Gelton 1g IV İnfüzyon İçin Liyofilize Toz İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar » Antineoplastik İlaçlar (Kanser İlaçları) » Antimetabolitler » Pirimidin Analogları » Gemsitabin HCL

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1.BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

GELTON 1 g IV İnfıizyon İçin Liyofilize Toz İçeren Flakon

2.KALIT ATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

Her flakon 1 g gemsitabine eşdeğer miktarda 1.14 g gemsitabin hidroklorür içerir. Sulandırılarak hazırlanan çözelti mlMe 38 mg gemsitabin içerir.

Yardımcı maddeler:

Sodyum asetat trihidrat...............103.75 mg
Sodyum hidroksit (pH ayan için) ....y.m.
25 ml'lik çözücü ampul %0.9 steril sodyum klorür çözeltisi içerir.
Yardımcı maddeler için 6.1 'e bakınız.

3.FARMASÖTİK FORM

İnflizyonluk çözelti için liyofilize toz
GELTON beyaz ila kirli beyaz arası renkte liyofilize toz halinde bulunur. Sulandırıldığında yabancı partikül içermeyen berrak çözelti elde edilir.
Her 25 ml'lik çözücü ampul %0.9'luk sodyum klorür çözeltisi içerir.

4.KLİNİK ÖZELLİKLER 4.1 Terapötik endikasyonlar

Mesane Kanseri:

Gemsitabin, tek başına veya platin türevi ilaçlarla birlikte İleri evre (lokal ileri veya metastatik) mesane kanserinin tedavisinde endikedir.

Küçük hücreli dışı akciğer kanseri:

Gemsitabin, lokal ileri evre veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri tedavisinde sisplatin ile birlikte ilk basamakta endikedir. Sisplatinin kontrendike olduğu hastalarda tek başına ya da sitostatik ilaçlarla birlikte kullanılabilir.

Meme kanseri:

Gemsitabin, lokal ileri evre veya metastatik meme kanserinde kombinasyon tedavisi bünyesinde endikedir. Klinik olarak kontrendike olmadığı takdirde, önceki tedavide antrasiklin uygulanmış olmalıdır.

Pankreas kanseri:

Gemsitabin, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik pankreas adenokarsinomlu yeterli kemik iliği rezervi olan iyi durumdaki hastaların tedavisi için endikedir.

Över kanseri:

Gemsitabin, platin ya da taksana dirençli nüks över kanseri tedavisinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Sitotoksik ilaçlar konusunda deneyimli bir hekim tarafmdan veya onunla konsülte edilerek kullanılmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Mesane kanseri:

Tek başına kullanım:

Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık intravenöz infüzyon ile uygulanmak üzere, 1250 mg/m^'dir. Doz her bir 28 günlük kürün 1, 8 ve 15. günlerinde verilmelidir. Ardından bu dört haftalık kür tekrarlanır. Hasta tarafından yaşanan toksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir.

Kombine kullanım:

Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık infUzyon ile uygulanmak üzere, 1000 mg/m^'dir. Doz her bir 28 günlük kürün I, 8 ve 15. günlerinde sisplatin ile birlikte verilmelidir. Sisplatin, 70 mg/m^ gemsitabinin ardmdan l. günde veya 28 günlük kürün 2. gününde verilmesi önerilmektedir. Ardmdan bu dört haftalık kür tekrarlanır. Hastada gözlenen toksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasmda veya kürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir. Bir klinik çalışma sisplatin 100 mg/m^ dozunda kullanıldığında daha fazla kemik iliği baskılanması olduğunu göstermiştir.

Över kanseri:

Tek başına kullanım:

Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık intravenöz infıizyon ile uygulanmak üzere, 800-1250 mgW'dir. Doz her bir 28 günlük kürün 1, 8 ve 15, günlerinde verilmelidir. Ardından bu dört haftalık kür tekrarlanır. Hastada gözlenen toksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir.

Kombine kullanım:

Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık intravenöz infüzyon ile uygulanmak üzere, 1000 mg/m^'dir. Doz karboplatin ile kombine olarak her bir 21 günlük kürün 1. ve 8. günlerinde verilmelidir. Gemistabinin ardından karboplatin 1. günde dakikada 4.0 mg/ml'lik EAA hedeflenerek verilir. Hastada gözlenen toksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir.

Meme kanseri:

Kombine kullanım:

Gemsitabin, paklitaksel ile kombine olarak: 1. günde intravenöz infüzyon olarak yaklaşık 3 saatlik sürede paklitaksel (175mg/m^) uygulamasını takiben, her bir 21 günlük kürün 1 ve 8. günlerinde 30 dakikalık intravenöz infüzyon şeklinde gemsitabin (1250 mg/m^) dozunda verilir. Hastada gözlenen toksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir. Gemsitabin + paklitaksel kombinasyonuna başlanmadan önce hastaların mutlak granülosit sayısı en az 1500 (xloM) olmalıdır.

Küçük hücreli dıst akciğer kanseri:

Tek başına kullanım:

Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık intravenöz İnfüzyon ile uygulanmak üzere, 1000 mg/m^'dir. Bu rejim üç hafta süreyle haftada bir kez tekrarlanmalı ve arkasından bir haft^ dinlenme dönemine geçilmelidir. Bu dört haftalık siklus daha sonra tekrarlanır. Hastada gözlenen toksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir.

Kombine kullanım:

Sisplatin ile birlikte gemsitabin iki doz rejimi kullanılarak araştırılmıştır. Bir rejimde üç haftalık takvim, diğerinde dört haftalık takvim kullanılmıştır. Üç haftalık
takvimde kullanılan gemsitabinin dozu 1250 mg/m^'dir ve 30 dakikalık intravenöz infüzyonla 21 günlük kürün 1. ve 8. günlerinde verilmiştir. Hastada gözlenen toksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir.
Dört haftalık sürede kullanılan gemsitabinin dozu 1000 mg/m^dir ve 30 dakikalık intravenöz infüzyonla 28 günlük kürün 1, 8 ve 15. günlerinde verilmiştir. Hastada gözlenen toksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasma gidilebilir.

Pankreas kanseri:

Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık intravenöz infıizyon olarak uygulanan 1000 mg/m^ vücut yüzey alanıdır. Bu uygulama 7 haftaya dek varan bir süre ile haftada bir olarak tekrarlanmalı ve ardından bir hafta ara verilmelidir. Bunu izleyen kürlerde gemsitabin üç haftalık dönemlerle haftada bir kez uygulanmalı ve ardından bir hafta ara verilmelidir. Hastada gözlenen toksisiteye bağlı olarak, devam etmekte olan bir kür sırasmda veya bir sonraki kürde doz azaltılmasına gidilebilir.

Toksisite izlenmesi ve toksisiteye bağlı olarak doz değişikliği

Hematolojik olmayan toksisiteye başlı olarak doz değişiklisi

Hematolojik olmayan toksisiteyi belirlemek için renal ve hepatik fonksiyonların periyodik olarak fiziksel muayene ve kontrolü yapılmalıdır. Hastada gözlenen toksisite derecesine bağlı olarak her kürle birlikte ya da kür süresince doz azaltılması yapılabilir. Genelde, ciddi (Sınıf 3 veya 4) hematolojik olmayan toksisitede, bulantı/kusma haricinde gemsitabinle tedavi hekimin kararma bağlı olarak kesilir ya da azaltılır. Doz hekimin görüşüne göre toksisite konusu çözümleninceye kadar kesilmelidir.
Kombinasyon tedavisinde sisplatin, karboplatin ve paklitakselin doz ayarlaması için ilgili Kısa Ürün Bilgisine başvurunuz.

Hematolojik toksisiteye bağlı olarak doz değişikliği

Kürün başlanması
Tüm endikasyonlarda, her dozdan Önce hastanm trombosit ve granülosit sayılarmm izlenmesi gerekir. Kürün başlanmasından önce hastaların mutlak granülosit sayısının en az 1.500 (xloVl) ve trombosit sayısı da lOO.OOO(xlOVl) olmalıdır.
Kür boyunca
Gemsitabinin kür boyunca doz değişikliği aşağıdaki tablolara göre yapılmalıdır:

Tek başına ya da sisplatinle kombinasyon halinde verilen gemsitabinin mesane kanseri, küçük hücreli dışı akciğer kanseri, pankreas kanseri kürü boyunca doz değişikliği
Mutlak granülosit sayısı (X lOVl)	Trombosit sayısı (X lOVl)	Standart GELTON dozu yüzdesi (%)
>1.000 ve	>100.000	100
500-1.000 veya	50.000-100.000	75
<500 veya	<50.000	Dozu atla*

¦Atlanan tedavi mutlak granülosit sayısı en az 500 (xlO71) ve trombosit sayısı 50.000 (xI071) e ulaşmadan önce küre dahil edilmemelidir.

Paklitakselle kombinasyon halinde verilen gemsitabinin meme kanseri kürü boyunca doz değişikliği
Mutlak granülosit sayısı (X lOVl)	Trombosit sayısı (X lOVl)	Standart GELTON dozu yüzdesi (%)
>1.200 ve	>75.000	100
1000-< 1.200 veya	50.000-75.000	75
700-< 1.000 ve	>50.000	50
<700 veya	<50.000	Dozu atla*
* Atlanan tedavi küre dahil edilmemelidir. Tedaviye bir sonraki kürün 1. gününde mutlak granülosit sayısı en az 1,500 (xloVl) ve trombosit sayısı 100,000 (xloVl) e ulaşınca yeniden başlanır.
Karboplatinle kombinasyon halinde verilen gemsitabinin över kanseri kürü boyunca doz değişikliği
Mutlak granülosit sayısılOVl)	Trombosit sayısı (x lOVl)	Standart GELTON dozu yüzdesi (®/o)
>1.500 ve	>100.000	100
1000-1.500 veya	75.000-100.000	50
<1000 veya	<75.000	Dozu atla*

•Atlanan tedavi küre dahil edilmemelidir. Tedaviye bir sonraki kürün 1. gününde mutlak granülosit sayısı en az 1,500 (ve trombosit sayısı 100,000 (xloVl) e ulaşınca yeniden başlanır.

Tüm endikasyonlar için, sonraki kürlerde hematolojik toksisiteye bağlı olarak doz değişikliği

Aşağıdaki hematolojik toksisiteler görüldüğünde gemsitabin dozu orijinal kür başlangıç dozunun %75 ine azaltılmalıdır:
•Mutlak granülosit sayısı < 500 x 10^/1, 5 günden daha fazla
•Mutlak granülosit sayısı < 100 x 10^/1, 3 günden daha fazla
•Febril nötropeni
•Trombosit < 25.000 X lOVl
•Toksisiteden dolayı kürün 1 haftadan daha fazla gecikmesi

Uygulama şekli

Gemsitabin infiizyon sırasında iyi tolere edilmekte olup, ayaktan uygulanabilir. Eğer ekstravazasyon ortaya çıkacak olursa, genel olarak infiizyon derhal durdurulmalı ve başka bir damardan tekrar başlatılmalıdır. Uygulama sonrasında hasta dikkatle izlenmelidir.

Sulandırma talimatı (ve ilave seyreltmeler, eger gerçekleştirilmişse)

Gemsitabinin sadece kullanıma hazırlanması amacıyla onaylanan tek seyreltici, kutu içinde sunulan herhangi bir koruyucu içermeyen % 0.9'luk sodyum klorür çözeltisidir (25 ml). Çözünürlük görüşlerine göre, kullanım için hazırlanan gemsitabinin maksimum konsantrasyonu 40 mg/ml'dir. 40 mg/ml'den büyük sulandırılan konsantrasyonlar tamamlanmamış dissolüsyona yol açabileceğinden, sakınılmalıdır.
1.Sulandırma sırasında ve gemsitabinin intravenöz uygulaması için ileri seyreltmeleri aseptik teknik kullanılarak yapınız.
2.Sulandırmak için 1 g'lık flakona koruyucusuz 9 mg/mlMik (%0.9) 25 ml enjeksiyonluk steril sodyum klorür çözeltisinden ilave edilir. Sulandırdıktan sonra toplam hacim 26.3 ml'dir. Bu 38 mg/mlMik gemsitabin konsantrasyonuna karşı gelir ki liyofilize tozun yerine koyulan hacme tekabül eder. Çözünmesi için çalkalayınız. Koruyucusuz 9 mg/mlMik (%0.9) 25 ml enjeksiyonluk steril sodyum klorür çözeltisi ile ilave seyreltmeler de yapılabilir. Sulandırılan çözelti berrak, renksizle açık saman rengi arası renktedir.
3.Parenteral tıbbi ürünler uygulamadan önce renk değişikliği ve partikül madde açısından gözle kontrol edilmelidir. Eğer partikül madde gözlenirse, uygulanmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Yapılan klinik çalışmalarda bu hasta popülasyonunda net doz tavsiyesine olanak verecek yeterli bilgi olmadığından gemsitabin böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Güvenlilik ve etkililikle ilgili yetersiz veri olduğundan gemsitabinin pediyatrik yaş grubunda (18 yaş altındaki çocuklar) kullanılması tavsiye edilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Gemsitabin 65 yaş üzeri hastalarda iyi tolere edilmektedir. Diğer tüm hastalara yapılan tavsiyelerden ayrı olarak yaşlılarda doz değişikliği ile ilgili bir öneri yapacak bir kanıt bulunmaktadır (bkz. bölüm 5.2).

4.3Kontrendikasyonlar

Etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık. Laktasyon (bkz bölüm 4.6)

4.4Özel kullanım uyanları ve önlemleri

İnfüzyon süresinin 60 dakikadan fazla uzaması ve dozlama sıklığının artması toksisiteyi arttırmaktadır.

Hematoloiik toksisite

Gemsitabin lökopeni, trombositopeni ve anemi şeklinde görülen kemik iliği fonksiyonunu baskılayıcı etki gösterebilir.
Her doz öncesinde gemsitabin alan hastalarda trombosit, lökosit ve granülosit sayıları kontrol edilmelidir. İlacın neden olduğu kemik iliği depresyonu tespit edildiğinde tedavinin durdurulması ya da değiştirilmesi düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.2). Ancak, miyolosupresyon kısa süreli olup doz azaltmasına ve nadiren ilacın kesilmesine neden olmaz. Periferik kan sayımlan gemsitabin tedavisi kesildikten sonra da düşmeye devam edebilir. Kemik iliği fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, tedaviye dikkatle başlanmalıdır. Diğer sitotoksik tedavilerle olduğu gibi, gemsitabin tedavisi diğer kemoterapötiklerle birlikte uygulandığında kümülatif kemik iliği supresyonu riski göz önünde bulundurulmalıdır.

Karaciğer yetmezliği

Birlikte karaciğer metastazları veya hepatit, alkolizm veya karaciğer sirozu olan hastalarda gemsitabin uygulaması altta yatan hepatik yetmezliği alevlendirebilir.
Karaciğer ve böbrek fonksiyonlarmm (virolojik testler dahil) laboratuar değerlendirmeleri periyodik olarak yapılmalıdır.
Karaciğer yetmezliği veya böbrek fonksiyon bozukluğu olan hasta popülasyonuna açık doz tavsiyesinde bulunmak için yetersiz klinik çalışma olduğundan gemsitabin dikkatle kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.2).

Eşlik eden radyoterapi

Eşlik eden radyoterapi (birlikte veya <7 gün arayla): Toksisite rapor edilmiştir (ayrıntı ve kullanım önerileri için bkz. bölüm 4.5).

Canlı ası

Sarıhumma aşısı ve diğer atenüe aşılar gemsitabinle tedavi olan hastalara önerilmez (bkz. bölüm 4.5)

Kardiyovasküler

Gemsitabinle birlikte kardiyak ve/veya vasküler bozukluk riski olduğundan, kardiyovasküler olay geçmişi olan hastalarda özel dikkat gerekir.

Pulmoner

Gemsitabin tedavisiyle ilişkili olarak bazen ağır pulmoner etkiler (pulmoner ödem, interstisyel pnömoni ya da yetişkin akut respiratuar distres sendromu (ARDS) rapor edilmiştir. Bu etkilerin etiyolojisi bilinmemektedir. Eğer bu gibi etkiler oluşursa, gemsitabin tedavisinin bırakılması düşünülmelidir. Erken destekleyici bakım, durumun düzeltilmesinde yardımcı olur.

Böbrek

Hemolitik üremik sendromla (HÜS) uyumlu klinik bulgular gemsitabin tedavisi gören hastalarda nadiren bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Hemoglobin düzeylerinin sürekli trombositopeni ile birlikte hızla düşmesi, serum bilirubin, serum kreatinin, kan üre azotu veya LDH'nin yükselmesi gibi mikro-anjiyopatik hemolitik anemi belirtisi varsa gemsitabin tedavisi hemen kesilmelidir. Tedavinin kesilmesine rağmen renal yetmezlik geri dönüşümlü olmayabilir ve diyaliz gerekebilir.

Sodyum:

GELTON l g IV İnfüzyon İçin Liyofilize Toz İçeren Flakon 103.75 mg sodyum asetat trihidrat, pH ayarlaması için yeter miktarda sodyum hidroksit, çözücü ampul ise 225 mg sodyum klorür içermektedir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar içİn göz önünde bulundurulmalıdır.
Bu tıbbi ürün 1000 mg mannitol içermektedir. Dozu nedeniyle uyan gerektirmemektedir.

4.5Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Özel hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır (bkz. bölüm 5.2).

Radyoterapi

Eş zamanlı (birlikte veya < 7 gün arayla)
Çoklu model tedavisinde toksisite gemsitabin dozu, gemsitabin uygulama sıklığı, radyasyon dozu, radyoterapi planlama tekniği, hedef doku ve hedef hacim gibi birçok değişik faktöre bağlıdır. Yapılan klinik öncesi ve klinik çalışmalar gemsitabinin radyosensitizan özelliğini göstermiştir. Tek bir çalışmada, gemsitabin 1000 mg/m^ dozda birbirini izleyen 6 haftaya kadar küçük hücreli dışı akciğer kanserli torasik radyoterapi gören hastalara uygulandığında ciddi, potansiyel olarak hayatı tehdit eden mukozit, özellikle özofajit ve pnömoni bilhassa büyük hacimde radyoterapi gören hastalarda gözlenmiştir (medyan tedavi hacmi 4795 cm^). Sonradan yapılan çalışmalar düşük dozlardaki gemsitabinin öngörülebilen bir toksisiteye sahip radyoterapi ile eşzamanlı uygulanmasının mümkün olduğunu önermektedir. Örneğin küçük hücreli dışı akciğer kanserinin faz

II

çalışmasında 66 Gy torasik radyasyon dozu gemsitabin (600 mg/m^, dört kez) ve sisplatin (80 mg/m^ iki kez) ile eşzamanlı olarak 6 hafta boyunca uygulanmıştır. Tüm tümör tiplerinde gemsitabinin terapötik dozlarda radyoterapi ile birlikte güvenli uygulaması için ideal doz rejimi henüz belirlenmemiştir.
Eş zamanlı olmayan (7 günden fazla)
Radyoterapiden 7 gün önce ve sonra gemsitabin uygulanmasıyla elde edilen verilerin analizi sonucu toksisitenin eşzamanlı verilişe göre daha fazla artmadığını göstermektedir. Verilere göre, radyoterapinin akut etkileri geçtikten veya radyoterapiden 1 hafta sonra gemsitabinin başlanması önerilmektedir.
Hedef dokularda (örn. özofajit, kolit ve pnömoni) radyasyon hasarının hem gemsitabinin eş zamanlı olan hem de eş zamanlı olmayan kullanımı durumunda meydana geldiği bildirilmiştir.

Dikerleri

Sarıhumma ve diğer canlı atenüe aşılar özellikle immünosuprese hastalarda sistemik, muhtemelen ölümcül hastalık riskinden dolayı önerilmemektedir.

4.6Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik Kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadmlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gemsitabinin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.
GELTON gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

Gemsitabinin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. GELTON gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Gemsitabinle tedavi sırasında kadınlara hamile kalmamaları, kontrol altında olduğu hekimin uyarılması ve tedavi sonrası gebe kalınması tavsiye edilmelidir.

Laktasyon dönemi

Gemsitabinin insan ya da hayvan sütü ile atılmasına ilişkin yetersiz/sınırlı bilgi mevcuttur. Memedeki çocuk açısmdan bir risk olduğu göz ardı edilemez. Emzirme sırasında gemsitabin ile tedavinin mutlak gerekli olduğu durumlarda, çocuğun memeden kesilmesi gerekmektedir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Fertilite çalışmalarında gemsitabin, erkek farelerde hipospermatogeneze neden olmuştur (bkz. bölüm 5.3). Bu nedenle, gemsitabin ile tedavi edilen erkeklerin tedavi sırasında ve sonrasında 6 aya varan bir süre ile çocuk sahibi olmaması ve gemsitabin ile tedaviye bağlı İnfertilite olasılığı nedeniyle gerekirse tedavi öncesinde spermlerinin dondurularak muhafazası konusunda daha geniş bilgi edinmeleri önerilmektedir.

4.7Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerle ilgili bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. Ancak, gemsitabin özellikle alkol kullanımı ile birlikte hafif-orta derecede uyuklamaya neden olabilir. Hastalar uyuklama hali geçtikten sonra araç ve makine kullanmaları konusunda uyarılmalıdırlar.

4.8İstenmeyen etkiler

Gemsitabin tedavisiyle ilgili olarak görülen en yaygın rapor edilen advers ilaç reaksiyonları: Hastaların %60'ında kusma ile birlikte olan veya olmayan bulantı, karaciğer transam i nazlarda (AST/ALT) ve alkalen fosfataz düzeylerinde yükselmeler görülmüştür. Hastaların %50'sinde proteinüri ve hematüri, akciğer hastalarında en yüksek görülme sıklığı olan alerjik dispne, hastaların yaklaşık %25'inde alerjik deri döküntüleri ve %10'unda da kaşıntı görülmüştür.
Advers reaksiyonların yaygınlık ve şiddeti doz, infuzyon hızı ve dozlar arası süreden etkilenmektedir, (bkz.bölüm 4.4). Doz kısıtlayıcı advers reaksiyonlar trombosit, lökosit ve granülosit sayılarındaki düşüşlerdir (bkz. bölüm 4.2).
İstenmeyen etkiler, aşağıda MedDRA sistem-organ sınıfına göre ve mutlak sıklık olarak verilmiştir.
Çok yaygın (> I/IO); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1,000 ila < I/IOO); seyrek (> 1/10,000 ila < 1/1,000); çok seyrek (< 1/10,000) olarak sınıflandırılır.

Sistem Organ Sınıfı

Kan ve lenf sistemi bozuklukları

Çok yaygın:Yaygın:Çok ^e^^rei.Trombositoz

immün sistem bozuklukları

Çok

^e^^reA^. Anaflaktoid reaksiyon

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Yaygın:

Anoreksi

Sinir sistemi bozuklukları

}£/>'gm;Baş ağrısı, uykusuzluk, uyuklama

Kardiyak bozukluklar

Seyrek:

Miyokard enfarktüsü

Vasküler bozukluklar

Seyrek: Hipotansiyon

Solunum, göğüs mediyastinal bozukluklar

Çok yaygın:Yaygın:

Öksürük, rinit

Yaygın olmayan:

interstisyel pnömoni (bkz. bölüm 4.4), bronkospazm (genellikle hafif ve geçicidir ancak parenteral tedavi gerektirebilir.)

Gastrointestinal bozukluklar

Çok yaygın:

Bulantı, kusma

Yaygın:Hepatobilier bozukluklar

Çok yaygın:Yaygın:

Bilirubin artışı

Seyrek:Deri ve deri altı doku bozuklukları

Çokyaygın:Yaygın:

Kaşınma, terleme

Seyrek:Çok seyrek:

Ağır deri reaksiyonları, deri ve büllöz deri döküntüsü

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıklarıYaygın:

Sırt ağrısı, miyalji

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çokyaygın:

Hematüri, hafif proteinüri

Genel ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Çok yaygın:Yaygın:

Ateş, asteni, üşüme

Seyrek:

Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (genellikle hafif yapıda)

Yaralanma, zehirlenme prosedürel komplikasyonlar

Radyasyon toksisitesi (bkz. bölüm 4.5)
Pazarlama sonrası deneyim (spontan raporlar) sıklık bilinmemektedir (verilerden tahmin edilememektedir):

Sinir sistemi bozuklukları:

Serebrovasküler olay

Kardiyak bozukluklar:

Aritmiler, çoğunlukla supraventriküler yapıda Kalp yetmezliği

Vasküler bozukluklar:

Periferal vaskülit ve kangrenin klinik belirtileri

Solunum, göğüs ve mediyastinal bozukluklar:

Pulmoner ödem
Yetişkin respiratuar distres sendromu (bkz. bölüm 4.4)

Gastroiniestinal bozukluklar:

İskemik kolit

Hepatobiliyer bozukluklar:

Karaciğer yetmezliği ve ölümü de içeren ciddi hepatotoksisite

Deri ve deri altı doku bozuklukları:

Deri ve büllüz deri döküntülerini içeren ağır deri reaksiyonları, Lyell sendromu, Steven-Johnson Sendromu

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:

Böbrek yetmezliği (bkz bölüm 4.4) Hemolitiküremik sendrom (bkz bölüm 4.4)

Yaralanma, zehirlenme, prosedûrel komplikasyonlar:

Radyasyon recall

Meme kanserinde kombine kullanım:

Gemsitabinin paklitaksel ile kombine kullanımında, smıf 3 ve 4 hematolojik toksisitelerin sıklığı, özellikle nötropeni artar. Ancak, bu advers reaks i yon 1 ardaki artış enfeksiyon insidansındaki artışla veya hemorajik olaylarla ilişkili değildir. Gemsitabİnİn paklitakselle kombine kullanımında yorgunluk ve febril nötropeni daha sık oluşur. Anemi ile ilişkili olmayan yorgunluk, ilk kürden sonra düzelir.

	Sınıf 3 ve 4 Advers Olaylar
Paklitaksele karşı gemsitabin artı paklitaksel
	Hasta sayısı (%)
	Paklitaksel kolu		Gemsitabin artı paklitaksel
	(N=259)		kolu (İS	f=262)
	Sınıf 3	Smıf4	Sınıf3	Sınıf4
Laboratuvar
Anemi	5(1.9)	1(0.4)	15(5.7)	3(1.1)
Trombositopeni	0	0	14(5.3)	1(0.4)
Nötropeni	11(4.2)	17(6.6)*	82(31.3)	45(17.2)*
Laboratuvar dışı
Febrii nötropeni	3(1.2)	0	12(4.6)	1(0.4)
Yorgunluk	3(1.2)	1(0.4)	15(5.7)	2(0.8)
Diyare	5(1.9)	0	8(3.1)	0
Motor nöropati	2(0.8)	0	6(2.3)	1(0.4)
Duyusal nöropati	9(3.5)	0	14(5.3)	1(0.4)

* 7 günden daha fazla süren Sınıf 4 nötropeni kombinasyon kolunda olan hastaların %12.6'sında paklitaksel kolunda olan hastaların da %5Mnde oluşur.

Mesane kanserinde kombine kullanım:

Sınıf 3 ve 4 Advers Olaylar MVAC'a karşı gemsitabin artı sisplatin
	Hasta sayısı (%)
	MVAC (metotreksat, vinblastin, doksorubisin ve sisplatin) kolu (N=196)		Gemsitabin artı sisplatin kolu (N=262)
	Sınıf3	Sınıf4	Sınıf 3	Smıf4
Laboratuvar
Anemi	30(16)	4(2)	47(24)	7(4)
Trombositopeni	15(8)	25(13)	57(29)	57(29)
Laboratuvar dışı
Bulantı ve kusma	37(19)	3(2)	44(22)	0(0)
Diyare	15(8)	1(1)	6(3)	0(0)
Enfeksiyon	19(10)	10(5)	4(2)	1(1)
Stomatit	34(18)	8(4)	2(1)	0(0)
Över kanserinde kombine kullanım:
Sınıf 3 ve 4 Advers Olaylar Karboplatine karşı gemsitabin artı karboplatin
	Hasta sayısı (%)
	Karboplatin kolu (N=174)		Gemsitabin artı karboplatin kolu (N=175)
	Sınıf3	Sınıf4	Sınıf 3	Smıf4
Laboratuvar
Anemi	10(5.7)	4(2.3)	39(22.3)	9(5.1)

Nötropeni	19(10.9)	2(1.1)	73(41.7)	50(28.6)
Trombositopeni	18(10.3)	2(1.1)	53(30.3)	8(4.6)
Lökopeni	11(6.3)	1(0.6)	84(48.0)	9(5.1)
Laboratuvar dışı
Hemoraji	0(0.0)	0(0.0)	3(1.8)	(0.0)
Febril nötropeni	0(0.0)	0(0.0)	2(1.1)	(0.0)
Nötropeni olmadan enfeksiyon	0(0.0)	0(0.0)	(0.0)	1(0.6)

Duyusal nöropati kombinasyon kolunda tek başına karboplatin ile olandan daha sıktır.

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Gemsitabinin doz aşımında kullanılabilecek bir antidot yoktur. Tek doz uygulamaları iki haftada bir 30 dakikalık intravenöz infuzyon tarzmda 5700 mg/m^ dozuna varan dozlarla klinik olarak kabul edilebilir toksisite düzeyleri elde edilmiştir. Eğer doz aşımı şüphesi varsa, hastanın kan sayımları izlenmeli ve gereğinde destekleyici tedavi yapılmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik Özellikler

Farmakoterapötik grup: Pirimidin analogu ATC Kodu: L01BC05

Hücre kültürlerindekİ sitotoksik aktivite

Gemsitabin çok sayıda murin ve insan tümör hücrelerini içeren çeşitli kültürlerde anlamlı sitotoksik etki gösterir. Etkisi faz-spesifik olup, gemsitabin esas olarak DNA sentez döneminde (S-fazı) olan hücreleri öldürmekte ve belirli koşullarda hücre siklusunu Gı/S fazı geçişinde bloke etmektedir. Gemsitabinin

in vitro

sitotoksik etkisi hem konsantrasyona hem de zamana bağımlıdır.

Preklinik modellerde antitümor aktivite

Hayvanlarda, antitümoral aktivite gemsitabinin uygulama sıklığına bağlıdır. Gemsitabin günlük olarak uygulandığında, hayvanlarda yüksek mortalite görülmüş ancak minimal antitümoral aktivite gözlenmiştir. Fakat eğer, gemsitabin üç veya dört günde bir verilirse, fare tümörlerinin geniş bir spektrumuna karşı ölümcül olmayan dozlarda anti-tümor aktivitesi görülebilir.

Etki mekanizması

Bir pirimidin antimetaboliti olan gemsitabin (dPdC), hücre içinde nükleozid kinazlar yoluyla aktif difosfat (dPdCDP) ve trifosfat (dFdCTP) nükleozidlere metabolize olur. Gemsitabin sitotoksik etkisi dFdCDP ve dPdCTP'ye bağlı iki ayrı mekanizma İle DNA sentezinin inhibisyonuna bağlıdır. İlk olarak, dFdCDP DNA sentezi için deoksinükleosid trifosfat (dCTP) oluşturan reaksiyonları katalize eden ribonükleotid redüktazı inhibe eder. Bu enzimin dFdCDP ile inhibisyonu genel olarak deoksinükleozid konsantrasyonlarında, özellikle de dCTP'de azalmaya yol açar. İkinci olarak da, dFdCTP DNA'da yer almak için dCTP ile yarışmaya girer (bireysel-güçlenme).
Aynı yolla, az miktarda gemsitabin RNA içinde de yer alabilir. Böylece, dCTP'nin hücre içi konsantrayonundaki azalma dFdCTP'nin DNA yapısına girmesini kolaylaştırır. DNA polimeraz epsilon gemsitabini uzaklaştıramaz ve oluşan DNA zincirini onaramaz. Gemsitabin
DNA yapısına girdikten sonra, DNA zincirinde bir nükleotidlik artış olur. Prensip olarak bu artış, hücre ölümüne (apoptozis) yol açan ileri düzeyde DNA sentezinin tam inhibisyonu an lam ma gelir.

Klinik veri Mesane kanseri

İleriemiş veya metastatik ürotelyal transisyonel hücre karsinomalı 405 hastada yapılan randomize faz III çalışmasında her iki tedavi kolu (gemsitabin/sisplatin'e karşı metotreksat/vinblastin/adriamisin/sisplatin (MVAC)) arasında medyan sağkalım (sırasıyla 12.8 ve 14.8 ay, p=0.547), progresyona kadar geçen süre (sırasıyla 7.4 ve 7.6 ay, p=0.842) ve cevap oranı (sırasıyla %49.4 ve %45.7, p=0.512) arasında bir farklılık bulunmamıştır. Ancak, gemsitabin ve sisplatin kombinasyonunun MVAC'a göre daha iyi toksisite profili bulunmaktadır.

Pankreas kanseri

İlerlemiş veya metastatik pankreas kanseri olan 126 hastada yapılan randomize faz III çalışmasında gemsitabin 5-florourasilden istatistiksel olarak anlamlı yüksek klinik yarar cevap oranı göstermiştir (sırasıyla %23.8 ve %4.8, p=0.0022). Ayrıca, gemsitabinle tedavi edilen hastalar 5-fIorourasil ile tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı sağkalım süresinin 0.9 dan 2.3 aya kadar (log-rank p<0.0002) ve istatistiksel olarak anlamlı medyan yaşam süresinin 4.4 den 5.7 aya kadar (log-rank p<0.0024) uzadığı gözlenmiştir.

Küçük hücreli dışı akciğer kanseri

Öpere edilemeyen lokal ileri veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri olan 522 hastada yapılan randomize faz III çalışmasında, gemsitabin sisplatinle kombine halde tek başına sisplatine göre istatistiksel olarak anlamlı daha yüksek cevap oranı (sırasıyla %31.0 ve %12.0, p=<0.0001) göstermiştin Gemsitabin/sİsplatinle tedavi edilen hastalar sisplatinle tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında progresyon süresinde 3.7 aydan 5.6 aya (log-rank p<0.0012) değişen istatistiksel olarak anlamlı bir uzama ve medyan yaşam süresinde de 7.6 dan 9.1 aya (log-rank p<0.004) değişen istatistiksel olarak anlamlı bir uzama gözlenmiştir.
Sınıf IllB veya IV küçük hücreli dışı akciğer kanserli 135 hastada yapılan bir başka randomize faz lll çalışmasında gemsitabin ve sisplatin kombinasyonu sisplatin ve etoposid kombinasyonuna göre istatistiksel olarak anlamlı bir cevap oram (sırasıyla %40.6 ve %21.2, p=0.025) göstermiştir. Gemsitabin/sisplatin ile tedavi edilen hastalar etoposid/sisplatin ile tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında progresyon süresinde 4.3 aydan 6.9 aya (p=0.014) değişen istatistiksel olarak anlamlı bir artış gözlenmiştir. Her iki çalışmada tolerans her iki tedavi kolunda benzerdir.

Över kanseri

Randomize faz lll çalışmasında, ileri epitel över kanseri olan ve platin esaslı tedaviyi tamamladıktan en az 6 ay sonra nüks olan 365 hastada gemsitabin ve karboplatin (GCb) veya karboplatin (Cb) ile tedavi randomize edilmiştir. GCb ile tedavi edilen hastalar Cb ile tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında hastalık progresyon süresinde 5.8 aydan 8.6 aya (log-rank p=0.0038) değişen istatistiksel olarak anlamlı bir artış gözlenmiştir. Cevap oranlarındaki farklılık GCb kolunda %47.2 iken Cb kolunda %30.9 (p=0.0016), medyan sağkalımdaki farklılık da GCb'de 18 ayken Cb kolunda 17.3 (p=0.73) olup GCb kolu tercih edilmiştir.

Meme kanseri

Öpere edilemeyen lokal reküran veya metastatik meme kanseri olan ve adjuvan/neoadjuvan kemoterapi sonrası nüks olan 529 hastada yapılan bir randomize faz III çalışmasmda gemsitabin paklitaksel ile kombine halde tek başma paklitakselle karşılaştırıldığında dokümante edilen hastalık progresyonu süresinde 3.98 aydan 6.14 aya (log-rank p=0.0002) değişen istatistiksel olarak anlamlı bir artış olmuştur. 377 ölüm sonrası, genel sağkalım gemsitabin/paklitakselle tedavi edilen hastalarda 18.6 ay iken paklitakselle tedavi edilen hastalarda 15.8 ay (log-rank p=0,0489, HR 0.82), genel cevap oranı da sırasıyla %41.4 ve %26.2 (p=0.0002) bulunmuştur.

5.2 Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Gemsitabinin farmakokinetiği 7 çalışmada, 353 hastada incelenmiştir. Bu çalışmalara, 29 ile 79 yaşlar arasındaki, 121 kadın ve 232 erkek katılmıştır. Bu hastalardan yaklaşık %45'inde küçük hücreli dışı akciğer kanseri ve %35'inde pankreas kanseri tanısı vardır. Aşağıdaki farmakokinetik parametreler 0.4-K2 saat süreyle infiizyonla verilen 500-2592 mg/m^ arasındaki dozlarda elde edilmiştir.
Doruk plazma konsantrasyonu infüzyon sonlandırıldıktan sonra 5 dakika içinde ölçülmüştür: 3.2 ve 45.5 ^g/ml. 1000 mg/m^/30 dakika dozundan sonra ana bileşenin plazma konsantrasyonu infiizyon sonlandırıldıktan yaklaşık 30 dakika sonra 5 ^g/mPdan daha büyük ve ilave saat için 0.4 ^g/m^dan daha büyük bulunmuştur.

Dağılım:

Merkezi kompartmanın dağılım hacmi; Kadınlarda 12.4 1/m^ ve erkeklerde 17.5 iW. Bireyler arası farklılık % 91.9 olmuştur.
Periferik kompartman dağılım hacmi: 47,4 l/m" olup, erkek ve kadın arasında bir farklılık bulunmamıştır.
İlacın plazma proteinlerine bağlanması ihmal edilebilir düzeyde bulunmuştur.
Yarılanma ömrü: Yaş ve cinsiyete bağlı olarak 42 ila 94 dakika arasında değişmektedir. Önerilen doz takviminde gemsitabin eliminasyonu infuzyona başlandıktan sonra 5 ile 11 saat içinde tamamlanması gerekir. Gemsitabin haftada bir kez uygulandığında birikmemektedir

Bivotransformasvon :

Gemsitabin karaciğer, böbrekler, kan ve diğer dokularda sitİdin aminaz tarafından hızla metabolize edilmektedir. Hücre içinde gemsitabin tarafından monofosfatlar, difosfatlar ve trifosfatlar (dFdCMP, dFdCDP ve dFdCTP) oluşturulmaktadır. Gemsitabinin difosfat ve tri fosfatların m aktif olduğu kabul edilmektedir. Hücre içi olarak oluşan bu metabolİtler plazma veya idrarda tespit edilememektedir. Ana metaboliti olan 2'-deoksi-2', 2'-diflorüridin (dPdlJ) aktif olmayıp, plazma ve idrarda saptanır.

Eliminasvon:

Sistemik klerens cinsiyet ve yaşa bağlı olarak 29.2 1/saat/m^ ile 92.2 l/saat/m^ arasında değişmiştir. Bireyler arası farklılık %52.2 bulunmuştur. Kadınlardaki klerens erkeklerdeki değerlerden yaklaşık olarak %25 daha düşüktür. Hızlı olmasına rağmen klerens hem erkeklerde hem de kadınlarda yaşla birlikte azalır. Tavsiye edilen 1000 mgW gemsitabin dozu 30 dakikahk infüzyon olarak uygulandığında, kadınlarda ve erkeklerde görülen düşük klerens değerleri gemsitabin dozunda azaltmayı gerektirmemektedir.
İdrar ile değişmeden atılan gemsitabin oram %10'dan daha azdır.
Renal klerens: 2-7 1/saat/m^.
Uygulamadan sonraki hafta boyunca, uygulanan gemsitabin dozunun %92 ile %98M geri kazanılmakta, bunun %99'u idrarda başlıca dFdU formunda ve dozun %V\ de feçesle atılır.

dFdCTP'nin kinetiği:

Bu metabolit periferal kan mononükleer hücrelerinde bulunmuş olup, kinetikleri bu hücrelere aittir. Hücre içi konsantrasyonları, 0.4-5 ng/ml düzeyinde kararlılık durumu konsantrasyonları oluşturan, 35-350 mg/m^/30 dakikalık gemsitabin dozlanyla orantılı olarak artmaktadır. Gemsitabin plazma konsantrasyonları 5 [Ag/ml düzeyini aştığında, dFdCTP düzeylerinin artmaması, hücrelerde oluşumun doygun olduğunu düşündürür. Terminal eliminasyon yarı ömrü: 0.7-12 saat.

dFdU'nun kinetiği:

Doruk plazma konsantrasyonu, 1000 mg/m^'lik dozun 30 dakika süreyle infuzyonu sona erdikten 3-15 dakika sonra ortaya çıkar ve 28-52 |xg/ml düzeyine ulaşır. Haftada bir doz uygulamasından sonraki en düşük konsantrasyon, birikme olmaksızın 0.07-1.12 ng/ml arasındadır. Trifazik plazma konsantrasyon-zaman eğrisi terminal yarılanma ömrü 65 saattir (33-84 saat aralığında). Ana bileşikten dFdU oluşumu: %91 - %98
Merkezi kompartman dağılım hacmi 18 I/m^'dir(l 1 - 22 iW aralığı). Dağılım hacmi (kararlı durum, Vss) 150 1/m^'dir (96 - 228 1/m^ aralığı). Doku dağılımı: kapsamlı
Ortalama görünür klerens: 2.5 1/saat/m^ (1-4 1/saat/m^ aralığı) Üriner atılım: Tümü

Gemsitabin ve paklitaksel kombinasyon tedavisi

Kombinasyon tedavisi hem gemsitabinin hem de paklitakselin farmakokinetiğini değiştirmez.

Gemsitabin ve karboplatin kombinasyon tedavisi

Karboplatinle kombine olarak verildiğinde gemsitabinin farmakokinetiği değişmez.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Renal yetmezlik:

Hafif ila orta derecede böbrek yetmezliğinin (GFR 30 ml/dak dan 80 ml/dak a kadar) gemsitabin farmakokinetiği üzerinde sürekli ve anlamlı bir etkisi bulunmamaktadır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Farelerde ve köpeklerde altı ay kadar süren tekrarlanan doz çalışmalarında esas bulgu uygulama şeması ve doza bağlı hematopoetik baskılanma olup bu geri dönüşlüdür.
Gemsitabin,

in vitroin vivo

kemik iliği mikronukleus testinde mutajeniktir.
Fertilite çalışmalarında, gemsitabin erkek farelerde geri dönüşlü, hipospermatojenez oluşturmuştur. Dişi fertilitesi üzerine etki göstermemiştir.
Deneysel hayvan çalışmalannın değerlendirmesinde üreme toksisitesi olduğu gösterilmiştir (öm. doğum kusuru ve embriyo veya fetüsün gelişimi üzerine diğer etkiler, gebelik süresi veya peri ve postnatal gelişim değişikliği.)

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1Yardımcı maddelerin iistesi

Mannitol
Sodyum asetat trihidrat
Hidroklorik asit (% 37) (pH ayarlaması için)
Sodyum hidroksit (pH ayarlaması için)
25 ml'lik çözücü ampul % 0.9'luk sodyum klorür çözeltisi içerir.

6.2Geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün bölüm 4.2 deki sulandırma talimatında belirtilenler haricindeki diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

63Raf ömrü

Açılmamış flakonlar:

24ay.

Sulandırılarak hazırlanan çözelti:

Kimyasal ve fiziksel açıdan 24 saat boyunca 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında stabildir. Mikrobiyolojik açıdan, hazırlanan çözelti hemen kullanılmalıdır. Hemen kullanılmazsa, hazırlanan çözeltinin kullanım öncesi saklama süresi ve koşulları kullanıcının sorumluluğundadır. Sulandırarak hazırlama/seyreltme kontrollü ve aseptik koşullar altında gerçekleşmiyorsa normalde oda sıcaklığında en fazla 24 saat saklanabilir.
Sulandırılarak hazırlanan gemsitabin çözeltisi kristal i zasyona yol açacağından buzdolabında saklanmamalıdır.

6.4Saklamaya yönelik özel tedbirler

Açılmamış flakonlar: 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklanır. Sulandırılarak hazırlanan tıbbi ürünün saklama koşulları için bölüm 6.3'e bakınız.

6.5Ambalajın niteliği ve içeriği

50 mlMik tip I renksiz boru şeklinde cam flakon, gri renkli bromobütil kauçuk tıpa, lavanta renkli aluminyum geçme kapak
Serum Fizyolojik içeren 25 mPlik renksiz tip I cam ampul Her ambalajda bir adet flakon ve çözücü içeren ampul bulunur.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özei önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi atıklann kontrolü yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve ambalaj atıklarının kontrolü yönetmelikleri'ne uygun olarak İmha edilmelidir.

Taşınması:

infüzyon solüsyonunun hazırlanması ve atılmasında sitotoksik ürünlerin normal güvenlik önlemleri alınmalıdır. İnfuzyon solüsyonu özel bir kapta taşınmalı ve koruyucu eldiven ve giysi kullanılmalıdır. Eğer özel bir kap yoksa maske ve gözlük kullanımı sağlanmalıdır. Hazırlanan çözelti gözlerle temas ederse ciddi iritasyona yol açabilir. Gözler hemen bol su ile yıkanmalıdır. Eğer iritasyon devam ederse doktora danışılmalıdır. Solüsyon eğer ciltle temas ederse bol su ile yıkanmalıdır.

7.RUHSAT SAHİBİ

NOBEL İLAÇ PAZARLAMA ve SAN. LTD ŞTİ.
inkılap Mah. Akçakoca Sok. No: 10
34768 Ümraniye / İSTANBUL
Tel: (216) 633 60 00
Fax: (216) 633 60 01-02

8.RUHSAT NUMARASI

135/42

9.İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 24.01.2013
Ruhsat yenileme tarihi:

10.KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ