Sutent 37.5 Mg Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar » Antineoplastik İlaçlar (Kanser İlaçları) » Diğer Kanser İlaçları » Protein Kinaz İnhibitörleri » Sunitinib

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

SUTENT® 37.5 mg kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir kapsül 37.5 mg sunitinibe eşdeğer sunitinib malat içerir.

Yardımcı maddeler:

Kroskarmelloz sodyum 7.515 mg
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Sert jelatin kapsül
İki parçalı, opak baskılı, standart sarı, sert jelatin boyut 3 kapsüller, sarı ile turuncu arası renkte granül içerir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Gastrointestinal Stromal Tümör (GIST)
SUTENT imatinib mesilat tedavisine dirençli veya intoleran anrezektabl ve/veya metastatik gastrointestinal stromal tümörlerin (GIST) tedavisinde endikedir.
Metastatik Renal Hücreli Karsinom (mRHK)
SUTENT ilerlemiş ve/veya metastatik renal hücreli karsinom (mRHK) tedavisinde endikedir.
Pankreatik Nöroendokrin Tümör (pankreatik NET)
SUTENT, metastatik veya lokal ileri evrede olan, cerrahi tedavinin mümkün olmadığı iyi differansiye, Ki-67 indeksi 5 ve altında bulunan, RECIST kriterlerine göre hastalıkprogresyonunun bulunduğu, somastatin ve bir sıra kemoterapi uygulanmış olanpankreatik nöroendokrin tümörlerin (pankreatik NET) tedavisinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi kanser ilaçlarını uygulama konusunda tecrübeli bir hekim tarafından başlatılmalıdır.
GIST ve mRHK için; önerilen SUTENT dozu 4 hafta kesintisiz günde 50 mg ağızdan alınarak ve daha sonra 2 hafta ara vermek suretiyle 6 haftalık kürü tamamlayacakşekildedir.
Pankreatik NET için SUTENT'in önerilen dozu; planlı bir ara verme dönemi olmaksızın günde bir kez oral yolla 37.5 mg'dır.
GIST ve mRHK için, 12.5 mg'lık artış veya azaltmalarla doz modifikasyonları bireysel güvenlilik ve tolerabiliteye bağlı olarak uygulanabilir. Günlük dozlar 25 mg'ın altınadüşmemeli ve 75 mg'ı geçmemelidir.
Bireysel güvenlilik ve tolere edilebilirlik göz önüne alınarak, pankreatik NET için 12.5 mg'lık adımlarla doz ayarlaması yapılabilir. Faz 3 pankreatik NET çalışmasındauygulanan maksimum doz günde 50 mg olmuştur.
Bireysel güvenlilik ve tolerabiliteye bağlı olarak doza ara vermek gerekebilir.
Rifampisin gibi kuvvetli CYP3A4 (sitokrom P) indükleyici ile birlikte SUTENT kullanımından sakınılmalıdır. Eğer kullanılması gerekiyorsa, kullanan hastalarda dozun12.5 mg'lık miktarlarla (GIST ve mRHK için günde 87.5 mg'a kadar veya pankreatikNET için günde 62.5 mg'a kadar) artırılması gerekebilir. Klinik yanıt ve tolerabilitedikkatle izlenmelidir. Ketokonazol gibi CYP3A4 inhibitörü ile birlikte SUTENTkullanımından sakınılmalıdır. Eğer birlikte kullanılması mutlaka lazımsa kullananhastalarda tolerabilite ve/veya klinik yanıta bağlı olarak SUTENT dozu 12,5 mg'lıkkademelerle GIST ve mRHK için günlük minimum 37,5 mg'a veya pankreatik NETiçin günde 25 mg'a düşürülebilir. Eşzamanlı ilaç seçiminde CYP3A4'ü indükleyici veyainhibe edici potansiyeli çok düşük olan veya hiç olmayan alternatif ilaçlardüşünülmelidir.
Uygulama şekli:
SUTENT, aç karnına veya yemekle beraber, oral olarak alınabilir.
Bir doz atlandıysa hastaya ilave doz verilmemelidir. Hasta bir sonraki gün önerilen normal doz ile devam etmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Orta-ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda veya hemodiyalize giren son dönem böbrek yetmezliği hastalarına sunitinib verilirken başlangıç doz ayarlaması gereklideğildir. Takip eden dozlar güvenlilik ve tolerabiliteye göre ayarlanmalıdır.
Hafif (Child-Pug Class A) ve orta (Chid-Pugh Class B) karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Ciddi (Child-Pugh Class C) karaciğeryetersizliği olan hastalarda çalışma yapılmamıştır. (Bölüm 5.2'ye bakınız.) Bu nedenleşiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda sunitinib kullanımı ile ilgili bir öneridebulunulamamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

SUTENT'in 18 yaşın altındaki hastalardaki güvenlilik ve etkililiği değerlendirilmemiştir, veri mevcut değildir.
Bu popülasyonda SUTENT kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

SUTENT'e ait klinik çalışmalardaki hastaların yaklaşık %34'ünün yaşı 65 veya üzeridir. Genç ve yaşlı hastalar arasında güvenlilik ve etkililik açısından herhangi bir anlamlıfark gözlenmemiştir.

4.3 Kontrendikasyonlar

Sunitinib malat veya SUTENT kapsülleri bileşenlerinden herhangi birine aşırı hassasiyeti olan hastalarda kontrendikedir. (bkz. Bölüm 6.1)

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

SUTENT başka ilaçlarla birlikte uygulandığında ilaç etkileşimi meydana gelebilir (bkz. Bölüm 4.5).
CYP3A4 inhibitörleriyle birlikte uygulandığında SUTENT dozu tolerabiliteye bağlı olarak azaltılmalıdır. SUTENT güçlü CYP3A4 indükleyicileriyle birlikteuygulandığında dozu artırılması gerekebilir (bkz.Bölüm 4.2).
Cilt ve dokular
Etkin maddenin rengine (sarı) bağlı ciltte renk değişimi hastaların yaklaşık %30'unda yaygın olarak görülen tedaviye bağlı advers bir olaydır. Hastalar aynı zamandaSUTENT ile tedavi boyunca saç veya ciltte depigmentasyon olabileceği konusundauyarılmalıdır. Ciltte kuruluk, kalınlık veya çatlama, piyoderma gangrenosum (genellikleilaç kullanımı bırakıldıktan sonra geri dönüşlü olan ağrılı deri ülseri), ayak tabanlarıveya avuç içlerinde nadiren kızarıklık veya kabarcıklar diğer olası dermatolojik etkilerarasında sayılabilir.
Hastaların yaklaşık %14'ünde ağız ağrısı/iritasyonu bildirilmiştir. Hastaların yaklaşık %28'inde disguzi (tad bozukluğu) bildirilmiştir.
Yukarıda adı geçen olaylar kümülatif (birikimli) değildir; tipik olarak reversibl olup genellikle tedaviye son vermeyi gerektirmemiştir.
Eritema multiforme (EM), Steven-Johnson Sendromu (SJS) ve toksik epidermal nekroliz (TEN) dahil şiddetli kutanöz reaksiyonlar bildirilmiştir. SJS, TEN veya EMbelirtileri veya semptomları (örn.; genellikle su toplaması ve mukozal lezyonlar ileseyreden ilerlemiş deri döküntüleri) mevcutsa, sunitinib tedavisi sonlandırılmalıdır. SJSveya TEN teşhisi doğrulanmışsa, tedaviye tekrar başlanmamalıdır. EM'den şüphelenilenbazı olgularda, reaksiyonun sona ermesi ardından daha düşük dozda sunitinib tedavisineyeniden başlanması hastalar tarafından tolare edilmiştir. Bu hastalardan bazıları eşzamanlı olarak kortikosteroid ve antihistaminik tedavisi almıştır.
Gastrointestinal olaylar
Mide bulantısı, diyare, stomatit, dispepsi ve kusma tedaviye bağlı olarak en çok rapor edilen gastrointestinal olaylardır.
Tedavi gerektiren gastrointestinal advers olaylar için destekleyici bakım, antiemetik, antasit veya antidiyareik ilaç tedavisi ile sağlanabilir.
SUTENT ile tedavi edilen, intra-abdominal maligniteleri olan hastalarda nadiren gastrointestinal perforasyonu kapsayabilen, ciddi ölümcül gastrointestinalkomplikasyonlar oluşmuştur.
Hemoraji
Pazarlama sonrası deneyimlerle, gastrointestinal sistem, solunum, üriner sistem ve beyin hemorajisi gibi kimileri ölümcül olabilecek hemorajik olaylar bildirilmiştir. Tümörlerinkanama olayları bazen tümör nekrozuna eşlik eder, bu kanamalar fatal olabilir. Klinikaraştırmalarda GIST'li hastaların yaklaşık %2'sinde tedaviye bağlı tümör hemorajisimeydana gelmiştir. Bu bulgular aniden oluşabilir ve akciğer tümörleri olgularında, ciddive hayatı tehdit edici hemoptizi veya akciğer kanaması olarak görülebilir. Metastatikküçük hücreli olmayan akciğer kanserli (NSCLC) hastaların bir klinik çalışmasındaSUTENT alan 2 hastada ölümcül akciğer kanaması oluşmuştur. Her iki hasta, skuamözhücre histolojisine sahipti. SUTENT, NSCLC'li hastalarda kullanım için onaylıdeğildir.
Bir faz 3 GIST çalışmasında, plasebo alan hastaların %17'sine karşılık, SUTENT alan hastaların %18'inde kanama bulguları oluşmuştur. Daha önceden tedavi almamışmRHK hastalarında, interferon-a (IFN-a) alan hastalaın %11'ine karşılık, SUTENTalan hastaların %39'u kanama bulguları göstermiştir. IFN-a'daki hastaların 1'ine (%0.3)karşı, SUTENT kullananlardan 11 (%3.1) hasta grade 3 tedaviye bağlı kanama bulgusugöstermiştir. Sitokin-refrakter mRHK için SUTENT alan hastaların %26'sında kanamagözlenmiştir. Faz 3 pankreatik NET çalışmasında plasebo kullanan hastaların %4'ünekıyasla sunitinib kullanan hastaların %19'unda burun kanaması dışında kanama olaylarıgözlenmiştir. Bu olayın rutin değerlendirmesi, tam kan sayımı ve fizik muayene ileyapılmalıdır.
Hemorajik olaylar yaşamış solid tümörlü hastaların, yaklaşık yarısında en çok görülen tedaviye bağlı hemorajik advers olay burun kanamasıdır. Burun kanaması olaylarındanbazıları ciddi idi, fakat çok seyrek olarak ölüme yol açtı.
Eş zamanlı olarak antikoagülan (örn.; varfarin, asenokumarol) tedavisi alan hastalar tam kan sayımı (trombositler), koagülan faktörler (PZ/INR) ve fiziksel muayene ileperiyodik olarak kontrol edilmelidir.
Hipertansiyon
Solid tümörlü hastaların yaklaşık %16'sında tedaviye bağlı hipertansiyon bildirilmiştir. Bu hasta popülasyonunun yaklaşık %2.7'sinde SUTENT dozu azaltılmış veya geçiciolarak ertelenmiştir. Bu hastaların herhangi birinde SUTENT ile tedaviye sonverilmemiştir. Bu hasta popülasyonunun yaklaşık %4.7'sinde ciddi hipertansiyon (> 200mmHg sistolik veya 110 mmHg diyastolik) meydana gelmiştir. Tedavi ilişkilihipertansiyon, tedavi görmemiş mRHK için IFN-a alan hastaların %6'sına karşılık,SUTENT alan hastaların yaklaşık %30'unda rapor edilmiştir. Ciddi hipertansiyon,önceden tedavi edilmemiş SUTENT hastalarının %12' sinde ve IFN-a alan hastalarn%6'sında oluşmuştur. Pankreatik NET olan hastalarda şiddetli hipertansiyon, sunitinibalanların %10'unda ve plasebo alanların %3'ünde meydana gelmiştir.
Hastalar hipertansiyon için izlenmeli ve uygun oldukça kontrol edilmelidir. İlaç müdahalesiyle kontrol edilemeyen ağır hipertansiyonlu hastalarda geçici olarak ilaçtedavisinin durdurulması önerilir. Hipertansiyon uygun olarak kontrol altına alındığındatedaviye yeniden başlanabilir.
Tiroid disfonksiyonu
Tiroid fonksiyonlarının başlangıç laboratuvar ölçümleri önerilir ve hipotiroidizmli veya hipertiroidizmli hastalar, sunitinib tedavisi başlatılmadan önce standart tıbbiuygulama ile tedavi edilmelidirler. Sunitinib tedavisindeki bütün hastalar, tiroiddisfonksiyonun belirtileri ve semptomları için yakından gözlenmelidirler. Tiroiddisfonksiyonuna dair belirtileri ve/veya semptomları olan hastalarda tiroidfonksiyonunun laboratuvar takibi yapılmalı ve standart tıbbi tedavi uygulanmalıdır
Sunitinib ile tedavi edilen hastalarda erken veya geç olarak hipotirodizm gözlenmiştir.
Acil tedavi gerektiren hipotiroidizm, plasebodaki %1'e karşılık, sunitinib kullanan GIST hastalarının %4'ünde kaydedilmiştir. Daha önceden tedavi almamış hastalarlayapılan bir mRHK çalışmasında, sunitinib kullanan hastaların 61'inde (%16) ve IFN-akolunda 3 hastada (<%1) ve sitokine-refrakter hastalarla yapılan iki mRHKçalışmasında hastaların 7'sinde (%4) advers etki olarak hipotiroidizm rapor edilmiştir.Ayrıca, sitokin-refrakter mRHK hastaların %2'sinde TSH yükselmeleri rapor edilmiştir.Sonuç olarak, mRHK popülasyonunun %7'sinde, tedaviyle ortaya çıkan hipotiroidizminklinik ve laboratuvar kanıtı vardır.
Faz 3 pankreatik NET çalışmasında sunitinib alan 5 hastada (%6) ve plasebo alan bir hastada (%1) tedavi ile ilişkili hipotiroidizm bildirilmiştir.
Bazılarını hipotirodizmin takip ettiği hipertiroidizm olguları ve tiroidit olguları klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimde yaygın olmayan şekilde rapor edilmiştir.
Hematoloji
Grade 3 ve 4 şiddetindeki olgularda azalmış mutlak nötrofil sayısı, faz 3 GIST çalışmasındaki hastaların sırasıyla %10 ve %1.7'sinde, faz 3 mRHK çalışmasındakihastaların %16 ve %1.6'sında ve faz 3 pankreatik NET çalışmasındaki hastaların %13ve %2.4'ünde bildirilmiştir. Grade 3 ve 4 şiddetindeki olgularda azalmış trombositsayısı, faz 3 GIST çalışmasındaki hastaların sırasıyla %3.7 ve %0.4'ünde, faz 3 mRHKçalışmasındaki hastaların %8.2 ve %1.1'inde ve faz 3 pankreatik NET çalışmasındakihastaların %3.7 ve %1.2'sinde bildirilmiştir. Yukarıda adı geçen olaylar kümülatif(birikimli) değil; tipik olarak reversibl olup genellikle tedaviye son vermeyigerektirmemiştir. Buna ek olarak, pazarlama sonrası deneyimlerde trombositopeni venötropenik enfeksiyonların eşlik ettiği hemorajili durumlarda seyrek olarak ölümolguları rapor edilmiştir.
Sunitinib ile tedavi esnasında erken ve geç dönemde anemi gözlenmiştir, Grade 3 ve 4 şiddetindeki olgular raporlanmıştır.
SUTENT ile tedavi gören hastalarda, her tedavi kürünün başlangıcında tam kan sayımı yapılmalıdır.
Kardiyovasküler
Pazarlama sonrası deneyimlerde bazıları ölümle sonuçlanan, kalp yetmezliği, kardiyomiyopati ve miyokardiyal bozuklukların da dahil olduğu kardiyovasküler olaylarrapor edilmiştir. Bu veriler sunitinibin kardiyomiyopati riskini arttırdığınıgöstermektedir. İlaca özgü etki dışında sunitinib ile indüklenen kardiyomiyopati içintedavi gören hastalarda ilave risk faktörleri tespit edilmemiştir.
SUTENT ile tedavi gören GIST'li hastaların yaklaşık %2'sinde, sitokin refrakter mRHK hastaların %4'ünde ve plasebo ile tedavi gören hastaların %2'sinde, sol ventrikülejeksiyon fraksiyonunda (SVEF) normalin en düşük sınırının altında veya %20'dendaha fazla azalmalar olmuştur. SVEF'deki bu düşüşler düzenli bir ilerleme arz etmeyip,daha çok tedavinin devamında iyileşmeyle sonuçlanmıştır.
Daha önceden tedavi almamış mRHK çalışmasında, SUTENT ve IFN-a'daki hastaların sırasıyla, %27'si ve %15'i, normalin alt sınırının altında bir SVEF değeri göstermiştir.Sunitinib alan bir hastada (<%1) konjestif kalp yetmezliği (KKY) teşhis edilmiştir.
GIST hastalarının %0.7'sinde ve plasebo ile tedavi gören hastaların %1'inde 'kalp yetersizliği', 'konjestif kalp yetmezliği' veya 'sol ventrikül yetmezliği' gibi tedaviye bağlıadvers olaylar bildirilmiştir. Faz 3 pankreatik NET çalışmasında, sunitinib alan bir (%1)hastada tedavi ile ilişkili fatal kalp yetmezliği meydana gelmiştir. Reseptör tirozinazkinaz (RTK) inhibisyonu ve kalp fonksiyonu arasındaki olası ilişki, eğer varsabelirsizliğini korumaktadır.
SUTENT uygulamasından önce 12 ay içinde miyokard infarktüsü (ciddi/stabil olmayan anjinayı kapsayan), koroner/periferal arter by-pass graftı, semptomatik KKY,serebrovasküler olay veya geçici iskemik atak veya akciğer embolisi gibi kardiyakbulguları olan hastalar, SUTENT klinik çalışmalarına dahil edilmemiştir. Bunun gibieşzamanlı rahatsızlıkları olan hastaların ilaç ilişkili sol ventrikül işlev bozukluğugelişimi için daha yüksek bir riskte olup olmadıkları bilinmemektedir. Doktorların buhasta grubunda SUTENT kullanırken risk/yarar oranını göz önünde bulundurmalarıtavsiye edilir. Kardiyak risk faktörü olan hastalar SUTENT alırken, KKY'nin klinikbelirtileri ve semptomları için dikkatli olarak gözlenmelidirler. Hasta sunitinib alırken,SVEF için başlangıç ve periyodik değerlendirmeleri de düşünülmelidir. Kardiyak riskfaktörleri olmayan hastalarda, ejeksiyon fraksiyonunun başlangıç değeri ölçülmelidir.
KKY'nin klinik belirtilerinin varlığında, sunitinibin kesilmesi önerilir. Sunitinib dozu, klinik KKY bulgusu olmayan ancak, SVEF<%50 ve başlangıca göre >%20 altında olanhastalarda kesilmeli ve /veya azaltılmalıdır.
QT Aralığı Uzaması
Klinik olmayan çalışmalardan

(in vitroin vivo

) elde edilen veriler, önerilen insan dozunun üzerindeki dozlarda sunitinib'in kalp aksiyon potansiyelinin repolarizasyonsürecini inhibe ettiğini ortaya koymaktadır.
Solid tümörlü 450 hastanın %1.1'inde 60 msn'den fazla sürede başlangıca kıyasla değişimler ve %0.5'inde ise QTc aralığında 500 msn'yi aşan artışlar meydana gelmiştir;bu parametrelerin her ikisi de potansiyel anlamlı değişiklikler olarak kabul edilmiştir.
QT aralığı uzaması

torsade de pointesTorsade de pointes

sunitinib alan hastaların %0,1'indenazında gözlenmiştir. Sunitinib; bilinen QT aralığı uzama öyküsü, antiaritmik alan veyadaha önceden bilinen önemli kardiyak hastalığı, bradikardi veya elektrolit bozukluğuolan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile eş zamanlıtedavi, sunitinibin plazma konsantrasyonunu yükseltebileceği için, dikkatlikullanılmalıdır ve sunitinibin dozu azaltılmalıdır (bkz. Bölümler 4.5 ve 5.2)
Venöz tromboembolik olaylar
GIST ve mRHK dahil olmak üzere yapılan klinik çalışmalarda sunitinib alan solid tümörlü hastaların yaklaşık %1.0'inde tedaviye bağlı venöz tromboembolik olaylarraporlanmıştır.
Bir faz 3 GIST çalışmasında plasebo alan hiç bir hastada venöz tromboembolik olay tespit edilmemesine karşın SUTENT alan yedi hastada (%3) venöz tromboembolik olaytespit edilmiştir: bu yedi hastanın beşi, grade 3 derin ven trombozu (DVT) ve ikisindegrade 1 ya da 2 derin ven trombozu (DVT) gelişmiştir. Bu yedi GIST hastasınındördünde, ilk DVT incelemesini takiben tedavi kesilmiştir.
Tedavi görmemiş mRHK hastalarında yapılan faz 3 çalışmada sunitinib alan on üç hastada (%3) ve iki sitokine refrakter mRHK çalışmasındaki dört hastada (%2) tedaviyebağlı venöz trombolik olay raporlanmıştır. Bu hastaların dokuzunda pulmoner embolimevcuttu, hastaların birinde grade 2, sekiz tanesinde grade 4 derecesinde idi. Geriyekalan 8 hastanın ise, birinde grade 1, ikisinde grade 2, dördünde grade 3 ve birindegrade 4 derecesinde DVT bulunmaktaydı.
IFN-a alan tedavi görmemiş mRHK hastalarının altısında (%2), venöz tromboembolik olaylar gözlenmiştir; bir hastada (<%1) grade 3 DVT ve beş hastanın (%1) hepsindegrade 4 olan pulmoner emboli görülmüştür.
Sunitinib alan hastaların herhangi birinde tedaviye bağlı venöz tromboembolik olay bildirilmemiş ve faz 3 pankreatik NET çalışmasında plasebo alan bir hastada Grade 2DVT raporlanmıştır.
GIST ve mRHK çalışmalarının hiç birinde ölümcül bir olgu bildirilmemiştir. Pazarlama sonrası ortamlarda herhangi bir ölümcül olgu bildirilmemiştir (bkz. bölüm 4.8)
Arteriyel tromboembolik olaylar
Sunitinib ile tedavi edilen hastalarda bazıları ölümcül olan arteriyel tromboembolik (ATE) olaylar raporlanmıştır. En sık gözlenen olaylar serebrovasküler olaylar, geçiciiskemik atak ve serebral infarktüs şeklindeydi. Altta yatan malign hastalık ve yaşın 65veya üzerinde olmasına ek olarak, hipertansiyon, diyabet ve daha önceki tromboembolikhastalık ATE ile ilişkili risk faktörleri arasında yer alır.
Solunum olayları
SUTENT uygulamasından önce 12 ay içinde pulmoner emboli yaşayan hastalar sunitinib klinik çalışmalarına dahil edilmemiştir.
Faz 3 çalışmalarında sunitinib alan hastalardan, GIST hastalarının yaklaşık %5'inde, mRHK hastalarının yaklaşık %14'ünde ve Pankreatik NET hastalarının %7.2'sindetedavi ile ilişkili pulmoner olaylar (dispne, plevral efüzyon, pulmoner emboli veyapulmoner ödem gibi) bildirilmiştir.
Klinik çalışmalarda sunitinib alan GIST ve mRHK hastaları dahil solid tümörlü hastaların yaklaşık %8'inde tedavi ile ilişkili pulmoner olaylar deneyimlenmiştir.
Faz 3 çalışmalarında sunitinib alan GIST hastalarının yaklaşık %1.3'ünde ve mRHK hastalarının yaklaşık %0.8'inde pulmoner emboli olguları gözlenmiştir Faz 3çalışmalarında sunitinib alan Pankreatik NET hastalarında tedavi ile ilişkili pulmoneremboli görülmemiştir. Post-marketing çalışmalarda ölümle sonuçlanan seyrek olgulargözlenmiştir. (bkz. bölüm 4.8)
Pankreatit
SUTENT kullanan çeşitli solid tümörlü hastalarda serum lipazı ve amilazda artışlar görülmüştür. Çeşitli solid tümörlü hastalarda lipaz seviyelerindeki artışlar geçici olmuşve genellikle pankreatite ait semptomlar veya belirtilere eşlik etmemişlerdir. GIST veyamRHK tedavisi için sunitinib alan hastalarda nadiren (%1'inden az) pankreatitgörülmüştür.
Bazıları ölümcül olabilen ağır pankreatit olguları bildirilmiştir. Eğer pankreatit bulguları varsa sunitinib kesilmeli ve uygun destekleyici tedavi yapılmalıdır.
Faz 3 Pankreatik NET çalışmasında tedavi ile ilişkili pankreatit bildirilmemiştir.
Hepatotoksisite
Sunitinib tedavisi gören hastalarda hepatotoksisite gözlemlenmiştir. Sunitinib tedavisi gören solid tümörlü hastaların %1'inden azında, bazıları ölümle sonuçlanan, karaciğeryetmezliği olguları görülmüştür. Tedaviye başlanmadan, her tedavi siklusunda ve klinikolarak endike olduğu durumlarda karaciğer fonksiyon testleri (alanin transaminaz[ALT], aspartat transaminaz [AST], bilirubin seviyeleri) takip edilmelidir. Karaciğerleilgili Grade 3 veya 4 advers olay durumunda sunitinib tedavisi durdurulmalı ve durumdüzelmediyse tedaviye devam edilmemeli ve uygun destekleyici tedavi yapılmalıdır.
Böbrek fonksiyonu
Böbrek bozuklukları, böbrek yetmezliği ve/veya akut böbrek yetmezliği olan hastalarda, bazıları ölümcül olan olgular bildirilmiştir.
Sunitinib alan hastalardaki böbrek bozukluğu/yetmezliği ile ilişkili risk faktörleri arasında, altta yatan renal hücreli karsinoma ek olarak, ilerlemiş yaş, diyabet, altta yatanböbrek işlev bozukluğu, kalp yetmezliği, hipertansiyon, sepsis, dehidrasyon/hipovolemive rabdomiyaliz yer alır.
Orta ve ileri derecede proteinüri olan hastalarda devam eden sunitinib tedavisinin güvenliliği sistematik olarak değerlendirilmemiştir.
Proteinüri ve nadiren nefrotik sendromu olguları raporlanmıştır. Başlangıçta idrar tahlili yapılması önerilir ve hastalarda proteinürinin gelişimi ya da kötüleşmesi takipedilmelidir. Nefrotik sendromlu hastalarda sunitinib kesilmelidir.
Fistül
Eğer fistül oluşumu gözlenirse, sunitinib tedavisi hemen kesilmelidir. Fistüle sahip hastalarda sunitinib kullanımına devam edilmesi ile ilgili sınırlı bilgi mevcuttur.
Çenede osteonekroz
SUTENT ile tedavi edilen kanser hastalarında çene osteonekrozu (ONJ - osteonecrosis of the jaw) olguları bildirilmiştir; olguların çoğu daha önceden veya eş zamanlı olaraki.v. bifosfonat tedavisi almışlardır ve bu durum çene osteonekrozu için belirlenmiş birrisk faktörüdür. SUTENT ve i.v. bifosfonatlar aynı anda veya ardı ardınakullanıldığında dikkatli olunmalıdır.
İnvaziv dental prosedürler de tanımlanmış risk faktörüdür. Sutent ile tedaviye başlamadan önce dental muayene ve preventif dental işlemler üzerinde düşünülmelidir.Önceden veya hali hazırda i.v. bifosfonat alan hastalarda mümkünse invaziv dentalprosedürlerden kaçınılmalıdır.
Hipersensitivite/Anjiyoödem
Eğer hipersensitivite nedeniyle anjiyoödem oluşursa, sunitinib tedavisi kesilmeli ve standart tıbbi bir bakım yapılmalıdır.
Sinir sistemi hastalıkları Tat alma bozukluğu
Klinik çalışmalarda sunitinib alan hastaların yaklaşık %28'inde tat alma bozukluğu raporlanmıştır.
Nöbetler
Sunitinib klinik çalışmalarında, beyin metastazlarının radyolojik bulgusu olan ya da olmayan hastalarda nöbetler gözlenmiştir. Ayrıca geri dönüşlü lökoensefalopatisendromunun (RPLS) radyolojik bulgusu olan hastalarda bazıları ölümcül nöbetlerseyrek olarak (<%1) gözlenmiştir. Nöbetleri ve hipertansiyon, baş ağrısı,uyarılabilirlikte azalma, mental fonksiyonlarda değişiklik ve kortikal körlüğü kapsayangörme kaybı gibi RPLS ile tutarlı bulgu veya semptomları olan hastalar,hipertansiyonun kontrol altına alınması dahil tıbbi müdahale ile kontrol edilmelidirler.Sunitinibin geçici olarak durdurulması önerilir; düzelmeyi takiben, tedavi eden doktorunkararı ile tedavi devam ettirilebilir.
Cerrahi prosedürler
Sutent tedavisi süresince yara iyileşmesinde gecikme olguları rapor edilmiştir. Majör cerrahi prosedür geçirecek olan hastalarda sunitinib tedavisine geçici olarak araverilmesi önerilir. Major cerrahi müdahaleden ne kadar sonra sunitinib tedavisineyeniden başlanacağı konusunda sınırlı klinik deneyim mevcuttur. Bu nedenle, major bircerrahi müdahaleyi takiben sunitinib tedavisine yeniden devam etme, operasyon sonrasıiyileşmeye bağlı klinik değerlendirmeyle kararlaştırılır.
Tümör Lizis Sendromu (TLS)
Bazıları ölümcül olan TLS olguları klinik çalışmalarda nadir olarak gözlenmiştir ve sunitinib kullanan hastalarda pazarlama sonrası deneyimlerde raporlanmıştır. GeneldeTLS riski altında olan hastalar, tedavi öncesi yüksek tümör yükü olan hastalardır. Buhastalar yakından takip edilmeli ve klinik olarak belirtildiği şekilde tedavi edilmelidir.
Enfeksiyonlar
Nötropeni ile birlikte veya nötropeni olmaksızın bazıları ölümle sonuçlanan ciddi enfeksiyonlar bildirilmiştir. Sunitinib tedavisinde gözlenen enfeksiyonlar, kanserhastalarında tipik olarak görülebilen solunum yolu, idrar yolları, deri enfeksiyonları vesepsis gibi enfeksiyonlardır.
Bu tıbbi ürün sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Sunitinib plazma konsantrasyonunu artırabilen ilaçlar:
Sunitinib malatın sağlıklı gönüllülerde tek doz uygulanması sonrasında CYP3A4 inhibitörü, ketokonazol ile eş zamanlı uygulanması sunitinibin C_mak_s ve EAA₀_*değerlerini sırasıyla %49 ve %51 artırır.
SUTENT'in CYP3A4 sınıfından diğer inhibitörler (örn., itrakonazol, ritonavir, greyfurt suyu, eritromisin, klaritromisin) ile birlikte uygulanması sunitinib konsantrasyonlarınıartırabilir. Bu nedenle, inhibitörlerle birlikte uygulamadan kaçınılmalıdır veya CYP3A4inhibe edici potansiyeli olmayan veya en az potansiyeli olan alternatif bir eş zamanlımedikasyon seçimi düşünülmelidir. Bunun mümkün olmadığı durumlarda, tolereedilebilirlik dikkatli şekilde izlenerek, SUTENT dozunun GIST ve mRHK için gündeminimum 37.5 mg'a ve pankreatik NET için 25 mg'a indirilmesi gerekebilir (Bölüm4.2'ye bakınız).
Sunitinib plazma konsantrasyonunu azaltabilen ilaçlar:
SUTENT'in sağlıklı gönüllülerde tek doz uygulanması sonrasında CYP3A4 indükleyicisi, rifampisin ile eş zamanlı uygulanması sunitinib+primer aktif metabolitkompleksinin C_maks ve EAA_0-oo değerlerini sırasıyla %23 ve %46 azaltmıştır.SUTENT'in CYP3A4 enziminin diğer indükleyicileri (örn.,deksametazon, fenitoin,karbamazepin, rifampisin, fenobarbital veya sarı kantaron olarak da bilinen

Hypericumperforatum / St. John's Wort)

ile birlikte uygulanması sunitinib konsantrasyonlarınıazaltabilir.
Bu nedenle, indükleyicilerle birlikte uygulamasından kaçınılmalıdır veya CYP3A4 indükleyici potansiyeli olmayan veya en az potansiyeli olan alternatif bir eş zamanlımedikasyon seçimi düşünülmelidir. Bunun mümkün olmadığı durumlarda, tolereedilebilirlik dikkatli şekilde izlenerek, SUTENT dozunun 12.5 mg'lık artışlarlaarttırılması gerekebilir (GIST ve mRHK için günde 87.5 mg'a ya da pankreatik NETiçin günde 62.5 mg'a kadar) (Bölüm 4.2'ye bakınız).
Test edilen tüm CYP izoformları için hesaplanan

in vitroÖzel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Pediyatrik popülasyon:

Bu popülasyonlarla ilgili herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi D'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

İlaç gebelik esnasında kullanılacak olursa veya ilacın kullanımı sırasında hasta gebe kalacak olursa fetüse olabilecek potansiyel tehlike konusunda hasta uyarılmalıdır.Çocuk doğurma çağındaki kadınlar SUTENT tedavisi sırasında gebe kalmamakonusunda uyarılmalıdır. Tedavi süresince uygun doğum kontrol yöntemi uygulanmalıve gebe kalmaktan kaçınılmalıdır.

Gebelik dönemi

Sunitinib malatın gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. SUTENT, potansiyel yararı fetüse olan potansiyel riskinden fazlaolmadığı sürece, gebelik döneminde veya yeterli doğum kontrolü uygulamayankadınlarda kullanılmamalıdır.
Gebe kadınlar üzerinde yapılan bir çalışma yoktur. Anjiyogenezin embriyonik ve fetal gelişimin kritik bir bileşeni olması sebebiyle SUTENT uygulamasını takip edenanjiyogenez inhibisyonu gebelik üzerinde advers etkiler meydana getirebilir.SUTENT'in gebe sıçan ve tavşanlarda organogenez esnasında uygulandığında embriyo-fetal gelişim üzerindeki etkileri değerlendirilmiştir. Sıçanlarda 5 mg/kg/gün dozuuygulandığında embriyo ölümü ve gelişim anomalileri gözlenmiştir ( 5 mg/kg'lık doz,insanlar için önerilen dozun uygulandığı hastalardaki sistemik maruziyetin yaklaşık 5.5katı olan bir ortalama EAA meydana getirmiştir-bkz. 5.3).

Laktasyon dönemi

Sunitinib ve/veya metabolitleri sıçan sütüne geçmektedir. Sunitinib veya onun primer aktif metabolitinin, insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. İlaçların geneldeinsan sütüne geçmesi ve emzirilen bebekler üzerinde ciddi advers etki potansiyelinedeniyle SUTENT tedavisi sırasında emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar fetal malformasyonlar dahil üreme toksisiteleri göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).
Pre-klinik bulgulara dayalı olarak, erkek ve dişi fertilitesi SUTENT tedavisinden etkilenebilir. (Bölüm 5.3'e bakınız.)

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç veya makine kullanımına etkisi üzerine bir çalışma yapılmamıştır. Hastalar SUTENT ile tedavi sırasında baş dönmesi olabileceği konusunda uyarılmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Sunitinib ile ilişkilendirilen ve bazıları ölümcül olan en önemli ciddi advers etkiler böbrek yetmezliği, kalp yetmezliği, pulmoner emboli, gastrointestinal perforasyon vehemorajidir (örn.; solunum yolları, gastointestinal, tümör, idrar yolları ve beyinhemorajileri). Herhangi bir derecedeki en yaygın advers etkiler (RHK, GIST vepankreatik NET çalışmalarındaki hastaların en az %20'sinde görülen) iştahta azalma, tatalma bozuklukları, hipertansiyon, bitkinlik, gastrointestinal bozukluklar (örn.; diyare,bulantı, stomatit, dispepsi ve kusma), ciltte renk farklılaşması ve palmar-plantareritrodizestezi sendromudur. Bu semptomlar tedavi devam ederken hafifleyebilir.Hipotirodizm tedavi esnasında ortaya çıkabilir. Hematolojik rahatsızlıklar (örn.;nötropeni, trombositopeni ve anemi) yaygın advers etkilerdendir.
Bölüm 4.4 ve 4.8'de belirtilen advers etkiler dışında sunitinib tedavisi ile ilgili olması olası olan ölümcül olaylar çoklu organ yetmezliği, disemine intravasküler koagülasyon,peritoneal hemoraji, rabdomiyoliz, serebrovasküler olay, dehidratasyon, adrenalyetmezlik, renal yetmezlik, solunum yetmezliği, plevral efüzyon, pnömotoraks, şok veani ölümdür.
Faz 3 çalışmalarda, GIST, mRHK ve pankreatik NET hastalarında bildirilen advers reaksiyonlar, sistem ve sıklık derecesine göre aşağıda listelenmiştir.
Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor) olarak tanımlanmaktadır.

Kan ve lenf sistemi bozuklukları

Çok Yaygın: Anemi, trombositopeni, nötropeni Yaygın: Lenfopeni, lökopeniYaygın olmayan: Pansitopeni

Bağışıklık sistemi bozuklukları:

Yaygın olmayan: Hipersensitivite

Endokrin bozuklukları

Yaygın: Hipotiroidizm Yaygın olmayan: Hipertiroidizm

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Çok Yaygın: İştahsızlık^a
Yaygın: Dehidratasyon
Yaygın olmayan: Tümör lizis sendromu

Psikiyatrik bozukluklar

Yaygın: Uykusuzluk, depresyon

Sinir sistemi bozuklukları

Çok Yaygın: Baş ağrısı, tat alma bozuklukları¹³
Yaygın: Parestezi, sersemlik, periferal nöropati, hipoestezi, hiperestezi
Yaygın olmayan: serebrovasküler olay/ serebral enfarktüs, geri dönüşlü posterior
lökoansefalopati sendromu, geçici iskemik atak

Göz bozuklukları

Yaygın: Lakrimasyon artışı, göz kapağında ödem

Kardiyak bozukluklar

Yaygın olmayan: Kalp yetmezliği, konjestif kalp yetmezliği, kardiyomiyopati, sol ventriküler yetmezlik, perikard efüzyonu, elektrokardiyogramda QT uzaması

Vasküler bozukluklar

Çok Yaygın: Hipertansiyon Yaygın: Flushing, kızarmaYaygın olmayan: Derin ven trombozu

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal bozukluklar

Çok Yaygın: Burun kanaması
Yaygın: Dispne, öksürük, disfoni (ses çıkarmada güçlük), burunda kuruluk, plevral efüzyon, nazal konjesyon, efor dispnesi, orofarengeal ağrı
Yaygın olmayan: Pulmoner emboli, pulmoner hemoraji, faringolaringeal ağrı, hemoptizi

Gastrointestinal bozukluklar

Çok Yaygın: Abdominal ağrı^c, diyare, mide bulantısı, stomatit/ aftöz stomatit, dispepsi, kusma, kabızlık, glossodini
Yaygın: Gastro-özofagial reflü rahatsızlığı, ağız ağrısı, gaz, ağız kuruluğu, disfaji, oral ülserler, oral rahatsızlık, çelit, diş eti kanaması, proktalji, rektal hemoraji, midederahatsızlık, geğirme, hemoroid,
Yaygın olmayan: İntestinal perforasyon, pankreatit

Hepato-biliyer bozukluklar:

Yaygın olmayan: Karaciğer fonksiyon anormallikleri, kolesistit

Deri ve derialtı doku bozuklukları

Çok Yaygın: Cilt kuruluğu, ciltte renk değişikliği/sarı cilt, palmar-plantar eritrodizestezi sendromu, döküntü, saç renginde değişim
Yaygın: Saç dökülmesi, eritem, kızarıklık, kaşınma, deride lezyon, deri reaksiyonu,
dermatit, prurit, periorbital ödem, tırnak bozuklukları/ renk değişikliği, ciltte soyulma,
su toplaması, akne, cilt hiperpigmentasyonu, hiperkeratoz
Yaygın olmayan: Egzema
Seyrek: Stevens-Johnson sendromu

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik bozuklukları

Çok Yaygın: Ekstremitelerde ağrı
Yaygın: Miyalji, artralji, kas spazmı, sırt ağrısı, kas güçsüzlüğü, kas iskelet ağrısı Yaygın olmayan: Anal fistül, fistül

Böbrek ve idrar bozuklukları

Yaygın: Kromatüri, böbrek yetmezliği,
Yaygın olmayan: Akut böbrek yetmezliği, nefrotik sendrom, proteinüri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Çok Yaygın: Asteni, bitkinlik, mukozal inflamasyon, ödem^d Yaygın

:Laboratuvar bulguları

Yaygın: Ejeksiyon fraksiyonunda azalma, kilo kaybı, lipaz artışı, kanda kreatinin fosfokinaz artışı, trombosit sayısında azalma, beyaz kan hücresi sayısında azalma^e,hemoglobin azalması, amilaz artışı, aspartat amino transferazda artış, kan kreatininartışı, kan basıncı artışı, alanin amino transferaz artışı, kanda ürik asit artışıYaygın olmayan: Kanda tiroid stimülan hormon (TSH) artışı
Aşağıdaki terimler birleştirilmiştir: ^a Anoreksi ve iştahta azalma^b Disguzi, aguzi ve tat bozuklukları^c Abdominal ağrı ve üst abdominal ağrı^d Ödem, periferal ödem ve yüzde ödem
^e Beyaz kan hücresi sayısında azalma, nötrofil sayısında azalma ve lökosit sayısında azalma

Pazarlama sonrası deneyim:

Sunitinibin onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki istenmeyen reaksiyonlar belirlenmiştir. Bunların kaynağı; spontan bildirimlerin yanı sıra devam eden çalışmalar,genişletilmiş erişim programları, klinik farmakoloji çalışmaları ve onaylanmamışendikasyonlarda yapılan araştırma çalışmalarından gelen ciddi advers etkileri içerenraporlardan gelmektedir.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

Yaygın: Solunum yolu enfeksiyonları, idrar yolu enfeksiyonları, deri enfeksiyonları, abse, viral enfeksiyonlar, bakteriyel enfeksiyonlar, fungal enfeksiyonlarYaygın olmayan: Sepsis/septik şokSeyrek: Nekrotizan fasiit

Kan ve lenf sistemi bozuklukları:

Yaygın olmayan: Trombotik mikroanjiyopati

Bağışıklık sistemi bozuklukları:

Yaygın olmayan: Anjiyoödem

Endokrin bozukluklar:

Yaygın olmayan: Tiroidit

Kardiyak bozukluklar:

Seyrek:

Torsades de pointesSolunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları:

Yaygın olmayan: Solunum yetmezliği

Gastrointestinal bozukluklar:

Yaygın: Özofajit

Hepato-biliyer bozuklukları:

Yaygın olmayan: Karaciğer yetmezliği, hepatit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Seyrek: Toksik epidermal nekroliz, piyoderma gangrenosum (ağrılı deri ülseri), eritema multiforme

Kas-iskelet sistemi ve bağ dokusu bozuklukları:

Yaygın olmayan: Miyopati, rabdomiyoliz, çene osteonekrozu
Seçilmiş advers etkilerin tanımları:
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar: Bazı olgularda, nötropeninin eşlik ettiği veya etmediği kimileri ölümcül olan ciddi enfeksiyonlar rapor edilmiştir. Bazen fatal olabilen,perineumunki dahil nekrotizan fasiit seyrek olarak gözlenmiştir.
Kan ve lenf sistemi bozuklukları: Seyrek olarak trombotik mikroanjiyopati olguları rapor edilmiştir. Sunitinib tedavisinin geçici olarak durdurulması önerilir; düzelmeyitakiben, tedavi eden doktorun kararı ile tedavi devam ettirilebilir.
Bağışıklık sistemi bozuklukları: Anjiyoödemi de içeren aşırı duyarlılık reaksiyonları raporlanmıştır.
Sinir sistemi bozuklukları: Nöbet ve geri dönüşlü lökoensefalopati sendromunun radyolojik kanıtı mevcut olan hastalara dair, kimisi ölümcül olan az sayıda bildirimolmuştur (Bölüm 4.4'e bakınız).
Endokrin bozuklukları: Bazılarını hipotiroidizmin takip ettiği seyrek hipertiroidizm olguları, klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası deneyimde rapor edilmiştir (Bölüm4.4'e bakınız).
Metabolizma ve beslenme bozuklukları: Sunitinib ile tedavi gören hastalarda bazıları ölümcül olan Tümör Lizis Sendromu (TLS) olguları rapor edilmiştir.
Kardiyak bozukluklar: Bazıları ölümle sonuçlanan kardiyomiyopati, kalp yetmezliği, miyokard bozuklukları gibi kardiyak olaylar pazarlama sonrası çalışmalarda raporedilmiştir.
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar: Bazıları ölümcül olabilen pulmoner emboli ve pulmoner hemoraji olguları bildirilmiştir.
Gastrointestinal bozukluklar: Bazı olgularda ölümcül sonuçlanan özofajit bildirilmiştir.
Hepato-bilier bozukluklar: Karaciğer fonksiyon testi anormalliklerini, hepatit veya karaciğer yetmezliğini içerebilen hepatik disfonksiyon bildirilmiştir.
Deri ve deri altı doku hastalıkları: İlacın bırakılmasıyla geri dönüşlü olan piyoderma gangrenosum (ağrılı deri ülseri), seyrek olarak bildirilmiştir.
Kas-iskelet sistemi ve bağ dokusu bozuklukları: Bazıları akut böbrek yetmezliği ile birlikte olan seyrek miyopati ve/veya rabdomiyoliz olguları rapor edilmiştir. Kastoksisitesinin belirtileri veya semptomları görülen hastaların bakımları standart tıbbiuygulamalar doğrultusunda yapılmalıdır.
Fistül oluşumu: Bazı olgularda ölümle sonuçlanan, bazen tümör nekrozu ve/veya regresyonu ile bazen ilişkili olan fistül oluşumu rapor edilmiştir.
Sunitinib tedavisinde yara iyileşmesinde gecikme bildirilmiştir.
SUTENT ile tedavi edilen kanser hastalarında çene osteonekrozu olguları bildirilmiştir; olguların çoğu daha önceden veya eş zamanlı olarak i.v. bisfosfonat tedavisi almışlardırve/veya invazif dental işlemler gerektiren dental hastalık hikayesine sahiptirler ve budurumlar çene osteonekrozu için belirlenmiş risk faktörleridir (ayrıca bkz. Bölüm 4.4Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
Renal ve üriner bozukluklar: Bazıları ölümle sonuçlanan böbrek bozukluğu ve/veya böbrek yetmezliği olguları rapor edilmiştir.
Proteinüri ve seyrek olarak nefrotik sendrom olguları rapor edilmiştir. Başlangıç idrar analizi önerilir ve hastalarda proteinürinin gelişmesi veya kötüleşmesigözlemlenmelidir. Orta ila ciddi proteinürili hastalarda sunitinib tedavisinin devamettirilmesinin güvenilirliği, sistematik olarak değerlendirilmemiştir. Nefrotik sendromluhastalarda sunitinib tedavisine son verilmelidir.

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

SUTENT kullanımında doz aşımının tedavisi için spesifik bir antidot yoktur ve doz aşımı tedavisi için genel destekleyici ölçümler gerekmektedir. Endike ise, emilmemişilacın eliminasyonu emesis ve gastrik lavaj ile yapılabilir. Birkaç doz aşımı olgusubildirilmiştir; bu olgularda advers olay görülmemiş veya görülen advers olaylarSUTENT'in bilinen güvenlilik profiliyle uyumlu olmuştur.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grup: Antinoeplastik ilaçlar, protein kinaz inhibitörü,
ATC kodu: L01XE04
Sunitinib malat; tümör gelişimi, patolojik anjiyogenez ve kanserin metastatik progresyonunda rol oynayan birçok reseptör tirozin kinazını (RTK) eş zamanlı olarakinhibe eder. Sunitinib çeşitli kinazlara (>80 kinazlar) karşı inhibitör aktivitesi açısındandeğerlendirilmiştir ve trombosit kaynaklı büyüme faktörü reseptörleri (PDGFRa vePDGFRP), vasküler endotelyal büyüme faktör reseptörleri (VEGFR1, VEGFR2 veVEGFR3), kök hücre faktör reseptörü (KIT), Fms-tipi tirozin kinaz-3 (FLT3), koloniuyarıcı faktör reseptörü (CSF-1R) ve glial hücre kaynaklı nörotrofik faktör reseptörünün(RET) inhibitörü olarak tanımlanmıştır. Başlıca metabolitinin, desetil sunitinib,biyokimyasal ve hücresel testlerde sunitinibe benzer etkide olduğu gösterilmiştir.
Sunitinib malat

in vivoin vitro

ortamda doğrudan inhibe edebilme özelliği ve PDGFRP veVEGFR2'ye bağımlı tümör anjiyogenezini inhibe edebilme özelliği göstermiştir.
Klinik Çalışmalar
SUTENT'in klinik güvenlilik ve etkililiği imatinibe toleransı olmayan veya imatinib rezistan olan (imatinib tedavisi süresince veya sonrasında hastalık progresyonu görülen)malign gastrointestinal stromal tümörlü (GIST) hastaların tedavisinde ve metastatikrenal hücre karsinomlu (mRHK) hastaların tedavisinde ve anrezektabl pankreatik NETolan hastaların tedavisinde araştırılmıştır.
Etkililik; GIST'de tümör progresyonuna kadar geçen süreyi ve sağ kalımdaki artışı, tedavi uygulanmamış mRHK için progresyonsuz sağkalımı ve sitokine dirençli mRHKiçin objektif yanıt oranlarını, pankreatik NET için de progresyonsuz sağkalımı temelalmıştır.
Gastrointestinal Stromal Tümörler (GIST)
İmatinibi tolere edemeyen veya imatinib ile tedavi esnasında veya sonrasında hastalık progresyonu görülen GIST'li hastalarda randomize, çift-kör ve plasebo-kontrollü bir faz3 çalışma gerçekleştirilmiştir. Bu çalışmada 312 hasta, hastalık progresyonu veyaçalışmadan başka bir sebeple çekilme olmadığı sürece 50 mg SUTENT veya plaseboyuağızdan günde bir kez ve 4/2 şemasına göre alacak şekilde randomize (2:1) edilmiştir(hastaların 207'si SUTENT, 105'i plasebo almıştır).
Önceden belirlenen ara dönem analizinde, SUTENT için medyan TTP araştırmacı değerlendirmesinde 28.9 hafta (%95 GA=21.3-34.1 hafta) ve bağımsız değerlendirmeyegöre 27.3 hafta (%95GA=16.0-32.1) olup, plasebo kolundaki araştırmacı
değerlendirmesine göre 5.1 haftalık (%95 GA=4.4-10.1), bağımsız değerlendirmedeki 6.4 haftalık (%95 GA=4.4-10.0) TTP'den istatistiksel anlamlı daha uzun olmuştur.
Renal Hücreli Karsinoma
Tedavi-edilmemiş mRHK'li hastalarda tek ajan olarak sunitinib ve IFN-a'yı karşılaştıran bir faz 3 randomize çalışma yapılmıştır. Yedi yüz elli (750) hasta 4/2 tedavişeması ile günde bir kez 50 mg sunitinib veya haftada üç kez subkütan olarak 9MIUIFN-a almak üzere randomize edilmiştir (1:1).
Primer etkililik sonlanım noktası progresyonsuz sağkalımdır (PFS). Planlı ara analiz, sunitinib için IFN-a'nınkinden iki kat daha fazla (sırasıyla 47.3 ve 22.0 hafta) PFS ile,primer sonlanım noktası PFS'de sunitinib için IFN-a'nın üstünde istatistiksel olarakanlamlı bir avantaj göstermiştir.
IFN-a ile kaşılaştırıldığında sunitinib tedavisi daha uzun hayatta kalım süreleriyle ilişkilendirilmiştir. Medyan OS sunitinib kolu için 114.6 hafta (%95 GA: 100.1 - 142.9)ve IFN-a kolu için 94.9 hafta (%95 GA: 77.7 - 117.0) olmuştur [HR= 0.821 (%95 GA:0.673 - 1.001); log-rank testi ile p=0.0510, Wilcoxon testi ile p=0.013].Tabakalandırılmış analizde (LDH > veya < 1.5 x ULN, ECOG performans durumunu 0veya >1 ve önceden nefrektomi olması veya olmaması) HR 0.818 olmuştur (%95 GA:0.669 ila 0.999; log rank testi ile p=0.049). IFN-a kolu çin medyan OS'ye, hastalıkprogresyonu nedeni ile IFN-a tedavisini brakıp sunitinibe geçen 25 hasta dahildir.Çalışmadan ayrıldıktan sonra, IFN-a kolunda 213 hastaçalışma sonrası kanser tedavisigörmüştür, bunların %32'si sunitinib tedavisi görmüştür; sunitinib kolunda 182 hastaçalışma sonrası kanser tedavisi görmüştür, bunların %11'i sunitinib tedavisi görmüştür.Geçiş sırasında IFN-a tedavisinden sunitinib tedavisine gçeen hastaların sansürlendiğipost-hoc analizde, medyan OS 114.6'ya karşılık 86.7 hafta olmuştur(tabakalandırılmamış nispi risk oranı: 0.808; log-rank testi ile p=0.0361; Wilcoxon testiile p=0.0081). Çalışma sonrası anti-kanser tedavisi gören hastalar hariç tutulduğundamedyan OS sunitinibde 121.9 hafta iken IFN-a'da 61.3 hafta olmuştur (nispi risk oranı:0.647; %95 GA: 0.482 ila 0.867; log-rank testi ile p=0.0033; Wilcoxon testi ilep=0.0013).
Pankreatik nöroendokrin tümörler (pankreatik NET)
Unrezektabl pankreatik NET olan hastalarda tek başına sunitinib ile ilgili faz 3, çok merkezli, uluslararası, randomize, çift kör plasebo kontrollü bir pivot çalışmayapılmıştır.
Plaseboya kıyasla sunitinib için araştırmacılar tarafından değerlendirilen PFS'de klinik olarak anlamlı bir avantaj gözlenmiştir. Medyan PFS, sunitinib kolunda 11.4 ay veplasebo kolunda 5.5 ay olmuştur [hazard oranı (nispi risk) : 0.418 (%95 GA 0.263,0.662), p değeri=0.0001].
Pankreatik NET ile ilgili pivot çalışma, bağımsız bir İlaç İzleme Komitesinin önerisi üzerine erken sonlandırılmıştır.
OS verileri, analiz sırasında oluşmamıştır. Sunitinib kolunda 9 ve plasebo kolunda 21 ölüm meydana gelmiştir.
Hastalık progresyonu sırasında hastalar körleştirilmemiştir ve plasebo alan hastalara, ayrı bir uzantı çalışmasında açık etiketli SUTENT'e erişim sunulmuştur. Çalışmanınerken dönemde sonlanması nedeniyle, kalan hastalar körleştirilmemiştir ve bu hastalara,ayrı bir uzantı çalışmasında açık etiketli SUTENT'e erişim sağlanmıştır.
Avrupa Kanser Araştırma ve Tedavisi Organizasyonu Yaşam Kalitesi Anketinden (EORTC QLQC-30) alınan sonuçlar; toplamda genel sağlık ile ilişkili yaşam kalitesininve beş fonksiyon alanının (fiziksel, rol, bilişsel, duygusal ve sosyal), sınırlı adverssemptomatik etkilerle, plaseboya karşı sunitinib tedavisi alan hastalarda korunduğunugöstermiştir.

Genel özellikler

Sunitinibin farmakokinetiği 135 sağlıklı gönüllüde ve solid tümörlü 266 hastada değerlendirilmiştir.

Emilim:

Sunitinib ağızdan uygulanmasını takiben 6-12 saat (Tmaks) içinde maksimum konsantrasyona (Cmaks) ulaşır. Yiyeceklerin sunitinibin biyoyararlanımına herhangi biretkisi yoktur.

Dağılım:

Sunitinib ve primer aktif metabolitinin

in vitro%

90 olmuştur.
Sunitinib için dağılım hacmi (Vd/F), dokulara dağılımı gösterecek şekilde, büyük-2230 litre-olmuştur. 25-100 mg doz aralığında, plazma konsantrasyon-zaman eğrisi altındakialan (EAA) ve C_maks, dozla orantılı olarak artmıştır.

Biyotransformasyon:

Sunitinib asıl olarak, bir sitokrom P450 enzimi olan CYP3A4 tarafından metabolize edilir. Primer aktif metaboliti desetil sunitinibtir ve bu metabolit tekrardan CYP3A4tarafından metabolize edilir.
Primer aktif metabolit, toplam maruz kalımın %23 ila %37'sini kapsar.

Eliminasyon:

Atılım primer olarak feçes yoluyla (%61) gerçekleşir. Renal eliminasyon metabolitler ile birlikte uygulanan dozun %16'sıdır. Sunitinib ve primer aktif metaboliti plazmada,idrarda ve feçeste görülen ilaç bağlantılı esas bileşiklerdir ve sırasıyla %91.5, %86.4 ve%73.8 oranında görülmektedir. Minör metabolitler idrar ve feçeste görülmüş, ancakgenellikle plazmada görülmemişlerdir. Total oral klerens (CL/F) 34-62 litre/saatolmuştur. Sağlıklı gönüllülere tek doz oral uygulamanın ardından sunitinibin terminalyarılanma ömrü yaklaşık olarak 40-60 saat iken, primer aktif desetil metabolitininki 80110 saat olmuştur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği:

Sunitinib ve aktif metaboliti esas olarak karaciğer tarafından metabolize edilir. Hafif (Child-Pugh Class A) veya orta (Child-Pugh Class B) karaciğer yetmezliği olanhastalarda sunitinibin tek bir dozuna sistemik maruz kalım, normal karaciğerfonksiyonu olan deneklerle karşılaştırıldığında benzer olmuştur. Sunitinib, ciddi (Child-Pugh Class C) karaciğer yetersizliği olan hastalarda çalışılmamıştır.

Böbrek yetmezliği:

Popülasyon farmakokinetik analizleri, kreatinin klerensi 42-347 ml/dak olan hastalarda, sunitinibin klerensinin değişmediğini göstermektedir. Tek doz SUTENT
uygulamasından sonra, ciddi böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <30ml/dak) olan kişilerle normal renal fonksiyona (kreatinin klerensi >80ml/dak) sahip kişilerde sistemikmaruziyet aynı olmuştur. Son evre böbrek yetmezliği hastalarında sunitinib ve primermetabolitinin hemodiyalizle eliminasyonu yapılamasa da, normal böbrek fonksiyonunasahip kişilerle karşılaştırıldığında sistemik maruziyet sunitinib için %47, primermetaboliti için %31 daha az olmuştur.

Kardiyak elektrofızyoloji

QT aralığı uzaması, ilerlemiş maligniteli 20-87 yaşlarında 24 değerlendirilebilir hastada bir faz 1 çalışmada araştırılmıştır. Tedavi edici plazma konsantrasyonlarında, başlangıcagöre maksimum ortalama QTcF değişikliği 9.6 ms (%90 GA 15.1 ms) olmuştur. Tedaviedici konsantrasyonların yaklaşık olarak iki katında, başlangıca göre maksimum QTcFortalama değişikliği 15.4 ms (%90 GA 22.4 ms) olmuştur. Bir pozitif kontrol olarakkullanılan moksifloksasin, başlangıca göre 5.6 ms'lik bir maksimum ortalama QTcFdeğişikliği göstermiştir. Herhangi bir hastada grade 2'den (CTCAE v.3.0) daha büyükQTc aralığı göstermemiştir. Herhangi bir hasta kardiyak aritmi göstermemiştir.

Plazma farmakokinetiği

Sağlıklı gönüllülerde ilacın ağızdan uygulanmasını takiben sunitinib ve onun primer aktif desetil metabolitinin eliminasyon yarılanma ömürleri sırasıyla 40-60 saat ve 80110 saattir. 25-100 mg'lık doz aralığında plazma konsantrasyon-zaman eğrisi altındakialan (EAA) ve C_maks dozla orantılı olarak artar. Günlük tekrarlayan uygulamalardasunitinib miktarı 3-4 katına çıkarken, primer metabolitinin miktarı 7-10 katına çıkar.Sunitinib ve primer aktif metabolitinin kararlı durum konsantrasyonlarına 10 - 14 güniçinde ulaşılır. 14. gün itibariyle sunitinib ve aktif metabolitinin kombine plazmakonsantrasyonları 62.9-101 ng/ml olup, bu konsantrasyonlar klinik verilerde öngörülen

in vitroin vivo

olarak tümörstazı/büyümesini azaltacak hedef konsantrasyonlardır. Primer aktif metabolit toplammaruziyetin %23 - %37'sini oluşturmaktadır. Tekrarlayan günlük uygulamalarda veyatest edilen doz rejimlerinin tekrarlayan kürlerinde sunitinib veya primer aktifmetabolitinin farmakokinetiğinde anlamlı değişiklikler olmamıştır. İncelenen tüm solidtümör popülasyonlarında ve sağlıklı gönüllülerdeki farmakokinetik benzerdir.

Cinsiyet:

Eldeki veriler kadınlarda görünür sunitinib klerensinin (CL/F) erkeklere oranla %30 daha az olduğunu göstermektedir; ancak bu fark başlangıç dozunun değiştirilmesinigerektirmemektedir.

Kilo ve performans durumu:

Demografik verinin popülasyon farmakokinetik analizi, vücut ağırlığı ve performans durumu için, başlangıç doz ayarlamalarının gerekli olmadığını gösterir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Maymun ve sıçanlarda 9 aya kadar devam eden tekrarlayan doz toksisite çalışmalarında primer hedef organ etkileri gastrointestinal sistem (maymunlarda emezis ve diyare),adrenal bez (sıçanlarda fibrozis görülen nekrozu takiben ve maymunlarda kortikalkonjesyon ve/veya hemoraji), hemolenfopoetik sistem (kemik iliği hiposelülaritesi vetimusun lenfoid azalması, dalak ve lenf nodülü), ekzokrin pankreas (tek hücrenekrozuyla asinar hücre degranülasyonu), tükrük bezi (asinar hipertrofi), eklem(büyüme plağı kalınlaşması), uterus (atrofi), overler (azalmış foliküler gelişim), pitüiterhipertrofi, ve testislerde (tübüler atrofi) görülmüştür. Böbrekte mezangiyal matriks,gastrointestinal sistemde ve oral mukozada hemoraji ve ön pitüiter hücreleri hipertrofisidiğer çalışmalarda görülen ilave etkiler arasındadır. Uterustaki (endometriyal atrofi) vekemik büyüme plağındaki (fizeal kalınlaşma veya kıkırdak displazisi) değişimlersunitinibin farmakolojik etkisiyle ilişkilendirilmiştir. Bu bulguların çoğu tedavikesildiğinde 2-6 hafta içinde reversibl olmuştur.
Genotoksisite
Sunitinibin genotoksik potansiyeli

in vitroin vivoin vitroin vitroin vivo

olarakklastojenik değildi. Esas aktif metabolit genetik toksisite açısındandeğerlendirilmemiştir.
Karsinojenite
Sunitinib ile belirleyici karsinojenite çalışmaları yapılmamış olmasına rağmen, 0, 10, 25, 75 veya 200 mg/kg/gün dozlarında 28 günlük uygulama ile H2ras transgenikfarelerde test edilen en yüksek dozda dudenumun Brunner bezinin karsinoması vehiperplazisi gözlenmiştir.
RasH2 transgenik farelerde günlük dozlama ile 6 aylık bir oral gavaj karsinojenite çalışması (0, 8, 25, 75 (50'ye azaltılan) mg/kg/gün) yapılmıştır. Günlük 25 mg/kg'lık vedaha fazla dozlarda 1-veya 6- aylık süreleri takiben gastroduodenal karsinomalar, arkaplan hemajiyosarkom insidansında artış, ve/veya gastrik mukozal hiperplazigözlenmiştir.
2 yıllık bir sıçan karsinojenite çalışmasında (0, 0.33, 1, veya 3 mg/kg/gün), sunitinibin 7 günlük uygulamasız periyodların takip ettiği 28 günlük sikluslarla uygulanması; erkeksıçanlara 3 mg/kg/gün dozda 1 yılı aşkın uygulamayı (RDD uygulanan hastalardaEAA'nın 7.8 katı veya daha fazla) takiben adrenal medullada feokromositom vehiperplazi insidansında artışla sonuçlanmıştır. Dişilerde > 1 mg/kg/gün ve erkekler de 3mg/kg/gün uygulamayı takiben duodenumda Brunner bez karsinomu oluşmuştur veerkeklerde 3 mg/kg/gün uygulamayı takiben glandüler midede müköz hücre hiperplazisibelirgindir (EAA, RDD uygulanan hastaların sırasıyl>0.9, 7.8 ve 7.8 katı). Sunitinibuygulaması ile yapılan fare ve sıçan karsinojenite çalışmalarında (rasH2 transgenik)gözlenen beoplastik bulguların insanlara etkisi belirlenmemiştir.
Üreme ve Gelişim Toksisitesi
Üreme toksisite çalışmalarında dişi ya da erkek fertilitesi üzerine herhangi bir etki gözlemlenmemiştir. Bununla birlikte, sıçanlarda ve maymunlarda yapılmış tekrar-doztoksisite çalışmalarında, klinik açıdan anlamlı sistemik maruz kalım düzeylerinde,foliküler atrezi, korpora lutea dejenerasyonu, uterusta endometrial değişiklikler veuterus ve over ağırlıklarında azalma şeklinde dişi fertilitesi üzerindeki etkilergözlenmiştir. Erkek fertilitesi üzerinde klinikte gözlenenden 18 kat daha yüksek plazmatemas seviyelerinde, testislerde tübüler atrofi, epididimiste sperm azalması ve prostat veseminal veziküllerde kolloid deplesyon şeklinde etkiler gözlenmiştir.
Düzelme periyodunun (6 hafta) sonunda, erkek sıçanlarda etkilerin hepsinin geri dönüşümlü olmadığı gözlenmiştir.
Sıçanlarda, embriyo-fetal mortalite, klinikte gözlenen dozların 5.5 katı maruziyette; yaşayan fetüslerin sayısında azalma, rezorbsiyonların (erken ve toplam) sayısında artış,implantasyon sonrası kayıplarda artış, 28 gebeden 8'inde yavru sayısı kaybı olarakbelirlendi. Tavşanlarda, klinikte gözlenenden 3 kat daha yüksek plazma maruz kalımdüzeylerinde; rezorbsiyon sayısındaki artışa bağlı olarak uterus ağırlığında ve canlı fetüssayısında azalma, implementasyon sonrası kayıplarda artış ve 6 gebeden 4'ünde yavrusayısı kaybı gözlendi.
Sıçanlarda organogenezis sırasında

>5

'mg/kg/gün sunitinib ile tedavi, klinikte gözlenenden 6 kat daha yüksek plazma maruz kalım düzeylerinde ortaya çıkar veözellikle torasik/lumbar vertebrada osifikasyonda gecikmeyle karakterize fetal iskeletmalformasyonları insidansında artışı içeren gelişimsel etkilerle sonuçlanır. Tavşanlarda,gelişim etkileri, klinikte gözlenene yaklaşık olarak eşit plazma seviyelerindeki artmışyarık dudak insidansı ve klinikte gözlenenden 2.7 kat daha yüksek plazma maruziyetdüzeyinde artmış yarık dudak ve yarık damak insidansını kapsar.
Embriyo-fetal etkiler sıçanda açık olarak gösterilmiş olduğundan ve tavşanlarda yapılmış ön çalışmada rapor edilmiş olduğundan belirleyici bir tavşan embriyo-fetalgelişim toksisitesi çalışması yapılmamıştır.
Sunitinib (0.3, 1.0 3.0 mg/kg/gün), hamile sıçanlarda pre ve postnatal gelişim çalışmasında değerlendirilmiştir. 1 mg/kg/gün'den büyük dozlarda gebelik ve laktasyondöneminde maternal kilo alımı azalmıştır ancak 3 mg/kg/gün doza kadar (tahminimaruziyet RDD uygulanan hastalarda EAA'nın 2.3 katı veya daha fazla) herhangi birmaternal üreme toksisitesi gözlenmemiştir. 3 mg/kg/gün dozda emzirmeden kesilmeöncesi ve sonrası yavruların ağırlıklarında azalma gözlenmiştir. 1 mg/kg/gün dozdagelişim toksisitesi gözlenmemiştir (yaklaşık maruziyet RDD uygulanan hastalardaEAA'nın 0.9 katı veya daha fazla).

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol
Kroskarmelloz Sodyum
Povidon
Saf Su
Magnezyum Stearat
Baskılı, Opak, Standart Sarı, Boyut #3, Sert Jelatin Kapsül Titanyum dioksitSarı demir oksitJelatin
Siyah Baskı Mürekkebi:
Shellac
Propilen glikol Potasyum hidroksitSiyah demir oksit

6.2 Geçimsizlikler

Yeterli veri yoktur.

6.3 Raf ömrü

Raf ömrü 36 aydır.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

SUTENT tabletleri 25°C'nin altında oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Her biri 7 kapsül içeren Aluminyum/PVC/Aclar® blisterlerde ambalajlanacaktır. Paket büyüklüğü 28 (7 x 4) kapsül halindedir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygunolarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Pfizer İlaçları Ltd. Şti.
34347 Ortaköy/ İSTANBUL Tel : (0-212) 310 70 00Faks: (0-212) 310 70 58

8. RUHSAT NUMARASI

136 / 91

9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 09.10.2013 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

23