Exforge 10 Mg/160 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Kalp Damar Sistemi » Renin - Anjiyotensin Sistemi » Anjiyotesin II Antagonistleri Kombinasyonları » Anjiyotensin II Antagonistleri ve Kalsiyum Kanal Blokerleri » Valsartan ve Amlodipin

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

EXFORGE® 10 mg/160 mg Film Kaplı Tablet

2. KALITATIF VE KANTIFATIF BILEŞIM

13,87 mg (10 mg amlodipin baza eşdeğer) 160 mg

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet
Kenarları eğimli, oval şekilde bir yüzünde “NVR”, diğer yanında “UIC” harfleri basılı olan açık sarı renkli film kaplı tabletler

4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1. Terapötik endikasyonlar

EXFORGE,
• Esansiyel hipertansiyon tedavisi;
• Amlodipin ya da valsartan monoterapisi ile kan basıncı yeterli düzeyde kontroledilemeyen hastalarda endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tek başına amlodipin (veya başka bir dihidropiridin türevi kalsiyum kanal blokörü) ya da tek başına valsartan (veya başka bir anjiyotensin II reseptör blokörü) monoterapisiyleyeterli düzeyde kan basıncı kontrolü sağlanamayan bir hasta, EXFORGE ilekombinasyon tedavisine geçebilir.

Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen doz günde 1 tablettir (5 mg amlodipin ve 80 mg valsartan ya da 5 mg amlodipin ve 160 mg valsartan ya da 10 mg amlodipin ve 160 mg valsartan ya da 5 mgamlodipin ve 320 mg valsartan ya da 10 mg amlodipin ve 320 mg valsartan). Klinikaçıdan uygun olduğunda doğrudan monoterapiden sabit dozlu kombinasyona geçilebilir.
Uyum için ayrı tabletler halinde valsartan ve amlodipin alan hastalar aynı bileşen dozlarını içeren EXFORGE'a geçebilirler.
Hangi dozda EXFORGE kullanılacağı hekimin kararına bağlıdır. Tedaviye verilen cevaba göre, daha yüksek ya da daha düşük doz kullanımı hekim tarafından önerilebilir.

Uygulama şekli:

Sadece ağızdan kullanım içindir.
EXFORGE, aç veya tokken alınabilir. EXFORGE'un bir miktar su ile alınması önerilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:
Hafiften ortaya değişen düzeylerde böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Orta şiddetteki böbrek yetmezliğinde potasyum ve kreatinindüzeylerinin izlenmesi önerilir.Şiddetliböbrek yetmezliğindeEXFORGE
kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).
Karaciğer yetmezliği:
Amlodipin ve valsartana bağlı olarak; Karaciğer yetmezliği ya da safra obstrüksiyonu bulunan hastalara uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Kolestazı olmaksızın hafiftenortaya değişen düzeylerde karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda önerilen en yüksekdoz 80 mg valsartandır (bkz. Bölüm 4.4). Şiddetli karaciğer yetmezliğinde EXFORGEkullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).
Pediyatrik popülasyon:
Güvenlilik ve etkililikle ilgili verilerin olmaması nedeniyle EXFORGE'un 18 yaşın altındaki hastalarda kullanılması önerilmez.
Geriyatrik popülasyon:
Yaşlılarda (65 yaş veya üzeri) veya daha genç hastalarda kombinasyonun her iki bileşeni de eşit derecede tolere edilebildiğinden, başlangıç dozunda herhangi bir doz ayarlamasıgerekli değildir.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Etkin maddelere ve dihidropiridin türevlerine ya da yardımcı maddelerdenherhangi birisine karşı aşırı duyarlılıkta,
• Şiddetli karaciğer yetmezliği, biliyer siroz ya da kolestazda,
• Şiddetli böbrek yetmezliğinde [glomerüler filtrasyon hızı (GFR) < 30 ml/dak/1.73 m²] ve diyaliz hastalarında,
• Anjiyotensin II reseptör blokerleri (ARB'ler) veya anjiyotensin dönüştürücüenzim (ADE) inhibitörleri ile aliskirenin beraber kullanımı diyabetes mellitus(Tip 2 diyabet) veya böbrek yetmezliği (GFR < 60 ml/dak/1.73 m² ) olanhastalarda (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5) ,
• Gebelikte (bkz. Bölüm 4.6) kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Sodyum ve/veya hacim yetersizliği olan hastalar:
Plasebo kontrollü çalışmalarda, komplikasyonsuz hipertansiyonu olan ve EXFORGE ile tedavi edilen hastaların %0.4'ünde aşırı hipotansiyon görülmüştür. Aktif bir renin-anjiyotensin sistemi olan (hacim ve/veya tuz yetersizliği olan ve yüksek dozlardadiüretikler alanlar gibi) ve anjiyotensin reseptör blokörleri alan hastalarda semptomatikhipotansiyon oluşabilir. EXFORGE uygulamadan önce bu durumun düzeltilmesi ya datedavinin başında yakın tıbbi takip önerilir.
EXFORGE ile hipotansiyon gelişirse, hasta yatar pozisyona getirilmeli ve eğer gerekiyorsa i.v. olarak normal serum fizyolojik infüzyonu yapılmalıdır. Kan basıncıstabil hale gelinceye kadar tedaviye devam edilebilir.
Hiperkalemi:
Potasyum katkıları, potasyum tutucu diüretikler, potasyum içeren tuz destekleri ya da potasyum düzeylerini artırabilen başka ilaçlarla (heparin vb.) birlikte kullanımı dikkatleve potasyum düzeyinin sık takibiyle yapılmalıdır.
Renal arter stenozu olan hastalar:
Tek taraflı veya çift taraflı renal arter stenozu olan, soliter böbrekte stenoz görülen hastalarda kan üresi ve serum kreatinini artabileceğinden, Exforge bu tip hastalardahipertansiyon tedavisinde dikkatle kullanılmalıdır.
Tek ya da çift taraflı renal arter stenozu bulunan hipertansiyon hastalarında ADE inhibitörleri ile yürütülen çalışmalarda kan üre azotu ve serum kreatinin düzeylerindeartış bildirilmiştir. Tek taraflı renal arter stenozu bulunan 12 hastadaki 4 günlük birvalsartan klinik çalışmasında serum kreatininde veya kan üre azotunda anlamlı artışlargözlemlenmemiştir. Tek ya da çift taraflı renal arter stenozu bulunan hastalarda uzunsüreli valsartan kullanımı bulunmamaktadır ancak diğer ADE inhibitörleri ile görülenebenzer bir etkisi olabileceği öngörülmelidir.
Böbrek yetmezliği olan hastalar:
Hafiften ortaya değişen düzeylerde böbrek yetmezliği olan hastalarda (GFR > 30 ml/dak/1.73 m2) doz ayarlaması gerekli değildir. Orta şiddetteki böbrek yetmezliğindepotasyum ve kreatinin düzeylerinin izlenmesi önerilir.
Böbrek transplantasyonu yapılmış hastalar:
Bugüne kadar, geçmişte böbrek transplantasyonu geçiren hastalarda güvenli EXFORGE kullanımıyla ilgili deneyim yoktur.
Karaciğer yetmezliği olan hastalar:
Valsartan, daha çok değişmeden safra yoluyla elimine edilirken, amlodipin yoğun bir şekilde karaciğerde metabolize olmaktadır. EXFORGE, karaciğer yetmezliği ya daobstrüktif safra bozuklukları bulunan hastalara uygulanırken özellikle dikkatliolunmalıdır.
Kolestazı olmaksızın hafiften ortaya değişen düzeylerde karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda önerilen en yüksek doz 80 mg valsartandır.
Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:
Duyarlı kişilerde özellikle bu sistemi etkileyecek kombinasyon kullanımlarında hipotansiyon, senkop, inme, hiperkalemi ve renal fonksiyonlarda değişiklikler (akutrenal yetmezlik dahil) rapor edilmiştir. RAAS'ın dual blokajına yol açtığından ARB yada ADE inhibitörlerinin aliskiren ile birlikte kullanımı önerilmemektedir. AliskireninARB'ler ya da ADE inhibitörleri ile beraber kullanımı diyabetes mellitus veya böbrekyetmezliği (GFR < 60 ml/dak/1.73 m² ) olan hastalarda kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.3).
Anjiyoödem:
Valsartan ile tedavi edilen hastalarda larinks ve glotiste, solunum yolu tıkanıklığına neden olan şişlikler ve/veya yüz, dudaklar, farinks ve/veya dilde şişliği de içerenanjiyoödem bildirilmiştir; bu hastalardan bazıları daha önce ADE inhibitörlerini deiçeren diğer ilaçlarla anjiyoödem yaşamıştır. Exforge anjiyoödem gelişen hastalardaderhal bırakılmalı ve tekrar uygulanmamalıdır.
Primer hiperaldosteronizm:
Primer bir hastalıktan dolayı renin-anjiyotensin sistemleri etkilenmiş olan primer hiperaldosteronizmli hastalar bir anjiyotensin II antagonisti olan valsartan ile tedaviedilmemelidir.
Kalp yetmezliği/post-miyokard enfarktüsü görülen hastalar:
Duyarlı kişilerde renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin inhibisyonunun bir sonucu olarak böbrek fonksiyonlarında değişiklikler beklenebilir. Böbrek fonksiyonu, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin aktivitesine göre değişebilen ağır kalp yetmezliğinesahip hastalarda (örn., şiddetli konjestif kalp yetmezliği olan hastalar), anjiyotensindönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri ve anjiyotensin reseptör antagonistleriyle tedavi,oligüri ve/veya ilerleyici azotemi ve (nadiren) akut böbrek yetmezliği ve/veya ölüm ileilişkilendirilmiştir. Kalp yetmezliği veya post-miyokard enfarktüsü görülen hastalarındeğerlendirmesi renal fonksiyon değerlendirmesini içermelidir Valsartan ile de benzersonuçlar bildirilmiştir.
İskemik olmayan etiyolojiye sahip, genel olarak, amlodipin dahil kalsiyum kanalı blokeörleri ciddi konjestif kalp yetmezliği (NYHA (New York Kalp Birliği Sınıflaması)III ve IV kalp yetmezliği) olan hastalarda amlodipin ile yapılan uzun-süreli, plasebokontrollü bir çalışmada (PRAISE), plasebo ile karşılaştırıldığında kalp yetmezliğindekikötüleşme sıklığı bakımından anlamlı bir farklılık olmamasına rağmen amlodipin,pulmoner ödem bildirimlerinde artış ile ilişkilendirilmiştir.
Akut miyokard enfarktüsü görülen hastalar
Özellikle şiddetli obstrüktif koroner arter hastalığı olan hastalarda amlodipinin başlatılması veya dozunun artırılmasını takiben anjinde kötüleşme ve akut miyokardenfarktüsü gelişebilir.
Aort ve mitral kapak stenozu, obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopatisi olan hastalar Tüm diğer vazodilatatörlerle olduğu gibi, aort ya da mitral kapak stenozu veya obstrüktifhipertrofik kardiyomiyopati şikayeti bulunan hastalarda amlodipin kullanırken özeldikkat gösterilmelidir.
EXFORGE ile hipertansiyon dışı hasta popülasyonu üzerinde çalışma yapılmamıştır. Laboratuvar bulguları:
Valsartan/amlodipin ile tedavi edilen çok az sayıda hipertansif hastada başlangıca kıyasla laboratuvar testlerinde belirgin değişiklikler saptanmıştır. Plasebo grubuna (%4.5) kıyasla amlodipin/valsartan (% 5.5) ve valsartan monoterapisi (% 5.5) gruplarındabiraz daha yüksek kan üre nitrojeni saptanmıştır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Amlodipin ile bağlantılı etkileşimler:
Birlikte kullanımları dikkat gerektirenler:
CYP3A4 inhibitörleri:
Yaşlı hipertansiyon hastalarında 180 mg'lık günlük dozda diltiazemin 5 mg amlodipin ile eşzamanlı olarak uygulanması amlodipine sistemik maruziyette 1.6 katlık bir artışlasonuçlanmıştır. Ancak, güçlü CYP3A4 inhibitörleri (örn., ketokonazol, itrakonazolritonavir,amlodipinin plazma konsantrasyonlarını diltiazemden daha yüksek bir boyutaartırabilir. Bu nedenle amlodipin ve CYP3A4 inhibitörleri eşzamanlı olarakuygulanırken dikkat gösterilmelidir.
CYP3A4 enzim indükleyicileri (antikonvülsan ajanlar [örn. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, fosfenitoin, primidon], rifampisin, Hypericum perforatum):
CYP3A4 indükleyicilerinin amlodipin üzerindeki kantitatif etkilerine ilişkin bilgi mevcut değildir. Birlikte uygulama amlodipinin plazma konsantrasyonlarının azalmasınaneden olabilir. Amlodipin CYP3A4 indükleyicileri ile eşzamanlı olarak kullanıldığındahastalar yeterli klinik etki açısından yakından takip edilmelidir.
Simvastatin:
10 mg amlodipin ve 80 mg simvastatin ile çoklu dozların eşzamanlı olarak uygulanması, simvastatin maruziyetinde tek başına simvastatine kıyasla %77'lik bir artışlasonuçlanmıştır. Amlodipin kullanan hastalarda simvastatin dozunun günde 20 mg ilekısıtlanması önerilmektedir.
Birlikte kullanımları göz önünde bulundurulacaklar:
Diğer:
Klinik etkileşim çalışmalarında, amlodipinin atorvastatin, digoksin, varfarin ve siklosporinin farmakokinetiklerini etkilemediği görülmüştür.
Valsartan ile bağlantılı etkileşimler:
Birlikte kullanımları önerilmeyenler:
Lityum:
ADE inhibitörleri ya da anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile birlikte kullanımı sırasında serum lityum konsantrasyonlarında geri dönüşümlü artışlar ve toksisitebildirilmiştir. Bu nedenle, birlikte kullanım sırasında serum lityum düzeylerinindikkatlice takip edilmesi önerilir. Ayrıca bir diüretik de kullanılıyor ise, lityumtoksisitesi riskinin Exforge ile daha da artabileceği varsayılmaktadır (bkz. Bölüm 4.4).
Potasyum tutucu diüretikler, potasyum katkıları, potasyum içeren tuz katkıları ve potasyum düzeylerini artırabilecek diğer maddeler:
Eğer valsartan ile kombine olarak potasyum düzeylerini etkileyebilecek bir tıbbi ürünün reçetelenmesi gerekirse, potasyum düzeylerinin takip edilmesi önerilir.
Aliskiren ile birlikte kullanım:
ARB ya da ADE inhibitörlerinin aliskirenle kullanımı diyabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFR < 60 ml/dak/1.73 m² ) olan hastalarda kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.3ve 4.4).
Birlikte kullanım sırasında dikkat edilmesi gerekenler:
Selektif COX-2 inhibitörleri, asetilsalisilik asit (3 gr/gün) dahil olmak üzere steroid yapıda olmayan antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ'ler) ve selektif olmayan NSAİİ'ler:
Anjiyotensin II antagonistleri NSAİİ'lerle birlikte uygulandığında antihipertansif etki zayıflayabilir. Ayrıca anjiyotensin II antagonistleriyle NSAİİ'lerin birlikte kullanılmasıböbrek fonksiyonunda kötüleşmeye ve serum potasyumunda yükselme riskinde artışaneden olabilir. Bu nedenle, tedavinin başında böbrek fonksiyonunun takip edilmesi vehastanın uygun şekilde hidrate edilmesi önerilir.
Taşıyıcılar:
İnsan karaciğer dokusu ile yapılan

in vitro

çalışmalardan elde edilen bulgular, valsartanın hepatik alım taşıyıcısı OATP1B1 ve hepatik akış taşıyıcısı MRP2'nin birsubstratı olduğunu göstermiştir. Alım taşıyıcısı (rifampin, siklosporin) veya akıştaşıyıcısı (ritonavir) inhibitörleri ile eşzamanlı uygulama valsartana sistemik maruziyetiartırabilir.
Diğer:
Valsartan tekbaşına tedavi olarak kullanıldığında şu ilaçlarla klinik anlama sahip ilaç etkileşimleri saptanmamıştır:simetidin, varfarin, furosemid, digoksin, atenolol,
indometazin, hidroklorotiyazid, amlodipin, glibenklamid.
Kombinasyon kullanımla yaygın görülen ilaç etkileşimleri:
EXFORGE ve diğer tıbbi ürünlerle ilaç etkileşimi çalışmaları yapılmamıştır.
Birlikte kullanımları göz önünde bulundurulacaklar:
Diğer antihipertansif ajanlar:
Yaygın olarak kullanılan antihipertansif ajanlar (örn. alfa blokörler, diüretikler) ve hipotansif advers etkilere yol açabilen diğer tıbbi ürünler (örn. trisiklik antidepresanlar,benign prostat hiperplazisi tedavisi için kullanılan alfa blokörler) kombinasyonunantihipertansif etkisini artırabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara iliskin ek bilgiler mevcut değildir.
Pediyatrik popülasyon: Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D'dir.
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda planlanmış bir gebelikten önce uygun bir alternatif tedaviye geçilmelidir.

Gebelik dönemi

Doğrudan RAAS üzerinde etki gösteren tüm ilaçlarla olduğu gibi, Exforge de gebelik sırasında kullanılmamalıdır (bkz., bölüm 4.3).
Amlodipin/valsartanın gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.
Anjiyotensin II antagonistlerinin etki mekanizmasına bağlı olarak, fetüs için bir risk olduğu göz ardı edilemez. İkinci ve üçüncü trimesterlerde gebe kadınlara valsartan gibianjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörlerinin (renin-anjiyotensin-aldosteronsistemi (RAAS) üzerinde etkili spesifik bir ilaç sınıfı) uygulanmasının gelişmekte olanfetüste hasar ya da ölüme neden olduğu bildirilmiştir. Buna ek olarak, retrospektifverilerde, ADE inhibitörlerinin gebeliğin birinci trimesteri sırasında kullanılması olasıbir doğum hasarı riski ile ilişkilidir.
Gebe kadınlar kazayla valsartan aldıklarında spontan düşük, oligohidramnios ve yenidoğanda böbrek disfonksiyonu bildirilmiştir.
Gebe kadınlarda amlodipin ile yeterli klinik çalışma verileri mevcut değildir. Amlodipin ile yapılan hayvan çalışmaları, 10 mg'lık önerilen maksimum dozun 8 katı dozda üremetoksisitesi göstermiştir (bkz., bölüm 5.3). İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir.Eğer tedavi sırasında gebelik saptanırsa EXFORGE mümkün olan en kısa süredebırakılmalıdır.

Emzirme Dönemi

Valsartan ve/veya amlodipinin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda valsartan, emziren sütüne geçmektedir.Bunedenle, emziren kadınların Exforge kullanmamaları ya emzirmeyi bırakmaları ya datedaviyi kesmeleri gerekmektedir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Amlodipin ve valsartanın üreme yeteneği üzerine etkisi bilinmemektedir.
Sıçanlarda yapılan çalışmalar amlodipin ve valsartanın fertilite üzerinde herhangi bir etkisi olmadığını göstermiştir (bkz., bölüm 5.3)

4.7. Araç ve makina kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makina kullanımı üzerindeki etkiler açısından çalışma yapılmamıştır. Araba sürerken ya da makina kullanırken bazen baş dönmesi ya da bitkinlik olabileceği dikkatealınmalıdır. Doktorların, hastaları bu yönde uyarmaları gerekir.

4.8. İstenmeyen etkiler

EXFORGE'nın güvenliliği, 2.613'ü amlodipin ile kombine olarak valsartan alan toplam 5.175 hastanın katıldığı beş kontrollü klinik çalışmada değerlendirilmiştir.
Advers ilaç reaksiyonları veya tecrübe edilmiş advers etkiler aşağıdaki sıklık derecesine göre listelenmiştir.
Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100, < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1000, < 1/100); seyrek (> 1/10000, < 1/1000), çok seyrek (< 1/10000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).
Her sıklık grubu içinde advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasıyla dizilmiştir.
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Yaygın: Nazofarenjit, influenza.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Aşırı duyarlılık.

Psikiyatrik hastalıklar

Seyrek: Anksiyete.

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Başağrısı.
Yaygın olmayan: Baş dönmesi, somnolans, postüral baş dönmesi, parestezi.

Göz hastalıkları

Seyrek: Görme bozukluğu.

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Vertigo.
Seyrek: Tinnitus.

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Taşikardi, çarpıntılar.
Seyrek: Senkop.
Vasküler hastalıklar
Yaygın olmayan: Ortostatik hipotansiyon.
Seyrek: Hipotansiyon.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın olmayan: Öksürük, faringolaringeal ağrı.

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Diyare, bulantı, abdominal ağrı, konstipasyon, ağız kuruluğu.
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Yaygın olmayan: Döküntü, eritem.
Seyrek: Hiperhidroz, eksantem, prurit.
Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları
Yaygın olmayan: Eklem şişmesi, sırt ağrısı, artralji.
Seyrek: Kas spazmı, ağırlık hissi.
Böbrek ve idrar hastalıkları
Seyrek: Pollakiüri, poliüri.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Ödem, çukur ödem, yüz ödemi, periferik ödem, fatig, kızarma, asteni, sıcak basması.

Genito-üriner sistem bozuklukları

Seyrek: Erektil disfonksiyon.
Kombinasyon ile ilgili ek bilgi:
Amlodipinin bilinen bir etkisi olan periferik ödem, tek başına amlodipin alanlara kıyasla amlodipin/valsartan kombinasyonu alan hastalarda genellikle daha düşük bir sıklıktagözlemlenmiştir. Çift-kör, kontrollü klinik çalışmalarda, doza göre periferik ödem sıklığıaşağıdaki şekilde olmuştur:

Periferik ödem yaşayan hastaların %'si		Valsartan (mg)
		0	40	80	160	320
Amlodipin (mg)	0	3.0	5.5	2.4	1.6	0.9
	2.5	8.0	2.3	5.4	2.4	3.9
	5	3.1	4.8	2.3	2.1	2.4
	10	10.3	-	-	9.0	9.5

Tüm dozlara göre amlodipin/valsartan kombinasyonu ile ortalama periferik ödem sıklığı

%

5.1 olmuştur.
Çift-kör, aktif-kontrollü ya da plasebo-kontrollü tamamlanan klinik çalışmalarda, peripheral ödem görülme sıklığı kombinasyon ile tedavi edilen hastalarda (%5.8)amlodipin ile monoterapi şeklinde tedavi edilen hastalara (%9) oranla istatistiki olarakdaha azdır.
Laboratuvar bulguları:
Valsartan/amlodipin ile tedavi edilen çok az hastanın laboratuvar test sonuçlarında başlangıç değerine göre dikkate değer değişiklikler görülmüştür. Plasebo grubu (%4.5)ile karşılaştırıldığında kan üre nitrojeninde dikkate değer artışın insidansı çok az dahayüksek olmuştur: amlodipin/valsartan kullanımı ile %5.5 ve valsartanın tek başınakullanımı ile %5.5.
Her bir bileşen hakkında ilave bilgi:
Klinik çalışmalarda ya da pazarlama sonrası periyot sırasında gözlenmemiş olsa da, her bir bileşen (amlodipin ya da valsartan) ile daha önce bildirilmiş olan advers reaksiyonlar,EXFORGE'un da potansiyel istenmeyen etkileri olabilir.
Amlodipin:
Klinik çalışmalarda amlodipin monoterapisiyle çalışma ilacıyla nedensel ilişkisinden bağımsız olarak bildirilmiş olan ilave advers deneyimler şu şekildedir:
Amlodipin klinik çalışmaları oldukça değişken koşullar altında yürütüldüğünden, bir ilaca ilişkin klinik çalışmalarda gözlenen advers deneyim oranları diğer ilaca ilişkinklinik çalışmalardaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlenenoranları yansıtamayabilir.
Yaygın olmayan advers olaylar; kusma, alopesi, değişen bağırsak alışkanlıkları, dispepsi, dispne, rinit, gastrit, gingiva hiperplazisi, jinekomasti, hiperglisemi, empotans,idrar yapma sıklığında artış, idrar çıkma bozukluğu, noktüri lökopeni, keyifsizlik, ruhhalinde değişiklikler, miyalji, periferal nöropati, pankreatit, hepatit, trombositopeni,vaskülit, anjiyoödem ve eritema multiforme, şaşılık, uykusuzluk, titreme, hipoestezi,disguzi, kellik, purpura, deri renginde bozulma, ışığa duyarlılık, kas ağrısı, ağrı,halsizlik, göğüs ağrısı, kilo kaybı, kilo artışı olmuştur.
Çok seyrek görülen advers olaylar olarak kolestatik sarılık, AST ve ALT enzimlerinde artış, purpura, deri döküntüsü, kaşıntı, trombositopeni, lökositopeni, alerjik reaksiyonlar,hiperglisemi, periferik nöropati, hipertoni, aritmi, bradikardi, atrial fibrilasyon,ventriküler taşikardi, miyokard enfarktüsü, vaskülit, pankreatit, gastrit, dişeti büyümesi,anjiyoödem, ürtiker, eritem multiforme, Steven Johnson sendromu gelişebilir.Ekstrapiramidal sendromun istisnai durumları raporlanmıştır.
Valsartan:
Hipertansiyon endikasyonu ile klinik çalışmalar, pazarlama sonrası deneyim ve laboratuar bulguları sistem organ sınıfına göre aşağıda sunulmaktadır:
Pazarlama sonrası deneyim ve laboratuar bulgularında bildirilen tüm ADR'ler için, bir ADR sıklığını uygulamak mümkün değildir ve bu nedenle bunlardan “bilinmeyen”sıklıkta olarak bahsedilmektedir.
Sıklığı bilinmeyen yan etkiler; hemoglobinde azalma, hematokritte azalma, nötropeni, trombositopeni, serum hastalığı dahil aşırı duyarlılık, serum potasyumunda artış,vaskülit, serum bilirubinde artış dahil karaciğer fonksiyonunda artış, renal yetmezlik vebozukluk, serum kreatininde artış kas ağrısı anjiyoödem durumları rapor edilmiştir.
Hipertansiyon hastalarında yapılan klinik çalışmalar sırasında çalışma ilacı ile nedensel ilişkiden bağımsız olarak şu olaylar da gözlenmiştir: uykusuzluk, libidoda azalma,farenjit, rinit, sinüzit, üst solunum yolu enfeksiyonu, viral enfeksiyonlar.

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

EXFORGE ile henüz doz aşımı deneyimi yoktur. Valsartan ile majör doz aşımı semptomu muhtemelen baş dönmesi ile birlikte olan belirgin hipotansiyondur.
Amlodipin ile doz aşımı aşırı periferik vazodilatasyon ve muhtemelen refleks taşikardisi ile sonuçlanabilir. Ölümcül sonuçla şoka kadar ve bu da dahil belirgin ve potansiyelolarak uzamış sistemik hipotansiyon bildirilmiştir. Amlodipin doz aşımındankaynaklanan klinik olarak belirgin hipotansiyon sık kardiyak ve respiratuar fonksiyontakibi, uzuvları yüksekte tutma ve dolaşımdaki sıvı hacmi ile idrar çıkışına dikkat etmeyiiçeren aktif kardiyovasküler destek gerektirir.
Vasküler tonüs ve kan basıncının düzeltilmesinde, kullanımı için kontrendikasyon söz konusu olmadığı sürece bir vazokonstriktör yardımcı olabilir.
Eğer alım yakın zamanlı ise kusmanın uyarılması ya da gastrik lavaj düşünülebilir. Sağlıklı gönüllülere amlodipin alımından hemen sonra ya da iki saat içinde verilen aktifkarbonun, amlodipin emilimini anlamlı biçimde azalttığı gösterilmiştir.
İntravenöz kalsiyum glukonat, kalsiyum kanalı blokajının etkilerinin tersine çevrilmesinde faydalı olabilir.
Hem valsartanın, hem de amlodipinin hemodiyaliz ile uzaklaştırılması mümkün değildir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II antagonistleri (valsartan), dihidropiridin türevleriyle (amlodipin) kombinasyonlar
ATC Kodu: C09DB01
EXFORGE, esansiyel hipertansiyonu olan hastalarda kan basıncını kontrol için birbirini tamamlayıcı mekanizmalara sahip iki antihipertansif bileşiği kombine etmektedir:amlodipin, kalsiyum antagonistleri sınıfı, valsartan ise anjiyotensin II (Ang II)antagonisti sınıfı ilaçlara dahildir. Bu maddelerin kombinasyonu, additif birantihipertansif etki oluşturarak, her bir bileşenin tek başına sağladığından daha fazla kanbasıncı düşüşü oluşturur.
Amlodipin:
EXFORGE'un amlodipin bileşeni, kalsiyum iyonlarının membranlardan kalp ve damar düz kaslarına girişini inhibe eder. Amlodipinin antihipertansif etki mekanizması damardüz kasında doğrudan gevşetici etki göstermesi ve buna bağlı olarak da periferikvasküler direncin düşmesi ve kan basıncının azalması şeklindedir. Deneysel verileramlodipinin hem dihidropiridin hem de dihidropiridin olmayan bağlanma alanlarınabağlandığını düşündürmektedir. Kalp kası ve damar düz kasının kasılma süreçleri,ekstrasellüler kalsiyum iyonlarının spesifik iyon kanalları aracılığıyla bu hücrelerin içinegirmesine bağlıdır.
Hipertansiyonu olan hastalara terapötik dozlarda uygulandıktan sonra, amlodipin, ayakta ve yatar pozisyondaki kan basıncında azalmaya neden olan bir vazodilatasyon oluşturur.Kronik dozlamada, kan basıncındaki bu düşüşlere kalp hızı ya da plazma katekolamindüzeylerinde anlamlı bir değişim eşlik etmez.
Plazma konsantrasyonları, hem genç hem de yaşlı hastalarda etkiyle ilişkilidir.
Normal böbrek fonksiyonu olan hipertansif hastalarda, amlodipinin terapötik dozları renal vasküler dirençte bir azalma ve glomerüler filtrasyon hızında bir artış oluşturmuş,filtrasyon fraksiyonu ya da proteinüride bir değişiklik olmadan etkin renal plazma akışısağlamıştır.
Amlodipin ile tedavi edilen ve normal ventrikül fonksiyonuna sahip hastalarda istirahat ve egzersiz (ya da hız denetimi) sırasındaki hemodinamik kardiyak fonksiyon ölçümleridiğer kalsiyum kanal blokörleriyle olduğu gibi, dP/dt ya da sol ventrikül diyastol sonubasıncı ya da hacmi üzerinde anlamlı bir etki oluşturmadan, genellikle kardiyak indeksteküçük bir artışa neden olmuştur. Hemodinamik çalışmalarda, amlodipin, insanlara betablokörlerle birlikte verilse dahi, sağlıklı hayvan ve insanlarda terapötik doz aralığındaverildiğinde, bir negatif inotropik etki oluşturmamıştır.
Amlodipin, sağlıklı hayvan ve insanlarda sinoatriyal nodal fonksiyonu ya da atriyoventriküler iletiyi değiştirmez. Amlodipinin, hipertansiyon ya da anginası olan
hastalara beta blokörlerle kombine olarak verildiğiklinikçalışmalarda
elektrokardiyografik parametreler üzerinde advers etkiler ortaya çıkmamıştır.
Amlodipinin kronik stabil angina, vazospastik angina ve anjiyografik olarak belgelenmiş koroner arter hastalığı bulunanlarda yararlı etkilere sahip olduğu kanıtlanmıştır.
Valsartan:
Valsartan, oral olarak aktif, güçlü ve spesifik bir anjiyotensin II reseptör antagonistidir. Selektif olarak, anjiyotensin II'nin bilinen etkilerinden sorumlu AT1 reseptör alttipiüzerinde etkili olur. Valsartan ile AT1 reseptörü blokajının ardından artan plazmaanjiyotensin II düzeyleri, AT1 reseptörünün etkisini dengeliyor gibi görünenbloklanmamış AT2 reseptörünü uyarabilir. Valsartan, AT1 reseptöründe herhangi birkısmi agonist aktivite oluşturmaz ve AT2 reseptörüne kıyasla AT1 reseptörü için dahagüçlü bir affiniteye (yaklaşık 20.000 kat) sahiptir.
Valsartan, anjiyotensin I'i anjiyotensin II'ye dönüştüren, bradikinini degrade eden ve aynı zamanda kininaz II olarak da bilinen ADE'yi inhibe etmez. ADE üzerinde etkiolmadığı ve bradikinin ya da P maddesininde artış olmadığı için, anjiyotensin IIantagonistlerinin öksürük ile ilişkili olma olasılığı yoktur. Valsartanın bir ADEinhibitörüyle karşılaştırıldığı klinik çalışmalarda, kuru öksürük sıklığı bir ADEinhibitörüyle tedavi edilenlere kıyasla valsartan ile tedavi edilen hastalarda anlamlıbiçimde (p < 0.05) daha düşük olmuştur (sırasıyla % 7.9'a karşı % 2.6). ADE inhibitörütedavisi sırasında kuru öksürük öyküsü olan hastalarla yapılan bir klinik çalışmada,valsartan alan çalışma deneklerinin %19.5'i ve bir tiyazid diüretiği alanların % 19'uöksürük yaşarken, bu oran bir ADE inhibitörüyle tedavi edilenlerde % 68.5 olmuştur(p < 0.05). Valsartan kardiyovasküler düzenleme açısından önemli olduğu bilinen başkahormon reseptörlerine ya da iyon kanallarına bağlanmaz ya da onları bloke etmez .
Hipertansiyonu olan hastalara valsartan verilmesi nabız hızını etkilemeden kan basıncında azalma sağlar.
Çoğu hastada, tek oral dozun uygulanmasından sonra, antihipertansif aktivite 2 saat içinde başlar ve kan basıncındaki pik azalmaya 4-6 saat içinde ulaşılır. Uygulamadansonra antihipertansif etki 24 saat devam etmektedir. Tekrarlanan uygulamalar sırasında,herhangi bir dozla kan basıncındaki maksimum azalmaya genellikle 2-4 hafta içindeulaşılmakta ve bu etki uzun vadeli tedavi sırasında devam etmektedir. Valsartanın anikesilmesi rebound hipertansiyona ya da başka advers klinik olaylara neden olmamıştır.
Valsartanın, kronik kalp yetmezliği olan hastalarda (NYHA sınıf II-IV) hastane yatışlarını anlamlı biçimde azalttığı gösterilmiştir. Bir ADE inhibitörü ya da bir betablokör almayan hastalarda yarar çok daha fazla olmuştur. Valsartanın ayrıca miyokardinfarktüsü sonrasında sol ventrikül disfonksiyonu ya da sol ventrikül yetmezliği olanklinik açıdan stabil hastalarda kardiyovasküler mortaliteyi azalttığı gösterilmiştir.
Amlodipin/Valsartan:
İki plasebo kontrollü çalışmada, 1400'ün üzerinde hipertansif hasta günde bir kez EXFORGE almıştır. Kombinasyonun tek bir dozunun antihipertansif etkisi 24 saatboyunca sürmüştür.
Hafiften ortaya değişen düzeyde komplikasyonu olmayan esansiyel hipertansiyonlu erişkinler (oturur durumda ortalama diyastolik kan basıncı > 95 ve < 110 mmHg)katılmıştır. Yüksek kardiyovasküler risk altındaki hastalar (kalp yetmezliği, tip I ve zayıfkontrol altında tip II diyabet ve bir yıl içinde miyokard infarktüsü ya da inme öyküsü)hariç tutulmuştur.
Amlodipin ve valsartan kombinasyonu terapötik doz aralığında kan basıncında dozla ilişkili additif azalma sağlamaktadır. Kombinasyonun tek bir dozunun antihipertansifetkisi 24 saat süreyle devam etmiştir.
EXFORGE (amlodipin besilat/valsartan), diyastolik kan basıncı > 95 mmHg ve < 110 mmHg olan hipertansif hastaların katıldığı 2 plasebo kontrollü çalışmada incelenmiştir.İlk çalışmada (başlangıç kan basıncı 153/99 mmHg), 5/80 mg, 5/160 mg ve 5/320 mgdozlarındaki EXFORGE kan basıncını 20-23/14-16 mmHg düşürürken plasebo ile budüşüş 7/7 mmHg olmuştur. İkinci çalışmada (başlangıç kan basıncı 157/99 mmHg),10/160 mg ve 10/320 mg dozlarındaki EXFORGE, kan basıncını 28/18-19 mmHgdüşürürken plasebo ile bu düşüş 13/9 mmHg olmuştur.
Çok merkezli, randomize, çift-kör, aktif kontrollü, paralel gruplu bir çalışma, valsartan 160 mg ile uygun bir kontrol sağlanamayan hastalardan, amlodipin/valsartan10 mg/160 mg ile tedavi edilenlerin

%

75'inde ve amlodipin/valsartan 5 mg/160 mg iletedavi edilenlerin ise % 62'sinde kan basıncının normale döndüğünü (çalışmanınsonunda oturur pozisyonda diyastolik KB <90 mmHg), valsartan 160 mg'da kalanhastalarda bu oranın % 53 olduğunu göstermiştir. Sadece valsartan 160 mg'da kalanhastalarla karşılaştırıldığında, amlodipin 10 mg ve 5 mg eklenmesi, sistolik/diyastolikkan basıncında fazladan sırasıyla 6.0/4.8 mmHg ve 3.9/2.9 mmHg azalma sağlamıştır.
Çok merkezli, randomize, çift-kör, aktif kontrollü, paralel gruplu bir çalışma, amlodipin 10 mg ile uygun bir kontrol sağlanamayan hastalardan, amlodipin/valsartan10 mg/160 mg ile tedavi edilenlerin % 78'inde kan basıncının normale döndüğünü(çalışmanın sonunda oturur pozisyonda diyastolik KB <90 mmHg), amlodipin 10 mg'dakalan hastalarda bu oranın % 67 olduğunu göstermiştir. Sadece amlodipin 10 mg'dakalan hastalarla karşılaştırıldığında, valsartan 160 mg eklenmesi, sistolik/diyastolik kanbasıncında fazladan sırasıyla 2.9/2.1 mmHg azalma sağlamıştır.
EXFORGE, ayrıca diyastolik kan basıncı > 110 mmHg ve < 120 mmHg olan 130 hipertansif hastanın katıldığı bir aktif kontrollü çalışmada çalışılmıştır. Bu çalışmada(başlangıç kan basıncı 171/113 mmHg) 5 mg/160 mg'lık bir EXFORGE doz rejiminin10 mg/160 mg şeklinde artırılması, oturur durumda kan basıncını 36/29 mmHgazaltırken, 10 mg/12.5 mg'lık lisinopril/hidroklorotiazid doz rejiminin 20 mg/12.5 mgolarak artırılması 32/28 mmHg azalma sağlamıştır.
İki uzun süreli takip çalışmasında EXFORGE'un etkisi bir yıl süresince devam etmiştir. EXFORGE'un aniden kesilmesi kan basıncında hızlı bir artışa neden olmamıştır.
Kan basıncı amlodipin ile yeterli derecede kontrol edilen ama kabul edilemez düzeyde ödem gelişen hastalarda, kombinasyon tedavisi daha az ödemle benzer kan basıncıkontrolü sağlayabilir.
EXFORGE, hipertansiyon dışında herhangi bir popülasyonda çalışılmamıştır. Valsartan miyokard infarktüsü sonrası hastalarında ve kalp yetmezliği bulunan hastalardaçalışılmıştır. Amlodipin, kronik stabil angina, vazospastik angina ve anjiyografik olarakbelgelenmiş koroner arter hastalığında çalışılmıştır.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

EXFORGE, oral olarak verildikten sonra, valsartan ve amlodipinin doruk plazma konsantrasyonlarına sırasıyla 3 ve 6-8 saat sonra ulaşılmaktadır. EXFORGE,'nın emilimhızı ve miktarı tek tabletler olarak verilen valsartan ve amlodipinin biyoyararlanımınaeşdeğerdir.
Amlodipin

Emilim:

Amlodipin, tek başına terapötik dozlarda oral olarak uygulandıktan 6-12 saat sonra doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşılmaktadır. Mutlak biyoyararlanımın

%%

80 arasında olduğu hesaplanmıştır. Amlodipinin biyoyararlanımı gıda alımındanetkilenmez.

Dağılım:

Dağılım hacmi yaklaşık 21 litre/kg'dır. Amlodipin ile yapılan

in vitro

çalışmalar, hipertansif hastalarda, dolaşımdaki ilacın yaklaşık % 97.5'inin plazma proteinlerinebağlandığını göstermiştir.

Biyotransformasyon:

Amlodipin, karaciğerde yoğun olarak (yaklaşık %90) inaktif metabolitlere metabolize olur.

Eliminasyon:

Amlodipinin plazmadan eliminasyonu bifaziktir ve terminal eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 30-50 saattir. Sabit durum plazma konsantrasyonlarına 7-8 gün sürekliuygulamadan sonra ulaşılmaktadır. Orijinal amlodipinin %10'u ve amlodipinmetabolitlerinin % 60'ı idrarla atılır.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

Amlodipin, doğrusal farmakokinetik sergiler.
Valsartan

Emilim:

Valsartan tek başına terapötik dozlarda oral olarak uygulandıktan 2-4 saat sonra doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşılmaktadır. Ortalama mutlak biyoyararlanım % 23'dür.Tok ve aç gruplardaki doz sonrası 8 saatlik plazma valsartan konsantrasyonları benzerolsa da, gıdalar, valsartan maruziyetini (EAA ile ölçüldüğü üzere) yaklaşık % 40 vedoruk plazma konsantrasyonunu (Cmaks) yaklaşık % 50azaltmaktadır. Bununla
birlikte, bu EAA azalmasına terapötik etkide klinik açıdan anlamlı bir azalma eşlik etmez ve bu nedenle valsartan aç ya da tok verilebilir.

Dağılım:

İntravenöz uygulamanın ardından valsartanın sabit durumdaki dağılım hacmi yaklaşık 17 litredir ve bu durum valsartanın dokulara yoğun biçimde dağılmadığını gösterir.
Valsartan başta serum albümini olmak üzere, serum proteinlerine yüksek oranda bağlanır (% 94-97).

Biyotransformasyon:

Valsartan, yüksek düzeyde dönüşüme uğramaz ve dozun sadece %20'si metabolit olarak saptanır. Plazmada, düşük konsantrasyonlarda olmak üzere (valsartan EAA değerinin %10'unundan az) bir hidroksi metaboliti saptanmıştır. Bu metabolit farmakolojik olarakinaktiftir.

Eliminasyon:

Valsartan, çoklu eksponansiyel eksilme kinetiği göstermektedir (tı/₂a <1 saat ve tı/₂ B yaklaşık 9 saat). Valsartan, öncelikle değişmeden feçesle (dozun yaklaşık % 83'ü) vedeğişmemiş ilaç olarak idrarla (dozun yaklaşık % 13'ü) atılır. İntravenöz uygulamanınardından, valsartanın plazma klerensi yaklaşık 2 litre/saat ve renal klerensi 0.62 litre/saat(toplam klerensin yaklaşık % 30'u) düzeyindedir . Valsartanın yarılanma ömrü 6 saattir.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

Valsartan, doğrusal farmakokinetik sergiler.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Amlodipinin farmakokinetiği, böbrek yetmezliğinden anlamlı biçimde etkilenmez. Farklı düzeylerde böbrek yetmezliği olan hastalarda, böbrek fonksiyonu (kreatininklerensi ile ölçülen) ile valsartana maruziyet (EAA ile ölçülen) arasında belirgin birilişki yoktur. Bu nedenle, hafiften ortaya değişen derecelerde böbrek yetmezliği bulunanhastalar alışılmış başlangıç dozunu alabilirler (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda amlodipin klerensi azalmıştır ve bunun sonucunda EAA yaklaşık %40-60 artar. Hafiften ortaya değişen düzeylerde kronik karaciğerhastalığı olanlardaki (EAA değerleriyle ölçülen) valsartana maruziyet, sağlıklıgönüllülere kıyasla (yaş, cinsiyet ve ağırlık açısından uygun) iki kat fazladır. Karaciğerhastalığı olanlarda dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin farmakokinetik veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Amlodipinin doruk plazma konsantrasyonlarına kadar geçen süre, yaşlılarda ve daha genç gönüllülerde benzerdir. Amlodipin klerensi, yaşlı hastalarda azalarak, EAA'da veeliminasyon yarılanma ömründe artışlara yol açma eğilimindedir.
Gençlerle karşılaştırıldığında, valsartana sistemik maruziyet biraz daha yüksektir, ancak bunun herhangi bir klinik anlamı olduğu gösterilmemiştir. Bu iki bileşen, genç ve yaşlıhastalarda eşit düzeyde iyi tolere edildiği için, normal doz rejimleri önerilir (bkz. Bölüm4.2). Doz artırımında dikkatli olunmalıdır.

Yaş, cinsiyet ve ırk:

Yaş, cinsiyet ve ırk EXFORGE'a yanıtı etkilememektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Amlodipin/ Valsartan:
Hayvan çalışmalarında gözlenen olası klinik ilgiye sahip advers reaksiyonlar şunlardır: Erkek sıçanlarda 160 mg valsartan ve 10 mg amlodipin klinik dozlarının yaklaşık 1.9(valsartan) ve 2.6 (amlodipin) katı maruziyette glandular mide enflamasyonuna ilişkinhistopatolojik belirtiler görülmüştür. Daha yüksek maruziyetlerde, hem dişiler hem deerkeklerde mide mukozasında aşınma ve ülserasyon gözlenmiştir. Benzer değişikliklertek başına valsartan grubunda da görülmüştür (160 mg'lık klinik valsartan dozunun 8.511.0 katı maruziyet).
160 mg valsartan ve 10 mg amlodipin klinik dozlarının 8-13 (valsartan) ve 7-8 (amlodipin) katı maruziyette artmış insidans ve şiddette renal tübülerbazofili/hiyalinizasyon, dilatasyon ve silendirlerin yanı sıra interstisyel lenfositenflamasyonu ve arteriyolar medial hipertrofi bulunmuştur. Tek başına valsartangrubunda da benzer değişiklikler bulunmuştur (160 mg'lık klinik valsartan dozunun 8.511.0 katı maruziyet).
Sıçanda yapılan embriyo-fötal gelişim çalışmasında, 160 mg valsartan ve 10 mg amlodipin klinik dozlarının yaklaşık 12 (valsartan) ve 10 (amlodipin) katımaruziyetlerde artmış dilate üreter, malforme sternebra ve kemikleşmemiş ön patifalanksları not edilmiştir. Dilate üreter aynı zamanda tek başına valsartan grubunda dabulunmuştur (160 mg'lık klinik valsartan dozunun 12 katı maruziyet). Bu çalışmadamaternal toksisite açısından sadece orta şiddette belirtiler görülmüştür (vücut ağırlığındaorta şiddette azalma). Gelişimsel etkiler için etki gözlenmeyen düzey klinik maruziyetin3 (valsartan) ve 4 (amlodipin) katıdır (EAA'ya dayalı olarak).
Tekli bileşenler için mutajenisite, klastoj eni site veya karsinoj eni site kanıtları elde edilmemiştir.
Amlodipin:
Amlodipin için güvenlilik verileri hem klinik olarak hem de klinik dışında iyi bilinmektedir. Karsinojenisite çalışmaları, mutajenisite çalışmalarında ilgili bulgulargözlenmemiştir.
10 mg/kg/güne (50 kg'lık hasta ağırlığına dayalı olarak mg/m2 bazında 10 mg'lık maksimum önerilen insan dozunun 8 katı) varan dozlarda amlodipin ile tedavi edilensıçanların fertilitesi üzerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir (çiftleşmeden önceki 64gün boyunca erkekler ve 14 gün boyunca dişiler).Gebe sıçanlar ve tavşanlar majörorganogenezin ilgili periyotları sırasında 10 mg amlodipin/kg/güne varan dozlardaamlodipin maleat ile oral yolla tedavi edildiğinde teratojenisite veya embriyo/fetaltoksisite kanıtı tespit edilmemiştir. Ancak, doğum boyutu anlamlı olarak azalmış(yaklaşık %50 oranında) ve rahim içi ölü sayısı anlamlı olarak artmıştır (yaklaşık 5 kat).Amlodipinin sıçanlarda bu dozda hem gestasyon periyodunu hem de doğum süresiniuzattığı gösterilmiştir.
Amlodipin mutajenisite, klastojenisite, üreme performansı ve karsinojenisite için ayrı ayrı test edilmiş ve negatif bulgular elde edilmiştir.
Valsartan:
Valsartan mutajenisite, klastojenisite, üreme performansı ve karsinojenisite için ayrı ayrı test edilmiş ve negatif bulgular elde edilmiştir.
Çeşitli hayvan türlerinde yürütülen bir dizi klinik öncesi güvenlilik çalışmasında, insanlarda terapötik dozlarda valsartan kullanımım engelleyecek bulgular tespitedilmemiştir. Klinik öncesi güvenlilik çalışmalarında, yüksek valsartan dozları (200 ila600 mg/kg vücut ağırlığı), sıçanlarda eritrosit parametrelerinde bir azalma (eritrositler,hemoglobin, hematokrit) ve renal hemodinamikte değişiklik kanıtına (erkeklerde birmiktar yükselmiş plazma üresi ve renal tübül hiperplazisi ve bazofili) yol açmıştır.Sıçanlardaki bu dozlar (200 ve 600 mg/kg/gün) mg/m2 bazında maksimum önerileninsan dozunun yaklaşık 6 ila 18 katıdır (hesaplarda 320 mg/günlük bir oral doz ve 60kg'lık bir hasta varsayılmaktadır). Marmosetlerde benzer dozlarda, değişiklikler benzerolmakla birlikte özellikle artmış üre ve kreatinin içeren bir nefropati gelişimi yönündedeğişikliklerin görüldüğü böbrekte daha şiddetlidir. Her iki türde ayrıca renaljukstaglomerüler hücre hipertrofisi de gözlenmiştir. Tüm değişikliklerin valsartanınözellikle marmosetlerde uzamış hipotansiyona yol açan farmakolojik etkisindenkaynaklandığıkabuledilmiştir.İnsanlardaterapötik valsartandozlarında
jukstaglomerüler hücre hipertrofisinin bir ilgiye sahip olduğu görülmemektedir. Fareler, sıçanlar ve tavşanlarda yapılan embriyofetal gelişim çalışmalarında (Kısım II) sıçanlarda>200 mg/kg/günlük valsartan dozlarında ve tavşanlarda >10 mg/kg/günlük dozlardamaternal toksisite ile ilişkili fetotoksisite gözlenmiştir. Peri ve postnatal gelişimtoksisitesi (Kısım III) çalışmasında, son trimester ve laktasyon sırasında 600 mg/kgverilen sıçanların dölleri bir miktar azalmış sağkalım oranı ve bir miktar gelişimgecikmesi göstermiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristal sellüloz
Krospovidon
Kolloidal anhidroz silika
Magnezyum stearat
Hipromelloz
Makrogol 4000
Talk
Titanyum dioksit (E171)
Sarı demir oksit (E172 )
Kırmızı demir oksit (E172 )

6.2. Geçimsizlikler

Bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

Raf ömrü 36 aydır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.
Nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

PVC/PE/PVDC blister ambalaj içerisinde 28 film kaplı tablet

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir talimat yoktur.
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygunolarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Novartis Ürünleri 34912 Kurtköy - İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

238/27

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ:

İlk ruhsat tarihi:Ruhsat yenileme tarihi:10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ:

18