Parical 10mcg/2ml Iv Enjeksiyonluk Çözelti İçeren... Kısa Ürün Bilgisi

Endokrin Sistem » Kalsiyum Metabolizması » Paratiroid Yüksekliği » Diğer Paratiroid Yüksekliği İlaçları » Parikalsitol

KISA ÜRÜN BİLGİSİ !İ

li
l|
t

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI j

PARİCAL 10^g/2ml İ.V. Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Ampul j
!
Ij

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

1 doz (2 mİ)'sinde:
Parikalsitol 10 mikrogram

Yardımcı maddeler:

Etanol %20 h/h

j

Propilen glikol %30 h/h i
Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk Çözelti.
Steril, berrak, renksiz, sulu çözeltidir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1.Terapötik en d ika sy onlar

PARİCAL kronik renal yetmezlikle birlikte olan sekonder hiperparatiroidizmin önlemesinde ve tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji / Uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler

Başlangıç Dozu

Parikalsitolün başlangıç dozunun belirlenmesi için önerilen iki yöntem vardır. Klinik çalışmalarda güvenli bir şekilde uygulanan doz maksimum 40 mikrogram'a kadar çıkmıştır.
1)

Vücut ağırlığına göre başlangıç dozu

Parikalsitolün önerilen başlangıç dozu, diyaliz sırasında herhangi bir zamanda gi|n aşırıdan daha sık verilmeyen 0.04 ng/kg ile 0.1 |xg/kg (2.8 - 7 jıg) arasındaki bolus dozudur.
2)

Bazal İPTH (intakt paratiroid hormonu) düzeylerine göre başlangıç dozu

j
Kronik böbrek yetmezliği (KBY Evre 5) olan hastalarda biyolojik olarak aktif olan PTH
i'
ölçümü için ikinci nesil paratiroid hormon miktar tayini (intakt PTH-iPTH) kullanılmıştır.
Parikalsitolün başlangıç dozu aşağıdaki formüle göre belirlenir:
Başlangıç dozu (mikrogram) =

bazal İPTH düzeyi (pg/ml)

80
ve diyaliz sırasında herhangi bir zamanda gün aşırıdan daha sık olmamak üzere iıitravenöz (IV) bolus tarzında verilir.

Uygulama şekli:

PARİCAL enjeksiyonluk çözeltinin normal uygulama yolu hemodiyaliz sırasında |can tüpü yoluyladır. Hemodiyaliz girişi olmayan hastalara uygulamadaki ağrıyı en aza indiıbıek için PARİCAL enjeksiyonluk çözeltisi 30 saniyeden az olmamak üzere yavaş iıMravenöz enjeksiyon ile verilmelidir.

Doz titrasyonu:

Diyalize giren son dönem böbrek yetmezliğindeki hastalarda PTH düzeyleri için halen kabul edilen hedef sınırlar normal non-üremik üst sınırın 1.5 ile 3 katından fazla değildir (fPTH için 150-300 pg/ml). Uygun fizyolojik sonuca ulaşmak için yakın takip ve bireysel doz fıtrasyonu önemlidir.
Herhangi bir doz ayarlama periyodunda serum kalsiyum (hipoalbüminemi için düzeltilmiş olan) ve fosfor düzeyleri daha sık izlenmelidir. Eğer yükselmiş bir düzeltilmiş kalsiyum (Ca) seviyesi (>11.2 mg/dl) veya devamlı yükselen fosfor (P) seviyeleri (>6.5 mg/dl) saptanırsa bu parametreler normale dönünceye kadar ilacın dozu ayarlanmalıdır. HiperkalsemJ veya 75 mg²/dl²'den fazla devamlı yükselen düzeltilmiş Ca x P çarpımı saptanırsa bu parametreler normale dönünceye kadar ilacın dozu azaltılmalı ya da ilaç kesilmelidir. Daha sonra parikalsitol tedavisine daha düşük bir dozdan yine başlanabilir. Eğer bir hastaj kalsiyum kaynaklı fosfat bağlayıcı kullanıyorsa doz azaltılabilir ya da verilmeyebilir a [ey a hasta kalsiyum kaynaklı olmayan bir fosfat bağlayıcıya geçirilebilir. Tedaviye yanıt o arak PTH düzeyleri düştüğünde dozların azaltılması gerekebilir. Bu nedenle kademeli dozlanıa bireysel olarak yapılmalıdır.
J
!!
j
Eğer tatmin edici bir yanıt gözlenmezse doz 2-4 haftalık aralarla 2 ile 4 pg artırılabilir. Eğer herhangi bir zamanda iPTH seviyesi 150 pg/ml'den daha az bir seviyeye düşerse, ilajnn dozu azaltılmalıdır.

j

l|
Aşağıdaki tabloda doz titrasyonu için önerilen bir yaklaşım sunulmuştur:

Önerilen Dozaj Çizelgesi
İPTH Düzeyi	Parikalsitol Dozu
Aynı veya artıyor	2-4 |xg artırınız
<%30 azalma	2-4 fig artırınız
>%30 ile <%60 arasında azalma	İdame ediniz
>%60 azalma	2-4 jag azaltınız
iPTH <150 pg/ml	2-4 |ig azaltınız
Normalin üst sınırının 1.5 ile 3 katı (150-300 pg/ml)	İdame ediniz

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Karaciğer yetmezliği:

Parikalsitol (0.24 jıg/kg) durumu hafif (n=5) ve orta şiddetli (n=5) hepatik bozukluğu (Child-Pugh metodunda belirtildiği gibi) olan hastalar ile normal jkaraciğer fonksiyonu (n=10) olanlarda karşılaştırıldı. Bağlanmamış durumdaki parikalsitolün farmakokinetiği bu çalışmada değerlendirilen karaciğer fonksiyon aralığı boyunca benzer niteliktedir.
Hafif ve orta şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Üç adet faz 3 plasebo-kontrollü Kronik Böbrek Yetmezliği çalışmasında PARİCAL alan 40 hastadan 10'u 65 yaş ve üzerindedir. Bu çalışmalard^ 65 yaş ve üzerindeki hastalar ile genç hastalar arasında etkinlik ya da güvenilirlik yönünde ı farklar gözlenmemiştir.
Parenteral İlaç ürünleri solüsyon ve ambalajın izin verdiği ölçüde partiküllü madde] ve renk değişimi yönünden gözle incelenmelidir.
TEK KULLANIMLIKTIR. KULLANILMAYAN KISMI ATILMALIDIR.

4.3. Kontrendikasyonlar

PARİCAL enjeksiyonluk çözelti, vitamin D toksisitesi, hiperkalsemi veya buj urunun içeriklerinden birine karşı hipersensİtivitesi olan hastalara verilmemelidir (bkz. Bölünfı 4.4).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Paratiroid hormonunun aşırı baskılanması, serum kalsiyum seviyelerinde sonuçlanabilir ve metabolik kemik hastalığına yol açabilir. Uygun fizyolojik sonuca için hasta monitorizasyonu ve bireysel doz titrasyonu gereklidir.

z\ı

fosfat
Eğer klinik olarak anlamlı bir hiperkalsemi gelişirse ve hasta kalsiyum kayna bağlayıcı alıyorsa, kalsiyum kaynaklı fosfat bağlayıcının dozu azaltılmalı ya da kesilmelidir.
gerekli
PARİCAL'm akut aşırı dozu hiperkalsemiye neden olabilir ve acil müdahale ayarlaması sırasında serum kalsiyum ve fosfor düzeyleri yakından izlenmelidir. E olarak anlamlı hiperkalsemi gelişirse doz azaltılmalı ya da kesilmelidir. PARİCAL kullanımı hastada hiperkalsemi, kalsiyum ve fosfor düzeylerinin çarpımının yükselmesi ve metastatik kalsifikasyon riskine yol açabilir.

PARİCAL'in kronik kullanımı seyrek olarak hiperkalsemiye bağlı potansiyel kritmi konvulziyon komplikasyonları ile sonuçlanabilir.

PTH düzeyleri anormal düzeylere baskılandığında adinamik kemik lezyonları (düşü< döngülü kemik hastalığı) gelişebilir.
Parikalsitol, ketokonazol ile beraber kullanılıyorsa dikkat edilmelidir.

Laboratuvar Testleri:

PARİCAL ile doz ayarlaması sırasında ve dozaj belirlenmeden önce laboratuvar testlerinin daha sık yapılması gerekebilir. Doz bir kez belirlendikten sonra serum kalsiyum ve fosfor düzeyleri en az ayda bir kez ölçülmelidir. Serum veya plazma inıakt PTH ölçümünün her üç ayda bir yapılması önerilir (bkz. Bölüm 4.2). Kronik böbrek yetmezliği (KBY Evre 5) hastalarında biyolojik olarak aktif PTH'nin güvenilir biçimde saptanması için ikinci nesil veya ileri PTH miktar tayini önerilir.
PARİCAL 10 pg/2ml Enjeksiyonluk Çözelti içeren Ampul, %20 (h/h) etanol (alkcjl) içerir. Her bir doz 1.3 g'a kadar etanol içerebilir. Alkolizm şikayeti olanlar için zararlıdır.
Hamile veya emziren kadınlarda, çocuklarda ve karaciğer hastalığı veya epilepsisi olan hastalar gibi yüksek risk gruplarında bu durum dikkate alınmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

PARİCAL'ın, sitokrom P450 enzimleri (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 veya CYP3A) ile metabolize olan ilaçlan inhibe itmesi ve CYP2B6, CYP2C9 veya CYP3A ile metabolize olan ilaçların klerensini indüklemesi beklenmemektedir.
PARİCAL enjeksiyonluk çözelti ile spesifik etkileşim çalışmaları yapılmamıştır.
Ketokonazol: PARİCAL enjeksiyonluk çözelti ile çalışılmamış olmasına ketokonazolün 200 mgTık çoklu dozla, 5 gün boyunca günde 2 kez alınmasının p kapsüllerin farmakokinetiği üzerindeki etkisi sağlıklı deneklerde çalışılmıştır. Kejt varlığında parikalsitolün Cmax değeri en az etkilenmiş, fakat EAAo-oo değeri yakl ikiye katlanmıştır. Parikalsitolün ortalama yarı ömrü, tek başına alındığındaki kıyasla, ketokonazol varlığında 17.0 saattir (bkz. Bölüm 4.4).



Dijital toksisitesi herhangi bir nedene bağlı hiperkalsemi tarafından potansiyalize bu nedenle parikalsitol ile birlikte dijital verildiğinde dikkatli olunmalıdır.
Fosfat veya vitamin D ilişkili tıbbı ürünler, artan hiperkalsemi riski ve kalsiyurjı fosfor çarpımı (Ca x P) yükselmesi nedeniyle parikalsitol ile birlikte alınmamalıdır. j!
Artmış alüminyum kan seviyesinden dolayı ve alüminyum kemik toksisitesi oluşabileceği için alüminyum içeren preparatlar (öm.antiasitler, fosfat bağlayıcılar) kronik bir şekilde v :tamin D tıbbi ürünleri ile birlikte kullanılmamalıdır.
Kalsiyum bağlayıcı preparatların veya tiyazid diüretiklerinin yüksek dozları hipdtrkalsemi riskini arttırabilir.
Magnezyum içeren preparatlar (örn. antiasitler) vitamin D preparatları ilet beraber alınmamalıdır çünkü hipermagnezemi oluşabilir.

4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C.

Gebelik dönemi

Parikalsitol test edilen dozlarda teratojenik değildir. Hayvan çalışmaları üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).
Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar yoktur. İnsanlardaki kullanımında potansiyel risk bilinmemektedir bundan dolayı PARİCAL kesinlikle gerekli c|lmadıkça kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Sıçanlardaki çalışmalar parikalsitolün süte geçtiğini göstermiştir. Parikalsitolün in^an sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.
Emziren annede ilacın annedeki önemi dikkate alınarak emzirmenin veya ilacjm kesilip kesilmeyeceği kararının verilmesi gereklidir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkileriyle ilgili çalışmalar yapılmamıştır.

4.8. İstenmeyen Etkiler 1

I
Parikalsitol ile Faz II, III ve IV klinik çalışmalarında yaklaşık 600 hasta tedavi edilmiştir.
S
i
Bütünüyle, parikalsitol ile tedavi edilen hastalann %6'sı advers reaksiyonlar bildirmiştir. Parikalsitol tedavisi ile ilişkilendirilen en yaygın advers reaksiyon hastaların %4

-T

sinde
oluşan hiperkalsemidir. Hiperkalsemi, PTH'ın aşırı baskılanma seviyesine bağlıdır \ bir doz titrasyonu ile en aza indirgenebilir.

Klinik çalışmalardan, parikalsitol ile muhtemelen, büyük olasılıkla veya kesinlikle ilişkili olan advers reaksiyonlar aşağıdaki tabloda vücut sistemi ve sıklık olarak verilmiştir.
Sıklık kategorileri şu şekildedir; Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100, <1/10); yaygın (>1/1000, <1/100); seyrek (>1/10000, <1/1000); çok seyrek (<1/10000, izole rapor bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Özel duyular	Yaygın Y aygın olmayan	Tat duyusunda bozuk Konjonktivit, kulak glokom	l|uk jıastalığı ve 1
Kardiyovasküler sistem	Yaygın Yaygın olmayan	Palpitasyon Hipotansiyon, aritı flatter, serebral, serebrovasküler o durması, hipertansiyo	iki, atriyal i iskemi, ay, kalp ı, senkop
Solunum sistemi	Yaygın olmayan	Astım, artan öksüı burun kanaması, pulr farenjit ve pnömoni	iik, dispne, noner ödem, t ıj
Sindirim sistemi	Yaygın Yaygın olmayan	Gastrointestinal kana Anoreksi, kolit, k diyare, ağız kurulı gastrointestinal bozu rektal hemoraji, sus* kusma, dispepsi	^ıa onstipasyon, ığu, disfaji, duk, gastrit, ma, bulantı,
Deri ve ekleri	Yaygın olmayan	Alopesi, hirsutizm, vezikülöbüllöz döküı	terleme ve tü
Kas ve iskelet sistemi	Yaygın olmayan	Artralji, miyalji, ek] ve seyirme	em hastalığı
Urogental sistem	Yaygın olmayan	Impotans, meme meme ağrısı, vajinit	karsinomu,
Bir bütün olarak vücut	Yaygın	Baş ağnsı, üşüme, kö	tü hissetme
	Yaygın olmayan	Enjeksiyon bölgefe ağn,asteni, sırt aş ağrısı, ateş, grip; enfeksiyon, kırıklık, t	inde ağrı, »nsı, göğüs sendromu, iepsis

Pazarlama Sonrası Advers Reaksiyonlar

İmmiin sistem bozuklukları, aşırı duyarlılık

Anjioödem (yüz ödemi), larenjeal ödem (ağız ödemi), ürtiker, alerjik reaksiyon seyf-ek olarak bildirilmiştir.

Sinir sistemi bozuklukları

Tat duyusunda bozukluk (metalik tat) seyrek olarak bildirilmiştir.

Deri ve eklerinin bozuklukları

Döküntü, pruritus seyrek olarak bildirilmiştir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

PARİCAL'ın aşırı dozu hiperkalsemiye yol açabilir (bkz. Bölüm 4.4).
Klinik olarak anlamlı hiperkalsemisi olan hastaların tedavisi için PARİCAL dozu derhal azaltılmalı ya da kesilmeli, düşük kalsiyumlu diyet uygulanmalı, kalsiyum desteği kesilmeli, hasta mobilize edilmeli, sıvı ve elektrolit dengesizliklerine dikkat fdilmeli, elektrokardiyografık anormallikler değerlendirilmeli (dijital alan hastalarda kritik ön^m taşır) ve hemodiyaliz ya da gerekirse kalsiyumsuz bir diyalizat ile periton diyalizi uygulamalıdır. Serum kalsiyum düzeyleri normokalsemi oluşana kadar sık sık izlenmelidir.
Parikalsitol belirgin bir şekilde diyaliz ile uzaklaştırılmaz.
PARİCAL enjeksiyonluk çözelti, yardımcı madde olarak %30 (h/h) propilen glikpi ıçenr. Yüksek dozlardaki uygulamada Merkezi Sinir Sistemi depresyonu, hemoliz ve laktik asidoz izole vakaları, propilen glikol ile ilişkili toksik etki olarak bildirilmiştir. Propilin glikol diyaliz işlemi sırasında elimine edildiği için bu etkilerin PARİCAL uygulamasında bulunması beklenmemesine rağmen doz aşımı durumlarındaki toksik etki riski dikkate alınmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Vitamin D ve analogları ATC kodu: Al ICC

Etki Mekanizması

Parikalsitol, kalsitriolün yan zincirindeki (D2) ve A (19-nor) halkasındaki değişimleri^ selektif D vitamini reseptörü (VDR) aktivasyonuna izin veren sentetik, biyolojik olarak aMtif bir D
vitamini analogudur. Parikalsitol paratiroid bezlerdeki VDR'yi, barsaklardaki

artırmadan selektif olarak upregüle eder ve kemik rezorpsiyonu üzerinde daha az aktiviteye
sahiptir. Parikalsitol aynı zamanda paratiroid bezlerindeki kalsiyuma duyarlı reseptörleri de
j
upregüle eder. Sonuç olarak, parikalsitol, paratiroid proliferasyonunu inhibe ederek İve PTH sentezini ve sekresyonunu azaltarak, kalsiyum ve fosfor düzeyleri üzerinde minimal bir etkiyle paratiroid hormon (PTH) düzeylerini düşürür ve kemik hacmini sürdüımek ve mineralizasyon yüzeylerini artırmak için kemik hücreleri üzerinde doğrudan etki gösterebilir. Kalsiyum ve fosfor homeostazmm normal i zasy onu ile anormal PTH düzeylerinin düzeltilmesi, kronik böbrek hastalığı ile bağlantılı metabolik kemik hastalığını önjleyebilir veya tedavi edebilir.

Klinik ÇalışmalarYetişkin hastalar

Kronik böbrek yetmezliği (KBY Evre 5) hastalarındaki çalışmalar, plasbbo ile karşılaştırıldığında parikalsitolün PTH seviyelerini hiperkalsemi veya hiperfbsfatemi insidansında belirgin bir farklılık olmadan baskıladığını göstermektedir. Yine de parikalsitol uygulandığında serum fofor, kalsiyum ve kalsiyum fosfor çarpımı (Ca x P) artabilir.
Hemodiyalizdeki kronik böbrek yetmezliği (KBY Evre 5) hastalarının 3 adet 12 haftalık, plasebo kontrollü, faz

III

çalışmasında parikalsitol dozu haftada üç kez 0.04 Lıg/kg'da başlanmıştır. İntakt paratiroid hormonu (iPTH) seviyeleri bazal seviyeden en az %30 azalıncaya kadar veya beşinci bir artış dozu 0.24 jıg/kg'a getirinceye kadar veya iPTH 100 pg/ml'nin altına düşünceye kadar veya herhangi bir iki hafta periyodunda Ca x P ürünü 75'den yüksek oluncaya kadar veya herhangi bir zamanda serum kalsiyum 11.5 mg/dl'den daha yükseğe çıkıncaya kadar doz her iki haftada bir 0.04 (ig/kg arttırılmıştır.
Parikalsitol ile tedavi edilen hastalar 6 hafta içinde ortalama %30'luk iPTH azalmasını sağlamıştır. Bu çalışmalarda, parikalsitol ve plasebo ile tedavi edilen hastalar j arasında hiperkalsemi veya hiperfosfatemi insidansında belirgin bir farklılık bulunmamıştır. Bu çalışmaların sonuçlan aşağıda yer almaktadır.

	Grup (Hasta sayısı)	Bazal ortalama (Aralık)	Bazal- Final Ortalama (SI	Değerlendirme'de !) değişiklik
iPTH (pg/ml)	Parikalsitol (n=40)	783 (291-2076)	-379 (43.7)
	Plasebo (n=38)	745 (320-1671)	-69.6 (44.8)

Alkali fosfataz (U/L)	Parikalsitol (n=31)	150(40-600)	-41.5(10.6)	I
	Plasebo (n~34)	169 (56-911)	+2.6(10.1)
Kalsiyum (mg/dl)	Parikalsitol (n=40)	9.3 (7.2-10.4)	+0.47 (0.1)
	Plasebo (n=38)	9.1 (7.8-10.7)	+0.02 (0.1)
Fosfor (mg/dl)	Parikalsitol (n=40)	5.8 (3.7-10.2)	+0.47 (0.3)
	Plasebo (n=38)	6.0 (2.8 - 8.8)	-0.47 (0.3)
Kalsiyum x Fosfor	Parikalsitol (n=40)	54 (32-106)	+ 7.9 (2.2)
urunu	Plasebo (n=38)	54 (26-77)	-3.9 (2.3)
Bir faz 4, çift-kör, randomize, çok merkezli, 12 haftalık çalışmada, pa hemodiyalizdeki kronik böbrek yetmezliği (KBY Evre 5) hastalarına haftada üç				ikalsitol tez 0.04

jig/kg veya bazal iPTH/80 başlangıç dozunda uygulandı. iPTH seviyeleri bazaldan %30-%60 arasında düşünceye kadar veya iPTH 100 pg/dl'nin altına düşünceye kadar veya Ca >; P ürünü ardışık iki olay için 75'den fazla oluncaya kadar veya herhangi bir zamanda serum kalsiyum
11.5 mg/dl'den fazla oluncaya kadar doz her iki haftada bir 2 ng arttırıldı. Hastalar, dört ardışık ölçüm için iPTH'ı bazal seviyelerden >%30 azaltarak veya tek bir hipejrkalsemi insidansına sahip olarak veya 12 haftalık tedaviyi tamamlayarak çalışmayı tamamladıjlar.
Tedavi gruplarının her ikisinde de hiçbir hasta için hiperkalsemi insidansı görülmemiştir. Her iki doz metodu da güvenli ve etkili olarak gösterilmiştir. Sonuçlar aşağıdaki tabloda yer almaktadır.

Parametre	PTH/80 (n=64)	0.04[ig/kg (n	F=61)
Hiperkalsemi insidansı	0	0
İlk 4 >%30 iPTH azalmasına ortalama gün	31a	45
Doz ayarlamalarının ortalama sayısı	2	3
Ca x P >75 insidansı	5 (%7.8)	2 (%3.3)

^a İstatistiksel olarak anlamlı (p=0.0306) ^b İlk 4 >%30 iPTH azalmasına
164 kronik böbrek yetmezliği (KBY Evre 5) hastasının uzun dönemli açık etiketli çalışması (haftada üç kez 7.5 jıg'lık ortalama doz), ortalama serum Ca, P ve Ca x P
azalması (13 ayda 319 pg/ml'lik ortalama azalma) ile birlikte klinik olarak uygun olan aralıklar içinde kaldığını göstermiştir.
o t a i « S « 7 * « tc

111

* 13
Ay

Pediyatrik hastalar:

Parikalsitol'un güvenliliği ve etkililiği, 5-19 yaş arasında hemodiyalizdeki son döneıjı böbrek hastalığı olan 29 pediyatrik hastanın 12 haftalık randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmasında incelenmiştir. Hastaların tamamına yakını çalışmadan önce vitamin I^'nin bir formunu almıştır. Hastaların %76'sı erkek, %52'si KafkasyalI ve %45'i İAfrikalı-Amerikalrdır. Çalışmada Parikalsitol ile tedavi edilen hastalardan en genç altısı 5-İp yaşları arasındadır. Parikalsitol'ın başlangıç dozu sırasıyla; bazal iPTH seviyesi 500 pg/trfl'den az olanlarda haftada üç kez 0.04 jig/kg veya bazal İPTH seviyesi >500 pg/ml olanlarda haftada üç kez 0.08 p,g/kg'dır. Serum İPTH, kalsiyum ve kalsiyum fosfor çarpımı (Ca x P) seviyelerine göre Parikalsitol dozu 0.04 ng/kg'lık artışlarla ayarlanmıştır. iPTİH bazal seviyeleri parikalsitol ile tedavi edilen 15 hasta için 841 pg/ml ve plasebo ile tedavi edilen 14
hasta için 740 pg/ml'dir. Uygulanan ortalama parikalsitol dozu 4.6 ng'dir (aralık: 0 Hg)-

Parikalsitol ile tedavi edilen hastaların %67'si ve plasebo ile tedavi edilen hastal tedaviyi tamamlamıştır. Parikalsitol grubundaki hastaların %60'ı ile plasebo gri hastaların %21'i, bazal iPTH'ya göre arka arkaya iki kez %30'luk düşüş göstermişti^ arasındaki %95 güven aralığı: - %1, %63). Plasebo hastalarının %71'i iPTH seviy

arın aşırı yükselmelerden (iki ardışık iPTH seviyesi>700 pg/ml ve 4 haftalık tedaviden soma bazal seviyeden daha fazla olması) dolayı çalışmaya devam etmemiştir. |
Parikalsitol grubunda veya plasebo grubunda kimsede hiperkalsemi (en az bir kalsiyuı|n değeri >11.2 mg/dl olarak tanımlanır) gelişmemiştir. 5 yaşın altındaki hastalar için verij mevcut değildir.

Farmakodinamik Özellikler

j
Sekonder hipertiroidizm, yetersiz aktif vitamin D hormon seviyeleri ile ilişkili pjaratiroid hormon (PTH) yükselmesi ile karakterizedir. Vücuttaki vitamin D kaynağı derideki slentez ve diyetsel alımdır. Vitamin D, vitamin D reseptörüne (VDR) bağlanmak ve aktive etmek için karaciğer ve böbrekte iki ardışık hidroksilasyon gerektirir. Endojen VDR aktivitörü (kalsitriol [l,25(OH)2D3]); paratiroid fonksiyonu ve kalsiyum ve fosfor homeostazım devam jettirmek için paratiroid bezi, bağırsak, böbrek ve kemikte bulunan vitamin D reseptörlerine, jve diğer birçok dokuda (prostat, endotelyum ve immün hücreler) bulunan vitamin D reseptörlerine bağlanan bir hormondur. VDR aktivasyonu, normal kemik oluşumu ve idamesi için gereklidir. Hasta böbrekte PTH artışı ile sonuçlanan ve ardından sekonder hiperparatiroidizme ve kalsiyum ve fosfor homeostazında bozukluklara yol açan bir vitamin D aljtivasyon azalması olmaktadır. Azalmış l,25(OH)2Ö3 seviyeleri ve bunun sonucunda artan PTH seviyeleri (her ikisi de çoğu kez serum kalsiyum ve fosfor anormalliklerine önceöik eder) kemik döngü oranını etkileyebilir ve renal osteodistrofi meydana gelebilir. Kronik böbrek yetmezliği hastalarında (KBY) PTH azalması kemik spesifik alkali fosfataz, kemik döngüsü ve kemikte fıbrozis ile ilişkilidir. PTH'ın azaltılması ve kemik döngüsünün düzeltilrifiesine ek olarak aktif vitamin D terapisi, vitamin D eksikliğinin diğer sonuçlarını önleyebilir veya tedavi edebilir.

5.2. Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

Parikalsitolün farmakokinetiği hemodiyaliz gereken Kronik Böbrek Yetmezliği (Ki hastalarda araştırılmıştır. PARİCAL intravenöz bolus enjeksiyonla uygulanır. 0.04 jıg/kg arasındaki dozlarda verildikten iki saat sonra parikalsitol konsantrasyonları h ardından, parikalsitol konsantrasyonları yaklaşık 15 saatlik bir ortalama yarı-öm lineer biçimde düşme gösterir. Çoğul dozlardan sonra parikalsitol birikimi gözlenmedi

Dağılım:

Parikalsitol büyük ölçüde plazma proteinlerine bağlanır (>%99). Sağlıklı bireylerde sabit durum dağılım hacmi yaklaşık 23.8 L'dir. Hemodiyaliz (HD) ve periton diyalijzi (PD) gerektiren Kronik Böbrek Yetmezliği (KBY) Evre 5 hastalarında 0.24 p.g/kg parikalsitol dozunu takiben ortalama sanal dağılım hacmi 31 L - 35 L arasındadır.

B i votransformas yon:

İdrar ve dışkıda bazı bilinmeyen metabolitler saptanırken, idrarda parikalsitole rastlanmamıştır. İn vitro veriler, parikalsitolün çoklu hepatik ve hepatik olmayan enzimler (mitokondriyal CYP2A, CYP3A4 ve UGT1A4 dahil) ile metabolize olduğunu göstermektedir. Tanımlanan metabolitler; 24(R)-hidroksilasyon ürününü (plazmada düşük seciyelerde bulunmaktadır), 24, 26- ve 24, 28-dihidroksilasyon, ve direkt glukuronidasyon ürünlerini içermektedir. Parikalsitol 50 nM (21 ng/ml) konsantrasyonlarına kadar CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 veya CYP3A iıjıhibitörü değildir. Parikalsitolün benzer konsantrasyonlarında CYP2B6, CYP2C9 ve CYP3A4 için iki kat indüksiyondan daha azı kaydedilmiştir.

Eliminasvon:

Parikalsitol primer olarak hepatobiliyer atılımla elimine edilmiştir. Sağlıklı kişilerde radyoaktif dozun %63'ü dışkıdan atılırken yalnızca %19'u idrarda bulunmuştur. Sağlıklı kişilerde 0.04-0.16 jig/kgTık doz aralığında parikalsitolün ortalama eliminasyon yffarı ömrü yaklaşık 5-7 saattir.

Kronik Böbrek Yetmezliği (KBY) Evre 5 Hastalarında Tek 0.24 ıtg/kg IV B< Dozundan sonra Parikalsitol Farmakokinetik Parametreleri (Ortalama ± SD)			lus
	KBY Evre 5 - Hemodiyaliz (n=14)	KBY Evre 5- Peritonal Diyalizi (n=8)
Cmax (ng/ml)	1.680±0.511	1.832±0.315
EAAo-® (ng-h/ml)	14.51±4.12	16.01±5.98
P (l/h)	0.050±0.023	0.045±0.026
tl/2 (h)*	13.9±7.3	15.4±10.5
KL (l/h)	1.49±0.60	1.54±0.95
Vdp(l)	30.8±7.5	34.9±9.5

* harmonik ortalama ± psödo standart sapma

Hastalardaki karakteristik özellikler Geriyatrik:

Parikalsitol farmakokinetiği 65 yaşın üzerindeki geriyatrik hastalarda araştırılmamıştır.

Pediyatrik:

Parikalsitol farmakokinetiği 18 yaşın altındaki pediyatrik hastalarda araştırılmamıştır.

Cinsiyet:

Parikalsitol farmakokinetiği cinsiyete bağlı değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenliiik verileri

CD-I farelerindeki 104-haftalık bir karsinojenisite çalışmasında, 1, 3, 10 jıg /kg dazlarında (14 jxg'lık insan dozundaki EAA'nin 2-15 katı, 0.24 jıg /kg'a eşdeğer dozlarda) ifubkutan yoldan verildiğinde, uterus leiyomyoma ve leiyomyosarkom insidansmda bir artış gözlemlenmiştir. Uterus leiyomyoma insidansı oranı, en yüksek doz olan 10 jag /kg pozunda anlamlı ölçüde farklıdır.
Sıçanlarda yapılan 104-haftalık bir karsinojenisite çalışmasında, 0.15, 0.5, 1.5 M-g /kg [14 Hg'lık (0.24 fxg/kg) insan dozunun E A A'sının <1-7 katı] subkutan dozlarında benign adrenal feokromositoma insindansında bir artış olmuştur. Sıçanlarda artmış feokroniositoma insidansı, parikalsitolün kalsiyum homeostazım değiştirmesiyle ilgili olabilir.
Kemirgen ve köpeklerdeki doz tekrarlı toksikoloji çalışmalarındaki belli başlı bulgular genellikle parikalsitolün kalsemik aktivitesine atfedilmekteydi. Hiperkalsemi ile tarh olarak ilişkili olmayan etkiler arasında, köpeklerde düşük akyuvar sayımlan ve timik atrofi, ayrıca APTT değerlerinde bozulmalar (köpeklerde yüksek, sıçanlarda düşük) bulunmaktadır.
Parikalsitolün klinik çalışmalarında beyaz kan hücrelerinde değişiklikler saptanmamıştır.
Parikalsitol sıçanlarda fertiliteyi etkilememiştir ve sıçanlarda veya tavşanlarda teıfatojenik aktivite kanıtı bulunmamıştır. Hayvanlarda gebelik süresince uygulanan diğer vi1|amin D preparatlarının yüksek dozları teratojenize yol açmıştır. Parikalsitol, matemal toksik pozlarda alındığında fetal yaşanabiliri iği etkilemektedir ve yeni doğan sıçanlarda peri-natal ve post-natal mortalitede belirgin bir artışa neden olmaktadır.
Parikalsitol, bir takım in-vivo ve in-vitro genotoksisite miktar tayininde genotoksik potansiyel göstermemiştir.
Kemirgenlerdeki karsinogenez çalışmaları insanlardaki kullanıma ilişkin özel göstermemiştir.
Parikalsitol uygulanan dozlar ve/veya parikalsitole sistemik maruziyet, dozlar/sistemik maruziyetten biraz daha fazlaydı.

Parikalsitolün vücut yüzeyine göre [ng/m²] insanda önerilen (14 jag-0.24 ng/kg) c katına eşdeğer olan 20 (ag/kg intravenöz dozunda sıçanlarda fertilite (erkek veya dişi) etkisi yoktur.


Parikalsitolün vücut yüzeyine göre [jıg/m ] insanda önerilen 0.24 jıg/kg dozun 0 eşdeğer olan dozda tavşanlara ve insanda önerilen 0.24 ng/kg dozun (maruziyetin plazma düzeylerine göre) 2 katma eşdeğer olan dozda sıçanlara verildiğinde fetal viabilitede

(%5) azalmalara neden olduğu gösterilmiştir. Test edilen en yüksek dozda (sıçanlardı^ haftada 3 defa 20 p,g/kg, vücut yüzey alanına göre insandaki 0.24 jj.g/kg dozunun 13 katı) frıatemal olarak toksik dozlarda (hiperkalsemi) yeni doğan sıçanlarda mortalitede anlamlı I bir artış olmuştur. Yavruların gelişiminde başka etkiler gözlenmemiştir. Parikalsitol teıft edilen dozlarda teratojenik değildir.
Parikalsitol in vitro olarak metabolik aktivite olsun ya da olmasın mikrobiyal rr^tutagenez tayininde (Ames Tayini), fare lenfoması mutagenez tayininde (L5178Y) veya Dır insan lenfoması hücre kromozom abrasyon tayininde genetik toksisite göstermemiştir. Bir m vıvo fare mikronükleus tayininde genetik toksisite kanıtı yoktur.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Etanol
Propilen glikol Saf su

6.2. Geçimsizlikler

Propilen glikol, heparin ile etkileşir ve etkisini nötralize eder. PARİCAL enjeksiyonluk çözelti yardımcı madde olarak propilen glikol içerir ve heparinden farklı bir eıjeksiyon setinden uygulanmalıdır.
Bu tıbbi ürün diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

Raf ömrü 24 ay'dır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C^,nin altında oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

PARİCAL 10 jig/2ml I.V. enjeksiyonluk çözelti, 2 mİ' lik ampullerde (Av. Farm. Tijjı I cam), 5 ampul lük kutular halinde kullanıma sunulmuştur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Parenteral ilaç ürünleri solüsyon ve ambalajın izin verdiği ölçüde partiküllü madde İve renk değişimi yönünden gözle incelenmelidir. Çözelti berrak ve renksizdir.
TEK KULLANIMLIKTIR. KULLANILMAYAN KISMI ATILMALIDIR.
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrol Yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

VEM İlaç San. ve Tic. Ltd. Şti.
Cinnah Cad. Yeşilyurt Sok. No: 3/2 Çankaya / Ankara Telefon : (0312) 427 43 57-58 Faks : (0312) 427 43 59

8. RUHSAT NUMARASI

254/11

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 11.10.2013 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

17