Latixa 750 Mg Uzaltılmış Salımlı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Kalp Damar Sistemi » Kalp İlaçları » Diğer Kalp İlaçları » Diğer Kalp İlaçları » Ranolazin

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI2. KALİTATİF VE KANTİTATİFBİLEŞİMİEtkin madde:

Ranolazin 750 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat 12.00 mg
Sodyum hidroksit 4 mg
FD&C sarı no. 5 lak 0.04 mg
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORMU

Uzatılmış salimli tablet
Bir tarafına 750 yazılı, açık yeşil, ova! biçimli tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1 Terapötik endikasyonlar

LATIXA yetişkinlerde ilk basamak antianjinal tedaviler (beta blokörler ve/veya kalsiyum antagonistleri gibi) ile yeterli kontrol sağlanamayan veya bu tedavileri tolere edemeyenkararlı anjina pektoris hastalarının semptomatik tedavisinde ilave ilaç tedavisi olarakendikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Hastaya LATIXA kullanma talimatı ve Hasta Uyan Kartı verilmelidir ve hastalar sağlık uzmanlarına yaptıklan her ziyarette mevcut Hasta Uyarı Kartı ve tıbbi tedavi listesikonusunda sağlık uzmanlarını bilgilendirmelidir.
LATIXA 375 mg, 500 mg, 750 mg ve 1000 mg uzatılmış salimli tabletler olarak mevcuttur.

Yetişkinler:

LATIXA'nm önerilen başlangıç dozu günde iki kez 375 mg'dır. 2-4 haftalık aralıklarla doz günde iki kez 500 mg'a titre edilmeli ve sonrasında hastanın cevabına göre günde ikikez 750 mg'a çıkanlabilir. Doz daha sonra, önerilen maksimum doz olan günde iki kez
l
1000 mg'a çıkarılabilir (bkz. bölüm 5.1).
Hasta tedaviyle ilişkili olarak advers olaylar yaşarsa (örneğin baş dönmesi, mide bulantısı veya kusma gibi) LATIXA'nın dozunun (günde iki kez 750 mg'a, 500 mg'a ya da 375mg'a) azaltılması gerekebilir. Semptomlar dozun azaltılmasıyla ortadan kalkmazsa tedavisona erdirilmelidir.

Uygulama şekli:

LATIXA tablet bütün olarak yutulmalı, ezilmemeli, kırılmamak veya çiğnenmemelidir. Yemek ile birlikte ya da yemeksiz alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafif-orta düzeyde böbrek yetmezliği olan hastaların doz titrasyonunda dikkatli olunması önerilir (kreatinin klerensi 30-80 ml/dak.) (bkz. bölüm 4.4, 4.8 ve 5.2). LATIXA şiddetliböbrek yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (kreatinin klerensi <30 ml/dak.) (bkz.bölüm 4.3, ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli bir doz titrasyonu önerilmektedir, (bkz bölüm 4.4 ve 5.2). LATIXA orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalardakontrendikedir (bkz. bölüm 4.3, ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Güvenlilik ve etkinlik verilerinin olmayışı nedeniyle LATIXA'nm 18 yaşın altındaki çocuklarda kullanımı önerilmez.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda doz titrasyonu dikkatli bir şekilde yapılmalıdır (bkz. bölüm 4.4). Yaşlı hastalar böbrek fonksiyonlarında yaşa bağlı düşüş nedeniyle ranolazine daha fazla maruzkalabilirler (bkz. bölüm 5.2). Yaşlılarda advers olayların görülme sıklığı daha yüksektir(bkz. bölüm 4.8).

Diğer:

CYP3A4 ve P-glikoprotein tP-gp) inhibitörüvle eşzamanlı tedavi:

Orta düzeyli CYP3A4 inhibitörü (diltiazem, flukonazol, eritromisin gibi) veya P-gp inhibitörü (verapamil, siklosporin gibi) kullanan hastaların tedavisinde doz titrasyonundadikkatli olunması önerilir, (bkz. bölüm 4.4 ve 4.5)
Güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile eşzamanlı uygulanması kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 ve 4.5).

Düşük viicııt ağırlığı

:
Düşük vücut ağırlıklı hastalarda advers olayların görülme sıklığı daha yüksektir (< 60 kg). Bu hastalarda doz titrasyonu dikkatli şekilde yapılmalıdır (bkz. bölüm 4.4, 4.8 ve5.2).

Koniestif kalp yetmezliği (KKY)

:
Orta ila şiddetli KKY'li (NYHA-New York kalp Birliği Sınıf III—IV) hastalarda doz titrasyonu dikkatli bir şekilde yapılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

4.3 Kontrendikasyonlar

-Etkin maddeye veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine aşın duyarlılık.
-Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <30 ml/dak.) (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).
-Orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).
-Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin eşzamanlı uygulanması (örneğin itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol, HIV proteaz inhibitörleri, klaritromisin,telitromisin, nefazodan) (bkz. bölüm 4.2 ve 4.5).
-Amiodaron haricinde Sınıf la (örneğin kinidin) veya Sınıf III (Örneğin dofetilide, sotalol) antiaritmiklerin eşzamanlı kullanımı.

4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri

Maruziyetin artacağı beklenen hastalarda ranolazin reçete edilirken veya doz arttırımı yapılırken dikkatli olunmalıdır.
• Orta dereceli CYP3A4 inhibitörlerinin eşzamanlı kullanılması (bkz. bölüm 4.2 ve 4.5).
• P-gp inhibitörlerinin eşzamanlı kullanılması (bkz. bölüm 4.2 ve 4.5).
• Hafif dereceli karaciğer yetmezliği (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).
• Hafif ve orta dereceli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 30-80 ml/dak.) (bkz.bölüm 4.2, 4.8, ve 5.2).
• Yaşlılar (bkz. bölüm 4.2, 4.8, ve 5.2).
• Düşük vücut ağırlığına sahip hastalar (< 60 kg) (bkz. bölüm 4.2, 4.8, ve 5.2).
• Orta ila şiddetli KKY'li (NYHA Sınıf III—IV) hastalar (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).
Bu faktörlerin kombinasyonuna sahip hastalarda ek maruzjyet artışları beklenir. Doza bağlı yan etkilerin görülmesi mümkündür. LATIXA bu faktörlerden birkaçınınkombinasyonuna sahip hastalarda kullanılırsa advers olayların monitorizasyon sıklığıarttırılmalı, doz düşürülmeli ve gerekirse tedavi sona erdirilmelidir.
Advers olaylara neden olan artmış maruziyet riski, CYP2D6 aktivitesi eksik olan (zayıf metabolizörler) alt grupta, CYP2D6 metabolize etme kapasitesi olan (yaygınmetabolizörler) alt gruba göre daha fazladır (bkz. bölüm 5.2). Yukarıda bahsedilen özelönlemler CYP2D6 aktivitesi eksik olan hastalarındaki riskle ilişkilidir ve CYP2D6durumu bilinmediğinde gerekmektedir. CYP2D6 metabolize etme kapasitesi olanhastalarda bu önlemlere daha az ihtiyaç vardır. Hastanın CYP2D6 durumu belirlenmişse(örneğin genotip çalışması ile) veya önceden metabolize etme kapasitesi olduğubiliniyorsa bile yukarıdaki risk faktörlerinin çeşitli kombinasyonlarına sahip olanhastalarda LATIXA dikkatli kullanılmalıdır.

OT uzaması

:
Hastalar ve sağlıklı gönüllülerden oluşan popülasyonun ortak verilerinin analizinde plazma konsantrasyonu-QTc ilişkisinin lOOOng/mL başına 2,4 ms' olarak öngörüleneğimi, günde iki kere alınan 500-1000mg ranolazin plazma konsantrasyonu aralığındayaklaşık 2- 7 ms artışa eşdeğerdir. Bu nedenle konjenital QT sendromu, soygeçmişindeuzun QT sendromu öyküsü, bilinen kazanılmış QT aralığı uzaması veya QTc aralığınıetkileyen ilaçlarla tedavi görmekte olan hastalarda dikkatle uygulanmalıdır, (ayrıca bkz.bölüm 4.5)

İlaç etkileşimleri:

CYP3A4 indükleyicileriyie birlikte uygulandığında etkinliğinin eksik olması veya kaybolması beklenir. CYP3A4 indükleyicileriyie tedavi edilen hastalarda(rifampisin, fenitoin, fenobarbital, karbamazepin ve sarı kantaron- St. John's Wort gibi)LATIXA kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4,5).

Böbrek yetmezliği

: Yaş ile böbrek fonksiyonu azaldığından, ranolazinle tedavi sırasında hastaların düzenli aralıklarla böbrek fonksiyonlarının kontrol edilmesi önemlidir (bkz.bölüm 4.2, 4.3,4.8, ve 5.2).

Laktoz:

Bu tıbbi ürün laktoz içerir. Seyrek olarak galaktoz intoleransı, Lapp-laktaz eksikliği veya glukoz-galaktoz malabsorbsiyonu kalıtımsal problemleri bulunan hastalarbu tıbbi ürünü kullanmamalıdır.

Sodvum:

Bu tibbi ürün her dozunda I mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani bu dozda, sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmez.

Azo boyar madde E102

: Bu tıbbi ürün alerjik reaksiyonlara neden olabilen azo boyar madde E102 içerir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler He etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Pişer tıbbi ürünlerin ranolazin üzerindeki etkileri:

CYP3A4 va da P-ep inhibitörleri

:
Ranolazin, bir sitokrom CYP3A4 substratıdır. CYP3A4 inhibitörleri, ranolazinin plazma konsantrasyonlarını arttnr. Doz ile ilgili potansiyel advers olaylar (mide bulantısı, başdönmesi gibi) da artan plazma konsantrasyonu ile birlikte artabilir. Ranolazin tedavisisırasında, günde iki kere 200 mg uygulanan ketokonazol , ranolazinin EAA'sım 3.0 ila3.9 katına kadar artırır. Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin (örneğin itrakonazol,ketokonazol, vorikonazol, posakonazol, HIV proteaz inhibitörleri, klaritromisin,telitromisin, nefazodon) ranolazin ile kombine uygulanması (bkz. bölüm 4.3)kontrendikedir. Greyfurt suyu da güçlü bir CYP3A4 inhibitörüdür.
Orta potensli bir CYP3A4 inhibitörü olan diltiazem (günde bir kez 180 mg'dan 360 mg'a kadar), ortalama ranolazin kararlı durum konsantrasyonlarında 1.5 ila 2.4 kat doza bağlıartışa neden olur. Diltiazem ve diğer orta potensli CYP3A4 İnhibitörleri (eritromisin,flukonazol gibi) ile tedavi edilen hastalarda LATIXA'nın dikkatli doz titrasyonu önerilir.LATIXA dozunun düşürülmesi gerekli olabilir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).
Ranolazin P-gp için bir substrattır. P-gp inhibitörleri (siklosporin, verapami! gibi) ranolazinin plazma düzeyini artırır. Verapamil (günde üç kez 120 mg) ranolazinin kararlıdurum konsantrasyonlarını 2.2 kat artırır. P-gp inhibitörleri ile tedavi olan hastalardaLATIXA'nın doz titrasyonunda dikkatli olunması önerilir. LATIXA dozunun azaltılmasıgerekli olabilir (bölüm 4.2 ve 4.4'e bakınız).

CYP3A4 indükleviciler

:
Rifampisin (günde bir kez 600 mg), ranolazinin kararlı durum konsantrasyonlarını yaklaşık olarak

%

95 oranında azaltır. CYP3A4 indükleyicileri uygulaması süresince(rifampisin, fenitoin, fenobarbital, karbamazepin ve sarı kantaron-St. John's Wort gibi)LATIXA tedavisine başlamaktan kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

CYP2D6 inhibitörleri

:
Ranolazin, CYP2D6 tarafından kısmen metabolize edilir; bu nedenle bu enzimin inhibitörleri ranolazinin plazma konsantrasyonlarını artırabilir. Güçlü bir CYP2D6inhibitorü olan paroksetin, günde bir kez 20 mg'lık dozda, günde iki kez alınan ranolazin1000 mg'ın kararlı durum plazma konsantrasyonunu ortalama 1.2 kat artırır. Herhangi birdoz ayarlaması gerekmez. Günde iki kez 500 mg'lik doz düzeyinde CYP2D6'nın potentbir inhibitörünün birlikte uygulanması ranolazin EAA'sında yaklaşık

?c

62'lik bir artışaneden olabilir.

Ranolazinin diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkileri:

Ranolazin P-gp'nin orta ila kuvvetli, CYP3A4'ün ise hafif inhibitörüdür, ve P-gp veya CYP3A4 substratiarmın plazma konsantrasyonlarım arttırabilir. P-gp tarafından taşınanilaçların doku dağılımı artabilir.
LATIXA, duyarlı CYP3A4 substratları (örn. simvastatin, lovastatin) ile terapötik aralığı dar olan CYP3A4 substratlarınm (örn. siklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus)plazma konsantrasyonlarını artırabileceğinden, bu ilaçlar için doz ayarlaması yapılmasıgerekebilir.
Mevcut veriler ranolazinin CYP2D6'nın hafif inhibitorü olduğunu düşündürmektedir. LATİXA 750 mg'ın günde iki kez kullanımı metoprololün plazma konsantrasyonunu 1.8kat artırır. Bu nedenle metoprolol ya da diğer CYP2D6 substratlarına (örn. propafenon veflekainid ya da bir dereceye kadar trisiklik antidepresanlar ve antipsikotikler) maruziyet,eşzamanlı LATIXA uygulanması sırasında artabilir ve bu tıbbi ürünlerin dozlarınındüşürülmesi gerekebilir,
CYP2B6 inhibisyonu potansiyeli değerlendirilmemiştir. CYP2B6 substratlarıyla (bupropiyon, efavirenz, siklofosfamit gibi) birlikte uygulanması sırasında dikkatliolunması önerilir.

Digoksin

:
LATIXA ve digoksin birlikte uygulandığında, plazma digoksin konsantrasyonlarında ortalama 1,5 kat artış olduğu bildirilmiştir. Bu nedenle, LATIXA tedavisine başlandıktanve sonlandırıldıktan sonra digoksin seviyeleri izlenmelidir.

Simvastatin

:
Simvastatin metabolizması ve klerensi büyük oranda CYP3A4'e bağlıdır. Günde iki kez alınan LATIXA 1000 mg, simvastatin lakton ve simvastatin asidinin plazmakonsantrasyonlarını yaklaşık 2 kat artırır. Rabdomiyoliz simvastatinin yüksek dozlarıyleilişkilendirilmiş olup, pazarlama sonrası deneyim sırasında LATIXA ve simvastatinkullanan hastalarda rabdomiyoliz olguları gözlenmiştir. Herhangi bir dozda LATIXAalan hastalarda simvastatin günde tek doz 20 mg ile sınırlandırılmalıdır.

Atorvastatin

:
Günde iki kez alman ranolazin 1000 mg, günde bir kez alınan atorvastatin 80 mg'nin Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla 1,4 ve 1,3 kat artırır ve atorvastatin metabolitlerininCmaks ve EEA değerlerini %35'den daha az bir oranda değiştirir. Ranolazinkullanımında atorvastatin dozunun sınırlandırılması ve uygun klinik izlem düşünülebilir.
Ranolazin kullanımında, CYP3A4 tarafından metabolize edilen diğer statinler (örn. lovastatin) için doz sınırlaması düşünülebilir.

Tacrolimus. ciclosporin, sirolimus, everolimus:

Hastalarda ranolazin uygulamasından sonra bir CYP3A4 substratı olan takrolimusun plazma konsantrasyonunun arttığı gözlenmiştir. LATIXA ile takrolimusun birliktekullanıldığı durumlarda kandaki takrolimus seviyelerinin izlenmesi ve takrolimusdozajının buna göre ayarlanması önerilmektedir. Bu öneri terapötik aralığı dar olan diğerCYP3A4 substratları (öm. siklosporin, sirolimus, everolimus) için de geçerlidir.

Organik Katyon Tasıvıcısı-2 (OCT2) ile taşınan ilaçlar:

Günde iki kere alınan ranolazin 500 mg ve 1000 mg ile birlikte uygulandığında tip 2 diyabetes mellitus hastalarında plazma metformin (günde iki kere alınan 1000 mg)maruziyeti sırasıyla 1,4 ve 1,8 kat artmaktadır. Diğer OCT2 substratlarının maruziyeti(pindolol ve vareniklin dahi! ancak bunlarla sınırlı olmamak üzere) benzer orandaetkilenebilir.
Ranolazin tedavisinin QTc aralığını uzattığı bilinen diğer ilaçlarla eşzamanlı kullanımının farmakodinamik etkileşime neden olabileceğine ve ventriküler aritmilerinolası riskini artırabileceğine dair teorik bir risk mevcuttur. Bu türdeki ilaçlara örnekolarak bazı antihistaminikler (örneğin terfenadin. astemizol, mizolastine), bazıantiaritmikler (kimdin, dizopiramid, prokainamid gibi), eritromisin ve trisiklikantidepresanlar (imipramin, doksepin, amitriptilin gibi) verilebilir.

4.6 Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Planlı bir hamilelikten önce daha uygun alternatif bir tedaviye geçilmelidir.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda ranolazin kullanımına ilişkin yeterli veri yoktur. Hayvan çalışmaları ilacın gebelik ve embriyofetal gelişim üzerine etkisi hakkında yetersizdir fbkz. bölüm5.3). İnsanlar üzerindeki potansiyel riski bilinmemektedir. LATİXA kesin olarak gerekligörülmedikçe gebelik esnasında kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Ranolazinin anne sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Ranolazinin anne sütüne geçip geçmediği hayvanlarda çalışılmamıştır. LATIXA emzirme dönemindekullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Hayvanlarda yapılan üreme çalışmalarında fertiliteyle ilgili herhangi bir advers etki gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.3). Ranolazinin insanlarda fertilite üzerine olan etkisibilinmemektedir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

LATIXA'nın araç ve makine kullanımı üzerine etkisiyle ilgili çalışma yapılmamıştır. LATIXA araç ve makine kullanma becerisini etkileyebilecek baş dönmesi, görmebulanıklığı, diplopi, konfüzyonel durum, koordinasyon düzensizliği ve halüsinasyonlaraneden olabilir (bkz. bölüm 4.8).

4.8 İstenmeyen etkiler

LATIXA alan hastalarda istenmeyen etkiler genellikle hafif ila orta şiddettedir ve sıklıkla tedavinin ilk iki haftasında gelişir. Bunlar LATIXA ile tedavi edilen toplam 1.030 kronikanjina hastasının dahil edildiği Faz 3 klinik çalışmalar sırasında rapor edilmiştir.
Tedaviyle ilgili en azından olası ilişkili olduğu düşünülen advers olaylar vücut sistemi, organ sınıfı ve mutlak frekans yoluyla aşağıda listelenmiştir. Frekanslar çok yaygın (>1/10), yaygın (> 1/100, < 1/10), yaygın olmayan (> 1/1.000, < 1/100), seyrek (>1/10.000. < 1/1.000) ve çok seyrek (< 1/10.000) olarak tanımlanmaktadır.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Anoreksi, iştah azalması, dehidrasyon

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Anksiyete, insomni, konfüzyonel durum, halüsinasyon Seyrek: Dezoryantasyon

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş dönmesi, baş ağrısı
Yaygın olmayan: Letaıji, senkop, hipoestezi, somnolans, tremor, postural baş dönmesi,
parestezi
Seyrek: Amnezi, deprese bilinç düzeyi, bilinç kaybı, koordinasyon düzensizliği, yürüme güçlüğü, parozmi

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Bulanık görme, görme bozuklukları, diplopi

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Vertigo, tinnitus Seyrek: İşitme bozukluğu

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Sıcak basması, hipotansiyon Seyrek: Periferal soğukluk, ortostatik hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Dispne, Öksürme, epistaksis Seyrek: Boğazda sıkışma hissi

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Konstipasyon, kusma, bulantı
Yaygın olmayan: Karın ağrısı, ağız kuruluğu, dispepsi, flatulans, mide rahatsızlığı Seyrek: Pankreatit, eroziv duodenit, oral hipoestezi

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Kaşıntı, hiperhidroz
Seyrek: Anjiyoödem, alerjik dermatit, ürtiker, soğuk terleme, döküntü

Kas-ıskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Ekstremitede ağrı, kas kramplan, eklemde şişme

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın olmayan: Disüri, hematuri, kromatüri Seyrek: Akut böbrek yetmezliği, idrar retansiyonu

Üreme sistemi ve göğüs hastalıkları

Seyrek: Erektil disfonksiyon

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Asteni
Yaygın olmayan: Yorgunluk, periferik ödem

Ölçülerin parametrelere etkisi

Yaygın olmayan: Kan kreatinin artışı, kan üre artışı, düzeltilmiş QT aralığının uzaması, trombosit veya beyaz küre miktarında artış, vücut ağırlığında kayıpSeyrek: Karaciğer enzim düzeylerinde yükselme
Advers olay profili genel hatları ile MERLIN-TIMI 36 çalışmasıyla benzerdir. Bu uzun süreli çalışmada, plasebo ve ranolazin hastalarda akut böbrek yetersizliği %1'den azinsidansta bildirilmiştir. Diğer antianjinal tıbbi ürünlerle tedavi edildiğinde adversolayların yaşanma riskinin daha yüksek olabileceği düşünülen hastalar (örneğin; diyabet,Sınıf I ve II kalp yetmezliği veya obstrüktif hava yolu hastalıkları olan hastalar)değerlendirildiğinde, bu koşulların advers olay insidansında klinik olarak anlamlı artışlarile ilişkisinin olmadığı doğrulanmıştır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Advers olaylar genellikle yaşlı hastalar ve böbrek yetmezliği olan hastalarda daha sık görülmektedir ancak bu alt gruplarda yaşanan olayların türü genel popülasyondagözlenenlerle benzerdir.

Böbrek yetmezliği:

Hafif ve orta dereceli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar (kreatinin klerensi > 3080 ml/dak.) normal böbrek fonksiyonu olan kişilerle karşılaştırıldığında (kreatinin klerensi > 80 ml/dak.) en yaygın bildirilen olaylar ve plasebo-düzeltilmiş frekanslarısırası ile şu şekildedir; konstipasyon

(9c9c4),(9cl, 9c59cA%2).

Gerivatrik popülasyon:

LATIXA kullanan hastalarda rapor edilen advers olaylar arasında, yaşlılarda (> 75 yaş), daha genç olanlara (< 75 yaş) oranla yaygın olarak aşağıdaki olayların daha sık (sırasıylaplasebo-düzeltilmiş frekans) yaşandığı bildirilmiştir: konstipasyon (9f8,

9c5),9c69c(9c5, 9c(9c9c

I).

Düşük vücut ağırlığına sahip hastalar:

Düşük vücut ağırlığına (< 60 kg) sahip hastalarda bildirilen advers olayların türü ve görülme sıklığı yüksek vücut ağırlığına (> 60 kg) sahip hastalarla benzerdir ancak aşağıdabahsedilen bilinen advers olayların plasebo-düzeltilmiş frekansı düşük vücut ağırlıklıhastalarda daha kilolu olanlardan daha yüksektir: bulantı (%14,

9c(9c6, 9c(9c9c2).

Laboratuvar bulguları:

Sağlıklı bireyler ile LATIXA'yla tedavi edilen hastaların serum kreatinin düzeylerinde küçük, klinik olarak anlamlı olmayan, geri dönüşümlüyükselmeler gözlenmiştir. Bu bulgularla ilgili böbrek toksisitesine rastlanmamıştır.Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir renal fonksiyon çalışmasında, glomeruler Fıltrasyonoranında değişiklik olmadığı halde kreatinin renal tübüler sekresyon oranındakiazalmasından dolayı kreatinin'in klerensinde azalma olduğu saptanmıştır.

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Anjina hastalarında yapılan oral yüksek doz tolerabilite çalışmasında baş dönmesi, bulantı ve kusma insidansında doza bağlı olarak artış görülmüştür. Bu advers olaylara ekolarak sağlıklı gönüllülerde yapılan inravenöz aşırı doz çalışmasında diplopi, letarji vesenkop gözlenmiştir. Aşırı doz durumunda hastalar yakından monitorize edilmeli,semptomatik ve destekleyici tedavi yapılmalıdır.
Ranolazin'in yaklaşık olarak %62'si plazma proteinlerine bağlandığından hemodiyalizle tamamen temizlenmesi olası değildir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer kardiyak preparatlar ATC kodu: C01EB18

Etki mekanizması:

Ranolazinin etki mekanizması büyük ölçüde bilinmemektedir. Ranolazin kardiyak hücrelerde bulunan geç sodyum akışının inhibisyonu yoluyla bazıantianjinal etkilere sahip olabilir. Bu intraselüler sodyum akümülasyonunu azaltır vesonuç olarak intraselüler kalsiyum aşırı yüklenmesini düşürür. Ranolazinin geç sodyumakışım azaltma etkisi sayesinde iskemi sırasında intraselüler iyon dengesizlikleriniazalttığı kabul edilmektedir. Seiüler kalsiyum aşırı yüklemesindeki bu düşüşlemiyokardiyal relaksasyonun iyileşmesi, ve dolayısıyla sol ventriküler diyastolik sertlikteazalma beklenir. Geç sodyum akışının ranolazinle inhibisyonunun, açık etiketli birçalışmada uzun QT sendromlu (SCN5A AKPQ gen mutasyonu olan LQT3) beş hastanınQTc aralığının anlamlı oranda kısalması ile diyastolik relaksasyon geliştirdiği klinikolarak kanıtlanmıştır.
Bu etkiler kalp hızı, kan basıncı veya vazodilasyondaki değişimlere bağlı değildir.

Farmakodinamik etkiler:

Hemodinamik etkiler:

Kontrollü çalışmalarda tek başına ranolazinle veya ranolazinin diğer antianjinal tıbbi ürünlerle kombine kullanımı ile tedavi edilen hastalarda ortalamakalp hızı (dakikada < 2 atış) ve ortalama sistolik kan basıncında (< 3 mm Hg) minimaldüşüşler görülmüştür.

Elektrokardivografik etkiler

: LATIXA'yla tedavi edilen hastalarda QTc aralığında doz ve plazma konsantrasyonuyla ilişkili artışlar (günde iki kez 1000 mg'de yaklaşık 6 ms), Tdalga amplitüdünde düşüşler ve bazı durumlarda çentikli T dalgaları gözlenmiştir.Ranolazinin yüzey elektrokardiyogramına bu etkilerinin ventriküler aksiyon potansiyeliniuzatan hızlı (fast-rectifying) potasyum kanallarının inhibisyonu ile ve ventriküler aksiyonpotansiyelini kısaltan geç sodyum kanallarının inhibisyonu ile oluştuğu düşünülmektedir.1.308 hasta ve sağlıklı gönüllülerden elde edilen ortak verilerin popülasyon analiziQTc'de başlangıç düzeyinden, ranolazin plazma konsantrasyonunun, her 1000 ng/ml'sinde ortalama 2,4 ms yükseliş gösterdiği tespit edilmiştir. Bu değerler 500 ve 750mg'lik dozların günde iki kez alınmasından sonra QTcF'deki (Fridericia düzeltmesi)başlangıç düzeyinden ortalama değişikliklerin sırasıyla 1,9 ve 4,9 ms olarak bulunduğupivot klinik çalışmalardan elde edilen veriler ile uyumludur. Klinik olarak belirginkaraciğer yetmezliği olan hastalarda bu eğim daha yüksektir.
Kararsız Anjina/ST Elevasyonsuz Myokard İnfarktüsü Akut Koroner Sendromu olan 6.560 hastada yapılan geniş ölçekli bir çalışmada (MERLIN-TIMI 36) tüm nedenlerebağlı ınortalite (rölatif risk rano!azin:plasebo 0,99), ani kardiyak ölüm (rölatif riskranolazimplasebo 0,87) veya dökümante edilmiş semptomatik aritmi risklerinde (sırasıyla%3, %3.1) LATIXA ve plasebo arasında herhangi bir fark gözlenmemiştir.
MERLIN-TIMI 36 çalışmasında LATIXA'yla tedavi edilen 3.162 hastada 7 günlük Holter monitorizasyonu sonucunda proaritmik etkiler gözlenmemiştir. LATIXA ile tedaviedilen hastalarda (%80), > 8 atımlı ventriküler taşikardi dahil aritmi insidansı, plasebo(%87) ile karşılaştırıldığında anlamlı olarak daha az bulunmuştur

(%5

vs %8)

Klinik etkililik ve güveni ilik

: Klinik çalışmalar LATIXA'nın kronik anjinalı hastaların tedavisinde tek başına veya diğer antianjinal tıbbi ürünlerden yararlanmam sub-optimalolduğu durumlarda etkin ve güvenilir olduğunu göstermiştir
CARISA pivot çalışmasında, LATIXA günde bir kez 50 mg'lik atenololle, günde bir kez 5 mg'lik amlodipinle veya günde bir kez 180 mg'lik diltiazemle yapdan tedaviyeeklenmiştir. Sekiz yüz yirmi üç hasta (%23'ü kadın) günde iki kez 750 mg , günde iki kez1000 mg LATIXA veya plaseboyla 12 haftalık tedavi almak üzere randomize edilmiştir.LATIXA'nın ek tedavi olarak kullanıldığı zaman 12 haftalık tedavide her iki doz ile deegzersiz süresini uzatmada plasebodan daha etkin olduğu gösterilmiştir.. Ancak iki dozarasında egzersiz süresi açısından farklılık tespit edilmemiştir (plaseboylakarşılaştırıldığında 24 saniye; p < 0,03).
LATIXA plaseboyla karşılaştırıldığında haftalık anjina atağı sayısında ve kısa etkili nitrogliserin tüketiminde belirgin düşüş göstermiştir. Tedavi sırasında ranolazine toleransgelişmemiştir ve tedavinin aniden kesilmesiyle anjina ataklarında rebound artışgözlenmemiştir. Günde iki kez 1000 mg'lik doz düzeyinde kadınlarda egzersizsüresindeki artış erkeklerdeki artışın yaklaşık %33'ü kadardır. Ancak erkekler ve kadınlaranjina atak sıklığı ve nitrogliserin tüketimi açısından benzer düşüşlere sahiptir.
LATIXA ikinci bir çalışma olan ERICA'da günlük 10 mg'lik amlodipin tedavisine eklenmiştir (ruhsatlı maksimum doz). Beş yüz altmış beş hasta günde 10 mg amlodipintedavisine ek olarak t hafta süresince başlangıç dozu olarak günde iki kez 500 mgLATIXA veya plasebo, takip eden 6 hafta süresince günde iki kez LATDCA 1000 mgveya plasebo alacak şekilde randomize edilmiştir. Ayrıca çalışma popülasyonunun %45'iuzun etki süreli nitratlar almıştır. LATIXA plasebo ile karşılaştırıldığında haftalık anjinaatak sayısında (p = 0,028) ve kısa etki süreli nitrogliserin tüketiminde (p = 0,014) anlamlıdüşüşe neden olmuştur. Anjina ataklarının ve tüketilen nitrogliserin tabletlerin ortalamasayısı yaklaşık olarak haftada bir oranında düşmüştür.
Ana doz bulma çalışması MARISA'da Ranolazin monoterapi olarak kullanılmıştır. Yüz doksan bir hasta haftada bir çapraz geçişli tedavi tasarımı ile günde iki kez LAT1XA 500mg, günde iki kez LATIXA 1000 mg, günde iki kez LATIXA 1500 mg ve buna karşılıkgelen plasebo alacak şekilde randomize edilmiştir. LATIXA, gözlenen doz-cevapilişkisiyle, çalışılan tüm dozlarda egzersiz süresini, anjinaya kadar geçen süreyi ve 1 mmST segment depresyonu ortaya çıkana kadar olan süreyi uzatmada plasebodan anlamlıolarak üstün bulunmuştur. Ranolazinin her üç dozu da doza bağımlı cevap göstererekgünde iki kez 500 mg'da 24 saniye, günde iki kez 1500 mg'da 46 saniyeye kadar olacakşekilde egzersiz süresinde plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı düzeyde iyileşmesağlamıştır. Bu çalışmada egzersiz süresinin en uzun olduğu grup 1500 mg grubudurancak yan etkilerde orantısız bir artış olduğundan 1500 mg dozuyla daha fazlaçalışılmamıştır.
Kararsız Anjina/ST Elevasyonsuz Myokard İnfarktüsü Akut Koroner Sendromu olan 6.560 hastada yapılan geniş ölçekli çalışmada (MERLIN-TIMI 36) standart tıbbi tedaviye(beta blokörler, kalsiyum kanal blokörleri, nitratlar, anti-platelet ajanlar, lipid azaltıcıtıbbi ürünler ve ADE inhibitörlerini içeren) eklendiğinde LATIXA ve plasebo arasındatüm nedenlerden ölüm (rölatif risk ranolazin:p!asebo 0,99), ani kardiyak ölüm (rölatif riskranolazimplasebo 0,87) veya dökümante edilmiş semptomatik aritmi (sırasıyla

9c3, 9c3,\)

riskleri açısından bir fark olmadığı görülmüştür.
MERLIN-TIMI 36'daki hastaların yaklaşık yarısı anjina öyküsüne sahiptir. Sonuçlar ranolazin alan hastaların egzersiz süresinin plasebo alan hastalar ile karşılaştırıldığında 31saniye daha uzun olduğunu göstermiştir (p = 0,002). Seattle Anjina Anketi uygulanarakyapılan değerlendirmede, plaseboyta tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında, anjinasıklığı (p < 0,001) dahil çeşitli yönlerden anlamlı etkileri olduğu bulunmuştur.
Kontrollü klinik çalışmalara beyaz ırktan olmayanların düşük oranda dahil edilmiş olması nedeniyle, beyaz ırktan olmayan hastalarda ilacın etki ve güvenirliği konusunda biryargıya varılamaz.

5.2 Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

LATIXA'nın oral uygulamasından sonra pik plazma konsantrasyonları (C_max) tipik olarak 2 ila 6 saat arasında gözlenmiştir. Kararlı duruma genellikle 3 gün boyunca günde iki kezdozlanmasıyla ulaşılmaktadır.

Emilim:

Ani salimli ranolazin tabletlerin oral uygulanmasından sonra ranolazinin ortalama mutlak biyoyararlanımı bireyler arasında büyük farklılıklar göstermekle birlikte, %35-50aralığındadır. Sağlıklı gönüllülerle yapılan farmakokinetik çalışmasında günde iki kezalınan 500 mg'lık doz ardından kararlı durumdaki C_ma* ortalamada yaklaşık olarak 1770(SS 1040) ng/ml ve kararlılık halindeki EAA

0-12

ortalamada 13,700 (SS 8290) ng xh/ml'dir. Yiyecekler, ranolazin absorpsiyonunun hızını ve miktarını etkilemez.

Dağılım:

Ranolazinin yaklaşık olarak

9c

62'si plazma proteinlerine, esas olarak alfa-1 glikoproteinlere ve zayıf bir şekilde albumine bağlanır. Ortalama kararlı durum dağılımhacmi (V_ss) yaklaşık olarak 180 l'dir.

Biyotransformasyon

:
Ranolazin hızlı ve yaygın bir şekilde metabolize olur. Sağlıklı genç yetişkinlerde 500 mg'lık [^l4C]-ranolazinin oral tek doz aliminin ardından plazmada yaklaşık %13'lükradyoaktivite oluşur. İnsan plazmasında (47 metabolit), idrarda (> 100 metabolit) vefeçeste (25 metabolit) çok sayıda metabolit belirlenmiştir. En önemlileri O-demetilasyonve N-dealkilasyon olan ondört primer yol tanımlanmıştır. İnsan karaciğer mikrozomlarıkullanılarak yapılan in vitro çalışmalar, ranolazinin primer olarak CYP3A4 tarafındanolmakla birlikte aynı zamanda CYP2D6 tarafından da metabolize edildiğinigöstermiştir. Günde iki kez 500 mg alan CYP2D6 aktivitesi eksikliği olan bireyler (zayıfmetabolizörler) CYP2D6'yı metabolize edebilme kapasiteli (yaygın metabolizörler)bireylerden %62 daha yüksek EAA sahiptir. Günde iki kez alınan 1000 mg'lık dozdakarşılık gelen fark %25'tir.

Eliminasvon:

Ranolazin primer olarak metabolizma tarafından elimine edilir. Dozun %5'ten azı idrar ve feçes ile değişmemiş olarak atılır. [¹⁴C]-ranolazinin 500 mg'lik tek dozu sağlıklıbireylere oral yoldan uygulanmasının ardından, radyoaktivitenin %73'ü idrarda ve

%

25'ifeçeste tespit edilmiştir.
Artan dozla azalan ranolazin klerensi doz bağımlıdır. İntravenöz uygulama sonrası eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 2-3 saattir. Ranolazinin oral uygulaması sonrasındakararlı durumdaki terminal yarı ömrü, absorpsiyon hızı sınırlı eliminasyon nedeniyleyaklaşık 7 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

LATIXA maruziyeti doza oranla daha çok artar, günde iki kez uygulanan doz 500 mg'dan 1000 mg'a çıkarıldığında kararlı durumdaki EAA 2.5 ila 3 kat artar.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Ranolazinin farmakokinetiği üzerine çeşitli faktörlerin etkisi 928 anjina hastası ve sağlıklı deneklerde yapılan bir popülasyon farmakokinetik çalışması ile incelenmiştir.

Pedivatrik popülasvon

:
Ranolazinin farmakokinetik parametreleri pediyatrik popülasyonda (< 18 yaş)
çalışılmamıştır.

Yaslılar:

Farmakokinetik parametreler üzerine yaşın tek başına klinik olarak ilişkili bir etkisi bulunmamaktadır. Buna karşın yaşlı hastalar böbrek fonksiyonlarında yaşa bağlı azalmanedeniyle ranolazine daha fazla maruz kalabilirler.

Böbrek yetmezliği

:
Ranolazinin, renal fonksiyonlar üzerindeki etkisini araştıran bir farmakokinetik çalışmada, böbrek fonksiyonu normal olan bireylerle karşılaştırıldığında, hafif, orta veşiddetli böbrek yetmezliği olanlarda ranolazin EAA'ı, ortalama olarak 1,7-2 kat fazlabulunmuştur. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda EAA'da bireysel değişkenlikçok fazladır. Böbrek fonksiyonunun azalması ile metabolitlerin EAA'ında bir artışgörülür. Farmakolojik olarak aktif bir ranolazin metabolitinin EAA'ı, şiddetli derecedeböbrek yetmezliği olan hastalarda 5 kat artar.
Popülasyon farmakokinetik analizinde orta derece böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 40 ml/dak.) olan hastalarda ranolazin maruziyetinde yaklaşık 1,2 kat artış tespitedilmiştir. Şiddetli derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 10-30 ml/dak.) olanhastalarda ranolazin maruziyetinde yaklaşık 1,3 ila 1,8 kat artış tespit edilmiştir.
Ranolazin farmakokinetiği üzerinde diyalizin etkisi değerlendirilmemiştir.

Karaciğer yetmezliği

:
Ranolazinin farmakokinetiği hafif veya orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda değerlendirilmiştir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalara ilişkin veribulunmamaktadır. Ranolazin EAA'ı hafif karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalardadeğişmezken orta şiddette yetmezlik olan hastalarda 1,8 kat artar. Bu hastalarda QTuzaması daha belirgindir.

Cinsiyet etkileri

:
Cinsiyetin klinik olarak farmakokinetik parametreler üzerine bir etkisi yoktur.

Vücut ağırlığı

:
40 kg'lık bireylerin maruziyetinin, 70 kg ağırlığındaki bireylerle karşılaştırıldığında yaklaşık 1,4 kat daha fazla olduğu hesaplanmıştır.

KKY:

KKY NYHA-New York Kalp Birliği Sınıf III ve IV'de plazma konsantrasyonları yaklaşık 1,3 kat daha yüksek olarak hesaplanmıştır.

5.3 Klinik öncesi güvenlik verileri

Klinik çalışmalar sırasında gözlenmeyen, ancak klinik maruziyet dozlarına benzer dozlarda hayvanlarda gözlenen advers reaksiyonlar şunlardır: Ranolazin konvülsiyonlailişkilendirilmiştir ve önerilen maksimum klinik dozdan yaklaşık olarak 3 kat yüksek olanplazma konsantrasyonlarında sıçan ve köpeklerde görülen mortalite oranı artmıştır.
Sıçanlarda yapılan kronik toksisite çalışmaları, klinikte hastalara verilen dozların hafifçe üzerinde olan maruziyetlerin adrenal değişimler ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Bu etkiplazma kolesterol konsantrasyonlarının artışı ile ilişkilidir. İnsanda benzer değişimlertanımlanmamıştır. İnsanda adreno-kortikal aks üzerine herhangi bir etki belirlenmemiştir.
Uzun dönem karsinojenite çalışmalarında farede 50 mg/kg/güne (150 mg/m'/gün), sıçanda ise 150 mg/kg/güne (900 mg/m7gün) kadar olan ranolazin dozlarının, herhangibir tümör çeşidinin insidansında ilişkili bir artışa neden olduğu gözlenmemiştir Bu dozlarmg/m' cinsinden, önerilen maksimum insan dozu olan 2 gram'lık dozun farede 0,1,sıçanda ise 0,8 katma karşılık gelen dozlar olup, bu türlerde tolere edilebilen maksimumdozları temsil etmektedir
Sıçanlarda 400 mg/kg/gün (2400 mg/nr/gün) ve tavşanlarda 150 mg/kg/gün (1800 mg/m'/gün) ranolazin dozlarında, embriyonal ve matemal toksisite bulguları görülmüşancak teratojenite bulgularına rastlanmamıştır. Bu dozlar maksimum önerilen insandozunun sırasıyla, 2.7 ve 2 katını temsil etmektedir.
Hayvan çalışmalarında ranolazinin erkek veya dişi fertilitesiyie ilgili doğrudan ya da dolaylı herhangi bir zararlı etki yaptığı gösterilmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Karnauba mumu HipromellozMagnezyum stearat
Metakrilik asit-etil akrilat kopolimer (1:1)
Mikrokristalin selüloz Sodyum hidroksitTitanyum dioksitGliserol triasetatLaktoz monohidratFD&C mavi no. 1 lak (El33)
FD&C sarı no. 5 lak (E 102)

6.2 Geçimsizlikler

Uygulanabilir değil.

6.3 Raf ömrü

48 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altında oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

PVC/PVDC/Alüminyum blister 60 uzatılmış salimli tabletli ambalajlar

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliğr'ne uygunolarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Ufsa İlaç Sanayi ve Tic. A.Ş.
Davutpaşa Cad. No. 12 (34010)
Topkapı- İSTANBUL Tel.: 0 212 467 İlilFax.: 0 212 467 12 12

8. RUHSAT NUMARASI

249/20

9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 15.03.2013 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENMETARİHİ

!6