eri sorunlarıGenel bozukluklar ve uygulama y
Çok yaygın: Periferal ödem
2Psikiyatrik bozukluklar
Yaygın olmayan: Delüzyon, paranoya ve deliryum dahil psikotik
reaksiyonlar (halüsinasyon dışında). İmpuls kontrol belirtileri, hiperseksüalite dahil libido artışı, patolojikkumar oynama
(bkz.Sinir sistemi bozuklukları
Çok seyrek: Aşırı somnolans, aniden uykuya dalma*
* Diğer dopaminerjik tedavilerde olduğu gibi, pazarlama-sonrası deneyim sırasında, başlıca Parkinson hastalığında çok seyrek olarak aşırı somnolans ve ani uykuya dalma bildirilmiştir.Ani olarak uykuya dalan hastalar uyku bastırmasına direnemezler ve uyandıklarında uykuyadalmadan önceki yorgunluklarını hatırlamayabilirler. Veriler değerlendirildiğinde, tümolguların ilaç dozu azaltıldığında veya kesildiğinde düzeldiği gözlenmiştir. Bu olgularınçoğunda, hastalar birlikte potansiyel sedasyon özellikleri olan ilaçları da kullanmıştır.
Vasküler bozukluklar
Yaygın: Hipotansiyon, postüral hipotansiyon
Diğer dopamin agonistlerinde olduğu gibi ropinirol tedavisi ile de postüral hipotansiyon dahil hipotansiyon gözlenmiştir.
4.9 Doz aşımı ve tedavisi
Ropinirolün doz aşımı belirtileri genellikle ilacın dopaminerjik aktivitesi ile ilgilidir. Bu belirtiler nöroleptikler veya metoklopramid gibi dopamin antagonistleri ile yapılan uyguntedavi ile hafifletilebilir.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler:
Farmakoterapötik grup: Dopamin agonistleri ATC Kodu: N04B C04
Etki mekanizması
Ropinirol, D
2 ve D
3 dopamin reseptör alt tipleri için yüksek bağıl özgünlük ve tam entrensek aktiviteye sahip olan ve D
2 veya D
4 reseptör alt tiplerine kıyasla D
3 reseptör alt tipine dahayüksek afinite ile bağlanan bir non-ergolin dopamin agonistidir.
Parkinson hastalığı nigral striatal sistemde belirgin bir dopamin eksikliğiyle karakterizedir. Ropinirol, striatal dopamin reseptörlerini stimüle ederek bu eksikliği azaltır.
Ropinirolün Parkinson hastalığının tedavisindeki tam etki mekanizması kesin olarak bilinmemekle birlikte beyindeki kaudat-putamen bölgesindeki postsinaptik dopamin D2-tipreseptörlerin uyarılmasına bağlı olduğu düşünülmektedir. Bu sonuç, ropinirolün çeşitli
deneysel Parkinson modellerinde motor fonksiyonu iyileştirdiğini gösteren çalışmalarla desteklenmektedir.
Farmakodinamik etkiler
Ropinirol, hipotalamus ve hipofize etki ederek prolaktin salgılanmasını inhibe eder.
5.2 Farmakokinetik özellikler:Genel özellikler
Ropinirolün farmakokinetiği sağlıklı gönüllüler, Parkinson hastaları ve huzursuz bacak sendromu olan hastalar arasında benzerdir.
Emilim
Uzatılmış salımlı Ropinirolün oral yoldan alımını takiben, plazma konsantrasyonları yavaşça yükselerek ortalama 6 saat sonra C
maks seviyesine ulaşılır.
Uzatılmış salımlı ropinirol uygulamasını takiben ropinirol biyoyararlanımı açlık ve tokluk durumunda benzerdir.
Çabuk salımlı ropinirol ile yapılan klinik çalışmalarda, radyoaktif işaretli dozun %88'inden fazlası idrarda tespit edilmiştir ve mutlak biyoyararlanım %45 ila %55 arasında değişmiş olupyaklaşık %50'lik bir ilk geçiş etkisine işaret etmektedir.
Ropinirol, 24 mg/günlük dozlara kadar doğrusal kinetik sergilemiştir VIDANT XL için, ropinirolün kararlı durum konsantrasyonlarına 4 günlük uygulamadan sonra erişilmesibeklenmektedir.
VIDANT XL Uzatılmış Salımlı Tabletlerin, çabuk salımlı tabletlere kıyasla bağıl biyoyararlanımı yaklaşık olarak %100 idi. Parkinson hastaları ile VIDANT XL 8 mgkullanılarak yapılan bir tekrarlı doz çalışmasında, doza göre normalize edilen EAA(
0-24) veC
min değerleri VIDANT XL ve çabuk salımlı ropinirol için benzerdi. Doza göre normalizeedilen Cmax değeri çabuk salımlı formülasyona kıyasla VIDANT XL için ortalama %12 dahadüşük olup doruk plazma konsantrasyonlarına erişmek için gereken ortalama zaman 6 ila 10saatti. Yapılan bir tek doz çalışmasında, VIDANT XL sağlıklı gönüllülere tok karnınauygulandığında (yüksek yağ içerikli bir öğünü takiben), aç karnına uygulamaya kıyasla EAAdeğeri yaklaşık %30 ve C
max değeri yaklaşık %44 yükselmiştir. Parkinson hastaları ile yapılanbir tekrarlı doz çalışmasında, aç karnına yapılan uygulamaya kıyasla gıdalar (yüksek yağiçerikli öğün) EAA değerini yaklaşık %20 ve C
max değerini yaklaşık %44 artırmış; T
max ise 3saat gecikmiştir (ortalama gecikme)
(bkz
.pozoloji ve uygulama şekli).
Dağılım
Ropinirol, 7.5 L/kg'lık ortalama dağılım hacmi ile tüm vücutta yaygın şekilde dağılmaktadır (cv = %32). Plazma proteinlerine %40 oranında bağlanır ve kan/plazma oranı 1:1'dir.
Biyotransformasyon
Ropinirol büyük oranda karaciğer tarafından metabolize edilmektedir. Başlıca metabolizma yolakları N-despropilasyon ve etkisiz N-despropil metaboliti ve hidroksi metabolitlerininoluşması için hidroksilasyonu içermektedir. N-despropil metaboliti, karbamil glukuronid,karboksilik asit ve N-despropil hidroksi metabolitlerine dönüştürülmektedir. Ropinirolünhidroksi metaboliti hızla glukuronidasyona maruz kalmaktadır.İn vitro çalışmalar ropinirol
metabolizmasında rolü olan majör sitokrom P450 izoziminin CYP1A2 olduğunu göstermektedir.
Eliminasyon
Ropinirolün hastalara oral yoldan uygulanmasının ardından klerensi 47 L/sa (cv = %45) ve eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 6 saattir. Uygulanan dozun %10'undan daha az bir kısmıidrarda değişmemiş ilaç olarak atılmaktadır. İdrarda bulunan baskın metabolit N-despropilropiniroldür (%40), bunu karboksilik asit metaboliti (%10) ve hidroksi metabolitininglukuronidi (%10) takip etmektedir.
Ropinirolün sistemik maruziyetindeki artış (C
maks ve EAA) terapötik doz aralığıyla oransal olarak bağlantılıdır. Tek ve tekrarlanan oral uygulamadan sonra ropinirolün oral klerensindedeğişiklik görülmemektedir.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Böbrek bozukluğu:
Orta şiddetli böbrek bozukluğu olan Parkinson hastalarında ropinirolün farmakokinetiğinde herhangi bir değişiklik gözlenmemiştir.
Geriyatrik popülasyon:
Ropinirolün oral klerensi yaşlı hastalarda (65 yaşın üstü) gençlere kıyasla % 30 daha azdır. VIDANT dozu klinik yanıta göre bireysel olarak ayarlandığından, yaşlılarda doz ayarlamasıgerekli değildir.
Klinik Çalışmalar
161 hasta üzerinde yürütülen 36 haftalık, çift kör, üç periyotlu, çapraz tedavi çalışmasında erken faz parkinson hastalığı olan gönüllülerde monoterapi şeklinde alınan uzatılmış salımlıropinirol tabletler ile çabuk salımlı ropinirol tabletler etkinlik ve güvenlik yönündenkarşılaştırılmıştır. Bu üstünlük çalışmasının birincil sonlanma noktası, Birleşik ParkinsonHastalığı Oran Skalası (UPDRS) motor skorunun (3 puan öncelik marjini belirlenmiştir)başlangıca göre değişimindeki tedavi farklılığıdır. Birincil sonlanma noktasında uzatılmışsalımlı ropinirolün, çabuk salımlı ropinirole göre öncelikli olduğu gösterilmiştir. Sonlanmanoktasında uzatılmış salımlı ropinirol ile çabuk salımlı ropinirol arasındaki ayarlanmışortalama fark -0.7 puandır (% 95 Cl: [-1.51, 0.10], p = 0.0842).
Bir gece içinde alternatif bir tablet formülasyonunun benzer dozuna değiştirildikten sonra advers olay profilinin kötüleştiğine dair bir belirti görülmemiştir ve hastaların % 3'ündenazında doz ayarlamasına ihtiyaç duyulmuştur (bir doz düzeyi artırma).
24 haftalık, çift kör, plasebo kontrollü, paralel gruplu çalışmada levadopa ile optimum düzeyde kontrol edilemeyen parkinson hastalarında ek tedavi olarak uzatılmış salımlı ropinirolünetkinliği ve güvenliği değerlendirilmiştir. Uzatılmış salımlı ropinirol alan grup, plasebogrubuna kıyasla birincil sonlanma noktası olan uyanık kalma süresinin “off” başlangıca göredeğişiminde klinik olarak ilişkili ve istatistiksel yönden anlamlı üstünlük sağlamıştır(ayarlanmış ortalama tedavi farkı - 1.7 saat) (% 95 Cl: [-2.34, - 1.09], p< 0.0001).
CGI global gelişim skalasına göre yanıt veren uzatılmış salımlı ropinirol alan hastaların odds oranı plasebo alan hastalara kıyasla 4 kat daha fazladır (PR % 42: IR % 14) (odds oranı 4.4 (%95 Cl: [2.63, 7.20], p<0.001). L-dopa dozu ve “off' zamanında başlangıca göre % 20'lik
azalma olan birleşik sonlanma noktasında yanıt veren uzatılmış salımlı ropinirol alan hastaların odds oranı plasebo grubundaki hastalarda görülenden 4 kat daha fazladır (PR
%%
20)(odds oranı 4.3 (% 95 Cl: [2.73, 6.78], p<0.001). Doz ayarlamasını takiben L-dopa ikamesineihtiyaç duyan uzatılmış salımlı ropinirol alan hastaların odds oranı plasebo grubundakihastalara göre 5 kat daha fazladır (PR % 7: IR % 28) (ihtimal oranı 0.2 (% 95 Cl: [0.09, 0.34],
p<0.001)).
Toplam uyanık kalma süresi (“on”) (1.7 saat,
%
95 Cl: [1.06, 2.33], p< 0.0001) ve rahatsız edici diskinezi olmaksızın toplam uyanık kalma süresi (“on”) (1.5 saat, % 95 Cl: [0.85, 2.13],p< 0.0001) gibi ikincil etkinlik parametrelerinin plaseboya kıyasla klinik olarak anlamlı veistatistiksel olarak belirgin derecede üstün olması birincil sonlanma noktası ile ilgili sonuçlarıdesteklemektedir. Daha da önemlisi ne günlük kart verilerinde ne de UPDRS öğelerinderahatsız edici diskinezi ile birlikte uyanık kalma zamanının (“on”) başlangıca göre arttığınadair belirti bulunmamaktadır.
24. haftada araştırılan ürünün ortalama dozu ropinirol PR için 18.8 mg/gün ve plasebo grubu içib 20.0 mg/gün'dür.
VIDANT XL dopaminerjik tedavinin gerekli olduğu hastalarda erken tedavi olarak etkilidir. L-dopa tedavisine ek olarak verildiğinde ropinirol, kronik leva dopa tedavisi ile ilişkili “on veoff” dalgalanmaların ve doz sonu etkilerinin kontrolü dahil olmak üzere, L-dopa etkinliğiniartırır ve günlük L-dopa dozunun azaltılmasını sağlar.
5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri
Karsinojenez, mutajenez
Fare ve sıçanlar üzerinde yapılan ve 2 yıl süren çalışmalarda 50 mg/kg'a kadar dozlar kullanılmıştır. Fareler üzerinde yapılan çalışmada karsinojenik etkilere rastlanmamıştır.Sıçanlar üzerinde yapılan çalışmada, ilaç ile ilgili görülen tek lezyon ropinirolünhipoprolaktinemik etkisinden dolayı testislerde Leydig hücresi hiperplazisi / adenomudur. Bulezyonlar tür spesifik fenomen olarak görülmüştür ve ropinirolun klinik kullanımı yönündentehlike oluşturmamaktadır.
Yapılan bir seri
in vivoin vitro
testlerde genotoksisite gözlenmemiştir.
Üreme toksikolojisi
Sıçanlar üzerinde yapılan fertilite çalışmalarında, ropinirolün prolaktin düzeyini düşürücü özelliğinden dolayı implantasyon üzerinde etkiler görülmüştür. İnsanlarda koryonikgonadotropin, kadınlardaki implamantasyon için esansiyeldir, prolaktin değildir. Erkekfertilitesi üzerinde hiçbir etkisi görülmemiştir.
Gebe sıçanlara maternal olarak toksik dozlarda uygulanan ropinirol, 60 mg/kg dozunda fötal vücut ağırlığında azalmaya, 90 mg/kg dozunda fötal ölümlerde artışa ve 150 mg/kg dozundada parmaklarda malformasyonlara neden olmuştur. 120 mg/kg dozunda sıçanlar üzerindeteratojenik etki saptanmamıştır ve tavşanlarda gelişim üzerine etki oluştuğuna dair bir belirtiyoktur. Ropinirolün kadınlarda gebelik döneminde kullanımı ile ilgili bir çalışmayapılmamıştır.
Hayvan toksikolojisi ve/veya farmakolojisi
Ropinirol 15 mg/kg (maymun), 20 mg/kg (fare) veya 50 mg/kg (sıçan) dozlarında uygulandığında laboratuar hayvanları üzerinde, ciddi veya geriye dönüşsüz bir toksisiteyeneden olmamıştır. Toksikoloji profili, ilacın esas olarak farmakolojik aktivitesi (davranışdeğişiklikleri, hipoprolaktinemi, kan basıncında ve kalp atım hızında azalma, ptozis ve salyaartışı) ile belirlenmiştir.
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi
Hipromelloz 2208 Hidrojene hint yağıKarboksimetilselüloz sodyumPovidonMaltodekstrinMagnezyum stearatLaktoz monohidratKolloidal silikon dioksitMannitol (E421)
Sarı demir oksit (E172)
Gliseril behenat Hipromelloz 2910Titanyum dioksit (E171)
Polietilen glikol/makrogol 400 Sunset sarısı FCF, Alüniyum lak (E110)
İndigo karmin, Alüminyum lak (E132)
6.2 Geçimsizlikler
Bilinen bir geçimsizliği bulunmamaktadır.
6.3 Raf ömrü
36 ay.
6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler
25
oC'nin altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklayınız.
6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği
PVC/PCTFE/Al blister ambalajlarda 28 tablet bulunmaktadır.
6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği” ve “Ambalaj ve ambalaj atıklarının kontrolü yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.
7. RUHSAT SAHİBİ
Adı:
Adresi:
Tel. no: Fax. no:
Biovesta İlaçları Limited Şirketi Büyükdere Cad. No.173, l.Levent PlazaB Blok Kat 4 34394 l.Levent/İstanbul212 - 324 27 53212 - 324 27 54
8. RUHSAT NUMARASI
21.07.2009 128/46
9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi:Ruhsat yenileme tarihi:
10. KÜB'ün YENİLENME TARİHİ
12
1
Çabuk salımlı klinik çalışma verileri
2
Uzatılmış salımlı klinik çalışma verileri