.8 İstenmeyen etkiler). Duyarlı kişilerde aşırıduyarlılık reaksiyonları gelişebilir.
a) Erişkin respiratuvar distres sendromu (ARDS)
Erişkin respiratuvar distres sendromu, LEUCOSTIM alan, sepsisli nötropeni hastalarında bildirilmiştir ve nötrofillerin akciğerdeki inflamasyon bölgelerine akınına sekonder olarakgörüldüğü varsayılmaktadır. LEUCOSTIM kullanan ve ateş, pulmoner infiltrat ya darespiratuvar distres görülen nötropeni hastaları ARDS olasılığı için izlenmelidir. ARDSgörüldüğünde LEUCOSTIM tedavisi kesilmeli ve uygun ilaç tedavisine başlanmalıdır (Bkz.4.8 İstenmeyen etkiler).
b) Malign hücre gelişmesi
Granülosit koloni-uyarıcı faktör miyeloid hücrelerin gelişmesiniin vitroin vitrobenzer etkiler görülebilir.
LEUCOSTIM'in miyelodisplastik sendromda veya kronik miyeloid lösemide etkinlik ve güvenliliği tespit edilmemiştir. LEUCOSTIM bu durumlarda endike değildir. Kronik miyeloidlöseminin blast transformasyonunun tanısını akut miyeloid lösemiden ayırt etmek için özeldikkat gösterilmelidir.
Sekonder AML hastalarında güvenlilik ve etkinlik verilerinin kısıtlı olması nedeniyle, LEUCOSTIM dikkatle uygulanmalıdır.
55 yaşından küçük ve sitogenetik profili iyi (t(8;21), t(l5; 17), ve inv(l6)) olan yeni AML hastalarında, LEUCOSTIM uygulamasının güvenlilik ve etkinliği tespit edilmemiştir.
c) Sitotoksik kemoterapi uygulanan hastalardaLökositoz
0.3 MIU/kg/gün'ün (3 mikrogram/kg/gün) üzerindeki dozlarda LEUCOSTIM alan hastaların%5'inden daha azında 100 x 109/L veya daha yüksek lökosit sayısı görülmüştür. Bu lökositsayısına bağlanabilecek direkt bir istenmeyen etki bildirilmemiştir. Bununla birlikte, ciddilökositoz riski göz önünde bulundurularak, LEUCOSTIM tedavisi sırasında düzenliaralıklarla lökosit sayımı yapılmalıdır. Lökosit sayısı beklenen alt seviyenin 50 x 109/Lüzerinde ise, LEUCOSTIM tedavisi derhal kesilmelidir. Öte yandan PKPH mobilizasyonuiçin uygulanan LEUCOSTIM tedavisinin kesilmesi veya dozunun azaltılması ancak lökositsayısının >70 x 109/L'ye yükselmesi halinde uygundur.
Yüksek doz kemoterapi ile ilgili riskler
Hastalar yüksek doz kemoterapötikler ile tedavi edilirken çok dikkatli olunmalıdır, çünkü tümör iyileşmesinin bu tedavi ile arttığı tespit edilmemiştir ve yoğunlaştırılmış dozlardakemoterapötik ilaçlar kardiyak, pulmoner, nörolojik ve dermatolojik etkiler dahil toksisiteartışına yol açabilir (Lütfen kullanılan spesifik kemoterapi ajanlarının ürün bilgilerinebakınız).
Tek başına LEUCOSTIM ile tedavi, miyelosupresif kemoterapiye bağlı anemi ve trombositopeniyi önlemez. Yüksek dozda kemoterapi alma riskinden dolayı (Örneğin, ürünbilgilerinde belirtilen ilacın tam dozu), hasta daha büyük anemi ve trombositopeni riskialtında olabilir. Trombosit sayısının ve hematokritin düzenli izlenmesi tavsiye edilir. Cidditrombositopeniye neden oldukları bilinen ve tek başına veya kombine edilerek kullanılankemoterapötik maddeler verilirken çok dikkatli olunmalıdır.
LEUCOSTIM ile mobilize edilen PKPH'lerin kullanımı, miyelosupresif ya da miyeloablatif kemoterapiyi takiben gelişen trombositopeninin derinliğinde ve süresinde azalma sağlamıştır.
d) Periferik kan projenitör hücrelerinin mobilizasyonu amaçlanan hastalar
Miyelosupresif veya miyeloablatif tedavinin ardından otolog periferik kan projenitör hücre transplantasyonu yapılan hastalarda:
Mobilizasyon
Önerilen iki mobilizasyon yöntemini (tek başına ya da kemik iliğini baskılayıcı kemoterapi ile kombine filgrastim uygulaması) aynı hasta grubu üzerinde karşılaştıran herhangi birprospektif randomize çalışma yürütülmemiştir. Gerek hastalar arasında, gerek CD34+hücrelerinin laboratuvar tahlil sonuçları arasındaki değişkenlik düzeyi, çalışmalar arasında birkarşılaştırma yapmanın güçlüğünü ortaya koymaktadır. Bu nedenle uygun bir yöntemönermek zordur. Mobilizasyon yönteminin seçiminde, her hasta için bireysel olarak yürütülentedavinin amaçlarıyla paralel bir yaklaşım sağlanmalıdır.
Daha önce sitotoksik ilaç kullananlar
Daha önce yoğun miyelosupresif tedavi görmüş hastalarda, öngörülen minimum hücre düzeyini (>2.0 x 106/CD34+ hücre/kg) sağlamaya ya da trombosit artışını aynı düzeydehızlandırmaya yetecek seviyede PKPH mobilizasyonu gerçekleşmeyebilir.
Bazı sitotoksik ilaçlar, özellikle hematopoetik projenitör havuzu üzerinde toksisite yaratır ve projenitör mobilizasyonunu ters yönde etkileyebilir. Melfalan, karmustin (BCNU) vekarboplatin gibi ilaçların projenitör mobilizasyonu girişiminden önce uzun süre kullanılmışolması, tedavinin verimini düşürebilir. Öte yandan, melfalan, karboplatin ya da BCNU ileLEUCOSTIM'in birlikte uygulanmasının, projenitör mobilizasyonunda etkili olduğugösterilmiştir. Bir hastaya periferik kan projenitör hücre nakli düşünülüyorsa, kök hücremobilizasyonunun tedavinin erken dönemlerinde gerçekleştirilmesi önerilmektedir. Bu gibihastalarda, yüksek doz kemoterapi uygulamasına geçilmeden önce dolaşımdaki projenitörsayısına özellikle dikkat edilmelidir. Eğer harekete geçirilen projenitör sayısı yukarıda verilenölçüm kriterlerine göre yetersizse, projenitör desteği sağlanmasını gerektirmeyen alternatiftedavi şekilleri düşünülmelidir.
Projenitör hücre miktarının ölçülmesi
LEUCOSTIM tedavisi uygulanan hastalarda projenitör hücre sayısının ölçülmesi aşamasında, kullanılan kantitatif yönteme özen gösterilmelidir. CD34+ hücre sayısına ilişkin akımsitometrik analiz sonuçları, kullanılan yönteme özgü değişkenlikler içermektedir ve başkalaboratuvarlarda yürütülen çalışmalara dayanarak önerilen rakamlar dikkatleyorumlanmalıdır.
İstatistiksel analiz, infüzyon yoluyla geri verilen CD34+ hücrelerinin sayısı ile yüksek doz kemoterapiyi takiben trombosit sayısında görülen artış hızı arasındaki bağıntının, karmaşık,ancak sürekli bir ilişki olduğunu göstermektedir.
Çeşitli yayınlarda, yeterli düzeyde hematolojik yeniden yapılanma sağladığı belirtilmiş olan CD34+ miktarı temel alınarak, minimum artışın >2.0 x 106 hücre/kg olması gerektiği önesürülmüştür. Daha yüksek miktarlar iyileşme hızını artırmakta, bunun altında kalan değerlerise daha yavaş bir iyileşme sağlamaktadır.
Allojeneik periferik kan projenitör hücre transplantasyonu öncesinde periferik kan projenitör hücre mobilizasyonu yapılan sağlıklı donörlerde
PKPH mobilizasyonu, sağlıklı donörlerde doğrudan bir klinik yarar sağlamaz ve yalnızca allojeneik kök hücre transplantasyonu amaçlandığında düşünülmelidir.
PKPH mobilizasyonu yalnızca, kök hücresi bağışı için normal klinik ve laboratuvar elverişlilik kriterlerine sahip donörlerde, hematolojik değerler ve enfeksiyöz hastalıkkonularına özel bir dikkat gösterilerek düşünülmelidir (Bkz. 4.6 Gebelik ve laktasyon, 4.2Pozoloji ve uygulama şekli/ Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler).
İncelenen kişilerin%35'inde, filgrastim uygulaması ve lökoferezden sonra geçici trombositopeni (trombositler <100 x 109/L) gözlenmiştir. Bunların arasında, trombositlerin <50 x 109/L olduğu iki olgu bildirilmiş ve bu durum lökoferez yöntemine bağlanmıştır.
Eğer birden fazla lökoferez gerekiyorsa, lökoferez öncesinde trombositleri <100 x 109 /L olan donörlere özel bir dikkat gösterilmelidir; genel olarak, eğer trombositler <75 x 109 /L iseaferez uygulanmamalıdır.
Antikoagüle edilen veya hemostaz defektleri olduğu bilinen donörlerde lökoferez uygulanmamalıdır.
Eğer lökosit sayıları >70 x 109/L düzeyine yükselirse, LEUCOSTIM uygulaması durdurulmalı ya da dozu azaltılmalıdır.
PKPH mobilizasyonu amacıyla G-CSF'ler alan donörler, hematolojik göstergeler normale dönünceye kadar izlenmelidirler.
Normal donörlerde G-CSF kullanılmasının ardından, geçici sitogenetik modifikasyonlar gözlemlenmiştir. Bu değişikliklerin anlamlılığı bilinmemektedir. Donörlerin uzun dönemtakibi devam etmektedir.
Yine de, LEUCOSTIM veya diğer miyeloid büyüme faktörlerinin sağlıklı vericilere uygulanması sonrasında, malign myeloid bir klona dönüşme riski göz ardı edilemediği için,aferez merkezinin, uzun dönem güvenliliğin izlenmesini sağlamak amacıyla en az 10 yılboyunca kök hücre donörlerinin sistematik bir kaydını tutması ve takip etmesi tavsiyeedilmektedir.
LEUCOSTIM ile mobilize edilmiş allojeneik periferik kan projenitör hücreleri alıcılarında özel önlemler
Güncel veriler, allojeneik PKPH grefti ve alıcı arasındaki immünolojik etkileşimlerin, kemik iliği transplantasyonu ile kıyaslandığında, akut ve kronik "graft versus host" hastalığı (GvHD)riskindeki artışla ilişkili olabileceğini göstermektedir.
e) Ciddi kronik nötropeni hastalarında
Lösemi veya miyelodiplastik sendroma (MDS) dönüşüm
Ciddi kronik nötropenilere tanı koyulurken, aplastik anemi, miyelodisplazi ve miyeloid lösemi gibi diğer hematolojik hastalıklardan ayrım yapılması için özel bir dikkatgösterilmelidir. Tam kan sayımları, trombosit sayısı ve kemik iliği morfolojisi ile karyotipdeğerlendirilmesi tedaviye başlamadan önce yapılmalıdır.
LEUCOSTIM ile tedavi edilen ciddi kronik nötropeni hastalarında düşük sıklıkta (Yaklaşık%3) miyelodisplastik sendrom (MDS) veya lösemi vakasına rastlanmıştır. Bu sadecekonjenital nötropenisi (Kostman sendromu) olan hastalarda gözlenmiştir (Bkz. bölüm 4.3Kontrendikasyonlar). MDS ve lösemi bu hastalığın doğal komplikasyonlarıdır veLEUCOSTIM tedavisi ile ilişkileri belirsizdir. Başlangıçta sitogenetik değerlendirmelerinormal olan yaklaşık % 12'lik bir hasta alt grubunda daha sonraki rutin değerlendirmetekrarlarında monozomi 7'yi de içeren anomaliler saptanmıştır. Ciddi kronik nötropenihastalarında anormal sitogenetik gelişimle karşılaşıldığında, LEUCOSTIM tedavisinisürdürmenin riskleri ile yararları dikkatle değerlendirilmeli; MDS veya lösemi ortaya çıkmasıhalinde LEUCOSTIM tedavisi kesilmelidir. Ciddi kronik nötropeni hastalarının uzun sürelitedavisinin, hastaları sitogenetik anomaliler, MDS veya lösemiye dönüşüm açısından duyarlıhale getirip getirmediği henüz belirgin değildir. Kostman sendromlu hastalarda morfolojik vesitogenetik kemik iliği incelemelerinin düzenli aralıklarla (Yaklaşık olarak her 12 ayda birkez) yapılması tavsiye edilir.
Kan sayımları
Trombosit sayısı, özellikle LEUCOSTIM tedavisinin ilk haftalarında yakından izlenmelidir.
3
Trombositopeni geliştiren, yani trombosit sayısı 100.000/mm 'ün altına düşen hastalarda LEUCOSTIM dozunun azaltılması veya tedaviye ara verilmesi düşünülmelidir. Hücresayısının yakından izlenmesini gerektiren, anemi ve miyeloid projenitör hücrelerin sayısındageçici artışlar gibi başka kan hücresi değişiklikleri meydana gelebilir.
Diğerleri
Viral enfeksiyonlar gibi, geçici nötropeniye yol açan nedenler dışlanmalıdır. Splenomegali, doğrudan doğruya LEUCOSTIM tedavisinin bir sonucudur. Araştırmalarda, AKN'li hastaların% 31'inin palpabl splenomegalisi olduğu saptanmıştır. Radyografik olarak saptanan dalaktakihacim artışı, LEUCOSTIM tedavisinin ilk döneminde ortaya çıkar ve daha sonra belirli birdüzeyde sabit kalır. Dozu azaltmanın, splenomegalinin ilerlemesini yavaşlattığı veyadurdurduğu görülmüş, hastaların%3'ünde ise splenektomi yapılması gerekmiştir. Dalağınboyutları düzenli olarak kontrol edilmelidir. Batın palpasyonu, dalak büyümesinin ortayakoyulması için yeterli bir yöntemdir.
Hastaların küçük bir bölümünde hematüri/proteinüri meydana gelmiştir. Bu olayın izlenmesi amacıyla düzenli idrar incelemeleri yapılmalıdır. Yenidoğanda ve otoimmün nötropenisi olanhastalarda güvenliliği ve etkinliği belirlenmemiştir (Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli/Özelpopülasyonlara ilişkin ek bilgiler/Pediyatrik popülasyon).
f) HIV enfeksiyonlu hastalarda özel önlemler
Kan sayımları
LEUCOSTIM tedavisinin özellikle ilk birkaç haftasında, mutlak nötrofil sayısı (MNS) yakından izlenmelidir. Bazı hastalar LEUCOSTIM'in başlangıç dozuna çok hızla yanıtverebilirler ve nötrofil sayıları önemli oranda artabilir. LEUCOSTIM uygulamasının ilk 2-3gününde MNS'nın her gün ölçülmesi önerilmektedir. Daha sonrasında, ilk iki hafta için en azhaftada iki kez ve sonraki idame tedavisi süresince ise haftada bir ya da iki haftada bir MNSölçümü yapılması önerilir. 30 MIU (300 mikrogram)/gün dozunda aralıklı LEUCOSTIMuygulaması sırasında, hastanın MNS düzeylerinde zaman içinde geniş dalgalanmalar ortayaçıkabilir. Hastanın en düşük ya da alt MNS düzeylerini belirleyebilmek için, MNS ölçümüyapılacak kan örneklerinin, planlanmış LEUCOSTIM uygulamasının hemen öncesindealınması önerilmektedir.
Artan dozlarda miyelosupresif ilaçlar ile ilişkili risk
Tek başına LEUCOSTIM ile tedavi, miyelosupresif ilaçlara bağlı trombositopeni ve anemiyi düzeltmez. LEUCOSTIM tedavisi ile birlikte, bu ilaçların daha yüksek dozlarda veya dahaçok sayıda alınması olasılığı sonucunda, hastada trombositopeni ve anemi gelişme riski dahayüksek olabilir. Kan sayımlarının düzenli olarak izlenmesi önerilmektedir (Bkz. HIVenfeksiyonlu hastalarda özel önlemler; Kan sayımları).
Miyelosupresyona yol açan enfeksiyonlar ve maligniteler
Nötropeni, kemik iliğini infiltre edenMycobacterium aviumkompleks gibi fırsatçı enfeksiyonlar ya da lenfoma gibi malignitelere bağlı olabilir. Kemik iliğini infiltre edicienfeksiyonlar ya da malignitesi olduğu bilinen hastalarda nötropeni tedavisi için,LEUCOSTIM uygulamasına ek olarak, altta yatan hastalığın da uygun bir şekilde tedavisidüşünülmelidir. LEUCOSTIM'in kemik iliğini infiltre eden enfeksiyon ya da maligniteyebağlı nötropeni üzerindeki etkileri, tam olarak belirlenmemiştir.
g) Diğer özel önlemler
Hem sağlıklı donörlerde hem de kanserli hastalarda, filgrastim granülosit-koloni uyarıcı faktörlerin (G-CSF'ler) uygulanmasından sonra, izole dalak yırtılması olguları bildirilmiştir.Bu olguların bazıları ölümcül olmuştur. Bu nedenle, dalak büyüklüğü dikkatli şekildeizlenmelidir (Örn. klinik muayene, ultrason). Sol üst abdominal ağrı ya da omuz ağrısıbildiren donörlerde veya hastalarda, dalak yırtılması veya büyümesi tanısı düşünülmelidir.
Literatürdeki yayınlarda, orak hücre hastalığı olan kişilerde yüksek lökosit sayılarının, olumsuz bir prognostik faktör olduğu bildirilmektedir. Bu nedenle klinisyenler, orak hücrehastalığı olan kişilere LEUCOSTIM uygularken dikkatli olmalı, gerekli klinik parametreler velaboratuvar değerlerini yakından izlemeli ve LEUCOSTIM ile dalak büyümesi ve vazo-oklusif kriz arasındaki olası ilişkiye karşı dikkatli olmalıdırlar.
Orak hücre hastalığı bulunan olgularda filgrastim kullanımı ile bazı vakalarda ölümcül olan orak hücre krizleri bildirilmiştir. Hekimler, orak hücre hastalığı bulunan hastalarda sadecepotansiyel risk ve yararların dikkatli değerlendirilmesinden sonra filgrastim kullanımını gözönüne almalıdır.
Altı aydan fazla LEUCOSTIM tedavisi gören osteoporozlu hastalarda kemik yoğunluğunun izlenmesi tavsiye edilir.
LEUCOSTIM'in miyeloid projenitörün önemli düzeyde azaldığı hastalarda etkisi araştırılmamıştır. LEUCOSTIM, nötrofil sayısını artırıcı etki gösterirken, esas olarak nötrofilprekürsorları üzerine etki eder. Bu nedenle, prekürsorları azalmış olan hastalarda nötrofilcevabı düşebilir (Yoğun radyoterapi veya kemoterapi ile tedavi edilenler veya tümörle kemikiliği infiltre edilenler gibi).
LEUCOSTIM'in "graft versus host" (GvHD) hastalığında etkisi tanımlanmamıştır.
Öksürük, ateş ve dispne ile birlikte pulmoner infiltrasyonun radyolojik bulgularının ortaya çıkması ve pulmoner fonksiyonda bozulma, yetişkin solunum güçlüğü sendromunun (ARDS)ön işaretleri olabilir. LEUCOSTIM tedavisi sonlandırılmalı ve uygun tedavi uygulanmalıdır.
LEUCOSTIM her dozunda 1 mmol (23 mg)' dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında "sodyum içermez".
4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Miyelosupresif sitotoksik kemoterapi ile aynı gün verilen LEUCOSTIM'in güvenlilik ve etkinliği belirlenmemiştir. Hızla bölünen miyeloid hücrelerin miyelosupresif sitotoksikkemoterapiye olan duyarlılığı göz önüne alındığında, LEUCOSTIM'in, sitotoksikkemoterapiden 24 saat öncesi ile 24 saat sonrası arasındaki sürede kullanılmaması tavsiyeedilir. LEUCOSTIM ile 5-floro-urasil'in birlikte uygulandığı az sayıdaki hastanın önbulgularına göre nötropeninin ağırlığı artabilir. Diğer hematopoetik büyüme faktörleri vesitokinlerle olası etkileşmeleri henüz klinik deneylerde araştırılmamıştır.
Lityumun nötrofil salınımını artırması nedeniyle, LEUCOSTIM'in etkisini potansiyalize etme olasılığı vardır. Her ne kadar bu etkileşme tam olarak araştırılmamış ise de, böyle biretkileşmenin zararlı olduğu yönünde hiçbir veri bulunmamaktadır.
Büyüme faktörü tedavisine bağlı kemik iliğinin artan hematopoetik aktivitesi, geçici pozitif kemik görüntü değişiklikleri ile ilişkilendirilmiştir. Bu, kemik görüntü sonuçlarıyorumlanırken göz önünde bulundurulmalıdır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.
Pediyatrik popülasyon:
Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.
4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye
Gebelik kategorisi: C
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ve doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) uygulayanlarda ilacın kullanımı yönünden bir öneri bulunmamaktadır.
Gebelik dönemiLiteratürde, filgrastimin gebe kadınlarda plasentadan geçtiğini gösteren raporlar bulunmaktadır (Bkz. 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri: Toksisite).
Filgrastimin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
Gebelikte, ancak LEUCOSTIM ile beklenen terapötik yarar fetusun karşılaşabileceği riski mazur gösterebildiği takdirde kullanılmalıdır.
Laktasyon dönemi
LEUCOSTIM'in anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. LEUCOSTIM emziren kadınlara tavsiye edilmez.
Üreme yeteneği/ Fertilite
Hayvanlarda yapılan çalışmalar üreme toksisitesi göstermiştir (Bkz. bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).
4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Araç ve makine kullanımı üzerine herhangi bir etki bildirilmemiştir.
4.8 İstenmeyen etkiler
İstenmeyen etkiler, aşağıda tanımlanan sıklığa göre listelenmiştir:
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).
Klinik çalışmalardan elde edilen veriler:
Kanser hastalarında görülen yan etkiler:
Randomize, plasebo kontrollü klinik araştırmalarda, LEUCOSTIM'in, sitotoksik kemoterapiye bağlı yan etkilerin sıklığını artırmadığı saptanmıştır. LEUCOSTIM/kemoterapive plasebo/kemoterapi ile tedavi edilen hastalarda eşit sıklıkta görülen istenmeyen etkilerarasında bulantı ve kusma, alopesi, ishal, yorgunluk, anoreksi, mukozit, baş ağrısı, öksürük,deri döküntüsü, göğüs ağrısı, genel güçsüzlük, boğaz ağrısı, kabızlık ve spesifik olmayanağrılar bildirilmiştir.
Alerjik tipte reaksiyonlar ile ilgili semptomlar bildirilmiş ve yaklaşık yarısında reaksiyonlar ilacın başlangıç dozuyla ilişkili bulunmuştur. Genelde i.v. uygulama sonrasında alerjiksemptom bildirimi daha fazladır. Bazı vakalarda ilacın tekrar verilmesi, semptomların yenidenoluşmasına neden olmuştur.
Önerilen dozlardaki LEUCOSTIM uygulamalarına, sıklıkla kas ve iskelet sisteminden kaynaklanan özellikle medüller kemiklerdeki ağrılar eşlik eder. Bunlar zaman zaman ciddi(Yaygın-% 3) olabilmekle birlikte, genelde hafif ya da orta şiddettedir (Çok yaygın%l0) vegenellikle standart ağrı kesicilerle kontrol altına alınabilmektedir. Daha seyrek istenmeyenolaylar arasında üriner sorunlar yer almaktadır (Daha çok hafif ya da orta şiddette dizüri).Nadiren, kan basıncında, klinik tedavi gerektirmeyen geçici düşüşlerle karşılaşıldığıbildirilmiştir.
Yüksek doz kemoterapi ve ardından otolog kemik iliği nakli uygulanan bazı vakalarda veno-oklusif hastalık ve sıvı hacmi bozukluklarını içeren vasküler hastalıklar bildirilmiştir. Bu hastalıkların LEUCOSTIM ile neden-sonuç ilişkisi belirlenememiştir.
LEUCOSTIM ile tedavi edilen hastalarda, seyrek kutanöz vaskülit olayları bildirilmiştir. LEUCOSTIM alan hastalardaki vaskülitin mekanizması bilinmemektedir.
Zaman zaman Sweet sendromunun (Akut febril dermatoz) ortaya çıktığı bildirilmiştir. Bireysel olgularda, romatoid artritte alevlenmeler gözlenmiştir.
Bazı olgularda, fatal olabilen solunum yetmezliği ya da Erişkin Respiratuyar Distres Sendromu (ARDS) ile sonuçlanan interstisyel pnömoni, pulmoner ödem ve pulmonerinfiltratlar dahil seyrek pulmoner advers etkiler bildirilmiştir.
Laktat dehidrogenaz, alkalen fosfataz, serum ürik asit ve gamaglutamil transpeptidaz düzeylerinde, geri dönüşümlü, doza bağımlı ve genellikle hafif ya da orta derecede artışlarlasık olarak karşılaşılmaktadır.
Kanser hastalarında görülen diğer yan etkiler şöyledirBağışıklık sistemi hastalıkları:
Çok seyrek: Alerjik reaksiyonlar.
Metabolizma ve beslenme hastalıkları:
Yaygın: Anoreksi.
Sinir sistemi hastalıkları:
Yaygın: Baş ağrısı.
Vasküler bozukluklar:
Seyrek: Anjiyopati.
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar:
Yaygın: Öksürük, faringolaringeal ağrı.
Çok seyrek: Pulmoner infiltrat.
Gastrointestinal hastalıklar:
Çok yaygın: Bulantı, kusma.
Yaygın: Kabızlık, diyare.
Deri ve deri altı doku hastalıkları:
Yaygın: Alopesi, deri döküntüsü.
Çok seyrek: Sweet Sendromu, kütanöz vaskülit.
Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokuve kemik hastalıkları:
Yaygın: Göğüs ağrısı, kas-iskelet ağrısı.
Çok seyrek: Romatid Artrit alevlenmesi.
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:
Çok seyrek: Üriner bozukluklar.
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yaygın: Halsizlik, genel güçsüzlük, mukozal inflamasyon.
Yaygın olmayan: Spesifik olmayan ağrı.
Araştırmalar
Çok yaygın: Artmış GGT, artmış alkalen fosfataz, artmış LDH, artmış ürik asit.
HIV hastalarında görülen yan etkiler
Klinik çalışmalarda, LEUCOSTIM uygulamasına bağlı olduğu düşünülen istenmeyen etkiler, kas-iskelet sistemi ağrıları, genel olarak hafif ile orta derecede kemik ağrısı ve miyaljiolmuştur. Bu olayların sıklığı, kanser hastaları için bildirilenlere benzemektedir.
Hastaların%Kan ve lenfatik sistemi hastalıkları:
Yaygın: Dalak büyümesi.
Kas-iskelet bozuklukları ve bağ dokusu, kemik hastalıkları
Çok yaygın: Kas-iskelet ağrısı, kemik ağrısı, miyalji.
Periferik kan projenitör hücre mobilizasyonu yapılan sağlıklı donörlerde görülen yan etkiler
En yaygın bildirilen istenmeyen etki, hafif ile orta derecede geçici kas-iskelet sistemi ağrılarıdır.
Filgrastim verilen sağlıklı donörlerde, geçici ve minör alkalen fosfotaz, LDH, SGOT ve ürik asit artışları bildirilmiştir; bunlar klinik sekel bırakmamıştır.
Artrit semptomlarında alevlenmeler, seyrek olarak gözlenmiştir.
Şiddetli alerjik reaksiyonları düşündüren semptomlar çok seyrek bildirilmiştir.
PKPH donör çalışmalarında filgrastimin neden olduğuna inanılan baş ağrıları bildirilmiştir.
Lökositoz (BKH>50 x 109/L) donörlerin%%35'inde (Çok yaygın) geçici trombositopeni (Trombositsayısı <100x109/L) gözlenmiştir.
Yaygın ancak genellikle asemptomatik splenomegali vakaları bildirilmiştir.
Allojenik donörler (aynı zamanda normal veya sağlıklı olarak adlandırılan) için, pulmoner advers olaylar (Hemoptizi, pulmoner infiltrat) çok seyrek ( <% 0.01) olarak rapor edilmiştir.
Kan ve lenf sistemi hastalıkları:
Çok yaygın: Lökositoz, trombositopeni.
Yaygın: Splenomegali.
Yaygın olmayan: Dalak bozukluğu.
Bağışıklık sistemi hastalıkları:
Yaygın olmayan: Şiddetli alerjik reaksiyon.
Metabolizma ve beslenme hastalıkları:
Yaygın olmayan: Hiperürisemi.
Sinir sistemi hastalıkları:
Çok yaygın: Baş ağrısı.
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar:
Çok seyrek: Hemoptizi, pulmoner infiltratlar.
Kas-iskelet bozuklukları ve bağ doku, kemik hastalıkları:
Çok yaygın: Kas-iskelet ağrısı.
Çok seyrek: Romatid artrit alevlenmesi.
Araştırmalar
Yaygın: Artmış alkalen fosfataz, artmış LDH.
Yaygın olmayan: Artmış SGOT.
Ciddi kronik nötropeni hastalarında görülen yan etkiler
LEUCOSTIM'e bağlanabilen klinik advers reaksiyonlar içinde en yaygın olarak karşılaşılanlar kemik ağrısı ve genel kas-iskelet sistemi ağrılarıdır.
Ciddi kronik nötropeni hastalarında LEUCOSTIM tedavisi ile ilgili istenmeyen reaksiyonlar bildirilmiştir ve söz konusu reaksiyonların sıklığı zaman içinde azalmıştır.
Görülen diğer yan etkiler arasında, az sayıda vakada ilerleyici olabilen dalak büyümesi ve trombositopeni vardır. Hastaların%10'dan daha azında (yaygın), LEUCOSTIM tedavisinebaşlandıktan kısa bir süre sonra baş ağrısı ve diyare ile anemi ve burun kanamasıbildirilmiştir.
Olasılıkla LEUCOSTIM tedavisi ile ilgili olan ve tipik olarak CKN hastalarının % 2'sinden daha azında (Yaygın) görülen istenmeyen reaksiyonlar; enjeksiyon yerindeki reaksiyonlar,baş ağrısı, hepatomegali, artralji, saç dökülmesi, osteoporoz ve deri döküntüsüdür.
Uzun süreli tedavilere bağlı olarak CKN hastalarının % 2'sinde (Yaygın) kutanöz vaskülit bildirilmiştir. Çok seyrek bazı vakalarda proteinüri/hematüri'ye rastlanmıştır. Serum ürik asit,laktat dehidrogenaz ve alkalen fosfataz düzeylerinde klinik belirtilere yol açmayan geçiciyükselmeler gözlenmiştir. Tokluk kan şekeri düzeyinde geçici ve orta derecede düşüşler degözlenmiştir.
Kan ve lenf sistemi hastalıkları:
Çok yaygın: Anemi, splenomegali.
Yaygın: Trombositopeni.
Yaygın olmayan: Dalak bozuklukları.
Metabolizma ve beslenme hastalıkları:
Çok yaygın: Hiperürisemi.
Sinir sistemi hastalıkları:
Yaygın: Baş ağrısı.
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar:
Çok yaygın: Epistaksis.
Gastrointestinal hastalıklar:
Yaygın: Diyare.
Hepato-biliyer hastalıklar:
Yaygın: Hepatomegali.
Deri ve deri altı doku ile ilgili hastalıkları:
Yaygın: Alopesi, deri döküntüsü, kütanöz vaskülit.
Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları:
Çok yaygın: Kas-iskelet ağrısı.
Yaygın: Osteoporoz.
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:
Yaygın olmayan: Hematüri, proteinüri.
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları:
Yaygın: Enjeksiyon yerinde ağrı.
Araştırmalar
Çok yaygın: Azalmış glukoz, artmış alkalen fosfataz, artmış LDH
Pazarlama sonrası deneyimden elde edilen veriler:
Bağışıklık sistemi hastalıkları:
Seyrek: Alerjik reaksiyonlar.
Filgrastim kullanan hastalarda, başlangıçta veya izleyen tedavide, anafilaksi, deri döküntüsü ve ürtiker dahil alerjik tip reaksiyonlar bildirilmiştir. Bazı olgularda, yeniden ilacabaşlanmasıyla semptomların yeniden oluşması nedensel bir ilişki olduğunu düşündürür.
Ciddi alerjik reaksiyon yaşayan hastalarda filgrastim tedavisi daimi olarak durdurulmalıdır.
Kan ve lenfatik sistem hastalıkları:
Çok seyrek: Dalak yırtılması.
G-CSF alan sağlıklı donörlerde ve hastalarda, çok seyrek dalak yırtılması vakaları bildirilmiştir (Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
Deri ve deri altı doku hastalıkları:
Seyrek: Sweet Sendromu
Sweet sendromunun (Akut febril dermatoz) seyrek vakaları (>% 0.01 ve <% 0.1) bildirilmiştir.
Filgrastim ile tedavi edilen kanser hastalarında psödogut vakaları bildirilmiştir.
Orak hücre hastalığı olan olgularda, bazıları ölümcül olan, orak hücre krizlerinin izole olguları bildirilmiştir.
Laboratuvar bozuklukları
Sitotoksik kemoterapi sonrası filgrastim alan hastalarda, ürik asit, alkalen fosfataz ve laktat dehidrogenazda, klinik bulgu vermeyen, geri dönüşlü, hafif veya orta derecede artışlargörülmüştür.
4.9 Doz aşımı ve tedavisi
LEUCOSTIM'in doz aşımı durumundaki etkileri tespit edilmemiştir.
Kemik İliği Transplantasyonu çalışmalarında hastalara, toksik etkiler olmaksızın 138 mikrogram/kg/gün'e kadar olan dozlar uygulanmıştır.
LEUCOSTIM tedavisinin kesilmesi halinde, genelde, dolaşımdaki nötrofil sayısı 1-2 gün içinde % 50 oranında düşer ve 1-7 günde normal seviyelere döner.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grubu: Hematopoietik büyüme faktörü (Sitokinler)
ATC kodu: L03AA02
Etki mekanizması
İnsan granülosit koloni-uyarıcı faktörü, kemik iliğindeki fonksiyonel nötrofil üretimini ve salımını düzenleyen bir glikoproteindir. r-metHuG-CSF (filgrastim) içeren LEUCOSTIM,periferik kandaki nötrofil sayısında 24 saat içinde önemli bir artış sağlarken, monositsayısında ancak küçük bir artışa neden olur. Bazı ciddi kronik nötropeni hastalarındaLEUCOSTIM dolaşımdaki eozinofil ve bazofil sayısında minör bir artışa neden olur. Buhastalardan bazılarında tedaviye başlamadan önce eozinofili veya bazofili mevcuttur.
Tavsiye edilen dozlarda nötrofil sayısındaki artış doza bağımlıdır. LEUCOSTIM'e cevap olarak insan vücudu tarafından üretilen nötrofiller, kemotaktik ve fagositik işlevlere yöneliktestlerle gösterildiği gibi, normal veya artmış işleve sahiptir. LEUCOSTIM tedavisininkesilmesinden sonra, dolaşımdaki nötrofil sayısı 1-2 gün içinde%50 oranında azalır ve 1-7gün içinde normal seviyelere gelir.
LEUCOSTIM ile tedavi, sitotoksik kemoterapi ya da miyeloablatif tedavi sonrası kemik iliği transplantasyonu uygulanan hastalarda oluşan nötropeni ve febril nötropeninin insidans,şiddet ve süresini belirgin olarak azaltır ve sonuç olarak yalnızca sitotoksik kemoterapi alanhastalara kıyasla daha az hastane başvurusu, daha kısa hastanede kalış süresi ve daha azantibiyotik kullanımını gerektirir.
LEUCOSTIM ile tedavi, akut miyeloid lösemi için yapılan indüksiyon kemoterapisini izleyen febril nötropeninin süresini, antibiyotik kullanımını ve hastanede kalış süresini belirgin olarakazaltır. Ancak, bu durumda ateş ve tespit edilen enfeksiyonların sıklığında bir azalmaolmamıştır.
Tek başına ya da kemoterapi sonrası LEUCOSTIM kullanımı, hematopoetik projenitör hücrelerin periferik kana geçmesini sağlar. Sayıca artırılan otolog periferik kan projenitörhücreleri (PKPH) toplanarak, yüksek doz sitotoksik tedavi sonrasında, kemik iliği nakli yerineya da kemik iliği nakline ek olarak infüzyonla verilebilir. PKPH infüzyonu, hemorajikkomplikasyonların gelişme riskinin süresini ve trombosit transfüzyon ihtiyacını azaltarakhematopoetik iyileşmeyi hızlandırır.
LEUCOSTIM ile harekete geçirilmiş allojeneik periferik kan projenitör hücrelerinin uygulandığı alıcılar, anlamlı olarak daha hızlı bir hematolojik iyileşme süreci geçirmişlerdir;bu durum, allojeneik kemik iliği transplantasyonu ile karşılaştırıldığında, destekgerektirmeyen trombosit iyileşme süresinin anlamlı ölçüde kısalmasıyla sonuçlanmıştır.
Ciddi kronik nötropenisi (ciddi konjenital nötropeni, siklik nötropeni ve idiyopatik nötropeni) olan çocuk ve erişkin hastalarda LEUCOSTIM kullanılması, periferik kandaki mutlak nötrofilsayısında uzun süre devam eden bir artışa yol açar; enfeksiyonlar ve buna bağlı olaylardaazalma görülür.
HIV enfeksiyonu olan hastalarda LEUCOSTIM kullanımı, normal nötrofil sayılarının kalıcı olmasını sağlayarak, antiviral ve/veya diğer miyelosupresif ilaçların planlanmış dozuygulamalarının yapılabilmesine imkan verir. LEUCOSTIM ile tedavi edilen HIVenfeksiyonlu hastalarda, HIV replikasyonunun arttığı yönünde herhangi bir kanıt yoktur.
Diğer hematopoetik büyüme faktörleri ile olduğu gibi, G-CSF insan endotel hücreleri üzerinde,in vitro5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler
Emilim:
Subkütan uygulama sonrasında, filgrastim hızla absorbe olur ve uygulama sonrasında 2-8 saat içinde pik serum konsantrasyonlarına ulaşılır. Subkütan uygulama sonrasında filgrastiminmutlak biyoyararlanımının, 375 mikrogram doz için % 62 ve 750 mikrogram doz için % 72olması beklenir.
Dağılım:
Uygulama yolundan bağımsız olarak doz ile serum konsantrasyonu arasında pozitif doğrusal korelasyon vardır. Kanda dağılım hacmi yaklaşık 150 mL/kg'dır.
Biyotransformasyon:
Biyotransformasyon hakkında bilgi mevcut değildir.
Eliminasyon:
Otolog kemik iliği naklinden sonra iyileşmekte olan hastalara uygulanan (28 güne kadar) kesintisiz filgrastim infüzyonu, ilaç birikimine dair bir kanıt göstermemiş, eliminasyonyarılanma ömürleri genel olarak 2-4 saat arasında olmuştur. İster intravenöz, ister subkütanyoldan verilmiş olsun, filgrastim klerensinin birinci derece farmakokinetiği izlediğigözlenmiştir. Filgrastimin ortalama serum eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık olarak 3.5saat, klerensi ise yaklaşık 0.6 mL/dk/kg'dır.
Uygulamanın sonlandırılmasını takiben, filgrastim konsantrasyonları 24 saat içerisinde endojen konsantrasyonlara düşer. Filgrastimin serum konsantrasyonlarındaki azalma, sağlıklıbireylerde ve kemoterapi öncesi kanserli olgularda yapılan çoklu dozlama ilekanıtlanmaktadır. Filgrastim kleresindeki bu artma doza bağlıdır ve artışın büyüklüğü,alıcılardaki nötrofilinin derecesiyle yakından ilişkili görünür. Bu durum, nötrofil aracılıklerensin genişlemiş nötrofil havuzu tarafından artırılması ile tutarlı gözükmektedir.Kemoterapi sonrasında filgrastim alan bireylerde, plato serum konsantrasyonlarıhematopoetik iyileşmenin başlamasına dek korunur.
Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:
İster intravenöz, ister subkütan yolla verilmiş olsun, filgrastim dozu ile serum konsantrasyonu arasında pozitif doğrusal bir bağlantı vardır. Tavsiye edilen dozların subkütan yollaverilmesinden sonra, serum konsantrasyonları 8-16 saat süreyle 10 mg/mL'nin üzerinde kalır.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Böbrek/Karaciğer yetmezliği:
Şiddetli böbrek veya karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda yapılan filgrastim çalışmaları, ilacın bu hastalarda sağlıklı bireyler ile benzer farmakokinetik ve farmakodinamikprofil sergilediğini göstermiştir. Bu koşullarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Sağlıklıbireylere ve kreatin klerensi 30-60 mL/dk olan bireylere kıyasla, ESRD'li hastalardafilgrastime yüksek sistemik maruziyete doğru bir eğilim gözlenmiştir.
Pediyatrik popülasyon:
Kemoterapi sonrasında pediyatrik hastalardaki filgrastim farmakokinetiğinin, vücut ağırlığına göre normalize edilen, aynı dozları alan yetişkinlerdekiler ile benzer olması, filgrastimfarmakokinetiğinde yaşla ilişkili farklılık olmadığını göstermektedir.
Geriyatrik popülasyon:
Geriyatrik (65 yaşından büyük) hastalarda farmakokinetik veriler mevcut değildir.
5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri
Karsinojenisite:
Filgrastimin karsinojenik potansiyeli ile ilgili çalışma bulunmamaktadır. İlaç metabolize edici bir enzim sisteminin varlığında veya yokluğunda, filgrastim bakteriyel gen mutasyonlarınıindüklemede başarısız olmuştur. Bazı malign hücrelerin, granülosit-koloni uyarıcı faktör (G-CSF) reseptörlerini eksprese ettiği gösterilmiştir. Filgrastimin herhangi bir tümör tipi içinbüyüme faktörü olarak rol alabileceği ihtimali göz ardı edilmemelidir.
Mutajenisite:
Mutajenisite hakkında bilgi bulunmamaktadır.
Üreme toksisitesi:
Filgrastimin 500 mikrogram/kg'a kadar olan dozlarında, erkek veya dişi sıçanlarda fertilite veya gestasyon üzerinde gözlenen bir etkisi olmamıştır.
Teratojenisite:
Sıçanlarda ve tavşanlarda yapılan çalışmalarda LEUCOSTIM'in teratojenik olduğuna dair herhangi bir kanıt bulunmamaktadır. Tavşanlarda embriyo kaybı sıklığında artış gözlenmiştirancak malformasyon görülmemiştir.
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi
Asetik asit D-MannitolPolisorbat 80
Sodyum hidroksit (pH ayarı için)
Enjeksiyonluk su
6.2 Geçimsizlikler
LEUCOSTIM, tuzlu çözeltilerle karıştırılmamalıdır. Gerekiyorsa LEUCOSTIM % 5'lik glukoz çözeltisinde seyreltilebilir.
Seyreltilmiş LEUCOSTIM cam ve plastik malzemelere adsorbe olabilir. Ancak%6.3 Raf ömrü24 ay.
Seyreltilmiş LEUCOSTIM çözeltileri hazırlandıktan sonra 2°-8°C arasında buzdolabında saklanmalı ve 24 saat içinde kullanılmalıdır.
6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler
2°-8°C arasında (Buzdolabında) saklayınız.
Dondurmayınız.
Seyreltilmiş LEUCOSTIM çözeltilerinin saklama koşulu için bölüm 6.3'e bakınız.
6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği
LEUCOSTIM 30 MIU S.C./I.V. kullanıma hazır enjektör, 1.0 mL; 1, 5 veya 10 adet
Kullanıma hazır enjektörler Tip I kalite camdan üretilmişlerdir. Enjektörün ucunda paslanmaz çelik bir iğne mevcuttur.
6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanıma hazır enjektörü şiddetli bir şekilde çalkalamayınız.
Kullanımdan önce çözeltinin berraklığı gözden geçirilmeli; berrak olmayan, partikül içeren çözeltiler kullanılmamalıdır.
LEUCOSTIM kullanıma hazır enjektörler bir defalık kullanım içindir.
Farmasötik ürünlerin çevreye bırakılmasından kaçınılmalıdır. İlaçlar, atık suları ve evsel atık ile imha edilmemelidir. Varsa bulunduğunuz yerdeki donanımlı atık toplama sistemlerinikullanınız.
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği'ne" uygun olarak imha edilmelidir.
7. RUHSAT SAHİBİ
Dem İlaç San.ve Tic.A.Ş.
Dem Plaza İnönü Mah. Kayışdağı Cad. No:172
34755 Ataşehir-İSTANBUL
Tel: 02164284029
Faks: 02164284069
Web: http://www.demilac.com.tr
8. RUHSAT NUMARASI
128/89
9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi: 21.08.2009 Ruhsat yenileme tarihi:
10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ
23
|
|
