Diovan 80 Mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Kalp Damar Sistemi » Renin - Anjiyotensin Sistemi » Anjiyotensin II Antagonistleri » Anjiyotensin II Antagonistleri » Valsartan

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

DIOVAN® 80 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Valsartan 80 mg

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.
Açık kırmızı, yuvarlak, kenarları eğimli olarak kesilmiş, bir yüzünde “DV”, diğer yüzünde “NVR” baskılıdır.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Hipertansiyon tedavisi.
6 - 18 yaş arasındaki çocuklar ve adölesanların hipertansiyonu ile yetişkinlerde esansiyel hipertansiyon tedavisinde endikedir.
Kalp yetersizliği (NYHA sınıf II, III ve IV).
Diüretikler, dijital ve anjiotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri ya da beta-blokörler gibi (son ikisi birlikte olmaksızın); kalp yetersizliğinin standart tedavisini alan hastalardakullanılabilir; bu standart tedavilerin hepsinin birden uygulanması zorunlu değildir (bkz.Bölüm 5.1.).
Miyokard infarktüsü sonrası
Miyokard infarktüsünden sonra sol ventrikül yetmezliğine ait belirtiler, semptomlar veya radyolojik kanıtlar ve/veya sol ventrikül sistolik disfonksiyonu gelişen, klinik bakımdanstabil hastaların yaşam süresinin uzatılmasında kullanılır (bkz. Bölüm 5.1.).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde aşağıdaki dozlar uygulanır. Hipertansiyon
Önerilen DIOVAN dozu, hastanın ırkına, yaşına ve cinsiyetine bakılmaksızın günde 1 defa 80 mg veya 160 mg film kaplı tablettir. Antihipertansif etki, 2 hafta içerisinde kendinigösterir ve 4 hafta sonra en yüksek düzeye varır.
Kan basıncı yeterince kontrol altına alınamayan hastalarda günlük DIOVAN dozu 320 mg'a yükseltilebilir veya bir diüretik ilave edilebilir. Tedaviye diüretik olarak hidroklorotiazideklendiğinde kan basıncı daha fazla düşecektir.
DIOVAN, ayrıca diğer antihipertansif ajanlar ile birlikte kullanılabilir.
Kalp yetmezliği
DIOVAN tedavisinde önerilen başlangıç dozu, günde 2 defa 40 mg film kaplı tablettir. Daha sonra bu doz, hasta tolere ettiği sürece günde 2 defa 80 mg ve günde 2 defa 160 mg'a (enyüksek doza) yükseltilmelidir. Bu sırada, birlikte kullanılan diüretik dozunun azaltılmasıdüşünülmelidir. Klinik çalışmalarda verilmiş olan en yüksek doz, bölünmüş dozlarda günde320 mg film kaplı tablettir.
Kalp yetmezliği olan hastaların değerlendirmesi her zaman böbrek fonksiyonu değerlendirmesini de kapsamalıdır.
Miyokard infarktüsü sonrası
Tedaviye, infarktüs gelişmesinden 12 saat sonra gibi erken bir dönemde başlanabilir. Başlangıçta günde 2 defa 20 mg olan valsartan dozu, sonraki birkaç hafta içerisinde günde 2defa 40 mg, günde 2 defa 80 mg ve daha sonra da günde 2 defa 160 mg film kaplı tableteyükseltilmelidir. Başlangıç dozu, 40 mg'dır.
Hedef alınan maksimum doz günde 2 defa 160 mg'dır. Genel olarak, hastaların tedaviye başladıktan sonra günde 2 defa 80 mg doz seviyesine 2 haftaya kadar ulaşması ve hedefalınan maksimum doza 3 aya kadar ulaşılması önerilir. Titrasyon sırasında hastanınvalsartanı tolere etme derecesi temel alınmalıdır. Semptomatik hipotansiyon veya böbrekfonksiyon bozukluğu gelişecek olursa, dozun azaltılması düşünülmelidir.
Valsartan, miyokard infarktüsünden sonra kullanılan diğer ilaçlarla; örneğin trombolitikler, asetilsalisilik asit, beta blokörler ve statinler ile birlikte kullanılabilir.
Miyokard infarktüsü sonrasındaki hastaların değerlendirmesi daima renal fonksiyon değerlendirmesini de içermelidir.

Uygulama şekli:

Ağızdan kullanım içindir. Yemekten bağımsız olarak su ile birlikte alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Kreatinin klerensi >10 ml/dk olan hastalarda dozaj ayarlanmasına ihtiyaç yoktur (bkz. Bölüm 4.4. ve 5.2.).

Karaciğer yetmezliği:Pediyatrik popülasyon:

Pediatrik hipertansiyon

6 ila 18 yaşındaki çocuklar ve ergenler
35 kg'dan daha zayıf çocuklar ve adölesanlar için başlangıç dozu günde bir kez 40 mg ve 35 kg veya daha ağır çocuklar için günde bir kez 80 mg'dır. Doz kan basıncı yanıtına dayalıolarak ayarlanmalıdır. Klinik çalışmalarda araştırılan maksimum dozlar için lütfen aşağıdakitabloyu inceleyiniz.
Listeli olanlardan daha yüksek dozlar araştırılmadığından önerilmemektedir.
Kilo Klinik çalışmalarda araştırılan maksimum doz
>18 kg - <35 kg arası 80mg
>35 kg - <80 kg arası 160mg
>80 kg - <160 kg arası 320mg

Renal bozukluğu olan 6 -18 yaş arasındaki pediatrik hastalarda kullanım:

Kreatinin klirensi <30 ml/dak olan pediatrik hastalarda ve diyaliz yaptıran pediatrik hastalarda kullanım araştırılmadığından, valsartan bu hastalarda önerilmemektedir. Kreatininklirensi >30 ml/dak olan pediatrik hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir. Renalfonksiyon ve serum potasyumu yakından takip edilmelidir (bkz., bölüm 4.4 ve 5.2).

Hepatik bozukluğu olan 6 - 18 yaş arasındaki pediatrik hastalarda kullanım6 yaşın altındaki çocuklar

6 yaşın altındaki çocuklarda Diovan'ın güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir (bkz., bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2).

Pediatrik kalp yetmezliği ve yeni miyokard enfarktüsü

Diovan çocuklarda ve 18 yaş altındaki ergenlerde, güvenlilik ve etkililik verilerinin olmamasından ötürü kalp yetmezliği veya yeni miyokard enfarktüsün tedavisi içinönerilmemektedir.

Uygulama şekli

Diovan bir aç veya tok karna alınabilir ve su ile uygulanmalıdır.

Geriyatrik popülasyon:4.3. Kontrendikasyonlar

• Valsartana veya DIOVAN'ın yardımcı maddelerinden herhangi birine karşı aşırıduyarlılık.
• Şiddetli karaciğer yetmezliği, safra sirozu ve kolestazda.
• Anjiyotensin II reseptör blokerleri (ARB'ler ) veya anjiyotensin dönüştürücü enzim(ACE) inhibitörleri ile aliskirenin beraber kullanımı diyabetes mellitus veya böbrek
yetmezliği (GFR < 60 ml/dak/1.73 m ) olan hastalarda kontrendikedir(bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).
• Gebelikte(Bkz. Bölüm 4.6. Gebelik ve laktasyon). kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hiperkalemi
Potasyum takviyelerinin, potasyum tutucu diüretiklerin, potasyum içeren yapay tuzların veya potasyum düzeylerini artıran diğer ajanların (heparin vs.) DIOVAN ile birlikte kullanımıönerilmemektedir. Potasyumunun uygun aralıklarla izlenmesi önerilir.
Sodyum ve/veya hacim açığı olan hastalar
İleri derecede sodyum açığı ve/veya hacim açığı olan hastalarda, örneğin yüksek doz diüretik kullananlarda, DIOVAN tedavisi başlanmasından sonra seyrek vakalarda semptomatikhipotansiyon gelişebilir. Bu nedenle de DIOVAN tedavisine başlanmadan önce, örneğinkullanılan diüretik dozu azaltılarak, sodyum ve/veya hacim açığı düzeltilmelidir.
Hipotansiyon gelişecek olursa hasta sırtüstü yatırılmalı ve gerekirse intravenöz serum fizyolojik infüzyonu uygulanmalıdır. Kan basıncı stabilize olduktan sonra, DIOVANtedavisine devam edilebilir.
Böbrek arter stenozu
Her iki böbrek arterinde stenoz mevcut olan hastalarda ya da böbrek arterinde stenoz gelişmiş olan, tek böbrekli hastalarda DIOVAN'ın güvenli bir şekilde kullanılabileceğigösterilmemiştir.
Tek yanlı böbrek arter stenozuna bağlı renovasküler hipertansiyon gelişmiş olan 12 hastada kısa süreli DIOVAN tedavisi böbrek hemodinamiğinde, serum kreatinin düzeyinde veya kanüre azotunda (BUN) anlamlı değişikliklere neden olmamıştır. Ancak renin-anjiotensinaldosteron sistemini etkileyen diğer ilaçlar, tek ya da iki yanlı renal arter stenozu olanhastalarda, kan üre ve serum kreatinin düzeylerini yükseltebildiğinden, bir güvenlik önlemiolarak her iki parametrenin izlenmesi önerilir.
Böbrek transplantasyonu
Yakın zamanda böbrek transplantasyonu yapılmış olan hastalarda DIOVAN'ın güvenli kullanımı ile ilgili olarak herhangi bir deneyim mevcut değildir.
Primer hiperaldosteronizm
Primer hiperaldosteronizmi olan hastalar, renin-anjiyotensin sistemlerinin aktif durumda olmaması nedeniyle, DIOVAN ile tedavi edilmemelidir.
Aortik ve mitral kapakçık stenozu, hipertrofik obstrüktif kardiyomiyopati
Diğer tüm vazodilatatörlerde olduğu gibi, aortik ve mitral kapakçık stenozu ya da hipertrofik
obstrüktif kardiyomiyopatisi (HOCM) olan hastalarda özel dikkat gerekmektedir.
Böbrek fonksiyon bozukluğu
Kreatinin klerensi < 10 ml/dak olan hastalarda güvenli kullanımına ilişkin halihazırda deneyim bulunmamaktadır, bu nedenle bu hastalarda valsartan dikkatli kullanılmalıdır. Kreatininklerensi > 10 ml/dak olan hastalarda doz ayalamasına gerek bulunmamaktadır. (bkz. Bölüm 4.2ve 5.2. Farmakokinetik özellikler).
Karaciğer fonksiyon bozukluğu
Karaciğer yetmezliği olan hastalar dikkatle takip edilmelidir. Valsartanın çoğunluğu değişmemiş olarak safra yoluyla uzaklaştırılır ve safra yolu obstrüksiyonu olan hastalarda,valsartan klerensinin azaldığı gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 5.2. Farmakokinetik özellikler). Buhastalarda valsartan kullanılırken özellikle dikkatli olmak gerekir.
Kalp yetmezliği / Miyokard infarktüsü sonrası
Kaptopril ve valsartan kombinasyonu ilave bir fayda sağlamamıştır, aksine tek başına kullanımlarına kıyasla advers olay riski artmıştır (bkz. Bölüm 5.1). Bu nedenle, valsartanınbir anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörü ile kombinasyonu önerilmemektedir.
Kalp yetmezliği olan veya miyokard infarktüsü sonrasındaki hastalara DIOVAN kullanılması çoğu zaman kan basıncının bir miktar azalmasıyla sonuçlanır ama dozajla ilgilitalimat izlendiği sürece DIOVAN tedavisine semptomatik hipotansiyonun devam etmesinedeniyle son vermek, genellikle gerekli değildir.
Kalp yetmezliği olan veya miyokard infarktüsü sonrasındaki hastalarda tedaviye başlanırken, ihtiyatlı olmak gerekir.
Böbrek fonksiyonu, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) aktivitesine bağlı olabilen, şiddetli kalp yetmezliği vakalarında anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE)inhibitörlerinin ve anjiyotensin reseptör antagonistlerinin kullanılmasına oligüri ve/veyailerleyici azotemi ve (seyrek olarak) akut böbrek yetmezliği ve/veya ölüm eşlik etmiştir.Kalp yetmezliği olan veya miyokard infarktüsü sonrasındaki hastaların değerlendirilmesisırasında böbrek fonksiyonu da mutlaka değerlendirilmelidir.
Kalp yetmezliği olan hastalarda ADE inhibitörleri, beta blokör ve valsartanın üçlü kombinasyonu dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler).
Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı
Duyarlı kişilerde özellikle bu sistemi etkileyecek kombinasyon kullanımlarında hipotansiyon, senkop, inme, hiperkalemi ve renal fonksiyonlarda değişiklikler (akut renalyetmezlik dahil) rapor edilmiştir. RAAS'ın dual blokajına yol açtığından ARB ya da ADEinhibitörlerinin aliskiren ile birlikte kullanımı önerilmemektedir. Aliskirenin ARB'ler ya daADE inhibitörleri ile beraber kullanımı diyabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFR <60 ml/dak/1.73 m ) olan hastalarda kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.3).
Anjiyödem
Solunum yolunun tıkanmasına neden olacak şekilde larinks ve glottisin şişmesi ve/veya yüzde, dudaklarda, farinkste ve/veya dilde şişme dahil olmak üzere, valsartanla tedavi edilenhastalarda anjiyoödem bildirilmiştir; bu hastalardan bazılarında ADE inhibitörleri de dahilolmak üzere başka ilaçlarla da anjiyoödem meydana gelmiştir. Anjiyoödem meydana gelenhastalarda DIOVAN derhal kesilmeli ve tekrar uygulanmamalıdır.
Gebelik
Anjiyotensin II Reseptör Antagonistleri (AHRA'lar) gebelik sırasında başlatılmamalıdır. Gebe kalmayı planlayan kadınlar, gebelikte kullanım açısından kanıtlanmış güvenlilik profiline sahipalternatif anti-hipertansif tedavilere geçirilmelidir. Gebelik teşhis edildiğinde, AIIRA'lar iletedaviye derhal son verilmeli ve uygun ise alternatif bir tedavi başlatılmalıdır (bkz. bölüm 4.3ve 4.6).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aliskiren ile birlikte kullanım:
ARB ya da ADE inhibitörlerinin aliskirenle kullanımı diyabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFR < 60 ml/dak/1.73 m ) olan hastalarda kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.3 ve4.4).
Potasyum: Spironolakton, triamteren, amilorid gibi potasyum tutucu diüretiklerin, potasyum takviyelerinin veya potasyum içeren yapay sofra tuzlarının birlikte kullanılması, serumpotasyumunda artışlara ve kalp yetersizliği olan hastalarda serum kreatininde yükselmeyeneden olabilir. Eş zamanlı ilaç kullanımı gerekli görülürse, serum potasyum düzeyininizlenmesi tavsiye edilir
Lityum: ADE inhibitörleriyle ya da anjiyotensin II reseptör antagonistleri (valsartan dahil) ile birlikte kullanımı sırasında serum lityum konsantrasyonlarında geri dönüşümlü artışlar vetoksisite bildirilmiştir. Bu nedenle, eşzamanlı kullanım sırasında serum lityum düzeylerinindikkatlice takip edilmesi önerilir. Ayrıca bir diüretik de kullanılıyor ise, lityum toksisitesiriskinin valsartan ile daha da artabileceği düşünülmektedir.
Non-steroidal antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ'ler) (seçici COX-2 inhibitörlerini, asetil salisilik asit > 3 g/gün'ü içeren) ve seçici olmayan NSAİİ'lerin valsartan ile biraradakullanımında dikkatli olunmalıdır.
Anjiyotensin II antagonistleri NSAİİ'lerle eş zamanlı verildiğinde, antihipertansif etkide azalma ortaya çıkabilir.
Buna ilaveten anjiyotensin II antagonistleri ve NSAİİ'lerin bir arada kullanılması böbrek fonksiyonunun kötüleşme riskinde ve serum potasyum düzeyinde bir artışa yol açabilir. Bunedenle, tedavinin başında böbrek fonksiyonunun izlenmesi ve hastada yeterli düzeydehidrasyon sağlanması önerilir.
Taşıyıcılar: İnsan karaciğer dokusu ile yapılan bir in vitro çalışmadan elde edilen veriler, valsartanın hepatik alım taşıyıcısı OATP1B ve hepatik eflüks taşıyıcısı MRP2'nin birsubstratı olduğunu göstermektedir. Alım taşıyıcısı inhibitörlerinin (rifampin, siklosporin)veya eflüks taşıyıcısı inhibitörlerinin (ritonavir) eş zamanlı olarak uygulanması sistemikvalsartan maruziyetini artırabilir.
Yiyecekler ile birlikte alındığında, absorpsiyon oranı

%%

40 düşer. Bu azalmaya, terapötik etkide klinik önemi olan bir azalma eşlik etmez ve bu yüzdende DIOVAN, yemeklerde veya aç karnına alınabilir.
Diğer antihipertansif ilaçlar gibi, dong quai, ephedra, yohimbin, ginseng ve sarımsak preparatları ile birlikte kullanımdan kaçınılmalıdır.
Klinik önemi olan herhangi bir ilaç etkileşimi bulunmamıştır. Klinik çalışmalarda valsartanla birlikte kullanımı incelenen ilaçlar arasında simetidin, varfarin, furosemid,digoksin, atenolol, indometazin, hidroklorotiyazid, amlodipin ve glibenklamid yeralmaktadır.
Valsartan önemli ölçüde metabolize olmadığından, sitokrom P450 sisteminin metabolik indüksiyonu veya inhibisyonu şeklindeki klinik olarak önemli ilaç-ilaç etkileşimleri, valsartan
ile beklenmez. Valsartanın metabolizasyonundan sorumlu olan enzim tanımlanmamıştır. Valsartan plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanmasına rağmen

in vitroÖzel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Valsartanın gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.
RAAS üzerinde de doğrudan etkili diğer ilaçlarda olduğu gibi, DIOVAN gebe kalmayı planlayan kadınlarda kullanılmamalıdır. RAAS üzerinde etkili olan herhangi bir ilaç reçeteeden sağlık profesyonelleri, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara bu ajanların gebeliksırasındaki potansiyel risklerini anlatmalıdır.
Bu nedenle valsartan kullanan doğurganlık çağındaki kadınlar, etkin bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdırlar.

Gebelik dönemi

RAAS üzerine doğrudan etkili diğer ilaçlarda olduğu gibi DIOVAN gebelik sırasında (bkz. Bölüm 4.3) kullanılmamalıdır. Anjiotensin II antagonistlerinin etki mekanizmasına bağlıolarak, fetus için oluşturacağı risk gözardı edilemez. Gebeliğin ikinci ve üçüncüdönemlerindeki kadınlarda kullanılan ADE inhibitörlerine

in uteroLaktasyon dönemi

Valsartan insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, emziren sıçanlarda valsartanın sütle atıldığını göstermektedir. DIOVAN'ın sütveren annelerde kullanılması önerilmemektedir.

Üreme yeteneği / Fertilite

DIOVAN'ın insanlarda fertilite üzerindeki etkilerine dair bilgi yoktur. Sıçanlarda yapılan çalışmalarda valsartanın fertilite üzerinde herhangi bir etkisi gösterilmemiştir (bkz. Bölüm13 Klinik Dışı güvenlilik verileri) (bkz. Bölüm 5.3.).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Diğer antihipertansif ilaçlar gibi valsartan kullanılması sırasında da, araç ya da makine kullanırken dikkatli olunması önerilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Hipertansiyonlu yetişkin hastalarda yapılan kontrollü klinik çalışmalarda advers reaksiyonların (ADR) genel insidansı, plasebo ile benzer ve valsartan farmakolojisi ileuyumludur. ADR insidansı dozla veya tedavi süresiyle alakalı görünmemektedir ve cinsiyet,yaş veya ırkla herhangi bir ilişki ortaya konmamıştır.
Klinik çalışmalardan, pazarlama sonrası deneyimden bildirilen advers reaksiyonlar ve laboratuar bulguları sistem organ sınıfına göre aşağıda sıralanmıştır.
Sıklıklar şu şekilde tanımlanır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100,<1/10); yaygın olmayan ( > 1/1000, <1/100); seyrek (>1/10000, <1/1000); çok seyrek (<1/10000), bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her bir sıklık grubunda advers reaksiyonlar (azalan)şiddet yoğunluğuna göre sıralanmıştır.
Pazarlama sonrası deneyimden bildirilen advers reaksiyonlara ve laboratuar bulgularına ADR sıklığını uygulamak mümkün olmadığı takdirde “bilinmiyor” olarak sıralanmaktadır.

Hipertansiyonda Advers İlaç ReaksiyonlarıKan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Hemoglobin azalması, hematokrit azalması, nötropeni , trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Serum hastalığı dahil olmak üzere aşırı hassasiyet

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: Serum potasyum artışı, hiponatremi

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Vertigo

Vasküler hastalıklar

Bilinmiyor: Vaskülit

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Karın ağrısı

Hepato-biliyer hastalıklar

Bilinmiyor: Serum bilirubin artışı dahil olmak üzere karaciğer fonksiyonu değerlerinde artış

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Anjiyoödem, deri döküntüsü, kaşıntı

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku hastalıkları

Bilinmiyor: Miyalji

Böbrek ve idrar yolu hastalıklar

Bilinmiyor: Renal yetmezlik ve bozukluk, serum kreatinin yüksekliği

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Halsizlik
Hipertansif hastalardaki klinik çalışmalar sırasında, çalışma ilacıyla herhangi bir nedensel ilişki olup olmamasından bağımsız olarak aşağıdaki olaylar da gözlenmiştir: Artralji, asteni,sırt ağrısı, ishal, baş dönmesi, baş ağrısı, insomnia, libido azalması, bulantı, ödem, farenjit,rinit, sinüzit, üst solunum yolu enfeksiyonu, viral enfeksiyonlar.

Pediatrik popülasyon

Hipertansiyon
Valsartanın antihipertansif etkisi, 6 - 18 yaş arasındaki 561 pediatrik hastada yapılan iki randomize, çift kör klinik çalışmada değerlendirilmiştir. İzole gastrointestinal bozukluklar(karın ağrısı, bulantı ve kusma gibi) ve baş dönmesi haricinde, 6 - 18 yaş arasındaki pediatrikhastalar için güvenlilik profili ve yetişkinler için daha önce bildirilen güvenlilik profiliarasında advers reaksiyonların tipi, sıklığı ve şiddeti açısından ilgili farklılıklar tespitedilmemiştir.
6 - 16 yaş arasındaki pediatrik hastalarda nörobilişsel ve gelişimsel değerlendirme Diovan ile tedaviden sonra bir yıla kadar klinik olarak ilgili advers etki ortaya koymamıştır.Hiperkalemi altta yatan kronik böbrek hastalığı görülen 6 - 18 yaş arasındaki çocuklarda veergenlerde daha sık olarak gözlenmiştir.

Miyokard infarktüsü sonrası ve/veya Kalp yetmezliği

Miyokard infarktüsü sonrası ve/veya kalp yetmezliği olan hastalarda yapılan kontrollü klinik çalışmalarda gözlenen güvenlik profili hipertansif hastalarda gözlenen genel güvenlikprofilinden farklılık göstermektedir. Bunun nedeni altta yatan hastalıklar olabilir. Miyokardinfarktüsü sonrası ve/veya kalp yetmezliği olan hastalarda görülen advers reaksiyonlaraşağıda sıralanmıştır.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Serum hastalığı dahil olmak üzere aşırı hassasiyet

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Hiperkalemi
Bilinmiyor: Serum potasyum artışı, hiponatremi

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş dönmesi, postural baş dönmesi
Yaygın olmayan: Senkop, baş ağrısı

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Vertigo

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Kalp yetmezliği

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipotansiyon, ortostatik hipotansiyon
Bilinmiyor: Vaskülit

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Bulantı, ishal

Hepato-biliyer hastalıklar

Bilinmiyor: Karaciğer fonksiyon değerlerinde yükselme

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Anjiyoödem
Bilinmiyor: Deri döküntüsü, kaşıntı

Kas-iskelet bozuklukları ve bağ doku hastalıkları

Bilinmiyor: Miyalji

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Renal yetmezlik ve bozukluk
Yaygın olmayan: Akut renal yetmezlik, serum kreatinin yüksekliği Bilinmiyor: Kan üre azotunda artış

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Asteni, halsizlik
Miyokard infarktüsü sonrası ve/veya kalp yetmezliği olan hastalardaki klinik çalışmalar sırasında, çalışma ilacıyla herhangi bir nedensel ilişki olup olmamasından bağımsız olarakaşağıdaki olaylar da gözlenmiştir: Artralji, karın ağrısı, sırt ağrısı, insomnia, libido azalması,nötropeni, ödem, farenjit, rinit, sinüzit, üst solunum yolu enfeksiyonu, viral enfeksiyonlar.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Aşırı dozda DIOVAN kullanılması bilinç kaybına, dolaşım kollapsı ve/veya şoka yol açabilen hipotansiyon, bradikardi ve hiperkalemi ile sonuçlanabilir. Eğer hasta ilacı yenialmışsa hemen kusturulmalıdır. Aksi takdirde intravenöz serum fizyolojik infüzyonuuygulanır. Eğer hipotansiyon gelişmişse, hasta sırtüstü yatırılır ve volum düzeltilir.
Valsartanın vücuttan hemodiyalizle uzaklaştırılma olasılığı yoktur.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II antagonistleri, düz ATC kodu: C09C A03
Anjiotensin I (ATı), ADE (anjiotensin dönüştürücü enzim) etkisiyle anjiotensin II (AT₂)'ye dönüştürülür. Anjiotensin II renin-anjiotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) aktif hormonudur.
Anjiotensin II çeşitli dokuların hücre membranlarındaki spesifik reseptörlere bağlanır.
Özellikle kan basıncının hem doğrudan, hem de dolaylı yoldan düzenlenmesi olmak üzere, çok çeşitli fizyolojik etkilere sahip olan anjiotensin II, güçlü vazokonstriktör etkisi nedeniyledoğrudan pressör cevaba yol açar. Ayrıca vücutta sodyum tutulmasını ve aldosteronsalgılanmasını arttırır.
Valsartan oral yoldan aktif, güçlü ve spesifik bir anjiotensin II (Ang II) reseptör blokörüdür. Anjiotensin II'nin bilinen etkilerinden sorumlu olan ATı reseptör alt-tipini selektif olaraketkiler. Valsartan ile AT₁ reseptör blokajından sonra yükselen anjiotensin II plazmaseviyeleri, bloke olmayan ve AT₁ reseptörlerin etkisini ortadan kaldırıyor gibi görünen AT₂reseptörlerini stimüle eder. AT₁ reseptöründe hiçbir kısmi agonist aktiviteye sahip olmayanvalsartanın bu reseptöre olan ilgisi, AT₂ reseptörüne olan ilgisinden çok daha fazladır(yaklaşık 20 000 misli).
Valsartan, anjiotensin I'i II'ye dönüştüren ve bradikinini parçalayan, kininaz II olarak da bilinen, anjiotensin dönüştürücü enzimi (ADE) inhibe etmez. ADE üzerinde etkiliolmamaları ve ayrıca ne bradikinini, ne de P maddesini güçlendirici etki göstermemelerinedeniyle, anjiotensin II reseptör blokörlerinin öksürükle ilişkisi yoktur. Valsartanın birADE inhibitörüyle karşılaştırıldığı klinik çalışmalarda kuru öksürük görülme sıklığıvalsartan grubunda, ADE inhibitörü kullanan gruba kıyasla anlamlı şekilde (p<0.05) dahadüşük olmuştur (% 2.6'ya karşılık 7.9). ADE inhibitörü kullanırken kuru öksürük şikayetleriolan hastalar üzerinde yapılan bir klinik çalışmada, valsartan kullanan hastaların %19.5'inde,tiyazid grubundan bir diüretik kullanan hastaların %19.0'unda ve bir ADE inhibitörü alanhastaların ise % 68.5'inde öksürük görülmüştür (p<0.05). Valsartan, diğer hormonreseptörlerine veya kardiyovasküler düzenlemede önemli olduğu bilinen iyon kanallarınabağlanmaz veya bunları bloke etmez.

Hipertansiyon

Hipertansiyon hastalarına DIOVAN verilmesi, nabız sayısında değişiklik yapmaksızın, kan basıncını azaltır.
Hastaların çoğunda, bir tek oral dozun verilmesinden sonra, 2 saat içerisinde antihipertansif etki başlar ve 4-6 saat içerisinde doruk düzeye yükselir. Antihipertansif etki dozunverilmesinden sonra 24 saat boyunca devam eder. Tekrarlanan dozlar kullanıldığı zaman,kan basıncında maksimal azalma, hangi doz kullanılırsa kullanılsın, genellikle 2-4 haftaiçerisinde elde edilir ve uzun süreli tedavi sırasında aynı şekilde devam eder. Valsartan,hidroklorotiyazid ile birlikte kullanıldığında kan basıncında önemli bir ek düşüş sağlanır.
DIOVAN kullanımına birdenbire son verildiğinde rebound hipertansiyon veya başka bir klinik advers olay görülmemiştir.
Hipertansif hastalarda yapılan çoklu doz çalışmalarında valsartanın total kolesterol, açlık trigliseridleri, açlık serum glukozu veya ürik asit düzeylerine kayda değer etkilerigörülmemiştir.

Kalp yetmezliği

Hemodinamik ve Nörohormonlar:

Pulmoner kapiller basıncı 15 mmHg veya daha yüksek olan, NYHA sınıf II, III veya IV kalp yetmezliği vakalarının katıldığı 2 kısa süreli, kroniktedavi çalışmasında, hemodinamik parametreler ve plazmadaki nörohormon düzeyleriölçülmüştür. Bunlardan, kronik olarak ADE inhibitörü kullanan hastaların yer aldığı birçalışmada, ADE inhibitörüyle birlikte verilen tek veya çoğul valsartan dozları,hemodinamik
parametrelerde ve bu arada pulmoner kapiller basınçta, pulmoner arter diastolik basıncında ve sistolik kan basıncında düzelme sağlamıştır. 28 günlük tedaviden sonra plazmaaldosteron ve plazma noradrenalin düzeyleri azalmıştır. Yalnızca önceki 6 ay içerisindeADE inhibitörü kullanmamış olan hastaların katıldığı ikinci çalışmada ise valsartan; 28 gündevam eden tedavi sonunda pulmoner kapiler basınçta, sistemik damar direncinde, kalpdakika hacminde ve sistolik kan basıncında anlamlı düzelme sağlamıştır. Uzun sürelivalsartan kalp yetersizliği çalışmasında (Val-HeFT), valsartan grubundaki plazmanorepinefrin ve beyindeki natriüretik peptid düzeyleri, plasebo grubuna göre başlangıcakıyasla anlamlı şekilde azalmıştır.

Morbidite ve mortalite:

Val-HeFT çalışması, valsartanın; standart kalp yetmezliği tedavisi gören, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu <%40 ve sol ventrikülün diastol sırasındaki iç çapı>2.9 cm/m² olan, NYHA sınıf II (%62), sınıf III (%36) veya sınıf IV (%2) kalp yetmezliğivakalarında morbidite ve mortalite üzerindeki etkisini plaseboyla karşılaştıran, kontrollü,çok-uluslu, randomize bir çalışmadır. Bu çalışmaya 16 ülkeden katılan 5010 hasta; ADEinhibitörleri (%93), diüretikler (%86), digoksin (%67) ve beta-blokör (%36) dahil standartkalp yetmezliği tedavisine ilave olarak valsartan ya da plasebo kullanmak üzere rasgelegruplandırılmıştır. Hastaların ortalama yaklaşık 2 yıl izlendiği bu çalışmada kullanılangünlük
DIOVAN dozu, ortalama 254 miligramdır. Val-HeFT çalışmasında; bütün nedenlere bağlı mortaliteyle (ölüme kadar geçen süre); hastanın ölmesi, reanimasyonla hayata döndürüldüğüani kardiyak ölümün gerçekleşmesi, kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatırılması veyahasta hastaneye yatırılmasa da, en az 4 saat süreyle intravenöz inotrop ya da vazodilatörilaçlar kullanılması şeklinde tanımlanan kalp yetmezliği morbiditesi (ilk morbidite olayınakadar geçen süre) olmak üzere, 2 primer bitiş noktası üzerinde durulmuştur. Bütün nedenlerebağlı mortalite, valsartan ve plasebo gruplarında birbirine yakın olmuş; buna karşılıkvalsartan grubundaki morbidite, plasebo grubuna kıyasla anlamlı olarak %13.2 azalmıştır.Valsartanla sağlanan başlıca fayda, kalp yetersizliği nedeniyle ilk hastaneye yatırılmayakadar geçen zamanda % 27.5 azalma şeklinde olmuştur. Bu faydalar en çok, ADE inhibitörüya da beta-blokör kullanmayan hastalarda elde edilmiştir. Buna karşılık beta blokör, ADEinhibitörü ve ARB ( anjiotensin II reseptör blokörü ), valsartan dan oluşan üçlükombinasyon tedavisi olan hastalardaki risk oranları, plasebo lehine olmuştur. Alt-grupanalizlerinin yorumlanması kolay olmayabilir ve bütün bunların gerçek farkları mı yansıttığı,yoksa şans eseri olarak mı ortaya çıktığı bilinmemektedir. Ölüm oranının artmadığıhastalarda yapılan VALIANT benzeri diğer çalışmalar (Miyokard enfarktüsü sonrasıbölümüne bakınız) üçlü kombinasyonlar hakkındaki kaygıları azaltmıştır.

Efor toleransı ve kapasitesi:

Her zamanki kalp yetmezliği tedavisine ilave olarak kullanılan valsartanın, sol ventrikül disfonksiyonu (sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu < %40) olanNYHA sınıf II, III ve IV vakalarda efor toleransı üzerindeki etkisi, Modifiye NaughtnonProtokolü kullanılarak değerlendirilmiştir. Efor süresinin bütün tedavi gruplarında,başlangıca kıyasla uzadığı; bu süredeki ortalama artışların, aradaki fark istatistik anlamdüzeyine ulaşmamış bile olsa valsartan grubunda, plaseboya kıyasla daha fazla olduğugörülmüştür. Efor süresindeki en fazla uzama, ADE inhibitörü kullanmayan hastalardagörülmüş ve bu grupta valsartanla elde edilen süre uzaması, plaseboyla elde edilenin 2 katıolmuştur. Çalışma başlangıcından önce en az 3 aydır ADE inhibitörü kullanan ve solventrikül ejeksiyon fraksiyonu <%45 olan NYHA sınıf II ve III kalp yetmezliği vakalarındavalsartanın efor kapasitesi üzerindeki etkisi, 6 dakikalık yürüme testi kullanılarak enalaprilile karşılaştırılmıştır. Alınan sonuçlar, günde 80-160 mg arasında değişen valsartandozlarının, daha önce ADE inhibitörü tedavisiyle stabilize olan ve doğrudan doğruyavalsartan ya da enalapril kullanmaya başlayan hastalarda 6 dakikalık yürüme testiyle ölçülenefor kapasitesi üzerinde en az, günde 2 defa 5-10 mg enalapril kadar etkili olduğunugöstermiştir.

NYHA sınıfı, Belirti ve Semptomlar, Yaşam Kalitesi, Ejeksiyon fraksiyonu:

Val-HeFT çalışmasında, valsartanla tedavi edilen hastaların NYHA sınıfında; dispne, yorgunluk ödemve ral dahil kalp yetersizliği belirti ve semptomlarında plaseboya kıyasla anlamlı düzelmelerelde
edilmiştir. Minnesota Living with Heart Failure anketiyle belirlenen yaşam kalitesi puanının başlangıçtan bitişe gösterdiği değişiklik, valsartan kullanan hastaların yaşam kalitesinin,plasebo kullananlardan daha iyi olduğunu göstermiştir. Valsartanla tedavi edilen hastalarınejeksiyon fraksiyonu, plasebo kullananlara kıyasla; başlangıç değeriyle karşılaştırıldığındaanlamlı şekilde artmış, sol ventrikülün diastol sırasındaki iç çapı anlamlı şekilde kısalmıştır.

Miyokard infarktüsü sonrası

VALIANT (VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion); akut miyokard infarktüsü gelişen ve konjestif kalp yetersizliğine ait belirtiler, semptomlar veya radyolojik kanıtlar ve/veya solventrikül sistolik disfonksiyonuna ait kanıtları (ejeksiyon fraksiyonu radyoizotopventrikülografisiyle ölçüldüğünde <%40. ekokardiyografiyle veya kontrastlı ventrikülanjiyografisiyle ölçüldüğünde < %35) olan 14,703 hastanın katıldığı, randomize, kontrolgrubuna yer veren, çift-kör bir çalışmadır. VALIANT çalışmasına katılan hastalar, miyokardinfarktüsüne ait semptomların ortaya çıkmasından 12 saatle 10 gün arasında değişen bir süresonra valsartan (günde 2 defa 20 miligramla başlanan ve en fazla günde 2 defa 160 mgolmaküzere tolere edilen en yüksek doza kadar artırılan dozlarda), bir ADE inhibitörü olankaptopril (günde 3 defa 6,25 miligramla başlanan ve en fazla günde 3 defa 50 mg olmaküzere tolere edilen en yüksek doza kadar artırılan) veya bunların kombinasyonunu kullanmaküzere 3 tedavi grubundan birine rasgele ayrılmıştır.
Kombinasyon grubunda, valsartan dozu günde iki kere 20 mg'dan, günde iki kere maksimum 80 mg'a kadar tolere edilen en yüksek doza çıkarılmış; kaptopril tedavisimonoterapi ile aynı dozlarda uygulanmıştır. Ortalama iki yıl tedavi uygulanmıştır.Monoterapi grubunda ortalama 217 mg'lık bir günlük DIOVAN dozu uygulanmıştır.Başlangıç tedavisi asetilsalisilik asit (%91), beta-blokör (%70), ADE inhibitörü (%40),trombolitik (%35) ve statinleri (%34) kapsamıştır. İncelenen popülasyonun %69'unu erkekhastalar, %94'ünü beyaz ırktan hastalar ve %53'ünü de 65 yaş ve üzeri hastalaroluşturmuştur. Primer son nokta tüm nedenlere bağlı mortaliteye kadar geçen süre olaraktayin edilmiştir.
Valsartan, miyokard infarktüsü sonrası bütün nedenlere bağlı mortalitenin azaltılmasında kaptopril kadar etkili olmuştur. Bütün nedenlere bağlı mortalite, her 3 tedavi grubunda dabirbirine yakın (valsartan monoterapisiyle %19.9, kaptopril monoterapisiyle %19.5,valsartan + kaptopril kombinasyonuyla %19.3) olmuştur. Valsartan ayrıca kardiyovaskülermortalitenin azaltılmasında, kalp yetersizliği nedeniyle hastaneye yatırılmaya, tekrarlayanmiyokard enfarktüsünde, geri döndürülmüş kardiyak arrestte ve ölümcül olmayan felçte(ikincil kompozit son noktada) etkilidir ve bunların gelişmesi için gerekli süreyi uzatmaktaayrıca etkilidir.
Bu çalışma aktif kontrollü (kaptopril) bir çalışma olduğu için, valsartanın plaseboya karşı performansını değerlendirmek üzere, tüm nedenlere bağlı mortalitenin ilave bir analizi
gerçekleştirilmiştir. Geçmiş referans miyokard infarktüsü çalışmalarının (SAVE, AIRE ve TRACE) bulguları kullanıldığında, valsartanın hesaplanan etkisi kaptoprilin etkisinin%99.6'sını muhafaza etmiştir (%97.5GA=%60-139). Valsartanın kaptopril ile
kombinasyonu tek başına kaptopril tedavisine kıyasla ilave bir fayda sağlamamıştır. Yaş, cinsiyet, ırk, başlangıç tedavileri ya da temelde var olan hastalıklara dayalı olarak tümnedenlere bağlı mortalitede herhangi bir farklılık saptanmamıştır.
Beta blokörler valsartan + kaptopril kombinasyonu, tek başına valsartan ya da tek başına kaptopril ile birlikte uygulandığında, tüm nedenlere bağlı mortalite ya da kardiyovaskülermortalite ya da morbiditede herhangi bir farklılık görülmemiştir. Çalışma ilacı tedavisindenbağımsız olarak, mortalitenin beta blokör verilmeyen hasta grubunda daha yüksek olduğugözlenmiş ve bu, beta blokör tedavisinin bu popülasyonda bilinen faydalarının bu çalışmadada muhafaza edildiğini akla getirmiştir. Ayrıca, valsartan + kaptopril kombinasyonunun,valsartan monoterapisinin ve kaptopril monoterapisinin faydaları beta blokörler tedavi edilenhastalardada sürdürülmüştür.

Pediatrik popülasyon

Hipertansiyon:
Valsartanın antihipertansif etkisi, 6 ila 18 yaşındaki 561 pediatrik hastada yapılan dört, randomize, çift kör klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Renal ve üriner bozukluklar ileobezite, potansiyel olarak bu çalışmalara kaydedilen çocuklarda hipertansiyona katkıdabulunan en yaygın altta yatan tıbbi durumlardır.
6 yaş veya üzerindeki çocuklarda ve adölesanlarda klinik deneyim:
6 - 16 yaş arasındaki 261 hipertansif pediatrik hastayı içeren bir klinik çalışmada, <35 kg ağırlığındaki hastalar günlük 10, 40 veya 80 mg valsartan tabletleri (düşük, orta ve yüksekdozlar) ve >35 kg ağırlığındaki hastalar günlük 20, 80 ve 160 mg valsartan tabletleri (düşük,orta ve yüksek dozlar) kullanmıştır. 2 haftanın sonunda, valsartan hem sistolik hem dediyastolik kan basıncını doza bağımlı bir şekilde azaltmıştır. Genelde, üç valsartan dozdüzeyi (düşük, orta ve yüksek) sistolik kan basıncını başlangıca göre sırasıyla 8, 10 ve 12mm Hg oranında anlamlı olarak azaltmıştır. Hastalar ya aynı dozda valsartan kullanımınadevam etmek ya da plaseboya geçirilmek üzere yeniden randomize edilmiştir. Orta veyayüksek dozlarda valsartan kullanmaya devam eden hastalarda çukurda sistolik kan basıncıplasebo tedavisi gören hastalardan -4 ve -7 mm Hg daha düşüktür. Düşük dozda valsartankullanan hastalarda, çukurda sistolik kan basıncı plasebo tedavisi gören hastalarınkinebenzerdir. Genelde, valsartanın doza bağımlı antihipertansif etkisi, tüm demografik altgruplarda tutarlıdır.
6 - 18 yaş arasındaki 300 hipertansif pediatrik hastayı içeren bir diğer klinik çalışmada, uygun hastalar 12 hafta boyunca valsartan veya enalapril tablet kullanımına randomizeedilmiştir. >18 kg ve <35 kg ağırlığında çocuklar valsartan 80 mg veya enalapril 10 mgkullanmıştır; >35 kg ve <80 kg ağırlığındaki çocuklar valsartan 160 mg veya enalapril 20 mgkullanmıştır; >80 kg ağırlığındakiler valsartan 320 mg veya enalapril 40 mg kullanmıştır.Sistolik kan basıncındaki azalmalar valsartan (15 mm Hg) ve enalapril (14 mm Hg) kullananhastalarda benzerdir (eşit etkinlik p-değeri <0.0001). Valsartan ve enalapril ile sırasıyla 9.1mmHg ve 8.5 mmHg'lik azalmalarla diyastolik kan basıncı için tutarlı bulgular gözlenmiştir.

Farmakokinetik özellikler