Parical 5mcg/ml Iv Enjeksiyonluk Çözelti İçeren A... Kısa Ürün Bilgisi

Endokrin Sistem » Kalsiyum Metabolizması » Paratiroid Yüksekliği » Diğer Paratiroid Yüksekliği İlaçları » Parikalsitol

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

PARİCAL 5^ıg/ml İ.V. Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Ampul

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

1 doz (1 mİ)'sinde:
Parikalsitol 5 mikrogram

Yardımcı maddeler:

Etanol %20 h/h
Propilen glikol %30 h/h
Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM
Enjeksiyonluk Çözelti.
Steril, berrak, renksiz, sulu çözeltidir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1.Terapötik endikasyonlar

PARİCAL kronik renal yetmezlikle birlikte olan sekonder hiperparatiroidizmin önlen|mesinde ve tedavisinde endikedır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji / Uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler

Başlangıç Dozu

Parikalsitolün başlangıç dozunun belirlenmesi için önerilen iki yöntem vardır] Klinik çalışmalarda güvenli bir şekilde uygulanan doz maksimum 40 mikrogram'a kadar çıkmıştır.
O

Vücut ağırlığına göre başlangıç dozu

Parikalsitolün önerilen başlangıç dozu, diyaliz sırasında herhangi bir zamanda gün aşırıdan daha sık verilmeyen 0.04 fig/kg ile 0.1 ng/kg (2.8 - 7 ng) arasındaki bolus dozudur.
2)

Bazal İPTH (intakt paratiroid hormonu) düzeylerine göre başlangıç dozu

Kronik böbrek yetmezliği (KBY Evre 5) olan hastalarda biyolojik olarak aktif olan PTH ölçümü için ikinci nesil paratiroid hormon miktar tayini (intakt PTH-iPTH) kullanılmıştır.
Parikalsitolün başlangıç dozu aşağıdaki formüle göre belirlenir:
Başlangıç dozu (mikrogram) =

bazal İPTH düzeyi (pg/ml)

80
ve diyaliz sırasında herhangi bir zamanda gün aşırıdan daha sık olmamak üzere iı^travenöz (IV) bolus tarzında verilir.

Uygulama şekli:

PARİCAL enjeksiyonluk çözeltinin normal uygulama yolu hemodiyaliz sırasında yoluyladır. Hemodiyaliz girişi olmayan hastalara uygulamadaki ağrıyı en aza indi PARİCAL enjeksiyonluk çözeltisi 30 saniyeden az olmamak üzere yavaş enjeksiyon ile verilmelidir.

Doz titrasyonu:

Diyalize giren son dönem böbrek yetmezliğindeki hastalarda PTH düzeyleri için hal^ edilen hedef sınırlar normal non-üremik üst sınırın 1.5 ile 3 katından fazla değildir (i 150-300 pg/ml). Uygun fizyolojik sonuca ulaşmak için yakın takip ve bireysel doz tit önemlidir.

Herhangi bir doz ayarlama periyodunda serum kalsiyum (hipoalbüminemi için olan) ve fosfor düzeyleri daha sık izlenmelidir. Eğer yükselmiş bir düzeltilmiş kalsiyju seviyesi (>11.2 mg/dl) veya devamlı yükselen fosfor (P) seviyeleri (>6.5 mg/dl) sapt
parametreler normale dönünceye kadar ilacın dozu ayarlanmalıdır. Hiperkalsemi

22

mg /dİ 'den fazla devamlı yükselen düzeltilmiş Ca x P çarpımı saptanırsa bu par; normale dönünceye kadar ilacın dozu azaltılmalı ya da ilaç kesilmelidir. Dalı parikalsitol tedavisine daha düşük bir dozdan yine başlanabilir. Eğer bir hasta kaynaklı fosfat bağlayıcı kullanıyorsa doz azaltılabilir ya da verilmeyebilir veiı kalsiyum kaynaklı olmayan bir fosfat bağlayıcıya geçirilebilir. Tedaviye yanıt olaıj; düzeyleri düştüğünde dozların azaltılması gerekebilir. Bu nedenle kademeli dozlama olarak yapılmalıdır.
düz

Eğer tatmin edici bir yanıt gözlenmezse doz 2-4 haftalık aralarla 2 ile 4 ^g artırılabi lir. Eğer herhangi bir zamanda İPTH seviyesi 150 pg/ml'den daha az bir seviyeye düşerse, ilacın dozu azaltılmalıdır.
Aşağıdaki tabloda doz titrasyonu için önerilen bir yaklaşım sunulmuştur:

Önerilen Dozaj Çizelgesi
İPTH Düzeyi	Parikalsitol Dozu
Aynı veya artıyor	2-4 p,g artırınız
<%30 azalma	2-4 |ig artırınız
>%30 ile <%60 arasında azalma	idame ediniz
>%60 azalma	2-4 fig azaltınız
İPTH <150 pg/ml	2-4 jag azaltınız
Normalin üst sınırının 1.5 ile 3 katı (150-300 pg/ml)	İdame ediniz

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Karaciğer yetmezliği:

Parikalsitol (0.24 (ig/kg) durumu hafif (n=5) ve orta şiddedi (n=5) hepatik bozukluğu (Child-Pugh metodunda belirtildiği gibi) olan hastalar ile normal karaciğer fonksiyonu (n-10) olanlarda karşılaştırıldı. Bağlanmamış durumdaki pariksılsitolün farmakokinetiği bu çalışmada değerlendirilen karaciğer fonksiyon aralığı boyuncş benzer niteliktedir.
Hafif ve orta şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir.
Şiddetli karaciğer bozukluğunun parikalsitol farmakokinetiği üzerindeki incelenmemiştir.

Böbrek yetmezliği:

Parikalsitol farmakokinetiği hemodiyaliz (HD) ve periton diyalizi (PD) gerektiren Kronik Böbrek Yetmezliği (KBY Evre 5) hastalarında incelenmiştir. Hemodiyaliz işleminin parikalsitol eliminasyonu üzerinde temel bir etkisi bulunmamaktadır. Fakat sağlıklı bireylerle karşılaştırıldığında Kronik Böbrek Yetmezliği (KBY Evre 5) hastaları azalmış klerens (KL) ve artmış yarı ömür göstermiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalardaki veriler sınırlıdır ve 5 yaşın altındaki çocuklar için veri bulunmamaktadır (bkz. Bölüm 5.1).

Geriyatrik popülasyon:

Üç adet faz 3 plasebo-kontrollü Kronik Böbrek Yetmezliği çalışmasında PARİCAL alan 40 hastadan 10'u 65 yaş ve üzerindedir. Bu çalışmalarda 65 yaş ve üzerindeki hastalar ile genç hastalar arasında etkinlik ya da güvenilirlik yönünden farklar gözlenmemiştir.
Parenteral ilaç ürünleri solüsyon ve ambalajın izin verdiği ölçüde partiküllü maddq ve renk değişimi yönünden gözle incelenmelidir.
TEK KULLANIMLIKTIR. KULLANILMAYAN KISMI ATILMALIDIR.

4.3. Kontrendıkasyonlar

PARİCAL enjeksiyonluk çözelti, vitamin D toksisitesi, hiperkalsemi veya bu içeriklerinden birine karşı hipersensitivitesi olan hastalara verilmemelidir (bkz. Bölüm

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Paratiroid hormonunun aşırı baskılanması, serum kalsiyum seviyelerinde artış ile sonuçlanabilir ve metabolik kemik hastalığına yol açabilir. Uygun fizyolojik sonuca ulaşmak için hasta monitorizasyonu ve bireysel doz titrasyonu gereklidir.
Eğer klinik olarak anlamlı bir hiperkalsemi gelişirse ve hasta kalsiyum kaynaklı fosfat bağlayıcı alıyorsa, kalsiyum kaynaklı fosfat bağlayıcının dozu azaltılmalı ya da kesilmelidir.
PARİCAL'in akut aşırı dozu hiperkalsemiye neden olabilir ve acil müdahale gerekti ayarlaması sırasında serum kalsiyum ve fosfor düzeyleri yakından izlenmelidir. Eğp olarak anlamlı hiperkalsemi gelişirse doz azaltılmalı ya da kesilmelidir. PARİCAL'i kullanımı hastada hiperkalsemi, kalsiyum ve fosfor düzeylerinin çarpımının (<p yükselmesi ve metastatik kalsifıkasyon riskine yol açabilir.

PARİCAL'in kronik kullanımı seyrek olarak hiperkalsemiye bağlı potansiyel aritmi ve konvulziyon komplikasyonları ile sonuçlanabilir.
PTH düzeyleri anormal düzeylere baskılandığında adinamik kemik lezyonlan (düşük döngülü kemik hastalığı) gelişebilir.
Parikalsitol, ketokonazol ile beraber kullanılıyorsa dikkat edilmelidir.

Laboratuvar Testleri:

PARİCAL ile doz ayarlaması sırasında ve dozaj belirlenmedi' laboratuar testlerinin daha sık yapılması gerekebilir. Doz bir kez belirlendikten sonj; kalsiyum ve fosfor en az ayda bir kez ölçülmelidir. Serum veya plazma int ölçümünün her üç ayda bir yapılması önerilir (bkz. Bölüm 4.2). Kronik böbrek ydtmezliği (KBY Evre 5) hastalarında biyolojik olarak aktif PTH'nin güvenilir biçimde saptanması için ikinci nesil veya ileri PTH miktar tayini önerilir.


PARİCAL 5 fig/ml Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Ampul, %20 (h/h) etanol (alkoi) Herbir doz 1.3 g'a kadar etanol içerebilir. Alkolizm şikayeti olanlar için zararlıdır.

Hamile veya emziren kadınlarda, çocuklarda ve karaciğer hastalığı veya epilepsisi olan hastalar gibi yüksek risk gruplarında bu durum dikkate alınmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

PARİCAL'in, sitokrom P450 enzimleri (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 veya CYP3A) ile metabolize olan ilaçlan inhibe etmesi ve CYP2B6, CYP2C9 veya CYP3A ile metabolize olan ilaçların klerensini indüklemesi beklenmemektedir.
PARİCAL enjeksiyonluk çözelti ile spesifik etkileşim çalışmaları yapılmamıştır.
Ketokonazol: PARİCAL enjeksiyonluk çözelti ile çalışılmamış olmasına rağmen, ketokonazolün 200 mgTık çoklu dozla, 5 gün boyunca günde 2 kez alınmasının PARİCAL kapsüllerin farmakokinetiği üzerindeki etkisi sağlıklı deneklerde çalışılmıştır. Ketokonazol varlığında parikalsitolün Cmax değeri en az etkilenmiş, fakat EAAo-oo değeri yaklaşık olarak ikiye katlanmıştır. Parikalsitolün ortalama yan ömrü, tek başına alındığındaki ^.8 saate kıyasla, ketokonazol varlığında 17.0 saattir (bkz. Bölüm 4.4).
Dijital toksisitesi herhangi bir nedene bağlı hiperkalsemi tarafından potansiyalize edilebilir; bu nedenle PARİCAL ile birlikte dijital verildiğinde dikkatli olunmalıdır.
Fosfat veya vitamin D ilişkili tıbbi ürünler, artan hiperkalsemi riski ve kalsiyum fosfor çarpımı (CaxP) yükselmesi nedeniyle parikalsitol ile birlikte alınmamalıdır.
Artmış alüminyum kan seviyesinden dolayı ve alüminyum kemik toksisitesi oluşabileceği için alüminyum içeren preparatlar (öm.antiasitler, fosfat bağlayıcılar) kronik bir şekilde vitamin D tıbbi ürünleri ile birlikte kullanılmamalıdır.
Kalsiyum bağlayıcı preparatların veya tiyazid diüretiklerinin yüksek dozları hipe:rkalsemi riskini arttırabilir.
Magnezyum içeren preparatlar (öm.antiasitler) vitamin D preparatları ile beraber alınmamalıdır çünkü hipermagnezemi oluşabilir.

4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C.

Gebelik dönemi

Parikalsitol test edilen dozlarda teratojenik değildir. Hayvan çalışmaları üreme tbksistesi göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).
Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar yoktur. İnsanlardaki kullanımında potansiyel risk bilinmemektedir bundan dolayı PARİCAL kesinlikle gerekli oynadıkça kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Sıçanlardaki çalışmalar parikalsitolün süte geçtiğini göstermiştir. Parikalsitolün insah sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.
Emziren annede ilacın annedeki önemi dikkate alınarak emzirmenin veya ilacın kesilip kesilmeyeceği kararının verilmesi gereklidir.
4.7.

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkileriyle ilgili çalışmalar yapılmamışti

4.8. İstenmeyen Etkiler

Parikalsitol ile Faz II, III ve IV klinik çalışmalarında yaklaşık 600 hasta tedavi edilmiştir.
Bütünüyle, PARİCAL ile tedavi edilen hastaların %6'sı advers reaksiyonlar bildirmiştir.
Parikalsitol tedavisi ile ilişkilendirilen en yaygın advers reaksiyon hastaların %4.7'sinde oluşan hiperkalsemidir. Hiperkalsemi, PTH'ın aşırı baskılanma seviyesine bağlıdır ve uygun bir doz titrasyonu ile en aza indirgenebilir.
Klinik çalışmalardan, parikalsitol ile muhtemelen, büyük olasılıkla veya kesinlikle iliş advers reaksiyonlar aşağıdaki tabloda vücut sistemi ve sıklık olarak verilmiştir.

Sıklık kategorileri şu şekildedir; Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100, <1/10); yaygın olmayan (>1/1000, <1/100); seyrek (>1/10000, <1/1000); çok seyrek (<1/10000, izole raporlar dahil), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Vücut sistemi	Sıklık	Advers reaksiyon
Endokrin sistemi	Yaygın	Paratitoid bozukluk
Kan ve lenf sistemi	Yaygın olmayan	Anemi, lökopeni, len artmış kanama zamanı	f adenopati,
Immün sistem bozuklukları	Yaygın	Pruritus
	Yaygın olmayan	Alerjik reaksiyon, dök	üntü
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Yaygın	Hiperkalsemi, hiperfo!	»fatemi
	Yaygın olmayan	Odem, periferal öd AST (aspartat amino ve kilo kaybı	2m, artmış transferaz)
Sinir sistemi	Yaygın	Sersemlik hissi
	Yaygın olmayan	Konfuzyon, deliri dönmesi, yürüyüş ajitasyon, depersonalizasyon,hip insomnia, miyokloni parestezi, stupor	um, baş bozukluğu, estezi, , sinirlilik,

Özel duyular	Yaygın	Tat duyusunda bozuk	uk
	Yaygın olmayan	Konjonktivit, kulak glokom	hastalığı ve
Kardiyovasküler sistem	Yaygın	Palpitasyon
	Yaygın olmayan	Hipotansiyon, aritn flatter, serebral, serebrovasküler o durması, hipertansiyoı	li, atriyal iskemi, ay, kalp ı, senkop
Solunum sistemi	Yaygın olmayan	Astım, artan öksüri burun kanaması, puln farenjit ve pnömoni	Ik, dispne, loner ödem,
Sindirim sistemi	Yaygın	Gastrointestinal kanan	la
	Yaygın olmayan	Anoreksi, kolit, k< diyare, ağız kurulu gastrointestinal bozuk rektal hemoraji, susaı kusma, dispepsi	mstipasyon, gu, disfaji, luk, gastrit, na, bulantı,
Deri ve ekleri	Yaygın olmayan	Alopesi, hirsutizm, vezikülöbüllöz dökünl	terleme ve ü
Kas ve iskelet sistemi	Yaygın olmayan	Artralji, miyalji, ekle ve seyirme	m hastalığı
Urogental sistem	Yaygın olmayan	İmpotans, meme meme ağnsı, vajinit	karsinomu,
Bir bütün olarak vücut	Yaygın	Baş ağnsı, üşüme, köt	ü hissetme
	Yaygın olmayan	Enjeksiyon bölgesi ağrı,asteni, sırt ağı ağrısı, ateş, grip enfeksiyon, kınklık, s<	nde ağn, ısı, göğüs sendromu, ;psis
Pazarlama Sonrası Advers Reaksiyonlar Immün sistem bozuklukları, aşırı duyarlılık Anjioödem (yüz ödemi), larenjeal ödem (ağız ödemi), ürtiker, alerjik reaksiyon seyre bildirilmiştir. 8			k olarak

Sinir sistemi bozuklukları

Tat duyusunda bozukluk (metalik tat) seyrek olarak bildirilmiştir.

Deri ve eklerinin bozuklukları

Döküntü, pruritus seyrek olarak bildirilmiştir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

PARİCAL'in aşın dozu hiperkalsemiye yol açabilir (bkz. Bölüm 4.4).
Klinik olarak anlamlı hiperkalsemisi olan hastaların tedavisi için PARICAL do azaltılmalı ya da kesilmeli, düşük kalsiyumlu diyet uygulanmalı, kalsiyum desteği k hasta mobilize edilmeli, sıvı ve elektrolit dengesizliklerine dikkat elektrokardiy o grafik anormallikler değerlendirilmeli (dijital alan hastalarda kritik önıb ve hemodiyaliz ya da gerekirse kalsiyumsuz bir diyalizat ile periton diyalizi uygulan Serum kalsiyum düzeyleri normokalsemi oluşana kadar sık sık izlenmelidir.

ZLI
Parikalsitol belirgin bir şekilde diyaliz ile uzaklaştırılmaz.
PARICAL enjeksiyonluk çözelti, yardımcı madde olarak %30 (h/h) propilen gliko Yüksek dozlardaki uygulamada Merkezi Sinir Sistemi depresyonu, hemoliz ve lakti izole vakaları, propilen glikol ile ilişkili toksik etki olarak bildirilmiştir. Propile diyaliz işlemi sırasında elimine edildiği için bu etkilerin PARİCAL uygulamasında beklenmemesine rağmen doz aşımı durumlarındaki toksik etki riski dikkate alınmalıdı


r.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Vitamin D ve analogları ATCkodu: Al ICC

Etki Mekanizması

Parikalsitol, kalsitriolün yan zincirindeki (D2) ve A (19-nor) halkasındaki değişimlerle selektif D vitamini reseptörü (VDR) aktivasyonuna izin veren sentetik, biyolojik olarak aktif bir D vitamini analogudur. Parikalsitol paratiroid bezlerdeki VDR'yi, barsaklardaki VDR'yi arttırmadan selektif olarak upregüle eder ve kemik rezorpsiyonu üzerinde daha az aktıvıteye
sahiptir. Parikalsitol aynı zamanda paratiroid bezlerindeki kalsiyuma duyarlı reseptörleri de upregüle eder. Sonuç olarak, parikalsitol, paratiroid proliferasyonunu inhibe ederek ve PTH sentezini ve sekresyonunu azaltarak, kalsiyum ve fosfor düzeyleri üzerinde minimal bir etkiyle paratiroid hormon (PTH) düzeylerini düşürür ve kemik hacmini sürdüıfmek ve mineralizasyon yüzeylerini artırmak için kemik hücreleri üzerinde doğrudan etki gösterebilir. Kalsiyum ve fosfor homeostazının normalizasyonu ile anormal PTH düzeylerinin düzeltilmesi, kronik böbrek hastalığı ile bağlantılı metabolik kemik hastalığını önleyebilir veya tedavi edebilir.

Klinik ÇalışmalarYetişkin hastalar

Kronik böbrek yetmezliği (KBY Evre 5) hastalarındaki çalışmalar, plasebo ile karşılaştırıldığında parikalsitolün PTH seviyelerini hiperkalsemi veya hiperfosfatemi insidansında belirgin bir farklılık olmadan baskıladığını göstermektedir. Yine de parikalsitol uygulandığında serum fofor, kalsiyum ve kalsiyum fosfor çarpımı (Ca x P) artabilir.
Hemodiyalizdeki kronik böbrek yetmezliği (KBY Evre 5) hastalarının 3 adet 12 haftalık, plasebo kontrollü, faz

IIIV

urunu 75'den yüksek oluncaya kadar veya herhangi bir zamanda serum kalsiyum 11.5 m^/dl'den daha yükseğe çıkıncaya kadar doz her iki haftada bir 0.04 (ig/kg arttınlmıştır.
Parikalsitol ile tedavi edilen hastalar 6 hafta içinde ortalama %30'luk İPTH sağlamıştır. Bu çalışmalarda, parikalsitol ve plasebo ile tedavi edilen hastalar hiperkalsemi veya hiperfosfatemi insidansında belirgin bir farklılık bulunmamışt çalışmaların sonuçlan aşağıda yer almaktadır.

aza

	Grup (Hasta sayısı	Bazal ortalama (Aralık)	Bazal- Final I Ortalama (SK	)eğerlendirme'de değişiklik
İPTH (pg/ml)	Parikalsitol (n~40)	783 (291-2076)	-379 (43.7)
	Plasebo (n=38)	745 (320-1671)	-69.6 (44.8)

Alkali fosfataz (U/L)	Parikalsitol (n=31)	150(40-600)	-41.5(10.6)
	Plasebo (n=34)	169 (56-911)	+2.6(10.1)
Kalsiyum (mg/dl)	Parikalsitol (n=40)	9.3 (7.2-10.4)	+0.47 (0.1)
	Plasebo (n=38)	9.1 (7.8-10.7)	+0.02 (0.1)
Fosfor (mg/dl)	Parikalsitol (n-40)	5.8 (3.7-10.2)	+0.47 (0.3)
	Plasebo (n=38)	6.0 (2.8 - 8.8)	-0.47 (0.3)
Kalsiyum x Fosfor ürünü	Parikalsitol (n=40)	54 (32-106)	+ 7.9 (2.2)
	Plasebo (n-38)	54 (26-77)	-3.9 (2.3)

Bir faz 4, çift-kör, randomize, çok merkezli, 12 haftalık çalışmada, parikalsitol hemodiyalizdeki kronik böbrek yetmezliği (KBY Evre 5) hastalarına haftada üç kez 0.04 fig/kg veya bazal iPTH/80 başlangıç dozunda uygulandı. İPTH seviyeleri bazaldan %30-%60 arasında düşünceye kadar veya İPTH 100 pg/dl'nin altına düşünceye kadar veya Ca x P ürünü ardışık iki olay için 75'den fazla oluncaya kadar veya herhangi bir zamanda serum kalsiyum
11.5 mg/dl'den fazla oluncaya kadar doz her iki haftada bir 2 jıg arttırıldı. Hastalar, dört ardışık ölçüm için iPTH'ı bazal seviyelerden >%30 azaltarak veya tek bir hiperkalsemi insidansına sahip olarak veya 12 haftalık tedaviyi tamamlayarak çalışmayı tamamladılar.
Tedavi gruplarının her ikisinde de hiçbir hasta için hiperkalsemi insidansı görülmemiştir. Her
iki doz metodu da güvenli ve etkili olarak gösterilmiştir. Sonuçlar aşağıdaki tab almaktadır.

Parametre	PTH/80 (n=64)	0.04|xg/kg (n-	61)
Hiperkalsemi insidansı	0	0
İlk 4 >%30 İPTH azalmasına ortalama gün	31a	45
Doz ayarlamalarının ortalama sayısıb	2	3
Ca x P >75 insidansı	5 (%7.8)	2 (%3.3)

İstatistiksel olarak anlamlı (p=0.0306) ^b İlk 4 >%30 İPTH azalmasına
164 kronik böbrek yetmezliği (KBY Evre 5) hastasının uzun dönemli açık etiketli gftvenlilik çalışması (haftada üç kez 7.5 jıg'lık ortalama doz), ortalama serum Ca, P ve Ca x P'hin PTH
azalması (13 ayda 319 pg/ml'lik ortalama azalma) ile birlikte klinik olarak uygun olan aralıklar içinde kaldığını göstermiştir.
A

i

Pediyatrik hastalar:

Parikalsitol'ün güvenliliği ve etkililiği, 5-19 yaş arasında hemodiyalizdeki son döner^ hastalığı olan 29 pediyatrik hastanın 12 haftalık randomize, çift kör, plasebo çalışmasında incelenmiştir. Hastaların tamamına yakını çalışmadan önce vitamin p formunu almıştır. Hastaların %76'sı erkek, %52'si KafkasyalI ve %45'i Amerikalı'dır. Çalışmada parikalsitol ile tedavi edilen hastalardan en genç altısı 5-arasındadır. Parikalsitol'ün başlangıç dozu sırasıyla; bazal İPTH seviyesi 500 pg/ml olanlarda haftada üç kez 0.04 ng/kg veya bazal İPTH seviyesi >500 pg/ml olanlarda üç kez 0.08 jıg/kg'dır. Serum İPTH, kalsiyum ve kalsiyum fosfor çarpımı (C seviyelerine göre parikalsitol dozu 0.04 jıg/kg'lık artışlarla ayarlanmıştır. İPT seviyeleri parikalsitol ile tedavi edilen 15 hasta için 841 pg/ml ve plasebo ile tedavi hasta için 740 pg/ml'dir. Uygulanan ortalama parikalsitol dozu 4.6 fig'dir (aralık: 0.

^g)-

Parikalsitol ile tedavi edilen hastaların %67'si ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %14'ü tedaviyi tamamlamıştır. Parikalsitol grubundaki hastaların %60'ı ile plasebo grıjbundaki hastaların %21'i, bazal İPTH düzeyine göre arka arkaya iki kez %30'luk düşüş göstermiştir (Gruplar arasındaki fark: %95 güven aralığı: -%1, %63). Plasebo hastalarının %71'i İPTH
seviyelerindeki aşırı yükselmelerden (iki ardışık iPTH seviyesi>700 pg/ml ve 4 haftalık tedaviden sonra bazal seviyeden daha fazla olması) dolayı çalışmaya devam etmemiştir. Parikalsitol grubunda veya plasebo grubunda kimsede hiperkalsemi (en az bir kalsiyum değeri >11.2 mg/dl olarak tanımlanır) gelişmemiştir. 5 yaşın altındaki hastalar için veri mevcut değildir.
Farmakodinamik Özellikler
Sekonder hipertiroidizm, yetersiz aktif vitamin D hormon seviyeleri ile ilişkili paratiroid hormon (PTH) yükselmesi ile karakterizedir. Vücuttaki vitamin D kaynağı derideki diyetsel alımdır. Vitamin D, vitamin D reseptörüne (VDR) bağlanmak ve aktive e karaciğer ve böbrekte iki ardışık hidroksilasyon gerektirir. Endojen VDR aktivitörü [l,25(OH)2D3]); paratiroid fonksiyonu ve kalsiyum ve fosfor homeostazını devam için paratiroid bezi, bağırsak, böbrek ve kemikte bulunan vitamin D reseptörlerine, birçok dokuda (prostat, endotelyum ve immün hücreler) bulunan vitamin D rese bağlanan bir hormondur. VDR aktivasyonu, normal kemik oluşumu ve idani gereklidir. Hasta böbrekte PTH artışı ile sonuçlanan ve ardından sekonder hiperparatir ve kalsiyum ve fosfor homeostazında bozukluklara yol açan bir vitamin D azalması olmaktadır. Azalmış l,25(OH)2D3 seviyeleri ve bunun sonucunda seviyeleri (her ikisi de çoğu kez serum kalsiyum ve fosfor anormalliklerine önce kemik döngü oranını etkileyebilir ve renal osteodistrofı meydana gelebilir. Kronik yetmezliği (KBY) hastalarında PTH azalması kemik spesifik alkali fosfataz, kemik ve kemikte fibrozis ile ilişkilidir. PTH'm azaltılması ve kemik döngüsünün düzeltilin olarak aktif vitamin D terapisi, vitamin D eksikliğinin diğer sonuçlarını önleyebil tedavi edebilir.

5.2. Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

Parikalsitolün farmakokinetiği hemodiyaliz gereken Kronik Böbrek Yetmezliği (KE Y) olan hastalarda araştırılmıştır. PARİCAL intravenöz bolus enjeksiyonla uygulanır. 0.04 ile 0.24 |ig/kg arasındaki dozlarda verildikten iki saat sonra parikalsitol konsantrasyonları hızla düşer; ardından, parikalsitol konsantrasyonları yaklaşık 15 saatlik bir ortalama yarı-ömürle, log-lineer biçimde düşme gösterir. Çoklu uygulama sonrası parikalsitol birikimi gözlenmelmiştır

Dağılım:

Parikalsitol büyük ölçüde plazma proteinlerine bağlanır (>%99). Sağlıklı bireylerde sabit durum dağılım hacmi yaklaşık 23.8 L'dir. Hemodiyaliz (HD) ve periton diyalizi (PD) gerektiren Kronik Böbrek Yetmezliği (KBY) Evre 5 hastalarında 0.24 ng/kg parikalsitol dozunu takiben ortalama sanal dağılım hacmi 31 L - 35 L arasındadır.

Bi votransformas von:

İdrar ve dışkıda bazı bilinmeyen metabolitler saptanırken, idrarda par rastlanmamıştır. İn vitro veriler, parikalsitolün çoklu hepatik ve hepatik olmayan (mitokondriyal CYP2A, CYP3A4 ve UGT1A4 dahil) ile metabolize olduğunu gösterip Tanımlanan metabolitler; 24(R)-hidroksilasyon ürününü (plazmada düşük se bulunmaktadır), 24, 26- ve 24, 28-dihidroksilasyon, ve direkt glukuronidasyon ü içermektedir. Parikalsitol 50 nM (21 ng/ml) konsantrasyonlarına kadar CYP1A2 CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 veya CYP3A i değildir. Parikalsitolün benzer konsantrasyonlarında CYP2B6, CYP2C9 ve CYP3A4 kat indüksiyondan daha azı kaydedilmiştir.

Eliminasvon:

Parikalsitol primer olarak hepatobiliyer atılımla elimine edilmiştir. Sağlıklı pişilerde radyoaktif dozun %63'ü dışkıdan atılırken yalnızca %19'u idrarda bulunmuştur. Sağlıklı kişilerde 0.04-0.16 ng/kg'lık doz aralığında parikalsitolün ortalama eliminasyon yfcrı ömrü yaklaşık 5-7 saattir.

Kronik Böbrek Yetmezliği (KBY) Evre 5 Hastalarında Tek 0.24 ng/kg IV B sonra Parikalsitol Farmakokinetik Parametreleri (Ortalama ± SD)			)lus Dozundan
	KBY Evre 5 - Hemodiyaliz (n=14)	KBY Evre 5- Peritonal Diyalizi (n=8)
Cmax (ng/ml)	1.680±0.511	1.832±0.315
EAAO-oo (ng-h/ml)	14.51±4.12	16.01±5.98
P(l/h)	0.050±0.023	0.045±0.026
tl/2 (h)*	13.9±7.3	15.4±10.5
KL (l/h)	1.49±0.60	1.54±0.95
Vdp (1)	30.8±7.5	34.9±9.5

* harmonik ortalama ± psödo standart sapma

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik:

Parikalsitol farmakokinetiği 65 yaşın üzerindeki geriyatrik h|astalarda araştırılmamıştır.

Pediyatrik:

Parikalsitol farmakokinetiği 18 yaşın altındaki pediyatrik hastalarda araştırılmamıştır.

Cinsiyet:

Parikalsitol farmakokinetiği cinsiyete bağlı değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

CD-I farelerindeki 104-haftalık bir karsinojenisite çalışmasında, 1, 3, 10 |ig /kg dazlarında (14 jıg'lık insan dozundaki EAA'nin 2-15 katı, 0.24 ng /kg'a eşdeğer dozlarda) subkutan yoldan verildiğinde, uterus leiyomyoma ve leiyomyosarkom insidansında bir artış gözlemlenmiştir. Uterus leiyomyoma insidansı oranı, en yüksek doz olan 10 (ig /kg dozunda anlamlı ölçüde farklıdır.
Sıçanlarda yapılan 104-haftalık bir karsinojenisite çalışmasında, 0.15, 0.5, 1.5 jxg /kg [14 jj-g'lık (0.24 |ig/kg) insan dozunun EAA'sının <1-7 katı] subkutan dozlarında benign adrenal feokromositoma insindansında bir artış olmuştur. Sıçanlarda artmış feokromositoma insidansı, parikalsitolün kalsiyum homeostazım değiştirmesiyle ilgili olabilir.
Kemirgen ve köpeklerdeki doz tekrarlı toksikoloji çalışmalarındaki belli başlı bulgular genellikle parikalsitolün kalsemik aktivitesine atfedilmekteydi. Hiperkalsemi ile tan olarak ilişkili olmayan etkiler arasında, köpeklerde düşük akyuvar sayımlan ve timik atrofi, ayrıca APTT değerlerinde bozulmalar (köpeklerde yüksek, sıçanlarda düşük) bulunmaktadır.
Parikalsitolün klinik çalışmalarında beyaz kan hücrelerinde değişiklikler saptanmamıştır.
Parikalsitol sıçanlarda fertiliteyi etkilememiştir ve sıçanlarda veya tavşanlarda teratojenik aktivite kanıtı bulunmamıştır. Hayvanlarda gebelik süresince uygulanan diğer vitamin D preparatlannm yüksek dozları teratojenize yol açmıştır. Parikalsitol, matemal toksik dozlarda alındığında fetal yaşanabiliri iği etkilemektedir ve yeni doğan sıçanlarda peri-natal ye post-natal mortalitede belirgin bir artışa neden olmaktadır.
Parikalsitol, bir takım in-vivo ve in-vitro genotoksisite miktar tayininde genotoksik potansiyel göstermemiştir.
Kemirgenlerdeki karsinogenez çalışmaları insanlardaki kullanıma ilişkin özel göstermemiştir.
Parikalsitol uygulanan dozlar ve/veya parikalsitole sistemik maruziyet, jterapötik dozlar/sistemik maruziyetten biraz daha fazlaydı.

Parikalsitolün vücut yüzeyine göre [mg/m²] insanda önerilen (14 fi g/kg) dozun 13 katma eşdeğer olan 20 (ag/kg intravenöz dozunda sıçanlarda fertilite (erkek veya dişi) üzeriıide etkisi yoktur.
Parikalsitolün vücut yüzeyine göre [p-g/m ] insanda önerilen 0.24 jıg/kg dozun 0,5 katına eşdeğer olan dozda tavşanlara ve insanda önerilen 0.24 fag/kg dozun (maruziyetin plazma düzeylerine göre) 2 katına eşdeğer olan dozda sıçanlara verildiğinde fetal viabilitede minimal (%5) azalmalara neden olduğu gösterilmiştir. Test edilen en yüksek dozda (sıçanlarda^ haftada 3 defa 20 ^ıg/kg, vücut yüzey alanına göre insandaki 0.24 jıg/kg dozunun 13 katı) {natemal olarak toksik dozlarda (hiperkalsemi) yeni doğan sıçanlarda mortalitede anlamlı bir artış olmuştur. Yavruların gelişiminde başka etkiler gözlenmemiştir. Parikalsitol test edilen dozlarda teratojenik değildir.
Parikalsitol in vitro olarak metabolik aktivite olsun ya da olmasın mikrobiyal mutagenez tayininde (Ames Tayini), fare lenfoması mutagenez tayininde (L5178Y) veya bir insan lenfoması hücre kromozom abrasyon tayininde genetik toksisite göstermemiştir. Bir] m vıvo fare mikronükleus tayininde genetik toksisite kanıtı yoktur.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER 6.1» Yardımcı maddelerin listesi

Etanol
Propilen glikol Saf su

6.2. Geçimsizlikler

Propilen glikol, heparin ile etkileşir ve etkisini nötralize eder. PARİCAL enjeksiyonluk çözelti yardımcı madde olarak propilen glikol içerir ve heparinden farklı bir enjeksiyon setinden uygulanmalıdır.
Bu tıbbi ürün diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

Raf ömrü 24 ay'dır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altında oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

PARİCAL 5 ng/ml I.V. enjeksiyonluk çözelti, 1 mİ' lik ampullerde (Av. Farm. Tip ] cam), 5 ampullük kutular halinde kullanıma sunulmuştur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Parenteral ilaç ürünleri solüsyon ve ambalajın izin verdiği ölçüde partiküllü madde ve renk değişimi yönünden gözle incelenmelidir. Çözelti berrak ve renksizdir.
TEK KULLANIMLIKTIR. KULLANILMAYAN KISMI ATILMALIDIR.
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrol Yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik' lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

VEM İlaç San. ve Tic. Ltd. Şti.
Cinnah Cad. Yeşilyurt Sok. No: 3/2 Çankaya / Ankara Telefon : (0312) 427 43 57-58 Faks : (0312) 427 43 59

8. RUHSAT NUMARASI

254/10

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 11.10.2013 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

17