Xamate 200 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Sinir Sistemi » Antiepileptik İlaçlar » Antiepileptikler » Diğer Antiepileptikler » Topiramat

L BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

XAMATE 200 mg Film Kaplı Tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Topiramat

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat Mannitol
Sodyum nişasta glikolat Tip A
Yardımcı maddeler için 6.1 'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet
Koyu somon renkli, oblong, bikonveks, film kaplı tablet

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötık endikasyonlarEpilepsi:

XAMATE, yeni epilepsi teşhisi konmuş hastalarda monoterapi olarak ya da epilepsi hastalarında monoterapiye geçişte endikedir.
XAMATE, parsiyel başlangıçlı nöbetleri ya da jeneralize tonik-klonik nöbetkeri olan erişkinler ve çocuklarda (2 yaş ve üzeri) adjuvan tedavi olarak endikedir.
XAMATE, Lennox Gastaut sendromuna bağlı nöbetlerin tedavisinde de adjuvan tedavi olarak endikedir.

Migren:

XAMATE, erişkinlerde migren profilaksisinde endikedir. XAMATE'ın akut migren tedavisinde etkililiği değerlendirilmemiştir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

Tedaviye düşük dozlarda başlanılması daha sonra dozu yavaş yavaş artırarak etkili doza kadar titre edilmesi önerilmektedir.
XAMATEYn, film kaplı tablet formülasyonu mevcuttur. Film kaplı tabletlerin kırılmaması gerekmektedir.
XAMATE tedavisini optimize etmek için plazma topiramat konsantrasyonlarının izlenmesi gerekli değildir. Fenitoin tedavisine XAMATE eklendiğinde optimal klinik sonuç elde edebilmek için,fenitoinin dozunun ayarlanmasına nadiren ihtiyaç duyulmaktadır. XAMATE tedavisine fenitoin vekarbamazepin eklenmesi ya da çıkarılması durumunda ise, XAMATE dozunun ayarlanmasıgerekebilir.
XAMATE yemeklerden bağımsız olarak yeterli miktar su ile birlikte yutularak alınabilir.

Uygulama şekli:

Epilepside diğer antiepileptik ilaçlarla birlikte kullanımı:

Erişkinler ve 16 yaş üzeri çocuklar:

Tedaviye bir hafta süre ile geceleri 25-50 mg dozunda başlanmalıdır (Başlangıç için daha düşük dozların kullanıldığı bildirilmekle birlikte, kapsamlı bir çalışma yapılmamıştır). Daha sonra haftalık,ya da iki haftalık aralıklar ile doz 25-50 [en fazla 100] mg/gün arttırılmalı ve doz ikiye bölünerekalınmalıdır. Doz titrasyonu, alınan klinik sonuçlara göre yapılmalıdır. Bazı hastalarda günde tek dozile etkinlik sağlanabilir.
Diğer antiepileptik ilaçlarla yapılan tedaviye eklendiği klinik araştırmalarda, 200 mg etkili en düşük doz olarak bulunmuştur. Bu doz araştırılan en düşük dozdur ve bu nedenle etkili en düşük dozolarak kabul edilmektedir. Günlük doz, ikiye bölünmüş halde 200-400 mg'dır. Bazı hastalardagünlük tek doz ile tedavi mümkün olabilir ve 1000 mg/gün'e kadar doz artışı gerekebilir. Günlükmaksimum doz 1000 mg'dır.
Doz ayarlamasına ilişkin bu öneriler, yaşlılar dahil altta yatan bir böbrek hastalığı olmayan tüm erişkinler için geçerlidir.

2-16 yaş arası çocuklar:

XAMATE (topiramat)^,ın adjuvan tedavi olarak önerilen toplam günlük dozu, ikiye bölünmüş halde yaklaşık 5 ile 9 mg/kg/gün'dür. Titrasyon, ilk haftada geceleri alman 25 mg (ya da daha az, 1-3mg/kg/gün temelinde) ile başlatılmalıdır. Optimal klinik yanıtın alınabilmesi için doz daha sonra, 1ya da 2 haftalık aralıklar ile, 1-3 mg/kg/günTük ilaveler şeklinde arttırılmalı ve ikiye bölünmüşolarak uygulanmalıdır. Doz titrasyonu, alman klinik sonuçlara göre yapılmalıdır.
Günlük 30 mg/kg'a kadar olan dozlar araştırılmış ve genellikle iyi tolere edildiği görülmüştür.

Epilepside Monoterapi:Genel:

Topiramat monoterapi sine geçerken birlikte kullanılan antiepileptik ilaçlara son verilirken, bunun nöbet kontrolü üzerindeki olası etkileri göz önünde bulundurulmalıdır. Güvenlilikle ilgili kaygılar,birlikte kullanılan antiepileptik ilacın aniden bırakılmasını gerektirmedikçe, bu ilacın dozununkademeli olarak, 2 haftalık aralıklarla, yaklaşık üçte biri oranında azaltılması önerilir.
Enzim indükleyici ilaçlara son verildiğinde topiramat düzeylerinin artması beklenir. Klinik endikasyon bulunması durumunda XAMATE dozunun azaltılmasına gerek görülebilir.

Erişkinler ve 16 yaş üzeri çocuklar:

Titrasyona bir hafta süre ile geceleri alman 25 mg ile başlanmalıdır. Doz daha sonra 1 ya da 2 haftalık aralıklar ile 25 veya 50 mg dozunda arttırılmalı ve doz ikiye bölünerek uygulanmalıdır.Eğer hasta bu titrasyon rejimini tolere edemiyorsa, doz daha düşük miktarlarda arttırılabilir, ya daartışlar arasındaki süre uzatılabilir. Dozun ayarlanması ve titrasyon hızı, klinik sonuçlara göreyapılmalıdır.
Erişkinlerde topiramat monoterapisi için önerilen hedef başlangıç dozu 100 mg/gün'dür ve önerilen günlük maksimum doz 500 mg'dır. (Refrakter epilepsisi olan bazı hastalar 1,000 mg/gün dozundakitopiramat monoterapisini tolere etmişlerdir). Doz ayarlamasına ilişkin bu öneriler, yaşlılar dahil,altta yatan bir böbrek hastalığı olmayan tüm erişkinler için geçerlidir.

Çocuklar:

Altı yaş üzerindeki çocukların tedavisine, ilk hafta geceleri verilen 0.5 ile 1 mg/kg/gün ile başlanmalıdır. Doz daha sonra, 1 ya da 2 haftalık aralıklar ile 0.5 ile 1 mg/kg/gün'lük ilavelerşeklinde arttırılmalı ve ikiye bölünmüş olarak uygulanmalıdır. Eğer çocuk titrasyon rejimini tolereedemiyorsa doz daha düşük miktarlarda arttırılabilir ya da artışlar arasındaki süreler daha dauzatılabilir. Doz düzenlemesi ve titrasyon hızı klinik sonuçlara göre yapılmalıdır.
Altı yaş ve üzerindeki çocuklarda topiramat monoterapisi için önerilen hedef başlangıç dozu, 0.5-1 mg/kg/gün'dür (Daha yüksek dozlar da tolere edilmiştir ve seyrek olarak 16 mg/kg/gün'e kadardozlar verilmiştir).

Migren profilaksisinde kullanımı;

Yetişkinler:

Migren profil aksi sinde önerilen günlük total topiramat dozu ikiye bölünmüş halde 100 mg/gündür. Bir hafta boyunca geceleri 25 mg ile titrasyona başlanmalıdır. Daha sonra doz 1 haftalık aralarla 25mg/gün dozunda artışlarla artırılmalıdır. Hasta titrasyon uygulamasını tolere edemiyor ise daha uzunaralıklarla doz ayarlaması yapılmalıdır.
Bazı hastalar için toplam 50 mg/gün dozu da etkili olabilir. Daha yüksek dozların daha iyi sonuç verdiğine dair kanıt yoktur. Doz ve titrasyon hızı klinik cevaba göre düzenlenmelidir.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda migren profilaksisinde ve tedavisinde güvenlilik ve etkililik verileri sınırlı olduğundan topiramat kullanılması önerilmez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi < 60 ml/dk) topiramatın plazma ve renal klerensi azaldığından ilaç verilirken dikkatli olunmalıdır. Böbrek bozukluğu olduğu bilinenhastalarda her dozda kararlı durum düzeylerine ulaşmanın daha uzun bir zaman alabileceği gözönünde bulundurulmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Orta ya da şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda topiramatın klerensi azaldığından ilaç verilirken dikkatli olunmalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Altta yatan renal bir hastalık olmadığı sürece, yaşlılarda kullanımı için herhangi bir doz ayarlaması gerekmez.

4.3. Kontrendikasyonlar

Bu ürünün içerdiği herhangi bir maddeye karşı aşın duyarlılığı olan kişilerde kontrendikedir.
Hamilelerde ve uygun doğum kontrol yöntemi kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda migren profil aksi sinde kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Epilepsi veya nöbet öyküsü olan veya olmayan hastalarda antiepileptik ilaçlar -XAMATE da dahilde yapılan tedavi nöbet potansiyelini veya nöbet sayısındaki olası bir artışı en aza indirmek amacıyla, kademeli biçimde doz azaltılarak sonlandırılmalıdır. Klinik çalışmalarda, XAMATEgünlük tedavi dozları haftalık aralıklarla, epilepsi tedavisi alan erişkinlerde 50-100 mg/gün, 100mg/gün üzeri dozda migren profılaksisi alan erişkinlerde 25-50 mg dozlarda azaltılmıştır.Çocuklarda yapılan klinik çalışmalarda, XAMATE 2-8 haftanın üzerinde bir sürede kademeli olarakkesilmelidir. XAMATE tedavisinin hızlı kesilmesini gerektiren medikal durumlarda monitörizasyonönerilir. Bazı hastalarda, topiramat tedavisi, komplikasyon gelişmeksizin daha hızlısonlandırılabilmiştir.
Değişime uğramamış topiramatın ve metabolitlerinin vücuttan başlıca atılma yolu böbreklerdir. Böbrek yoluyla atılım, böbrek fonksiyonlarına bağımlı olup yaşa bağlılık göstermez. Orta derece(kreatinin klerensi 30-69 ml/dak) ya da şiddetli (kreatinin klerensi <30 ml/dak) böbrek yetmezliğiolan hastalarda tedaviye olağan günlük dozun yarısıyla başlanmalı ve normalden daha kısaaralıklarla ve daha düşük dozlarla titrasyon yapılmalıdır, bu hastalarda kararlı durum plazmakonsantrasyonlarına ulaşılması, böbrek fonksiyonları normal olan hastalardaki 4 ile 8 güne kıyasla,10 ile 15 güne kadar uzayabilir. Böbrek bozukluğu olduğu bilinen hastalarda her dozda kararlıdurum düzeylerine ulaşmanın daha uzun bir zaman alabileceği göz önünde bulundurulmalı ve doztitrasyonu, bütün hastalarda olduğu gibi, alınan klinik sonuçlara (örn. nöbet kontrolü, istenmeyenetkilerden korunma) göre ayarlanmalıdır.

Duygu durum bozuklukları/Depresyon:

Topiramat tedavisi sırasında, duygu durum bozuklukları ve depresyon insidansında artma gözlenmiştir.

İntihar girişimi:

XAMATE da dahil olmak üzere antiepileptik ilaçlar, bu ilaçları herhangi bir endikasyon için kullanan hastalarda intihar düşüncesi ya da intihara eğilimli davranış riskini artırırlar. Antiepileptikilaçlarla yapılan plasebo kontrollü, randomize çalışmaların bir meta-anâlizi, intihar düşüncesi veintihara eğilimli davranış riskinde artış olduğunu göstermiştir (antiepileptik ilaçlarda %0,43;plaseboyla %0,24). Bu riskin mekanizması bilinmemektedir.
Çift kör klinik çalışmalarda; intiharla ilişkili olaylar (intihar düşüncesi, intihar girişimleri ve intihar), topiramat ile tedavi edilen hastalarda %0,5 sıklıkla görülürken (tedavi edilen 8.652 hastaiçinde 46), plasebo ile tedavi edilen hastalarda %0,2 oranında görülmüştür (tedavi edilen 4.045hasta içinde 8).
Bu nedenle, hastaların intihar düşüncesi ve intihara eğilimli davranış işaretleri bakımından takip edilmesi uygun tedavinin değerlendirilmesi gereklidir. Hastalara (ve uygun durumlarda hastalarınbakıcılarına), bu tip intihar düşüncesi ya da intihara eğilimli davranış işaretlerinin ortaya çıkmasıhalinde derhal tıbbi yardım almaları tavsiye edilmelidir.

Nefrolitiyazis:

Özellikle böbrek taşı oluşturmaya eğilimli olanlar olmak üzere bazı hastalarda böbrek taşı ve renal kolik, böbrek ağrısı veya böğür ağrısı gibi eşlik eden semptomların görülme riski artmış olabilir.Nefrolitiyazis için risk faktörleri arasında önceden böbrek taşı oluşumu, ailede nefrolitiyazis vehiperkalsiüri Öyküsü bulunmaktadır. Bu risk faktörlerine dayanarak, topiramat tedavisi sırasındaböbrek taşı oluşacağı önceden güvenilir şekilde tahmin edilemez. Ayrıca nefrolitiyazise yol açabilenbaşka ilaçlar alan ve/veya ketojenik diyet uygulanan hastalarda risk artabilir.
Topiramat kullanımı sırasında yeterli hidrasyon çok önemlidir. Hidrasyon nefrolitiyazis riskini azaltabilir. Egzersizden önce veya egzersiz sırasında veya sıcak havalara maruz kalma durumundayeterli hidrasyon sıcağa bağlı yan etkilerin oluşma riskini azaltabilir (bkz. Bölüm 4.8).
Topiramat kullanımı ile oligohidroz (terleme azalması) bildirilmiştir. Yüksek çevre sıcaklığına maruz kalan küçük çocuklarda terlemede azalma ve hipertermi (vücut sıcaklığında artış) görülebilir.

Karaciğer fonksiyonlarında azalma:

Topiramatm klerensi azalabileceği için, karaciğer bozukluğu olan hastalarda topiramat dikkatle uygulanmalıdır.

Akut miyopi ve sekonder kapalı açılı glokom:

XAMATE kullanan hastalarda sekonder kapalı açılı glokom ile birlikte akut miyopi sendromu bildirilmiştir. Semptomlar arasında; görme keskinliğinde ani düşme ve/veya göz ağrısıbulunmaktadır. Göz hastalıkları bulgulan arasında; miyopi, ön kamarada sığlaşma, gözde kanlanma(kırmızılık) ve göz içi basıncında yükselme sayılabilir. Gözbebeği genişlemesi de görülebilir. Busendrom; sekonder kapalı açılı glokomlu, lens ve irisin öne kaymasıyla sonuçlanan suprasilier sıvıtoplanması ile ilişkilendirilebilir. Semptomlar genellikle XAMATE tedavisine başladıktan sonra 1ay içinde ortaya çıkar. 40 yaşın altında ender görülen primer dar açılı glokomun tersine; topiramatabağlı sekonder kapalı açılı glokom, erişkinlerde olduğu kadar çocuklarda da bildirilmiştir. Budurumda; tedavi eden doktorun kararına göre en hızlı şekilde XAMATE tedavisine son verilmeli vegöz içi basıncını düşürmek için gerekli önlemler alınmalıdır.
Herhangi bir nedene bağlı olarak yükselen göz içi basıncı; tedavi edilmediği sürece, sürekli görme kaybı da dahil ciddi arızalara yol açabilir.
Göz bozukluğu hikayesi olan hastalarda topiramat ile tedavi edilip edilmeyeceği konusunda bir karar verilmelidir.

Metabolik asidoz:

Hiperkloremik, non-anyonik açıklık, metabolik asidoz (solunumsal alkaloz olmamasına rağmen serum bikarbonat düzeylerinin normal referans aralığının altında olması) topiramat tedavisi ilebirlikte görülebilir. Serum bikarbonat düzeyindeki bu azalma, topiramatTn renal karbonik anhidrazenzimi üzerindeki inhibitör etkisinden kaynaklanmaktadır. Tedavinin herhangi bir zamanındaoluşabileceği gibi, bikarbonat düzeyindeki azalma genellikle tedavinin erken döneminde meydanagelir. Azalma genellikle hafif ile orta derecededir (ortalama 4 mEq/L azalma, erişkinlerde 100mg/gün dozlarda veya üzerinde; pediyatrik hastalarda yaklaşık 6 mg/kg/gün dozlarda). Nadiren 10mEq/L'nin altındaki değerlere de rastlanabilir. Asidoza yatkınlık sağlayan durumlar ve/veyatedaviler (böbrek hastalığı, ağır solunum hastalıkları, status epileptikus, diyare, cerrahi girişimler,ketojenik diyet veya bazı ilaçlar) topiramat'ın bikarbonatı azaltıcı etkisini arttırabilirler.
Kronik metabolik asidoz pediyatrik hastalarda osteomalaziye neden olabilir ve büyüme hızını azaltabilir. Pediyatrik veya erişkin popülasyonda topiramatın büyüme ve kemikle ilgili sekel yapıcıetkisi sistematik olarak araştırılmamıştır.
Topiramat tedavisi sırasında serum bikarbonat düzeylerinin değerlendirilmesi önerilmektedir. Eğer metabolik asidoz gelişirse ve devam ederse topiramat dozu azaltılmalı ya da titrasyon ile tedavikesilmelidir.
Metabolik asidoz için risk oluşturan durumdaki hastalar ve hastalıkların tedavilerinde topiramat kullanırken dikkatli olunmalıdır.

Kognitif fonksiyon yetersizliği:

Epilepside kognitif yetersizlik multifaktoryeldir ve altta yatan etiyolojiden, epilepsiden veya antiepileptik tedaviden kaynaklanıyor olabilir.
Topiramat tedavisi gören yetişkinlerde kognitif fonksiyon yetersizliği literatürlerinde dozda azalma veya tedavinin sonlandırılmasını gerektiren raporlar vardır. Fakat, topiramat tedavisi görençocuklarda kognitif etkileri değerlendiren çalışmalar yetersizdir ve bu konuda daha çok veriyeihtiyaç verdir.

Besin desteği:

Bazı hastalar topiramat ile tedavi edilirken kilo kaybedebilir. Bu sebeple topiramat ile tedavi edilen hastalar kilo kaybı açısından izlenmelidir. Hasta XAMATE ile tedavi edilirken kilo kaybediyorsa,alman besin miktarının artırılması veya takviye yapılması düşünülebilir.
Bu tıbbi ürün laktoz içerdiğinden nadir görülen kalıtımsal hastalıklar arasında bulunan galaktoz intoleransı, Lapp-laktoz eksikliği ya da glikoz-galaktoz malabsorbsiyonu olan kişiler bu ilacıkullanmamalıdırlar.
XAMATE her bir tablette 23 mg'dan (1 mmol) daha az sodyum ihtiva eder. Sodyuma bağlı herhangi bir olumsuz etki beklenmez.
İçeriğinde bulunan mannitol eşik değerinin altında olduğu için, hiçbir etki gözlenmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriXAMATE*ın diğer antiepileptik ilaçlar üzerindeki etkileri:

XAMATE'm diğer antiepileptik ilaçlarla (fenitoin, karbamazepin, valproik asid, fenobarbital, primidon) yapılan tedaviye eklenmesi durumunda, bu ilaçların kararlı durum plazmakonsantrasyonları üzerinde herhangi bir etkisi gözlenmemiştir. İstisna olarak, bazı hastalardafenitoin tedavisine XAMATE eklenmesi, plazma fenitoin konsantrasyonlarında artışa nedenolabilir. Bu durum, muhtemelen, spesifik bir enzimin polimorfık izoformunun (CYP2C19)inhibisyonuna bağlıdır. Bu nedenle fenitoin kullanan bir hasta klinik toksisite semptom ve bulgulangösteriyorsa, fenitoin düzeyleri izlenmelidir.
Epilepsi hastalan üzerinde yapılan bir farmakokinetik etkileşim çalışması, 100-400 mg/ gün dozlannda topiramatın lamotrijin tedavisine eklenmesinin, lamotrijinin plazma kararlı durumkonsantrasyonu üzerine herhangi bir etkisi olmadığını göstermiştir. Aynca lamotrijin tedavisi(ortalama doz 327 mg/gün) sırasında ya da lamotrijinin tedaviden çekilmesini takiben topiramatınplazma kararlı durum konsantrasyonunda hiçbir değişiklik olmamıştır.
Topiramat CYP2C19 enzimini inhibe eder ve bu enzim yolu ile metabolize olan diğer maddeler ile (örneğin; diazepam, imipramin, moklobemid, proguanil, omeprazol) etkileşime geçebilir.

Diğer antiepileptik ilaçların XAMATE üzerindeki etkileri:

Birlikte fenitoin ve karbamazepin kullanılması, muhtemelen metabolizmayı indükleyerek plazma XAMATE konsantrasyonlarım azaltır. XAMATE tedavisine fenitoin ya da karbamazepin eklenmesiya da çıkarılması, XAMATE dozajında ayarlama yapılmasını gerektirebilir. Bu ayarlama kliniketkiye göre titre edilerek yapılmalıdır. Valproik asid eklenmesi ya da çıkarılması, XAMATE'ınplazma konsantrasyonlarında klinik olarak anlamlı değişiklikler oluşturmaz; bu nedenle deXAMATE'm dozunun ayarlanmasını gerektirmez. Bu etkileşmelerin sonuçları aşağıdaözetlenmektedir:

Birlikte Kullanılan AEİ	AEİ Konsantrasyonu	XAMATE Konsantrasyonu
Fenitoin		I
Karbamazepin (KBZ)	<—>	1
Valproik asid	<—>	4— >
Lamotrijin	<—>	>
Fenobarbital		ÇY
Primidon	< —>	ÇY

<-» = Plazma konsantrasyonu üzerinde etkisiz (<%15 değişim)
** = Bireysel olarak plazma konsantrasyonları artar

i -Diğer İlaç Etkileşmeleri:

Digoksin:

Tek doz digoksin uygulaması ile elde edilen Eğri Altında kalan Alan (EAA), XAMATE eklenince, %12 oranında azalmıştır. Digoksin alan hastaların tedavisine XAMATE eklendiği ya daçıkarıldığı zaman, serum digoksin düzeyleri rutin ve dikkatli bir şekilde izlenmelidir.

MSS depresanları:

XAMATE ile birlikte alkol ya da MSS'yi deprese eden başka ilaçların birlikte kullanılması, klinik çalışmalarda değerlendirilmemiştir. XAMATE'ın alkol ve MSS'yi deprese edenbaşka ilaçlarla kullanılmaması önerilmektedir.

St John's Wort (Hypericum perforatum):

Topiramatın St John's Wort ile birlikte kullanımı ile azalmış plazma konsantrasyonları sonucunda etki kaybı görülebilir. Bu potansiyel etkileşimideğerlendiren herhangi bir klinik çalışma bulunmamaktadır.

Oral kontraeptifler:

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir farmakokinetik etkileşim çalışmasında; 50-200 mg/gün dozunda uygulanan XAMATE'ın başka ilaçlar olmaksızın 1 mg noretindron (NET) ve 35 mikrogram etinil östradiol (EE) içeren kombine oral kontraseptif ile birlikte uygulandığında, oralkontraseptifin her iki komponentinde de EAA değerleri üzerinde istatiksel olarak anlamlıdeğişikliklere yol açmadığı tespit edilmiştir. Ancak valproik asit ile birlikte ek tedavi olarakkullanıldığı bir başka çalışmada 200, 400, 800 mg/gün dozlarında XAMATE, EE'nin EAAdeğerlerini belirgin olarak düşürmüştür (sırasıyla %18, %21 ve %30). Her iki çalışmada da
XAMATE (50 mg/günden 800 mg/güne kadar) NET* in EAA değerlerini belirgin olarak etkilememiştir. 200-800 mg/gün dozları arasında EE'nin EAA değerlerinde doza bağımlı bir düşüşolmasına rağmen 50-200 mg/gün dozlarında EE'nin değerlerinde doza bağlı değişiklik belirgindeğildir. Gözlenen bu değişikliklerin klinik Önemi bilinmemektedir. XAMATE ile birlikte kombineoral kontraseptif ürünleri kullanan hastalarda kontraseptif ilacın etkililiğinin azalması ve arakanamaların artması ihtimali göz önünde bulundurulmalıdır. Oral kontraseptif alan hastalardan,menstrüasyon ile ilgili herhangi bir değişikliği bildirmeleri istenmelidir. Ara kanamalar olmasa bilekontraseptif etkililik azalabilir.

Lityum:

Sağlıklı gönüllülerde, 200 mg/gün topiramat ile birlikte kullanıldığında, sistemik dolaşımdaki lityum miktarında anlamlı ölçüde azalma görülür (EAA için % 18). Bipolar bozukluğuolan hastalarda, lityum farmakokinetiği, 200 mg/gün topiramat tedavisinden etkilenmemiştir, ancaktopiramat dozları 600 mg/gün dozunun üzerinde olduğunda sistemik dolaşımdaki lityum miktarındaanlamlı ölçüde artış (EAA için %26) görülmüştür. Lityum, topiramat ile birlikte kullanıldığındalityum düzeyi takibi yapılmalıdır.

Risperidon:

İlaç-ilaç etkileşimi açısından tek doz ve çoklu dozlarda, sağlıklı gönüllülerde ve bipolar bozukluğu olan hastalarda benzer sonuçlar bulunmuştur. Topiramatın 100, 250 ve 400mg/gün gibi artan dozlarıyla birlikte kullanıldığında, risperidonun sistemik dolaşımdaki miktarındaazalma görülmüştür (1-6 mg/gün dozları arasında uygulanmıştır) (250 mg/gün ve 400 mg/gün içinsırasıyla, kararlı durum konsantrasyonunda EAA %16 ve %33). Toplam aktif maddefarmakokinetiğinde minimal farklılık (risperidon ve 9 hidroksirisperidon) görülmüştür ve 9hidroksirisperidonda ise fark görülmemiştir. Risperidonun toplam aktif madde veya topiramatınsistemik dolaşımdaki miktarında klinik olarak anlamlı değişiklik görülmemiştir, bu nedenle buetkileşim klinik açıdan anlamlı bulunmamıştır.

Hidrokiorotiazid (HCTZ):

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir ilaç-ilaç etkileşim çalışmasında tek başına ya da birlikte uygulanan HCTZ (25 mg, 24 saatte 1 kez) ve topiramatın (96 mg, 12 saatte 1kez) kararlı durum farmakokinetikleri değerlendirilmiştir. Bu çalışma, topiramata HTCZeklenmesinin, topiramatın C_max değerinde %27 ve EAA değerinde %29 oranında artışa nedenolduğunu göstermiştir. Bu değişikliğin klinik anlamı bilinmemektedir. Topiramat tedavisine HCTZeklenmesi, topiramat dozunun ayarlanmasını gerektirebilir. Topiramat ile birlikte uygulamaHTCZ'nin kararlı durum farmakokinetiklerini belirgin olarak değiştirmemiştir. Klinik laboratuvarsonuçlan topiramat ya da HTCZ uygulamasından sonra serum potasyum düzeylerindeki düşüşünHTCZ ve topiramatın birlikte kullanımına göre daha fazla olduğunu göstermiştir.

Metformin:

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir ilaç etkileşim çalışmasında, metformin tek başına alındığı ve metformin ile topiramat birlikte alındığı durumlardaki, metformin ile topiramatınplazmadaki kararlı durum farmakokinetikleri incelenmiştir. Bu çalışmanın sonuçlanna göre;metformin ortalama C_max ve ortalama EAAo-j2_S değerleri sırasıyla %18 ve %25 artarken, metformintopiramat ile birlikte alındığında ortalama CL/F %20 düşmüştür. Topiramat, metformin t_max değerinietkilememiştir. Topiramatın, metformin farmakokinetiği üzerindeki etkisinin klinik anlamıbilinmemektedir. Metformin ile birlikte uygulandığında topiramatın oral plazma klerensiazalmaktadır. Klerensteki değişikliğin miktarı bilinmemektedir. Metforminin topiramatfarmakokinetiği üzerindeki etkisinin klinik önemi bilinmemektedir.
XAMATE metformin tedavisi gören hastalara verildiğinde veya bu hastalardan kesildiğinde, hastaların diyabetik durumunun izlenmesi ve kontrol altında tutulması gerekmektedir.

Pioglitazon:

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir ilaç-ilaç etkileşim çalışmasında tek başına ya da birlikte uygulanan pioglitazon ve topiramatın kararlı durum farmakokinetikleri değerlendirilmiştir.Pioglitazonun EAA_tss değerinin %15 azaldığı ve C_max,ss ın değişmediği gözlendi. Bu değişiklikistatistiksel olarak anlamlı değildir. Ayrıca, aktif hidroksi metabolitinin sırasıyla C_max,ss ve AUC_tsSsdeğerlerinde %13 ve %16 azalma, aktif keto-metabolitinin C_{max ss} ve EAA_tss değerlerinde %60azalma tespit edilmiştir. Bu değişikliklerin klinik önemi bilinmemektedir. XAMATE pioglitazontedavisine eklendiğinde ya da pioglitazon XAMATE tedavisine eklendiğinde, hastaların diyabetikhastalık yönünden yeterli kontrolü için rutin takip konusunda dikkatli olunmalıdır.

Gliburid:-trans-

hidroksi-gliburid (MI) ve 3-c/s-hidroksigliburid (M2) düzeylerinde de sırasıyla %13 ve %15oranında azalma görülmüştür. Topiramatın kararlı durum konsantrasyonu gliburidin birliktekullanımından etkilenmemiştir.
Topiramatın gliburid tedavisine eklenmesi veya gliburidin topiramat tedavisine eklenmesi durumunda, rutin kontrollerle takipte diyabetik durumun yeterli kontrolü için dikkatli olunmalıdır.

Diğer etkileşim şekilleri:

Nefrolitiyazise yol açan ajanlar:

XAMATE, nefrolitiyazise predispoze edici diğer ajanlar ile birlikte kullanıldığında, nefrolitiyazis riskini arttırabilir. XAMATE kullanımında, bu türlü ajanlardan kaçınılmalıdır; çünkü böbrek taşıoluşma riskini artıran fizyolojik bir ortam yaratabilirler.

Valproik asit:

Topiramat ve valproik asidi tek başına ayrı ayrı tolere eden hastalarda, bu iki ilacın beraber uygulanması, ensefalopatinin eşlik edip/etmediği hiperammonemi ile ilişkilendirilmiştir. Birçokolguda, belirti ve bulgular her iki ilacın kesilmesi ile hafiflemiştir. Bu yan etki farmakokinetik biretkileşime bağlı değildir. Topiramat monoterapide veya diğer antiepileptiklerle kombinekullanımında, topiramata bağlı bir hiperammonemi ile ilişkilendirilmemiştir.

İlave Farmakokinetik İlaç Etkileşim Çalışmaları:

Topiramat ve diğer ajanlar arasındaki muhtemel farmakokinetik ilaç etkileşimlerini değerlendirmek için klinik çalışmalar yapılmıştır.Etkileşim sonucu olarak C_max ya da EAA değerlerindeki değişiklikler aşağıda özetlenmiştir. İkincikolon (birlikte uygulanan ilaç konsantrasyonu) birinci kolondaki ilaca, topiramat eklendiğindekonsantrasyonun nasıl etkilendiğini tanımlamaktadır. Üçüncü kolon (topiramat konsantrasyonu) ilkkolondaki ilaç ile birlikte uygulamanın topiramat konsantrasyonunu nasıl etkilediğinitanımlamaktadır.
Laboratuvar Testleri: Klinik çalışma verileri topiramatın serum bikarbonat düzeylerinde ortalama 4 mEq/LTik bir düşüşe yol açtığını göstermektedir. (Bkz. Kullanım İçin Özel Uyanlar ve ÖzelÖnlemler).

İlave Klinik Farmakokinetik İlaç Etkileşim Çalışmaları Sonuçlarının Özeti
Birlikte uygulanan ilaç	Birlikte uygulanan ilaç konsantrasyonua	Topiramat konsantrasyonu3
Amitriptilin	Nortriptiline metabolitinin %20 Cmax ve EAA artışı	ÇY
Dihidroergotamin (Oral ve subkutan)
Haloperidol	<-> İndirgenmiş metabolitinin EAA değerinde %31 artma	ÇY
Propranolol	4-OH propranolol (TPM 50 mg 12 saatte bir) Cmax değerinde % 17artış	Cmax da % 9 ve % 16 artış EAA da % 9 ve % 17 artış (40 mgve 80 mg propranolol sırasıyla 12saatte bir)
Sumatriptan (oral ve subkutan)		ÇY
Pizotifen		<—>
Diltiazem	Diltiazemin EAA'ında %25 azalma ve DEA düzeyinde %18 azalma veDEM *	EAA'da %20 artma
Venlafaksin		>
Flunarizin	EAA düzeyinde %16 azalma (TPM 50 mg 12 saat ara ile)b

^a -% değerleri tedavide ortalama C_max veya EAA da monoterapiye göre değişikliği gösterir.
<-> = Ana bileşiğin C_max ve EAA (<%15 değişim) değerleri üzerinde etki yok ÇY= Çalışma Yok
*DEA=Des Asetil Diltiazem, DEM=N-dimetil diltiazem
^b Sadece flunarizin kullanan olgularda EAA %14 artmıştır. Uygulamadaki artış kararlı duruma ulaşma sırasında birikmeye yol açabilir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadmlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Topiramat fare, sıçan ve tavşanlarda teratojenik etki göstermiştir. Sıçanlarda, topiramat plasentaya geçmektedir.
XAMATE ile birlikte kombine oral kontraseptif ürünleri kullanan hastalarda kontraseptif etkililiğin azalması ve ara kanamaların artması ihtimali göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. bölüm 4.5). Oralkontraseptif alan hastalardan, menstrüasyon ile ilgili herhangi bir değişikliği bildirmeleriistenmelidir. Ara kanamalar olmasa bile kontraseptif etkililik azalabilir. Bu gibi durumlarda tedavi
süresince alternatif, etkili ve güvenilir bir doğum kontrol yöntemi uygulanmalıdır.

Gebelik dönemi

Hamile kadınlarda XAMATE kullanılarak yapılmış yeterli ve iyi kontrollü bir çalışma yoktur. TOPAMAX gebe kadınlarda kullanıldığında fetuse zarar verebilir. Çalışmalarda, hamileliksırasında anne kamında topiramata maruz kalan bebeklerde konjenital anomalilere (örn. yarıkdudak/damak gibi kraniyofasiyel kusurlar, hipospadias ve çeşitli vücut sistemlerini içerenanomaliler) risk artışı olduğu gösterilmektedir. Bu durum, topiramat monoterapisi ve topiramatınçoklu tedavi rejiminin bir parçası olarak kullanıldığı durumlar için bildirilmiştir.
Nedensel bir ilişki kurulmamakla birlikte; antiepileptik ilaç almayan bir referans gruba kıyasla, XAMATE monoterapisi veri kayıtları daha yüksek bir düşük doğum ağırlığı (<2500 gram)prevalansı göstermiştir.
Ayrıca, bu kayıtlardan ve diğer çalışmalardan alınan veriler, antiepileptik ilaçların kombine tedavi dahilinde kullanılmasının, monoterapiyle karşılaştırıldığında daha yüksek bir teratojenik etki riskiiçerdiğini göstermektedir.
XAMATE, hamile kadınlarda yalnızca potansiyel fayda fetusa yönelik potansiyel riskin önüne geçtiği durumlarda kullanılmalıdır. Çocuk sahibi olma potansiyeline sahip kadınlara tedavi verehberlik hizmetleri verilirken, reçeteyi yazan doktor tedavinin faydalarını ve risklerini tartmalıdırve farklı tedavi seçeneklerini gözden geçirmelidir. Bu ilaç hamilelik sırasında kullanılırsa ya dahasta bu ilacı aldığı dönemde hamile kalırsa; hasta, fetusun karşı karşıya olduğu potansiyel tehlikehakkında bilgilendirilmelidir.

Epilepsi endikasyonu

Topiramat gebelik sırasında epilepsinin kontrol altına alınamamasının sonuçlan ve ilacın fetusa olabilecek riskleri hakkında tamamen bilgilendirdikten sonra reçete edilmelidir.

Migren profilaksi endikasyonu

Topiramat hamilelerde ve uygun doğum kontrol yöntemi kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda migren profil aksi s inde kontrendikedir. (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5 Diğer İlaçEtkileşimleri - Oral Kontraseptifler)

Laktasyon dönemi

Kontrollü çalışmalarda topiramatın insan sütüne geçip geçmediği değerlendirilmemiştir. Hastalardaki sınırlı gözlemler topiramatın yaygın bir şekilde anne sütüne geçtiğini ileri sürmektedir.Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, topiramatın sütle atıldığım göstermektedir.
Birçok ilaç anne sütüne geçtiğinden, emzirmenin durdurulup durdurulmayacağı ya da XAMATE tedavisinin kesilip kesilmeyeceğine karar verirken ilacın emziren anne için faydası göz önündebulundurulmalıdır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

XAMATE, merkezi sinir sistemi üzerinde etkilidir ve uyuşukluk, baş dönmesi ya da başka benzeri semptomlara yol açabilir. Ayrıca görme bozuklukları ve/veya bulanık görmeye de neden olabilir.Bu advers etkiler, özellikle hastanın aldığı ilaca ilişkin bireysel deneyimi oluşuncaya değin geçeceksüre içinde, araç ya da makina kullanan hastalarda potansiyel tehlike oluşturabilir.
Topiramatın araç ya da makina kullanımı sırasındaki etkilerini değerlendiren bir çalışma yapılmamıştır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Klinik çalışmalardan elde edilen veriler

XAMATE'ın güvenliliği ile ilgili veriler 20 çift kör klinik çalışmada yer alan 4111 hastadan (3182'sine XAMATE ve 929'u plasebo uygulanan) ve 34 açık etiketli çalışmada yer alan 2847hastadan elde edilmiştir. Bu klinik çalışmalarda parsiyel başlangıçlı nöbetleri ya da jeneralize tonik-klonik nöbetleri olan, Lennox Gastaut sendromuna bağlı nöbetleri olan yeni ya da son zamanlardatanı konmuş epilepsi veya migren hastaları yer almıştır. Bu bölümde, çalışmaların tümündebildirilen advers etkilerle ilgili veriler sunulmaktadır. Görülen advers etkilerin çoğunun hafif veyaorta şiddette olduğu saptanmıştır.
Görülen advers ilaç reaksiyonlarının sıklık sınıflandırması şu şekildedir: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100); seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000),çok seyrek (<1/10,000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
En sık görülen (en azından bir endikasyonda çift kör klinik çalışmlada plaseboya göre görülme sıklığı >%5'den daha fazla olanlar) advers etkiler şunlardır: anoreksi, iştahta azalma, bradifreni,depresyon, konuşarak kendini ifade etme bozukluğu, uykusuzluk, koordinasyon bozuklukları,dikkat dağınıklığı, sersemlik, disartri, disguzi, hipoestezi, letarji, hafıza güçlüğü, nistagmus,parestezi, somnolans, titreme, diplopi, bulanık görme, diyare, bulantı, yorgunluk, irritabilite ve kilokaybı.

Pediyatrik popülasvon

Çift kör kontrollü çalışmalarda, çocuklarda yetişkinlerden daha sık görülen (>2-kat) advers etkiler şunlardır: iştahta azalma, iştahta artma, hiperkloremik asidoz, hipokalemi, anormal davranış,saldırganlık, apati, uykuya dalmada güçlük, intihar düşüncesi, dikkat dağınıklığı, letaıji, günlükritmin bozulmasına bağlı uyku bozukluğu, uyku kalitesinde azalma, gözyaşı salgısında artış, sinüsbradikardi, anormal hissetme ve yürüme bozukluğu.
Çift kör kontrollü çalışmalarda, çocuklarda görülüp de yetişkinlerde görülmeyen advers etkiler şunlardır: eozinofıli, psikomotor hiperaktivite, baş dönmesi, kusma, hipertermi, pireksi ve öğrenmegüçlüğü.

Enfeksiyonlar ve enfestasy onlarKan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi
Yaygın olmayan: Lökopeni, trombositopeni, lenfadenopati, eozinofıli Seyrek: Nötropeni*

Bağışıklık sistemi hastalıklarıMetabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Anoreksi, iştah kaybı
Yaygın olmayan: Metabolik asidoz. hipokaiemi, iştahta artış, polidipsi Seyrek: Hiperkloremik asidoz

Psikiyatrik hastalıklar

Çok yaygın: Depresyon
Yaygın: Bradifreni, uykusuzluk, kendini ifade etmede bozukluk, anksiyete, konfüzyon, oryantasyon bozukluğu, saldırganlık, duygusal değişkenlikler, ajitasyon, duygusal dalgalanmalar, depresifdurum, öfke, anormal davranış
Yaygın olmayan: İntihar düşüncesi, intihar girişimi, halüsinasyonlar, psikotik bozukluklar, işitsel halüsinasyonlar, görsel halüsinasyonlar, apati, spontan konuşma kaybı, uyku bozukluğu, affektiflabilite, libido azalması, huzursuzluk, ağlama, kelime telaffuz bozukluğu, eforik mizaç, paranoya,perseverasyon, panik atak, ağlamaklı olma, okuma bozukluğu, uykuya dalmada güçlük, donukluk,anormal düşünce, libido kaybı, halsizlik, uykunun orta periyodunda insomnia, dikkat dağınıklığı,sabah erken uyanma, panik reaksiyon, duygusal değişkenlikler
Seyrek: Mani, anorgazmi, panik bozukluklar, cinsel uyarı bozuklukları, umutsuzluk*, anormal
orgazm, hipomani, orgazma bağlı hazzın azalması

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Parestezi, somnolans, baş dönmesi
Yaygın: Dikkatte dağınıklık, hafıza güçlüğü, amnezi, kognitif bozukluklar, mental bozukluklar, psikomotor yeteneklerde bozukluk, konvülsiyon, koordinasyon bozukluğu, tremor, letarji,hipoestezi, nistagmus, disguzi, denge bozukluğu, disartri, niyet tremor, sedasyon, senkop,hipokinezi, diskinezi, postural baş dönmesi, uyku kalitesinde azalma, yanma hissi, his kaybı,parosmi, serebellar sendrom, dizestezi, hipoguzi, stupor, hantallık, aura, aguzi, dizgrafi, dizfazi,periferal nöropati, presenkop, distoni, karıncalanma
Yaygın olmayan: Bilinç düzeyinde baskılanma, Grandmal konvülsiyon, görsel alan bozukluğu, kompleks kısmi nöbet, konuşma bozukluğu, psikomotor hiperaktivite, duysal bozukluk, salya artışı,hipersomni, afazi, tekrarlayıcı konuşma
Seyrek: Apraksi, günlük ritmin bozulmasına bağlı uyku bozukluğu, hiperestezi, hiposmi, anosmi, esansiyel tremor, akinezi, uyaranlara yanıt verememe

Göz hastalıkları

Yaygın: Bulanık görme, diplopi, görme bozukluğu
Yaygın olmayan: Görme berraklığında azalma, skotom, miyopi*, gözlerde anormallik hissi, gözlerde kuruluk, fotofobi, blefarospazm, gözyaşı salgısında artış, fotopsi, midriyazis, presbiyopiSeyrek: Tek taraflı körlük, geçici körlük, glokom, gözde akomodasyon bozukluğu, görsel derinlikalgısında değişiklik, şimşek çakmasıyla seyreden skotom, göz kapağı Ödemi*, gece körlüğü,ambliyopi
Bilinmiyor: Kapalı açılı glokom*, makulopati*, göz hareketlerinde bozukluk*

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Vertigo, kulak çınlaması, kulak ağrısı
Seyrek: Sağırlık, tek taraflı sağırlık, sinirsel-duysal sağırlık, kulakta rahatsızlık hissi, işitmede bozulma

Kardiyak hastalıkları

Seyrek: Bradikardi, sinüs bradikardisi, çarpıntılar

Vasküler hastalıklar

Seyrek: Hipotansiyon, ortostatik hipotansiyon, ciltte kızarma, sıcak basması Çok seyrek: Raynaud sendromu

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Dispne, burun kanaması, burun tıkanması, rinore Seyrek: Efor dispnesi, paranasal sinüslerde hipersekresyon, disfoni

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı, diyare
Yaygın: Kusma, kabızlık, karın üst bölümünde ağrı, dispepsi, karın ağrısı, ağız kuruluğu, ağızda parestezi, gastrit, midede rahatsızlık hissi
Seyrek: Pankreatit, flatülans, gastro-özofajiyal reflü hastalığı, kamın alt bölümünde ağrı, ağızda hipoestezi, dişeti kanaması, karında şişkinlik, midede rahatsızlık hissi, karında hassasiyet, tükürüksalgısında artış, ağızda ağrı, ağızda koku, dudaklarda, dilde ve ağza yanma hissi

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Alopesi, döküntü, kaşıntı
Seyrek: Anhidroz, yüzde hipoestezi, ürtiker, eritem, jeneralize kaşıntı, maküler döküntü, deride renk değişikliği, alerjik dermatit, yüzde şişkinlik
Çok seyrek: Stevens-Johnson sendromu*, eritema multiform*, anormal deri kokusu, periorbital
ödem*, lokal ürtiker
Bilinmiyor: Toksik epidermal nekroliz

Kas iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Artralji, kas spazmları, miyalji, kaslarda seyirme, kaslarda zayıflık, göğüs kas/kemiklerinde ağrı
Seyrek: Eklemlerde şişlik*, kas-iskelet sisteminde katılık, böğür ağrısı, kaslarda yorgunluk Çok seyrek: Bacaklarda rahatsızlık hissi*

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın: Nefrolityazis, pollaküri, disüri
Seyrek: Böbrek taşı, üriner inkontinans, hematüri, inkontinans, acil idrara çıkma, renal kolik, böbrek ağrısı
Bilinmiyor: Üreter taşı, renal tübüler asidoz*

Üreme sistemi ve meme rahatsızlıkları

Seyrek: Erektil disfonksiyon, cinsel işlevlerde bozulma

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Yorgunluk
Yaygın: Pireksi, asteni, asabiyet, yürüme bozukluğu, anormal hissetme, halsizlik Seyrek: Hipertermi, susuzluk, grip benzeri hastalık*, uyuşukluk, çevresine kayıtsız kalma, kendinisarhoş gibi hissetme, kendini gergin hissetmeBilinmiyor: Yüzde ödem, kalsinoz

Araştırmalar

Çok yaygın: Kilo kaybı Yaygın: Kilo artışı*
Seyrek: İdrarda kristaller, adımlama testinde anormallik, lökopeni Çok seyrek: Kanda bikarbonat düzeylerinde düşme

Sosyal koşullar

Seyrek: Öğrenme bozukluğu
* Pazarlama sonrası spontan raporlar sonucu istenmeyen etki olarak tanımlanmıştır ve sıklığı da klinik çalışmalardan elde edilen veriler sonucunda belirlenmiştir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi:

Belirti ve semptomlar

Topiramat ile doz aşımı bildirilmiştir. Belirti ve semptomlar şunlardır: konvül siy onlar, sersemlik, konuşma bozuklukları, görme bulanıklığı, diplopi, mental aktivitede bozulma, hareketsizlik,koordinasyon bozukluğu, uyuşukluk, hipotansiyon, karın ağrısı, ajitasyon, baş dönmesi vedepresyon. Çoğu hastada klinik sonuçları ciddi değildir, ancak topiramatın da içinde bulunduğu çoksayıda ilacın birlikte olduğu doz aşımı vakalarında ölüm bildirilmiştir.
Topiramat doz aşımı ciddi metabolik asidoz ile sonuçlanabilir (bkz. Bölüm 4.4).
Bildirilen en yüksek topiramat doz aşımı 96-110 g arasında hesaplanmış, 20-24 saat içerisinde sonlanan komanın ardından 3-4 gün sonrasında tam olarak iyileşme ile sonuçlanmıştır.

Önerilen tedavi

Uygun destekleyici tedavi yapılmalıdır.
Akut topiramat doz aşımı durumlarında, eğer olay yeni ise, gastrik lavaj veya kusma ile mide boşaltılmalıdır. Aktif karbonun,

in vitro5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer antiepileptikler ATC Kodu: N03AX11
Topiramat, sülfamat sübstitüsyonlu/ikameli monosakkarit türevi bir ajandır. Topiramatın antiepileptik etki mekanizması ve migren profılaksisindeki mekanizması tam olarakbilinmemektedir. Nöron kültürlerinde yapılan elektrofızyolojik ve biyokimyasal çalışmalar,topiramatın antiepileptik etkisine katkıda bulunabilecek üç özelliğini ortaya çıkarmıştır.
Nöronların sürekli depolarizasyonu yoluyla elde edilen tekrarlayan aksiyon potansiyelleri, topiramat tarafından zamana bağımlı olarak inhibe edilmektedir. Bu inhibisyon, sodyum kanallarındakullanıma bağlı olan bir blokajı düşündürmektedir. Topiramat'ın, y-aminobütirat (GABA)'ın,GABAa reseptörlerini aktive etme frekansını arttırması ve GABA'nm, klorür iyonlarının nöronlarıniçine girişini indükleyici etkisini kuvvetlendirmesi nedeniyle, bu inhibitör nörotransmitterinaktivitesini potansiyalize ettiğini göstermektedir.
Bu etkinin bir benzodiazepin antagonisti olan flumazenil tarafından bloke edilmemesi, ayrıca topiramatın kanalların açık kalma süresini arttırmaması, topiramatı GABA

_A

reseptörlerini modüleeden barbitüratlardan ayırmaktadır.
Topiramatın antiepileptik profilinin, benzodiazepinlerinkinden belirgin biçimde farklı olması göz önüne alındığında, benzodiazepinlere duyarlı olmayan bir GABA

_A

reseptör alttipini modüle ettiğiileri sürülebilir. Topiramat, eksitatör amino asit (glutamat) reseptörünün kainat/AMPA (a-amino-3-hidroksi-5-metilisoksazol-4-propiyonik asit) alt tipinin kainat tarafından aktivasyonunu antagonizeetmiş; ancak N-metil-D-aspartatın (NMDA), NMDA reseptör alttipi üzerindeki aktivitesine belirginbir etkide bulunmamıştır. Topiramatın bu etkileri, 1 mikromolar ile 200 mikromolar arasında,konsantrasyona bağımlı olup minimal aktivitesi 1 mikromolar ile 10 mikromolar aralığındaizlenmiştir.
Topiramat bunlara ek olarak, karbonik anhidrazın bazı izoenzimlerini bloke etmektedir. Bu farmakolojik etki, bilinen bir karbonik anhidraz inhibitörü olan asetazolamidin etkisinden çok dahazayıftır ve topiramatın antiepileptik etkililiğinin temel bileşenlerinden biri olduğudüşünülmemektedir.
Hayvan çalışmalarında, topiramat sıçanlarda ve farelerde maksimal elektroşok nöbet (MES) testlerinde antikonvülsan aktivite göstermektedir. Spontan epileptik sıçanlarda (SER) tonik veabsans-benzeri nöbetleri ve amigdalde ateşleme (kindling) veya global iskemiyle sıçanlardaki tonikve klonik nöbetleri içeren epilepsi kemirgen modellerinde etkilidir. Topiramat, GABA

_A

reseptörantagonisti olan pentilentetrazol ile oluşturulan klonik nöbetlerin engellenmesinde sadece zayıf birşekilde etkilidir.
Topiramatın karbamazepin veya fenobarbital ile birlikte uygulandığı farelerdeki çalışmalar, sinerjistik antikonvülsan aktivite gösterirken, fenitoin ile kombinasyon ek bir antikonvülsan aktivitegöstermiştir. Diğer antiepileptik ilaçlarla yapılan tedaviye eklendiği kontrollü ilaç araştırmalannda,topiramatın plazma konsantrasyonları ile klinik etkililiği arasında herhangi bir bağlantıgösterilmemiştir. İnsanlarda toleransa ilişkin herhangi bir kanıt bulunamamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Film kaplı tablet formülasyonu biyoeşdeğerdir.
Topiramatın plazma yanlanma ömrü uzundur; farmakokinetiği doğrusaldır; başlıca böbrekler yoluyla atılır; proteinlere yüksek oranda bağlanmaz; aktif metabolitleri klinik açıdan önemtaşımazlar.
Topiramat, ilaç metabolize edici enzimlerin güçlü bir uyarıcısı değildir; emilimi besinlerden etkilenmemekte ve plazma topiramat konsantrasyonlarının rutin olarak izlenmesi gerekmemektedir.Klinik çalışmalarda plazma konsantrasyonlan ile etkililik ya da advers olaylar arasında bir bağlantıbulunmamıştır.

Emilim:

Topiramat hızlı ve iyi derecede emilir. Sağlıklı gönüllülere, oral yoldan 100 mg dozunda uygulandıktan sonra, ortalama doruk plazma konsantrasyonuna (C_max⁼T5 pg/ml), 2 ile 3 saatarasında (T_max) ulaşılmaktadır.
İdrardan elde edilen radyoaktivite değerlerine göre, 100 mgTık oral ¹⁴C-topiramat dozunun ortalama emilim düzeyi, en az % 81 bulunmuştur. Besinlerin topiramatın biyoyararlanımı üzerinde hiçbirbelirgin etkisi bulunmamıştır.

Dağılım:

Topiramat, proteinlere genellikle % 13-17 oranında bağlanır. Eritrositlerin içinde ya da yüzeyinde, plazma konsantrasyonu 4 mikrogram/mTyi aşınca doygunluğa erişen, düşük kapasiteli bağlanmayerleri saptanmıştır. Dağılım hacmi, doz ile ters orantılı bir değişim göstermektedir. 100 ile 1200mgTık tek doz uygulamalarında, ortalama dağılım hacmi 0.80 ile 0.55 L/kg olarak saptanmıştır.Cinsiyetin, dağılım hacmi üzerine etkili olduğu belirlenmiştir ve kadınlardaki değerlererkeklerdekilerin yaklaşık %50'si civarında bulunmuştur. Bu durum kadın hastaların vücutlarındadaha yüksek oranda yağ bulunmasına bağlanmıştır ve klinik açıdan herhangi bir önemtaşımamaktadır. Beyin omurilik sıvısındaki (BOS) dağılımı ile ilgili bir bilgi bulunmamaktadır.

Biyotransformasyon:

Topiramat sağlıklı gönüllülerde önemli derecede metabolize edilmemektedir (~%20). Antiepileptik ilaç tedavisi ile birlikte ilaç metabolize edici enzimleri indükledikleri bilinen ajanlar eş zamanlıolarak kullanıldığında, topiramat % 50'ye varan oranda metabolize edilmektedir. İnsan plazması,idran ve feçesinde hidroksilasyon, hidroliz ve glukuronidasyon sonucu oluşmuş altı adet metabolitizole edilmiş, özellikleri saptanmış ve tanımlanmıştır. Metabolitlerin herbiri, ¹⁴C-topiramatuygulaması somasında atılan total radyoaktivitenin

%

3'ünden azını temsil etmektedir. Topiramatınyapısını büyük ölçüde koruyan iki metabolitinin antikonvülsan aktivitelerinin düşük olduğu ya dahiç bulunmadığı saptanmıştır.

Eliminasvon:

İnsanlarda, topiramatın ve metabolitlerinin değişmemiş şekilde atılımı, başlıca böbrekler aracılığıyla gerçekleşir (dozun en az % 81'i). Tek dozluk uygulamada, ¹⁴C-topiramatın yaklaşık %66'sı dörtgün içinde idrar ile değişmeden atılmıştır. 50 mg ve 100 mg topiramatın günde iki kez uygulamasısomasında ortalama renal klerens sırasıyla 18 ml/dk ve 17 ml/dk civarında bulunmuştur.Topiramatın böbrek tübüllerinde reabsorbe edildiği yönünde veriler bulunmaktadır. İnsanlarda oraluygulama sonrasındaki plazma klerensi yaklaşık 20 ile 30 ml/dk arasındadır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Plazma topiramat konsantrasyonlarının, bireylerarası değişkenliği azdır; bu nedenle önceden tahmin edilebilir bir farmakokinetik sergiler. Sağlıklı kişilerde topiramatın farmakokinetiği doğrusaldır;plazma klerensi sabittir ve oral 100 ile 400 mg'lık tek doz uygulamalarında, eğrinin altındaki alandozla orantılı şekilde artmaktadır. Böbrek fonksiyonları normal olan hastalarda plazmakonsantrasyonlarının kararlı duruma ulaşması 4 ile 8 gün alabilmektedir. Sağlıklı kişilerde uzunsüreli, günde iki kez 100 mg oral uygulama somasında ortalama C_max 6.76 pg/ml olaraksaptanmıştır. 50 mg ve 100 mg'lık dozların uzun süreyle günde iki kez verilmesinin ardından,ortalama plazma eliminasyon yanlanma ömrü 21 saat civarında bulunmuştur.
Günde iki kez 100 ile 400 mg dozlannda alman topiramatın, uzun süre fenitoin ya da karbamazepin ile birlikte verilmesi durumunda, plazma topiramat konsantrasyonlarında dozla orantılı artışlargözlenmiştir.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği:

Orta derecede ya da şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda topiramatın plazma klerensi ortalama % 26 oranında azalır.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyonlun bozulmuş hastalarda

(CLCR

< 60 ml/dak), topiramatın plazma ve renal klerensleri ve son evre böbrek hastalığı olan kişilerde plazma klerensi azalmaktadır. Sonuç olarak,belirli bir doz için, böbrek bozukluğu olan hastalarda, böbrek fonksiyonları normal olan kişilerekıyasla kararlı durum plazma konsantrasyonunun daha yüksek olması beklenir. Topiramat,plazmadan hemodiyaliz yoluyla etkin biçimde uzaklaştırılabilir.
Orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalara olağan günlük dozun yarısı Önerilmektedir.

Yas:

Eğer altta yatan bir böbrek hastalığı yok ise plazma topiramat klerensi yaşlı kişilerde değişiklik göstermez.

12 yasına kadar pedivatrik farmakokinetik:

Çocuklarda, uygulanmakta olan antiepileptik tedaviye topiramat eklendiğinde yetişkinlerdekine benzer bir farmakokinetik profil sergiler. Klerensi doza bağımlı değildir ve dengeli-durum plazmakonsantrasyonu dozla doğru orantılı bir şekilde artar. Bununla birlikte, çocuklardaki klerensi dahahızlıdır ve eliminasyon yanlanma ömrü daha kısadır. Dolayısıyla aynı mg/kg dozunda uygulanantopiramatın plazma konsantrasyonu, çocuklarda, erişkinlere kıyasla daha düşük olabilir. Hepatikenzimleri indükleyen antiepileptik ilaçlar, erişkinlerde olduğu gibi çocuklarda da kararlı durumplazma konsantrasyonlarını azaltırlar.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Erkek veya dişi sıçanlarda günde 8 mg/kg/gün gibi düşük dozlarda matemal ve patemal (baba tarafından olan) toksisite görülmesine rağmen, 100 mg/kg dozlarına kadar fertilitede bir etkigörülmemiştir.
Preklinik çalışmalarda topiramatın çalışılan türlerde (fare, sıçan ve tavşan) teratojen etkisi olduğu gösterilmiştir. Farelerde matemal toksisiteye bağlı olarak günlük 500 mg/kg dozlarla fetüs ağırlığıve iskelet kemikleşmesinde azalma görülmüştür. Farelerde tüm dozlarda (20, 100 ve 500mg/kg/gün) fetal malformasyon sayısı artmıştır.
Sıçanlarda 20 mg/kgTık günlük dozlarda dozla ilişkili matemal ve embriyofetal toksisite (fetus ağırlığında ve/veya iskelet kemikleşmesinde azalma) görülürken, teratojen etkiler (ekstremite veparmak defektleri) 400 mg/kg/gün ve üzeri dozlarda görülmüştür. Tavşanlarda 35 mg/kg günlükdozlarla görülen embriyofetal toksisiteyle birlikte (letalitede artış) 10 mg/kgTık günlük dozlarda,dozla ilişkili matemal toksisite bildirilmiş ve 120 mg/kg/gün ve üzeri dozlarda teratojen etkiler(göğüs kafesi ve vertebra defektleri) görülmüştür.
Sıçan ve tavşanlarda teratojen etkiler, insanlarda malformasyona neden olmadığı bilinen karbonik anhidraz inhibitörleriyle görülenlere benzerdi. Gebelik ve emzirme döneminde 20 ya da 100mg/kgTık günlük dozlar uygulanan dişi sıçanlardan doğan sıçanların, doğum sırasında veemzirilirken daha düşük vücut ağırlığı olmasıyla görüldüğü üzere büyüme de etkilenmiştir.Sıçanlarda topiramat plasentadan geçer.
Genç sıçanlarda, bebeklik, çocukluk ve adölesan dönemdeki gelişme sürecinde günde 300 mg/kg'a kadar plan dozlarda topiramat uygulanması, erişkin hayvanlarda görülenlere benzer toksisiteye yolaçmıştır (azalmış kilo ahmıyla birlikte azalmış gıda tüketimi, sentrolobüler hepatoselüler hipertrofıve mesanede hafif üroepitelyal hiperplazi). Uzun kemiklerin (tibia) büyümesi veya kemik (femur)mineral yoğunluğu üzerinde, üreme sistemi gelişimi üzerinde, nörolojik gelişim üzerinde (hafıza veöğrenmeyle ilgili değerlendirmeler dahil), çiftleşme ve fertilitede ya da histerotomiparametrelerinde ilaca atfedilebilecek herhangi bir etki bildirilmemiştir.
Bir dizi

in vitroin vivo6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz Mannitol
Sodyum nişasta glikolat Tip A Prejelatinize nişasta L.M.
Krospovidon
Povidon
Magnezyum stearat Kamauba mumuOpadry II Pink 39F24041 *
* Opadry II Pink 39F24041 içeriği:
- Hipromelloz 3cP (E464)
- Hipromelloz 50cP (E464)
- Hipromelloz 15cP (E464)
- Titanyum dioksit (El 71)
- Laktoz monohidrat
- Makrogol/PEG 4000
- Kırmızı demir oksit (El 72)
- San demir oksit (E 172)

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

Raf ömrü 24 aydır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 ''C'nin altındaki oda sıcaklığında, orijinal ambalajında saklayınız.
6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
Opak PVC/PE/PVDC-alüminyum folyo blisterde 60 tabletlik ambalajlarda, hasta kullanma talimatı ile birlikte kutuda sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer Özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliğine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

GENERİCA İLAÇ SAN. VE TİC. A.Ş.
Dikilitaş Mah. Yıldız Posta Cad. 48/4 34349-Esentepe-İSTANBULTel: 0 212 376 65 00Faks: 0 212 213 53 24

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

220/58

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsatlandırma tarihi: 26.08.2009 Son yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

20/20