Serex 25 Mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Sinir Sistemi » Psikoleptikler (Psikolojik İlaçlar) » Antipsikotikler » Diazepinler, Oksazepinler ve Tiyazepinler » Ketiapin

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

SEREX 25 mg Film Tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Ketiapin 25 mg (28.78 mg ketiapin fumarat olarak)

Yardımcı madde(ler):

Laktoz monohidrat 10.59 mg
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film tablet.
Somon renkli, bikonveks, yuvarlak film kaplı tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

SEREX şizofreni tedavisinde (erişkinler ve 13-17 yaş arası ergenler),
Bipolar bozukluk orta-ileri derecedeki mani ataklarının tedavisinde (erişkinler ve 10-17 yaş arası çocuklar, ergenler),
Bipolar bozukluktaki majör depresif atakların tedavisinde,
Bipolar bozukluktaki manik veya depresif atakları ketiapin tedavisine cevap vermiş hastalarda rekürrenslerin önlenmesinde,
Majör depresif atak tedavisinde, diğer antidepresan tedavilere cevap alınamayan durumlarda endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

SEREX, yiyeceklerle beraber veya ayrı olarak alınabilir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Erişkinlerde:

Şizofreni tedavisinde:

SEREX günde 2 defa alınmalıdır.
Tedavinin ilk 4 gününde alınacak toplam günlük dozlar 1. gün 50 mg, 2. gün 100 mg, 3. gün 200 mg ve 4. gün 300 mg'dır.
4. günden sonra doz, genellikle etkili doz sınırları olan günde 300-450 mg arasında kalacak şekilde titre edilmelidir. Klinik cevaba ve hastanın toleransına bağlı olarak doz, günde150-750 mg arasında değişebilir.

Bipolar bozukluktaki orta-ileri derecede mani ataklarının tedavisinde:

SEREX günde 2 defa alınmalıdır. Tedavinin ilk 4 gününde alınacak toplam günlük dozlar 1. gün 100 mg, 2. gün 200 mg, 3. gün 300 mg ve 4. gün 400 mg'dır. Dozun 6. gün 800mg'a yükseltilmesi için yapılacak ayarlamalarda günlük artışlar 200 mg'ı aşmamalıdır.
Hastanın klinik cevabına ve toleransına bağlı olarak doz, günlük 200-800 mg arasında değişebilir. Etkili doz genellikle günlük 400 mg ile 800 mg arasındadır.

Bipolar bozukluktaki depresif atakların tedavisinde:

SEREX günde 1 defa yatarken alınmalıdır. Önerilen günlük doz 300 mg'dır. Tedavinin ilk 4 gününde alınacak günlük toplam dozlar 1. gün 50 mg, 2. gün 100 mg, 3.gün 200 mg ve 4.gün 300 mg'dır. Daha yüksek günlük doz (600 mg) kullanıldığında ilave fayda eldeedilmemiştir. Klinik çalışmalarda, 600 mg ketiapin kullanan grupta, 300 mg kullanan grupile kıyaslandığında, ilave bir fayda görülmemiştir. 600 mg'dan bireysel olarak faydasağlanabilir. Bipolar bozukluk tedavisinde 300 mg'ın üzerindeki dozlara uzmangözetiminde başlanmalıdır. Klinik çalışmalar, hastalarda bireysel olarak toleranskonusunda endişe olması durumunda, dozun minimum 200 mg'a kadar düşürülmesinindeğerlendirebileceğini göstermektedir.

Bipolar bozuklukta nükslerin önlenmesi tedavisinde:

Bipolar bozukluğun akut tedavisinde, SEREX'e cevap vermiş hastalarda, bipolar bozukluk rekürrenslerinin önlenmesi için, aynı dozda SEREX uygulanmasına devam edilmelidir.SEREX dozu, her bir hastanın klinik cevabına ve toleransına bağlı olarak günde iki kez300-800 mg/gün'lük doz aralığında değişebilir. İdame tedavisi için en düşük etkin dozunkullanılması önemlidir.

Majör depresif atak tedavisinde:

SEREX günde 2 defa alınmalıdır. Başlangıç dozu olarak bölünmüş dozlar halinde 1. ve 2. gün 50 mg ile başlanmalı ve 3. ile 4. gün 150 mg'a çıkılmalıdır. Daha sonra her birhastanın klinik cevabına ve toleransına bağlı olarak 50 ila 300 mg'lık doz aralığında aşağıve yukarı başka ayarlamalar yapılabilir.

Uygulama şekli:

Ağızdan alınan tabletler bir miktar su ile yutulur.

Özel popülasyonlara ilikin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda dozaj ayarlamasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Ketiapin, büyük oranda karaciğerde metabolize edildiğinden, bilinen karaciğer bozukluğu olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.
Karaciğer bozukluğu olan hastalarda tedaviye günde 25 mg ile başlamak gerekir. Daha sonra doz günde 25-50 mg artırılarak etkili doz bulunur.

Pediyatrik popülasyon:

Şizofreni tedavisi için (13 ila 17 yaş arası adolesanlar):
SEREX 13 ila 17 yaş arası adolesanlarda günde iki kez gıdalarla birlikte veya ayrı uygulanmalıdır. Fakat, cevap ve hasta toleransı baz alınarak SEREX günde 3 kezuygulanabilir.
Tedavinin ilk 5 günü için toplam günlük doz 50 mg (1. gün), 100 mg (2. gün), 200 mg (3. gün), 300 mg (4. gün) ve 400 mg (5. gün)'dır. 5. günden sonra, her hastanın bireysel cevabıve toleransı baz alınarak günde 400 ila 800 mg arası etkin doz aralığında doz ayarlamasıyapılmalıdır. Doz ayarlamasında artışlar günde 100 mg'dan fazla olmamalıdır.
13 yaşın altındaki şizofreni hastası çocuklarda SEREX'in etkinliği ve güvenliliği kanıtlanmamıştır.
Bipolar bozukluk ile ilişkili manik episodların tedavisi için (10 ila 17 yaş arası çocuklar ve adolesanlar için):
SEREX 10 ila 17 yaş arası adolesanlarda günde iki kez gıdalarla birlikte veya ayrı uygulanmalıdır. Fakat, cevap ve hasta toleransı baz alınarak SEREX günde 3 kezuygulanabilir.
Tedavinin ilk 5 günü için toplam günlük doz 50 mg (1. gün), 100 mg (2. gün), 200 mg (3. gün), 300 mg (4. gün) ve 400 mg (5. gün)'dır. 5. günden sonra, her hastanın bireysel cevabıve toleransı baz alınarak günde 400 ila 600 mg arası etkin doz aralığında doz ayarlamasıyapılmalıdır. Doz ayarlamasında artışlar günde 100 mg'dan fazla olmamalıdır.
10 yaşın altındaki bipolar bozukluk olan çocuklarda SEREX'in etkinliği ve güvenliliği kanıtlanmamıştır.

Geriatrik popülasyon:

Diğer antipsikotikler gibi SEREX de yaşlılarda, özellikle de başlangıçtaki dozaj döneminde dikkatle kullanılmalıdır. Yaşlı hastalarda tedaviye günlük 25 mg doz ilebaşlanmalıdır. Doz, genç hastalarda kullanılan dozdan daha düşük olacak şekilde, günlük25 ile 50 mg'lık artışlarla etkili doza yükseltilmelidir. Ketiapinin yaşlı hastalardakiortalama plazma klerensi, gençlere kıyasla

%4.3. Kontrendikasyonlar

SEREX, bu ürünün herhangi bir komponentine karşı aşırı duyarlı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Atipik antipsikotik ilaçların meta analizinde, demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastaların ölüm riskinde plasebo ile kıyasla artış olduğu raporlanmıştır. Bununla birlikte aynı hastapopülasyonundaki ((n=710); ortalama yaş: 83, aralık 56-99 yaş), iki adet 10 haftalıkplasebo kontrollü ketiapin çalışmasında, ketiapin ile tedavi edilen hastalarda mortalitegörülme sıklığı % 5.5 iken plasebo grubunda % 3.2 olmuştur. Bu çalışmalarda çeşitlisebeplerden dolayı ölen hastalar, bu hasta popülasyonundaki beklentiler ile uyumlulukgöstermişlerdir. Bu veriler demanslı yaşlı hastaların ölümü ile ketiapin tedavisi arasındasebepsel bir ilişki oluşturmamaktadır.
İntihar / intihar düşüncesi veya klinik kötüleşme:
Depresyon, intihar düşüncesi, kendine zarar verme ve intihar (intihar ile ilgili olaylar) riskinin artması ile ilişkilendirilmektedir. Bu risk anlamlı remisyon oluşana kadar devameder. Düzelme tedavinin ilk birkaç haftasında veya daha sonrasında olmayabileceğinden,düzelme görülene kadar hastalar yakından takip edilmelidir. İntihar riskinin iyileşmeninerken evrelerinde artabileceği genel bir klinik deneyimdir.
Ketiapinin reçete edildiği diğer psikiyatrik durumlar da intihar ile ilgili olayların artma riski ile ilişkili olabilir. Buna ek olarak bu durumlar majör depresif bozuklukla birlikteolabilir. Bu sebepten majör depresif bozukluğu olan hastaları tedavi ederken alınanönlemlerin aynısı diğer psikiyatrik bozuklukları olan hastaları tedavi ederken dealınmalıdır.
İntihar ile ilgili olay öyküsü olan hastaların veya tedaviye başlamadan önce önemli derecede intihar fikri sergileyen hastaların, intihar düşüncesi veya intihar girişimi açısındanbüyük risk altında oldukları bilinmeli ve bu hastalar tedavi boyunca dikkatle takipedilmelidir.
Psikiyatrik bozukluğu olan yaklaşık 4400 çocuk ve adolesan ve 77000 erişkin hastada antidepresan ilaçlara ilişkin olarak yapılan plasebo kontrollü klinik çalısmaların FDAtarafından yürütülen bir meta-analizi, çocuklarda, adolesanlarda ve 25 yaşın altındaki gençerişkin hastalarda plaseboya kıyasla antidepresanların intihar davranış riskini artırdığınıgöstermiştir. Bu meta analiz ketiapin ile yürütülen klinik çalışmaları içermemektedir (Bkz.Bölüm 5.1 Farmakodinamik Özellikler).
İlave olarak hekimler, tedavi edilen hastalığın bilinen risk faktörlerinden dolayı, ketiapin tedavisinin aniden kesilmesinin ardından intihara bağlı olaylara ilişkin potansiyel riskidikkate almalıdırlar.
Kardiyovasküler hastalıklar:
Ketiapin bilinen kardiyovasküler veya serebrovasküler hastalıkları olanlar ya da hipotansiyona zemin hazırlayan diğer koşullarda olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.
Ketiapin, özellikle başlangıçtaki doz titrasyon döneminde olmak üzere ortostatik hipotansiyon yapabilir. Bu durum yaşlı hastalarda, genç hastalara göre daha sıkgörülmektedir.
Konvülsiyonlar:
Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda konvülsiyon insidansı bakımından ketiapin ile plasebo arasında hiçbir fark görülmemiştir. Diğer antipsikotiklerde olduğu gibi,anamnezinde konvülsiyonlar bulunan hastaların tedavisinde dikkatli olmak gerekir.
Ekstrapiramidal Semptomlar:
Şizofreni ve mani hastalarında yapılan plasebo kontrollü klinik çalışmalarda ekstrapiramidal semptomların insidansı bakımından plaseboyla, önerilen terapötik dozsınırları içerisinde kullanılan ketiapin arasında fark bulunmamıştır. Bipolar depresyonhastalarında yapılan, kısa süreli, plasebo kontrollü çalışmalarda ketiapin kullananhastalardaki ekstrapiramidal semptom insidansı, plasebo verilen hastalardakinden dahayüksek bulunmuştur (Bkz.Bölüm 4.8 İstenmeyen Etkiler).
Tardif diskinezi:
Diğer antipsikotiklerde olduğu gibi ketiapinde de uzun süreli tedavi sonrası tardif diskineziye neden olma potansiyeli vardır. Eğer tardif diskinezi belirti veya semptomlarıoluşursa doz azaltılması veya ketiapin kullanımına son verilmesi düşünülmelidir.
Ciddi Nötropeni:
Ketiapin klinik çalışmalarında ciddi nötropeni (<0,5 x 10⁹/L) nadiren rapor edilmiştir. Ciddi nötropeni vakalarının birçoğu ketiapin ile tedaviye başlanmasından sonraki ilk birkaçay içinde gelişmiştir. Doz ile belirgin bir ilişki yoktur. Olası nötropeni risk faktörleri,önceden mevcut düşük lökosit sayımı (WBC) ve ilaçla indüklenen nötropeniyikapsamaktadır. Nötrofil sayımı <1,0 x 10⁹/L olan hastalarda ketiapin tedavisi kesilmelidir.Bu hastalar enfeksiyon belirti ve semptomları açısından değerlendirilmeli ve nötrofilsayımı takip edilmelidir ( 1,5 x 10⁹/L'yi aşana kadar) (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen Etkiler).
Laktoz intoleransı:
SEREX laktoz içerir. Galaktoz intoleransı ile ilgili nadir kalıtımsal problem yaşayan hastalarda, lapp laktoz eksikliği veya glukoz-galaktoz malabsorbsiyonundakullanılmamalıdır.
Venöz tromboembolizm:
Antipsikotik ilaçların kullanımları sırasında venöz tromboembolizm (VTE) vakaları raporlanmıştır. Antipsikotikler ile tedavi edilen hastaların çoğu kez VTE için risk faktörleritaşımalarından ötürü, ketiapin ile tedavi öncesinde ve sırasında VTE için olası tüm riskfaktörleri belirlenmeli ve gerekli önlemler alınmalıdır.
Hiperglisemi:
Ketiapin kullanan hastalarda hiperglisemi geliştiği veya mevcut diyabetin şiddetlendiği bildirilmiştir. Diyabet hastalarının ve diabetes mellitus gelişme risk faktörleri olanhastaların klinikte uygun şekilde izlenmesi önerilir (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen Etkiler).
Lipidler:
Trigliserid ve kolesterol düzeylerinin yükselmesi ketiapin ile yürütülen klinik çalışmalarda gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Lipid düzeylerindeki yükselmeler,klinikle uyumlu olarak tedavi edilmelidir.
Metabolik Risk:
Klinik çalışmalarda verilen ve kiloda, kan glikozunda (bakınız hiperglisemi) ve lipitlerde gözlemlenen değişiklikler neticesinde, hastalarda bireysel olarak metabolik risk profilininkötüleşmesi olasılığı ortaya çıkabilir ve bu durumun klinik olarak uygun bir şekilde elealınması gereklidir (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).
Nöroleptik malign sendrom:
Ketiapin ile tedavi de dahil olmak üzere antipsikotik tedaviye, nöroleptik malign sendromun eşlik edebildiği bilinmektedir (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen Etkiler).Hipertermi, mental durum değişikliği, kas rijiditesi, otonom instabilite ve kreatinfosfokinaz artışı, bu sendromun klinik belirtilerindendir. Böyle bir durum karşısındaketiapin verilmesi durdurularak gerekli tıbbi tedavi uygulanmalıdır.
QT Uzaması:
Klinik çalışmalardaki kullanımlarında ve kısa ürün bilgileri doğrultusunda kullanımlarında ketiapin, mutlak QT aralığının devamlı uzun olması ile ilişkili bulunmamıştır. Ancak, dozaşımında QT uzaması gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.9 Doz Aşımı). Ketiapin özellikle yaşlıhastalarda, konjenital uzun QT sendromu olan hastalarda, konjestif kalp yetmezliğinde,kalp hipertrofisinde, hipokalemide ve hipomagnesemide, QTc aralığını uzattığı bilinendiğer ilaçlarla birlikte kullanılmamalıdır.
Uzun QT sendromu / Torsades de Pointes'e neden olabilir. Bu nedenle tanısı konmuş veya şüpheli konjenital uzamış QT sendromu veya Torsades de Pointes hastalarındakullanılmamalıdır.
Akut Geri Çekilme Reaksiyonları:
Bulantı, kusma, uykusuzluk gibi akut çekilme semptomları, yüksek dozlarda kullanılan antipsikotik ilaç tedavilerinin birdenbire durdurulmasından sonra nadiren bildirilmiştir.Tedavi bu şekilde durdurulduğunda, psikoz semptomları da tekrarlayabilir; ayrıca akatizi,distoni ve diskinezi gibi istem-dışı hareket bozuklukları da bildirilmiştir. Bu nedenletedavinin, doz yavaş yavaş azaltılarak sona erdirilmesi önerilir.
Çocuklarda ve adolesanlarda kullanımı (10 ila 17 yaş arası):
Yetişkin hastalarda tanımlanmış advers reaksiyonların hepsinin çocuklar ve adolesanlarda ketiapin ile yapılan klinik çalışmalarda gözlenmemesine karşın, yukarıda yetişkinler içinbelirtilenlerle aynı kullanım için özel uyarılar ve önlemler çocuklar için de dikkatealınmalıdır. İlaveten, kan basıncı ve tiroid fonksiyon testlerinde değişimler ve kilo veprolaktin düzeylerinde artışlar gözlenmiştir ve klinik açıdan uygun bir biçimdeyönetilmelidir (Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler kısmına bakınız).
Ketiapin ile 26 haftayı aşan tedavilerde, büyüme, olgunlaşma ve davranışsal gelişime dair uzun süreli güvenlilik verileri, çocuklar ve adolesanlar için mevcut değildir (10 ila 17 yaşarası).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Ketiapin öncelikle Merkezi Sinir sisteminde etkili bir ilaç olduğundan ketiapin, yine Merkezi Sinir Sistemini etkileyen diğer ilaçlarla ve alkolle birlikte dikkatle kullanılmalıdır.
Ketiapin ile birlikte kullanılması lityum farmakokinetiğinde değişikliğe neden olmaz.
Divalproeks sodyum adıyla da bilinen valproat semisodyum ile ketiapinin birlikte kullanılması, valproik asit ile ketiapin farmakokinetiklerinde klinik öneme sahipdeğişikliklere neden olmamıştır. Valproat semisodyum, 1:1 molar sodyum valproat vevalproik asitten oluşan stabil bir bileşiktir.
Birer antipsikotik olan risperidon veya haloperidol ile birlikte verilmesinden sonra ketiapin'in farmakokinetiğinde anlamlı değişiklikler görülmemiştir. Buna karşılıkketiapinin tiyoridazin ile birlikte verilmesi, ketiapin klerensinin yükselmesine nedenolmuştur.
Ketiapin, antipirin metabolizmasında rolü olan karaciğer enzim sistemlerinin indüksiyonuna neden olmamıştır. Ancak bir karaciğer enzim indükleyici olarak bilinenkarbamazepin ile tedavi sırasında ve öncesinde kullanılmış olan ketiapin'infarmakokinetiğini tayin etmek için yapılan çok dozlu çalışmalarda, karbamazepin ilebirlikte kullanımın, ketiapin klerensini önemli ölçüde arttırdığı görülmüştür. Klerensdekibu artış EAA (Eğri Altındaki Alan) ile ölçülen sistemik ketiapin etkisinin, ketiapin'in tekbaşına kullanılmasına kıyasla ortalama %13 azalmasına sebep olmuştur. Bazı hastalarda buazalma daha büyük olmuştur. Bu etkileşim sonucu ketiapin plazma konsantrasyonlarıazalabileceğinden ketiapin dozunun klinik cevaba göre yükseltilmesi düşünülmelidir.Tedaviye yüksek dozda devam edilmesi yalnızca, her hastadafayda-risk
değerlendirmesinin dikkatle yapılmasından sonra düşünülmelidir. Endikasyona bağlı olarak, günlük maksimum ketiapin dozunun 600-800 mg/gün olduğu göz önündebulundurulmalıdır (bakınız bölüm 4.2). Ketiapinin başka bir mikrozomal enzim indüktörüolan fenitoin ile birlikte kullanılması da ketiapin klerensinin yükselmesine neden olmuştur(% 450). Ketiapin ile birlikte fenitoin veya diğer karaciğer enzim indüktörlerinin(barbitüratlar, rifampisin v.s) kullanıldığı hastalarda ketiapin tedavisine başlanması sadecehekimin ketiapin tedavisinin faydalarının, karaciğer enzim indüktörü tedavisine sonverilmesinden doğacak risklerden fazla olduğunu düşündüğü takdirde başlanmalıdır.İndüktör ilaçta yapılacak herhangi bir değişiklik, yavaş yavaş gerçekleştirilmeli vegerekirse bunun yerine karaciğer enzim indüktörü olmayan bir ilaca (örneğin sodyumvalproata) geçilmelidir (bakınız bölüm 4.4).
CYP3A4, ketiapinin sitokrom P450 mediatörlüğünde gerçekleşen metabolizmasındaki başlıca sorumlu enzimdir. Sağlıklı gönüllülerdeki etkileşim çalışmalarında 25 mgketiapinin, bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol ile birlikte kullanılması, ketiapin EAAdeğerinin 5-8 kat artması ile sonuçlanmıştır. Ketiapinin azol sınıfı antifungal ilaçlar,makrolid sınıfı antibiyotikler ve proteaz inhibitörleri gibi güçlü CYP3A4 inhibitörleriylebirlikte kullanılması bu nedenle kontrendikedir. Ketiapinin ayrıca greyfurt suyuylaalınması da önerilmemektedir. P450 enzim inhibitörü olduğu bilinen simetidin ile birlikteverilmesi, ketiapin farmakokinetiğinde önemli değişikliklere neden olmamıştır. Birantidepresan olan ve CYP2D6 inhibitörü olarak bilinen imipramin veya yine birantidepresan ve CYP3A4 ve CYP2D6 inhibitörü olarak bilinen fluoksetin ile birlikteverilmesi, ketiapin farmakokinetiğinde önemli değişikliklere neden olmamıştır.
Ketiapin alan hastalarda metadon ve trisiklik antidepresanlar için enzim immünoanalizlerinde yalancı pozitif sonuçlar rapor edilmiştir. Uygun bir kromatografikteknik ile şüpheli immünoanaliz tarama sonuçlarının doğrulanması tavsiye edilmektedir.
Ketiapinin karbamazepin gibi, karaciğer enzim indükleyici ilaçlarla birlikte kullanılması, ketiapine sistemik maruz kalımı önemli ölçüde azaltabilir. Bu nedenle ketiapinin böyle birenzim indüktörü ile birlikte kullanılması durumunda, klinik cevaba dayanılarak dahayüksek SEREX dozlarına ihtiyaç duyulabileceği düşünülmelidir.
Azol sınıfı antifungal ilaçlar ve makrolid sınıfı antibiyotikler gibi, güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte kullanılan ketiapin'in plazma konsantrasyonları, klinik çalışmalarsırasında hastalarda gözlenenden önemli ölçüde daha yüksek olabilir (Bkz. Bölüm 5.2Farmakokinetik Özel.). Böyle bir durumda daha düşük ketiapin dozları kullanılmalıdır.Yaşlılar ve fiziksel durumu iyi olamayan hastaları özellikle düşünmek gerekir. Risk- faydaoranı her hasta için ayrı ayrı değerlendirilmelidir

.4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Ketiapinin gebe kadınlardaki etkinlik ve güvenilirliliği, henüz gösterilmemiştir.
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve-veya embriyonel/fetal gelişim ve/veya doğum ve/veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz.Bölüm 5.3.). Gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

Ketiapinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri yoktur.
Hayvanlarla yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi görülmüştür (bkz. Bölüm 5.3).
İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
SEREX gebe kadınlarda yalnızca; beklenen faydalar, doğabilecek risklerden açıkça daha fazlaysa kullanılmalıdır. Ketiapinin kullanılmış olduğu gebelikleri takiben, neonatalyoksunluk semptomları gözlenmiştir.
Gebeliğin üçüncü trimesterinde antipsikotik ilaçlara maruz kalan yeni doğanlar, doğumu takiben şiddeti değişebilen, anormal kas hareketleri (ekstrapiramidalişaretler/ekstrapiramidal semptomlar) ve/veya ilaç kesilme semptomları açısından riskaltındadırlar. Bu semptomlar, ajitasyon, hipertoni, hipotoni, tremor, somnolans, respiratuardistres veya beslenme bozukluklarını içermektedir.

Laktasyon dönemi

Ketiapinin insanlarda anne sütüne ne miktarda geçtiği bilinmediğinden bebeklerini emziren anneler, SEREX kullandıkları süre boyunca emzirmeyi durdurmalıdır.

Üreme Yeteneği / Fertilite

Sıçanlarda prolaktin düzeylerinin yükselmesiyle ilgili etkiler (erkek fertilitesinde sınırda azalma, yalancı gebelik, diestrus dönemlerinin uzaması, koit-öncesi aralığın uzaması vegebelik oranının düşmesi) görülmüştür ama bu, hormonal üreme kontrolünün türlerarasında farklı olması nedeniyle insanları doğrudan ilgilendiren bir durum değildir.Ketiapin teratojen etkiye sahip değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Santral sinir sistemi üzerindeki primer etkilerinden dolayı ketiapin zihinsel dikkatin gerekli olduğu aktivitelerde karışıklığa neden olabilir. Bu nedenle hastalara, bu konudaki bireyselyatkınlıkları bilininceye kadar, araç ya da makine kullanmamaları önerilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Somnolans, baş dönmesi, ağız kuruluğu, hafif asteni, kabızlık, taşikardi, ortostatik hipotansiyon ve dispepsi ketiapin kullanımında en sık bildirilen advers ilaçreaksiyonlarıdır.
Diğer antipsikotiklerin kullanımında olduğu gibi ketiapin kullanımına da kilo artışı, senkop, nöroleptik malign sendrom, lökopeni, nötropeni ve periferik ödem eşlik edebilir.Sıklıklar şu şekilde tanımlanır:
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek> 1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).
Ketiapine eşlik eden advers ilaç reaksiyonlarının sıklıkları aşağıdaki tabloda sunulmaktadır:

Sıklık	Sistem Organ Sınıfı	Olay
Çok yaygın (>%10)	Gastrointestinal hastalıklar	Ağız kuruluğu
	Genel bozukluklar ve	Geri çekilme (kesilme) semptomlarıa,i
	uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
	Laboratuvar bulguları	Serum trigliserid düzeylerinde artışk

		Total kolesterol (genellikle LDL kolesterol) düzeylerinin artmasılHDL kolesterol düzeyinde azalmarKilo artışıc Hemoglobinde azalmas2
	Sinir sistemi hastalıkları	Baş dönmesia e,q Somnolansb,qBaş ağrısı
Yaygın (>%1 ila <%10)	Kan ve lenfatik sistem hastalıkları	Lökopeni
	Kardiyak hastalıklar	Taşikardia,e, çarpıntı1,4
	Göz hastalıkları	Bulanık görme
	Gastrointestinal hastalıklar	Kabızlık Dispepsi
	Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinhastalıklar	Hafif asteni Periferik ödemAsabilik
	Laboratuvar bulguları	Serum transaminaz (ALT,AST) düzeylerinde yükselmedNötrofil sayımında azalmagKan şekerinin hiperglisemik düzeyeyükselmesih Serum prolaktin düzeyinde artışo Total T4'de azalmau, 5Serbest T4'de azalmau 5Total T3'de azalmau, 5TSH'da artışu, 5
	Sinir sistemi hastalıkları	Senkopa,e,q Ekstrapiramidal semptomlara,p Disartri
	Metabolizma ve beslenme bozuklukları	İştah artışı
	Solunum sistemi hastalıkları	Rinit, Dispnet,<5
	Vasküler hastalıklar	Ortostatik hipotansiyona,e,q
	Psikiyatrik bozukluklar	Anormal rüyalar ve kabuslar
Yaygın olmayan (>%0.1 ila <%1	Kan ve lenfatik sistem hastalıkları	Eozinofili

	Gastrointestinal hastalıklar	Disfajii
	Bağışıklık sistemi hastalıkları	Aşırı duyarlılık
	Laboratuvar bulguları	Gamma -GT artışıd Trombosit sayısında azalmanSerbest T3'de azalmau 5
	Sinir sistemi hastalıkları	Nöbeta Huzursuz bacak sendromu Tardif diskinezi
Seyrek (%0.01 ila <%0.1)	Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinhastalıklar	Nöroleptik malign sendroma
	Laboratuvar bulguları	Kan kreatin fosfokinaz seviyelerinde artışm
	Üreme sistemi ve meme hastalıkları	Priapizm Galaktore
	Psikiyatrik hastalıklar	Uyurgezerlik ve diğer ilişkili olaylar
Çok seyrek (<%0.01)	Bağışıklık sistemi hastalıkları	Anafilaktik reaksiyon6
	Metabolizma ve Beslenme Bozuklukları	Hiperglisemi Diabetes Mellitus1,5,6
	Hepatobiliyer hastalıklar	Hepatit6
	Deri ve subkutan doku hastalıkları	Anjiyoödem6, Stevens-Johnson sendromu6
	Sinir sistemi hastalıkları	Tardif diskinezi6
Bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahminedilemiyor)	Kan ve lenfatik sistemi hastalıkları	Nötropeni

a Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarılar ve önlemleri

b Özellikle tedavinin ilk iki haftasında oluşan ve genellikle ketiapin kullanımına devam edilmesi ile ortadan kalkan somnolans görülebilir.

c Başlangıca göre vücut ağırlığında > %7 artış baz alınır. Özellikle yetişkinlerde tedavinin ilk haftalarında ortaya çıkar.

d Ketiapin kullanan bazı hastaların serum transaminazlannın (ALT, AST) veya gamma-glutamin transferaz düzeylerinin asemptomatik olarak yükseldiği gözlenmiştir. Bu yükselme ketiapin tedavisine devamedildiğinde genellikle normale dönmektedir.

e Alfa-1 adrenerjik bloker aktiviteye sahip diğer antipsikotikler gibi ketiapin de ortostatik hipotansiyona (baş dönmesiyle birlikte), taşikardiye ve bazı hastalarda senkopa neden olabilir; bu olaylar özellikle, başlangıçtakidoz titrasyon döneminde görülmektedir.

f Anafilaktik reaksiyonun dahil edilmesinde pazarlama sonrası veriler baz alınmıştır.

g Tüm plasebo kontrollü monoterapi çalışmalarında, başlangıç nötrofil sayısı > 1,5 x 109/L sınırında olan hastalarda, nötrofil sayımında en az bir kez < 1,5 x 109/L seviyesine düşüş görülme insidansı, ketiapin iletedavi edilen hastalarda %1,72 iken, plasebo uygulanan hastalarda %0,73 bulunmuştur. Tedaviye bağlınötrofil sayısında azalma (< 1,0 x 109/L) saptanan hastalarda tedavinin durdurulmasına ilişkin düzenlenenprotokol değişikliği öncesi yapılan klinik çalışmalarda, başlangıçta nötrofil sayısı > 1,5 x 109/L olanhastalarda, nötrofil sayımında en az bir kez < 0,5 x 109/L seviyesine düşüş görülme insidansı, ketiapin iletedavi edilen hastalarda %0,21 ve plasebo uygulanan hastalarda %0 olarak bildirilmiştir. Aynı hastalarda,nötrofil sayımında en az bir kez >0.5 - <1.0 x 109/L seviyesine düşüş görülme insidansı ise ketiapin ile tedaviedilen hastalarda %0,75 ve plasebo uygulanan hastalarda % 0,11 bulunmuştur.h En az bir kez açlık kan sekerinin > 126 mg/dL veya tokluk kan sekerinin > 200 mg/dL ölçülmesii Plaseboya karşı ketiapin ile disfaji sıklığındaki artış sadece bipolar depresyon için yapılan klinikçalışmalarda görülmüştür.

j İlacı kesme semptomlarının değerlendirildiği plasebo kontrollü akut monoterapi klinik çalışmalarında, aniden ilacın kesilmesinden sonra ilacı kesme semptomlarının kümelenmiş insidansı ketiapin için %12.1 veplasebo için %6.7'dir. Bütün tedavi gruplarında tek olarak görülen uykusuzluk, bulantı, baş ağrısı, diyare,kusma, baş dönmesi ve sinirlilik gibi advers olaylardan birinin kümelenmiş insidansı %5.3'ü aşmamış vegenellikle ilacı kestikten bir hafta sonra düzelmiştir.

k Trigliseridin en az bir defa >200 mg/dL (18 yaş ve üzerindeki hastalar) veya >150 mg/dL (18 yaşından küçük hastalar) olarak ölçülmesi

l Kolesterolün en az bir defa >240 mg/dL (18 yaş ve üzerindeki hastalar) veya >200 mg/dL (18 yaşından küçük hastalar olarak ölçülmesi.

m Klinik çalışmalardaki advers olay raporlarına göre kan kreatin fosfokinaz artışı nöroleptik malign sendrom ile ilişkili değildir

n Trombosit sayısı en az bir defa <100 x 109/L olarak ölçülmesi

o Herhangi bir zamanda prolaktin düzeyleri (18 yaş ve üzeri hastalarda): > 20 pg/L erkeklerde; > 30 pg/L kadınlarda

p Aşağıdaki metne bakınız. q Düşmeye neden olabilir.

r Herhangi bir zamanda HDL kolesterol: < 40 mg/dl erkeklerde; < 50 mg/dl kadınlarda

s, 3 Açık etiketli ekstansiyon da dahil tüm çalışmalarda ketiapin kullanan hastaların % 11'inde en az bir kezhemoglobin düzeyinde erkeklerde < 13 g/dl, kadınlarda < 12 g/dl'ye düşüş ortaya çıkmıştır. Kısa süreliplasebo kontrollü çalışmalarda, plasebo (% 6.2) hastaları ile kıyaslandığında ketiapin alan hastaların%8.3'ünde en az bir kez hemoglobin düzeyinde erkeklerde < 13 g/dl, kadınlarda < 12 g/dl'ye düşüş ortayaçıkmıştır.

t, 4,6 Bu raporlar sıklıkla taşikardi, baş dönmesi, ortostatik hipotansiyon ve/veya altta yatan kalp/solunumhastalığı zemininde meydana gelmiştir.

u, 5 Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden olasılıkla klinikolarak önemli değere geçiş. Total T4, serbest T4, total T3 ve serbest T3'deki değişiklikler herhangi birzamanda <0.8 x LLN (pmol/L) ve TSH'daki değişiklik herhangi bir zamanda > 5 mIU/L olaraktanımlanmıştır.

5 Önceden var olan diabetin şiddetlenmesi vakaları çok seyrek olarak raporlanmıştır.

6 Bu Advers İlaç Reaksiyonlarının sıklığı sadece pazarlama sonrası verilerden elde edilmektedir.

Ekstrapiramidal semptomlar:
Şizofreni ve bipolar mani tedavisinde kısa süreli, plasebo-kontrollü klinik çalışmalarda, ekstrapiramidal semptomların kümelenmiş insidansı plaseboya benzer bulunmuştur(şizofreni: ketiapin için %7.8 ve plasebo için %8.0; bipolar mani: ketiapin için %11.2 veplasebo için %11.4). Bipolar depresyon tedavisinde, kısa süreli plasebo kontrollü klinikçalışmalarda, ekstrapiramidal semptomların kümelenmiş insidansı plasebo ilekarşılaştırıldığında ketiapin için % 8.9 plasebo için % 3.8 bulunmasına rağmen, tek olarakgörülen (akatizi, ektrapiramidal bozukluk, tremor, diskinezi, distoni, huzursuzluk, istemdışı kas kasılmaları, psikomotor hiperaktivite ve kas sertliği gibi) advers etkilerin sıklığıbütün tedavi gruplarında genel olarak düşük bulunmuş ve % 4'ü geçmemiştir. Şizofreni vebipolar bozukluklarda yapılan uzun dönemli çalışmalarda, tedavide aniden ortaya çıkanekstrapiramidal semptom kümelenmiş insidansı ketiapin ile plasebo arasında benzerbulunmuştur.
QT uzaması, ventriküler aritmi, ani açıklanmamış ölüm, kardiyak arest ve torsades de pointes nöroleptiklerin kullanımı ile rapor edilen vakalardır ve sınıf etkileri olduklarıdüşünülmektedir.
Tiroid hormon düzeyleri:
Ketiapin tedavisine, tiroid hormonu düzeylerinde dozla ilişkili azalmalar eşlik etmiştir. Kısa süreli plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, tiroid hormon seviyelerindeki olasılıklaklinik olarak önemli değişimlerin insidansı belirtilen şekildedir: total T4: ketiapin için% 3.4, plasebo için% 0.6; serbest T4: ketiapin için % 0.7, plasebo için %0.1; total T3:ketiapin için % 0.54, plasebo için % 0.0 ve serbest T3: ketiapin için % 0.2, plasebo için

%Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Pediyatrik popülasyon

: Çocuklar ve adolesanlar (10 ila 17 yaş arası):
Yukarıda yetişkinler için tanımlanan advers olayların benzerleri çocuklar ve adolesanlar için de değerlendirilmelidir. Aşağıdaki tabloda yetişkin popülasyona göre çocuklarda veadolesan hastalarda (10 ila 17 yaş arası) daha sık gözlenen veya yetişkin popülasyondatanımlanmamış advers olaylar listelenmiştir.

Tablo 2 Çocuklarda ve adolesanlarda istenmeyen etkiler

Sıklık	Sistem Organ Sınıfı	Olay
Çok yaygın (>%10)	Sinir sistemi hastalıkları	Ekstrapiramidal semptomlar
	Metabolizma ve beslenme hastalıkları	İştah artışı
	Laboratuvar bulguları	Serum prolaktin düzeyinde artış1 2 Kan basıncında artış

kadınlar.

Hastaların %1'den daha azında prolaktin düzeyi >100 ug/L'ye yükselir.

² Çocuklarda ve adolesanlarda iki akut (3-6 hafta) plasebo kontrollü çalışmada klinik açıdan belirgin eşiklerdeki kaymalar (Ulusal Sağlık Kriteri Enstitüsünden uyarlanmış) veya sistolik kan basıncı için > 20mmHg veya diastolik kan basıncı için > 10 mmHg artış baz alınır.

' Yukarıdaki metne bakınız.

Çocuklarda ve adolesanlarda kilo alımı:
Şizofreni hastası adolesanlarda (13-17 yaş arası) yapılan 6 haftalık plasebo-kontrollü bir çalışmada, ketiapin grubunda ortalama kilo artışı 2.0 kg iken plasebo grubunda 0.4 kg'dır.
Ketiapin ile tedavi edilen hastaların

%%

7'si vücut ağırlıklarının % 7'sine eşit veya daha fazla kilo almıştır.
Bipolar mani olan çocuklarda ve adolesanlarda (10-17 yaş arası) yapılan 3 haftalık plasebo-kontrollü bir çalışmada, ketiapin grubunda ortalama kilo artışı 1.7 kg iken plasebogrubunda 0.4 kg'dır. Ketiapin ile tedavi edilen hastaların

%

12'si ve plasebo ile tedaviedilen hastaların % 0'ı vücut ağırlıklarının % 7'sine eşit veya daha fazla kilo almıştır.
Yukarıdaki iki çalışmada yer alan hastaların katıldığı açık etiketli çalışmada, hastaların % 63'ü (241/380) ketiapin ile 26 haftalık tedaviyi tamamlamıştır. 26 haftalık tedavidensonra, vücut ağırlığındaki ortalama yükselme 4.4 kg'dır. Hastaların %45'i vücutağırlıklarının % 7'sine eşit veya daha fazla kilo almıştır, normal büyümeye göreayarlanmamıştır. 26 haftanın üzerinde normal büyüme ayarlaması için, klinik açıdanbelirgin değişimin ölçüsü olarak, VKİ'de başlangıca göre en az 0.5 standart sapma artışıkullanılmıştır; ketiapin kullanan hastaların % 18.3'ü 26 haftalık tedavi sonrası bu kriterikarşılamaktadır.
Çocuklar ve Adolesan Popülasyonda Ekstrapiramidal Semptomlar:
Bağımsız advers olayların (örn: akatizi, titreme, ekstrapiramidal bozukluk, hipokinezi, uykusuzluk, fizikomotor hiperaktivite, kas sertliği, diskinezi) insidansının genelde düşükolması ve hiçbir tedavi grubunda % 4.1'i aşmamasına rağmen, şizofreni hastasıadolesanlarda (13-17 yaş arası) kısa süreli plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında,ketiapin için ekstrapiramidal semptomların toplu insidansı %12.9 iken plasebo için%5.3'tür. Bipolar mani olan çocuklar ve adolesan hastalarda (10-17 yaş arası) yapılan kısasüreli plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında, ketiapin için ekstrapiramidalsemptomların toplu insidansı % 3.6 iken, plasebo için %1.1'dir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda 30 grama kadar ketiapin akut doz aşımını takiben sağkalım rapor edilmiştir. Doz aşımı olan hastaların çoğunda herhangi bir advers olay rapor edilmemişveya rapor edilen olaylar tamamen düzelmiştir. Klinik çalışmalarda 13.6 gram doz aşımınıtakiben ölüm rapor edilmiştir.
Pazarlama sonrası deneyimlerde, tek başına ölüme veya komaya yol açan ketiapin doz aşımı çok ender bildirilmiştir.
Doz aşımında bildirilen belirti ve semptomlar genellikle, ilacın bilinen farmakolojik etkilerinin (uyuşukluk, sedasyon, taşikardi ve hipotansiyon) aşırıya kaçması şeklindedir.
Doz aşımının tedavisi
Ketiapinin spesifik bir antidotu yoktur. Ağır zehirlenme vakalarında hastanın aynı anda birkaç farklı ilacı birden almış olabileceği de düşünülmeli ve yoğun bakım uygulanmalıdır.Açık bir hava yolu sağlanması ve devam ettirilmesi, yeterli oksijenasyon ve ventilasyonsağlanması, kardiyovasküler sistemin izlenmesi ve desteklenmesi, bu gibi vakalardaalınması gereken önlemlerdendir.
Aşırı doz ketiapin olgularında, refrakter hipotansiyon intravenöz sıvılar ve/veya sempatomimetik ajanlar gibi uygun önlemlerle tedavi edilmelidir (ketiapinin indüklediğialfa blokajında beta uyarımı hipotansiyonu ağırlaştırdığından epinefrin ve dopamindenkaçınılmalıdır)⁹.
Hasta iyileşinceye kadar, yakın tıbbi gözetim altında tutulmalı ve izlenmelidir.

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antipsikotikler ATC Kodu: N05A H04
Etki mekanizması:
Ketiapin çok sayıda nörotransmiter reseptörüyle etkileşime giren, atipik bir antipsikotiktir. Beyindeki serotonin (5HT₂) reseptörlerindeki afinitesi, dopamin D1 ve D2reseptörlerindekinden daha fazladır. Ketiapin ayrıca histaminerjik ve adrenerjik alfa-1reseptör afinitesi yüksek, adrenerjik alfa-2 ve 5HTıA reseptör afinitesi düşük olan birilaçtır ama kolinerjik müskarinik reseptör veya benzodiazepin reseptörü afinitesi hemenhemen hiç yoktur. Ketiapin, koşullandırılmış sakınma gibi antipsikotik etki testlerindeaktiftir.
Farmakodinamik Etki:
Hayvanlar üzerinde yapılarak antipsikotiklerin ekstrapiramidal semptomlara yol açma eğiliminin tahmin edilmesini sağlayan çalışmaların sonuçları ketiapinin; dopamin D2reseptörlerini etkili bir şekilde bloke eden dozlarda, yalnızca hafif bir katalepsiye nedenolduğunu, kronik uygulamayı takiben motor fonksiyonda rolü olan A9 nigrostriataldopamin içeren nöronlardan çok, mezolimbik A10 dopaminerjik nöronlarındadepolarizasyon bloğunu oluşturduğunu ve nöroleptiklere karşı duyarlı hale getirilmişmaymunlardaki distoniye yol açma eğiliminin akut ve kronik uygulamada minimaldüzeyde olduğunu göstermiştir.
Klinik Etkililik:
Ketiapinin farmakokinetik yarı ömrü yaklaşık 7 saat olmasına karşın, klinik çalışmalar günde iki kez verilen ketiapinin etkili olduğunu ortaya koymuştur. Bu durum, 5HT₂ vedopamin D2 reseptörlerinde ketiapin doluluğunun 12 saate kadar korunduğunu gösteren birpozitron emisyon tomografisi (PET) çalışmasından elde edilen verilerle daha ileri seviyededesteklenmiştir. 800 mg/gün üzerindeki dozlarla ilgili güvenlilik ve etkililik henüzdeğerlendirilmemiştir.
Şizofreni:
Klinik çalışmalarda, ketiapinin şizofreninin hem pozitif hem de negatif semptomlarının tedavisinde etkili olduğu gösterilmiştir. Karşılaştırmalı klinik çalışmalarda, ketiapininklorpromazin ve haloperidol gibi standart antipsikotik ilaçlar kadar etkili olduğu ortayakonmuştur.
Bipolar Mani:
Klinik çalışmalarda bipolar mani bozukluğu olan hastalardaki manik semptomların azaltılmasında ketiapinin monoterapi veya ek tedavi olarak etkili olduğu gösterilmiştir.Tedaviye yanıt veren hastalarda ketiapinin son haftadaki ortalama medyan dozu yaklaşık600 mg/gün olmuş ve yanıt verenlerin yaklaşık %85'i 400 ila 800 mg/gün doz aralığındayer almıştır.
Bipolar Depresyon:
Hızlı döngülü olan ve olmayan bipolar I ve bipolar II hastaların yer aldığı dört klinik çalışmada, 300 ve 600 mg/gün dozlarındaki ketiapinin bipolar depresyon hastalarında etkili
olduğu gösterilmiş, ancak, kısa süreli tedavi süresince 600 mg ile herhangi bir ek fayda gözlenmemiştir.
Çalışmaların tamamında, MADRS total skorunun azaltılmasında ketiapin XR plaseboya üstün gelmiştir. Ketiapinin antidepresan etkisi 8. Gün'de (1. hafta) anlamlılığa ulaşmış veçalışmaların sonuna dek (8. hafta) korunmuştur.
Uyku saatinde 300 veya 600 mg ketiapin ile tedavi, bipolar depresyon hastalarında depresif semptomları ve anksiyete semptomlarını azaltmıştır. Tedaviden kaynaklanan maniepizotlarının sayısı plaseboya kıyasla ketiapinin her iki dozunda da daha düşük olmuştur.
4 çalışmadan üçünde, plasebo karşısında 300 mg ve 600 mg doz grubu ile, MADRS 10. maddesiyle ölçülen intiharla ilgili düşüncelerin azalmasında, ve 3 çalışmadan ikisinde 300mg doz grubunda Q-LES-Q(SF) ile ölçülen genel yaşam kalitesi ve doyumla ilişkili çeşitliişlevsellik alanlarında istatistiksel açıdan anlamlı iyileşmeler görülmüştür.
İki klinik bipolar depresyon çalışmasında antidepresan etkililiğin devamlılığı ortaya konmuştur. Bu çalışmalar 8 haftalık plasebo kontrollü akut fazı takip eden en az 26 haftaolmakla birlikte 52 haftaya kadar süren plasebo kontrollü devam fazını içermiştir.Hastaların devam fazına randomize edilebilmeleri için akut faz sonunda stabil durumdaolmaları şart koşulmuştur. Her iki çalışmada da herhangi bir duygudurum olayının(depresif, mikst veya manik) rekürensine kadar geçen süre bakımından ketiapin plaseboyaüstün gelmiştir. Birleştirilmiş çalışmalardaki risk azalması %49 olmuştur. Plaseboya karşıketiapin için duygudurum olayı riski 300 mg doz ile %41 oranında ve 600 mg doz ile %55oranında azalmıştır.
Bipolar Bozukluğun İdame Tedavisinde Rekürensin Önlenmesi:
Rekürensin önlenmesine yönelik monoterapi tedavisinde ketiapinin etkililiği DSM-IV Bipolar I Bozukluk kriterlerini karşılayan 1226 hastada yürütülen plasebo kontrollü 1çalışmada ortaya konmuştur. Çalışmada en yakın zamandaki duygudurum epizodu psikotiközelliklerle veya psikotik özellikler olmaksızın manik, mikst veya depresif olan hastalaryer almıştır. Açık etiketli fazda hastaların randomize edilebilmeleri için ketiapin ileminimum 4 hafta süresince stabil olmaları şart koşulmuştur. Randomizasyon fazında,hastalar ketiapin (günde 300 ila 800 mg; ortalama günlük doz 546 mg) ile tedaviye devametmiş veya 104 haftaya kadar olan süreyle lityum ya da plasebo kullanmışlardır. Herhangibir mizaç olayının (manik, mikst, veya depresif) rekürensine kadar geçen süre olan primersonlanım noktası açısından ketiapin plaseboya üstün gelmistir. Duygudurum, manik vedepresif olaylar için risk azalması sırasıyla %74, %73, ve %75 olmuştur.
Rekürensin önlenmesine yönelik kombinasyon tedavisinde ketiapinin etkililiği DSM-IV Bipolar I Bozukluk kriterlerini karşılayan 1326 hastada yürütülen plasebo kontrollü 2çalışmada ortaya konmuştur. Çalışmalarda en yakın zamandaki duygudurum epizodupsikotik özelliklerle veya psikotik özellikler olmaksızın manik, mikst veya depresif olanhastalar yer almıştır. Açık etiketli fazda hastaların randomize edilebilmeleri içinduygudurum stabilize edici bir ilaçla (lityum veya valproat) kombinasyon halindekiketiapin ile minimum 12 hafta süresince stabil olmaları şart koşulmuştur. Randomizasyonfazında, hastalar duygudurum stabilize edici bir ilaçla kombinasyon halinde ketiapin(günde 400 ila 800 mg; ortalama günlük doz 507 mg) ile tedaviye devam etmiş veya 104haftaya kadar olan süreyle duygudurum stabilize edici bir ilaçla kombinasyon halindeplasebo kullanmışlardır. Herhangi bir duygudurum olayının (manik, mikst veya depresif)rekürensine kadar geçen süre olan primer sonlanım noktası açısından ketiapin plaseboyaüstün gelmiştir. Duygudurum, manik ve depresif olaylar için risk azalması sırasıyla %70,%67, ve %74 olmuştur.
Majör Depresif Bozukluk:
Klinik çalışmalarda, DSM-IV majör depresif bozukluk kriterlerini karşılayan hastaların tedavisinde ketiapinin monoterapi veya ek tedavi olarak etkili olduğu gösterilmiştir.
Üç kısa süreli (6 veya 8 haftalık) monoterapi çalışmasında çalışmaya katıldıkları sırada Hamilton Depresyon Değerlendirme Skalası (HAM-D) total skoru ortalama 26 olan 1445hasta randomize edilmiştir. Montgomery-Asberg Depresyon Değerlendirme Skalası(MADRS) total skorundaki iyileşme ile ölçülen depresif semptom azalması bakımından 50mg, 150 mg ve 300 mg dozlarındaki ketiapin plasebo karşısında üstünlük sağlamıştır. 4.güne kadar MADRS total skorundaki değişiklik ile ölçülen majör depresif bozukluksemptomlarında iyileşme bakımından istatistiksel anlamlılıkta iyileşme gözlenmiştir.Ketiapin aynı zamanda Hamilton Anksiyete Değerlendirme Skalası (HAM-A) totalskoruyla ölçülen anksiyete semptomlarındaki iyileşme bakımından da iyileşme sağlamıştır.Hastaların çoğuna günde bir kez 150 mg veya günlük 300 mg doz uygulanmıştır (birçalışmada 50 mg/gün sabit ketiapin dozu kullanılmıştır).
İki kısa süreli (6 haftalık) çalışmada, önceden en az bir antidepresana yetersiz yanıt vermiş olan ve çalışmaya dahil olma sırasında ortalama HAM-D total skoru 24 olan 919 hasta yeralmıştır. MADRS total skorundaki iyileşme ile ölçülen depresif semptomlarda azalmabakımından, devam etmekte olan antidepresan tedavisine ek olarak uygulanan 150 mg ve300 mg dozlarındaki ketiapin, tek başına antidepresan tedavisine üstün gelmiştir. 1. haftayakadar MADRS total skoru ile ölçülen majör depresif bozukluk semptomlarında iyileşmebakımından istatistiksel anlamlılıkta iyileşme gözlenmiştir. Ketiapin aynı zamanda HAMA total skoruyla ölçülen anksiyete semptomlarındaki iyileşme bakımından da iyileşmesağlamıştır.
Demans bulunmayan yaşlı hastalarda (66 ila 89 yaşlarında) 50 mg ila 300 mg aralığında esnek dozlama yapılan ketiapin, MADRS total skoru ile ölçülen depresif semptomlarıazaltma bakımından plasebo karşısında üstünlük ortaya koymuştur. Bu çalışmada ketiapinerandomize edilen hastalara 1-3. günlerde 50 mg/gün ilaç verilmiş, bu doz 4. gün'de 100mg/gün'e, 8. gün'de 150 mg/gün'e ve klinik yanıt ve tolerabiliteye bağlı olarak 300mg/gün'e kadar arttırılabilmiştir. Ekstrapiramidal semptomlara dair insidans haricinde(bkz. Bölüm 4.8), günde bir kez ketiapinin yaşlı hastalardaki tolerabilitesi yetişkinlerdeki(18-65 yaş arası) tolerabiliteyle karşılaştırılabilir düzeyde olmuştur.
Randomize edilen 75 yaş üzerindeki hastaların oranı %19 olmuştur. Ortalama ketiapin dozu 160 mg/gün olmuştur.
İntihar/intihar düşüncesi veya klinik bozulma:
Tüm endikasyonlarda ve tüm yaş gruplarında yapılan kısa süreli plasebo-kontrollü klinik çalışmalarda, intiharla ilgili olayların görülme sıklığı ketiapin için (75/9238) %0.8 veplasebo için (37/4745) %0.8'dir.
Bu çalışmalarda şizofreni hastalarında intiharla ilgili olayların görülme sıklığı, 18-24 yaş arası hastalarda ketiapin için %1.4 (3/212) ve plasebo için %1.6 (1/62), 25 yaş veüzerindeki hastalarda ketiapin için %0.8 (13/1663) ve plasebo için % 1.1 (5/463) ve 18yaşın altındaki hastalarda ketiapin için %1.4 (2/147) ve plasebo için %1.3 (1/75)'tür.
Bu çalışmalarda bipolar mani olan hastalarda intiharla ilgili olayların görülme sıklığı, 1824 yaş arası hastalarda hem ketiapin için (0/60) hem de plasebo için (0/58) % 0, 25 yaş ve üzerindeki hastalarda hem ketiapin için (6/496) hem de plasebo için (6/503) %1.2 ve 18yaşın altındaki hastalarda ketiapin için

%

1.0 (2/193) ve plasebo için %0 (0/90)'dır.
Bu çalışmalarda bipolar depresyonu olan hastalarda intiharla ilgili olayların görülme sıklığı, 18-24 yaş arası hastalarda ketiapin için %3.0 (7/233) plasebo için %0 (0/120), 25yaş ve üzerindeki hastalarda ketiapin için (19/1616) % 1.8, plasebo için (11/622) %1.8'dir.18 yaşın altındaki bipolar depresyonlu hastalarda herhangi bir çalışma düzenlenmemiştir(Bölüm 4.4 Kullanım için özel uyarılar ve önlemler kısmına bakınız).
Katarakt/ lens bulanıklıkları
Risperidona karşı ketiapinin kataraktojenik potansiyelini değerlendirmek için düzenlenmiş uzun süreli bir klinik çalışmada şizofrenili veya şizoafektif rahatsızlığı olan hastalarda,LOCS II Lens Bulanıklığı Sınıflandırma Sistemi lens bulanıklığı derecesi (LOCS II içinNükleer opaklık, kortikal ve posterior subkapsüler standartlar) artışı 2 yıllık olay sıklığıaçısından en az 21 ay süresince tedavi edilen hastalarda 200-800 mg/gün dozlarda ketiapin,günde 2 ila 8 mg dozda risperidon ile eşdeğerdir (Bakınız Bölüm 5.3 Klinik öncesigüvenlilik verileri).
Çocuklar ve adolesanlar (10 ila 17 yaş arası):
Bipolar Mani:
Çocuklarda ve adolesanlarda (10 ila 17 yaş arası) Bipolar I mani ile ilişkili akut manik nöbetlerin tedavisinde ketiapinin etkinliği, 3 haftalık çift-kör, plasebo kontrollü, çokmerkezli bir çalışmada gösterilmiştir. Manik nöbet için DSM-IV teşhis kriterini karşılayanhastalar randomize olarak 3 tedavi grubuna ayrılmıştır, bunlar: Ketiapin 400 mg/gün(n=95), Ketiapin 600 mg/gün (n=98) veya plasebo (n=91) şeklindedir. Çalışma ilacı 50mg/gün ile başlatılmış ve 2. günde 100 mg/güne yükseltilmiştir. Daha sonra doz, 100mg/gün artış kullanılarak günde 2 veya 3 kez verilen 400 veya 600 mg hedef doza titreedilmiştir. Primer etkinlik değişkeni, toplam YMRS skorunda baslangıçtan itibarengözlenen ortalama değişimdir.
Çalışma sonuçları, plasebo ile karşılaştırıldığında 400 mg/gün ve 600 mg/gün ketiapinin daha kuvvetli etkinliğini gösterir. 400 mg doz ile karşılaştırıldığında 600 mg dozun dahaetkin olduğu kanıtlanmamıştır.
Şizofreni:
Adolesanlarda (13 ila 17 yaş arası) şizofreni tedavisinde ketiapinin etkinliği, 6 haftalık çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmada gösterilmiştir. Şizofreni için DSM-IV teşhis kriterini karşılayan hastalar randomize olarak 3 tedavi grubuna ayrılmıştır, bunlar: Ketiapin 400mg/gün (n=73), Ketiapin 800 mg/gün (n=74) veya plasebo (n=75) şeklindedir. Çalışmailacı 50 mg/gün ile başlatılmış ve 2. günde 100 mg/güne yükseltilmiştir. Daha sonra doz,100 mg/gün artış kullanılarak günde 2 veya 3 kez verilen 400 veya 800 mg hedef doza titreedilmiştir. Primer etkinlik değişkeni, toplam Pozitif ve Negatif Sendrom Skalasındabaşlangıçtan itibaren gözlenen ortalama değişimdir.
Çalışma sonuçları, plasebo ile karşılaştırıldığında 400 mg/gün ve 800 mg/gün ketiapinin etkinliğini gösterir. 400 mg doz ile karşılaştırıldığında 800 mg dozun daha etkin olduğukanıtlanmamıştır.

Genel Özellikler

Emilim:

Yemeklerle birlikte alınması, ketiapin biyoyararlanım oranını anlamlı şekilde etkilemez. Ketiapin oral uygulamayı takiben emilimi iyi olan ve büyük ölçüde metabolize edilen birilaçtır.

Dağılım:

Ketiapin, plazma proteinlerine yaklaşık %83 oranında bağlanır. Aktif metabolit olan norketiapinin kararlı durumdaki en yüksek molar konsantrasyonu, ketiapin için gözlenenkonsantrasyonun %35'i kadardır. Ketiapin ve norketiapin için eliminasyon yarı ömrüsırasıyla yaklaşık 7 ve 12 saattir.
Klinik çalışmalar günde 2 defa verilen ketiapinin şizofreni ve manide etkili olduğunu göstermiştir. Ketiapin'in 5HT2 ve D2 reseptörlerine dozdan sonraki onikinci saate kadarbağlı kaldığını gösteren PET (Pozitron Emisyon Tomografisi) çalışması bunudesteklemektedir.

Biyotransformasyon:

Ketiapin'in sitokrom P450 mediatörlüğündeki metabolizmasından sorumlu başlıca enzimin CYP3A4 olduğu,

in vitro

çalışmalarda gösterilmiştir.

Eliminasyon:

Ketiapin'in eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 7 saattir.
Ketiapin, geniş kapsamlı olarak karaciğerden metabolize edilir ve radyoaktif olarak işaretlenmiş ketiapin verilmesinden sonra idrara değişmemiş olarak çıkan miktar, dozun%5'inden daha azdır. Radyoaktivitenin %73 kadarı idrarla, %21 kadarı dışkıyla vücuttanuzaklaştırılır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Onaylanan dozaj aralığında ketiapin ve norketiapin farmakokinetiği doğrusaldır. Ketiapin farmakokinetiği lineerdir ve erkekler ile kadınlar arasında fark göstermez. Yaşlılardakiortalama ketiapin klerensi 18-65 yaş aralığındaki yetişkinlerde gözlenen değerden yaklaşık%30-50 daha düşüktür.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaş:

Yaşlılarda ortalama ketiapin klerensi yaşları 18 ile 65 yaş arasında olan yetişkinlere göre yaklaşık %30 ile 50 arasında azalmıştır.

Çocuklar ve adolesanlar (10 ila 17 yaş arası):

Kararlı durumda ana bileşenin farmakokinetiği çocuklarda ve adolesanlarda (10 ila 17 yaş arası) yetişkinlere benzerdir, fakat aktif metabolitin (norketiapin) EAA ve C_mak_s değerlerisırasıyla %45 ve %31 olmak üzere çocuklarda ve adolesanlarda yetişkinlere göre dahayüksektir. Fakat ağırlığa göre ayarlandığında çocuklarda ve adolesanlarda ana bileşeninEAA ve C_maks değerleri yetişkinlere göre daha düşük iken, sırasıyla %41 ve %39,metabolitin (norketiapin) farmakokinetiği benzerdir (4.2 Pozoloji ve Uygulama Şeklinebakınız).

Böbrek yetmezliği:

İleri derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 ml/dk /1.73 m²) olan hastalarda ortalama ketiapin plazma klerensi %25 azalmıştır ama bireysel klerens değerleri normalinsanlardaki sınırlar içerisindedir. Serbest ketiapin ve insan plazmasındaki aktif metabolitolan norketiapin için idrarla atılan ortalama molar doz fraksiyonu <%5'dir. Ketiapin büyükölçüde karaciğer tarafından metabolize edilir, radyoaktif işaretli ketiapin uygulamasınıtakiben idrar veya feçeste bulunan değişmemiş ilaçla ilgili materyal, ana bileşiğin%5'inden azdır. Radyoaktivitenin yaklaşık %73'ü idrarla ve %21'i feçesle atılır.

Karaciğer yetmezliği:

Bilinen karaciğer yetmezliği olan (stabil alkolik siroz) vakalarda ortalama plazma klerensi yaklaşık %25 azalmıştır. Ketiapin geniş olarak karaciğer tarafından metabolizeedildiğinden karaciğer bozukluğu olan kişilerde plazma seviyelerinde yükselme beklenir.Bu grup hastalarda doz ayarlaması gerekli olabilir (bkz bölüm 4.2). Ciddi karaciğeryetmezliğinde kullanılmamalıdır.

İlaç-ilaç etkileşimi:

Ketokonazol tedavisi öncesinde ve sırasında kullanılmış olan ketiapin farmakokinetiğini değerlendirmek amacıyla sağlıklı gönüllülerle yapılan çok dozlu çalışma sonucunda,ketokonazol ile birlikte kullanımın ketiapinin C_maks ve EAA değerlerinin sırasıyla %235 ve%522 artmasına ve oral klerensin %84 oranında azalmasına neden olduğu görülmüştür.Ketiapin ortalama yarı-ömrü 2.6 saatten 6.8 saate uzamış, ortalama t_maks değerinde isedeğişiklik görülmemiştir.
Ketiapinin ve birçok metabolitinin insan sitokrom P450, 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ve 3A4 aktivitelerinin zayıf inhibitörü olduğu bulunmuştur. Ancak bu inhibitör etki yalnızca,insanlardaki günlük etkili doz sınırları olan 300-450 mg'ın 10-50 katı daha yüksekdozlarda kendini göstermektedir. Bu

in vitro

sonuçlara göre ketiapin'in diğer ilaçlarlabirlikte verilmesinin, sitokrom P450 sistemi aracılığıyla metabolize edilen diğer ilaçlarınmetabolizmasını klinikte önem taşıyacak derecede inhibe etmesi olası değildir.
In vitro incelemeler ketiapinin sitokrom P450 aracılı metabolizasyonundan sorumlu primer enzimin CYP3A4 olduğunu ortaya koymuştur. Norketiapin primer olarak CYP3A4üzerinden oluşur ve elimine edilir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite çalışmaları:
Ketiapinin akut toksisitesi düşüktür. Sıçanlarda ve farelerde 500 mg/kg oral ya da 100 mg/kg intraperitoneal dozlar verilmesinden sonra, etkili bir nöroleptik için tipik bulgular vebu arada motor aktivite azalması, pitosis, righting refleksinin kaybolması, ağız çevresindesıvılar ve konvülsiyonlar görülmüştür.
Tekrarlanan doz toksisitesi çalışmaları:
Sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda yapılan çoğul-doz çalışmalarında ketiapin, antipsikotik bir ilacın merkez sinir sistemi üzerindeki beklenen etkilerine (düşük dozlardasedasyon; yüksek dozlarda tremor, konvülsiyonlar veya şiddetli halsizlik) neden olmuştur.
Ketiapinin veya metabolitlerinin bir dopamin D₂ reseptör antagonisti aktivitesinden kaynaklanan hiperprolaktineminin görülme oranı, türden türe değişmişse de en belirginolarak sıçanlarda görülmüş ve 12 aylık bir çalışmada bununla bağlantılı olarak memehiperplazisi, hipofiz ağırlığının artması, uterus ağırlığının azalması ve dişilerde büyümeninhızlanması gözlemlenmiştir.
Sıçanlarda, farelerde ve maymunlarda, hepatik enzim endüksiyonuyla bağlantılı olarak karaciğerde, reversibl morfolojik ve fonksiyonel etkilerle karşılaşılmıştır.
Sıçanlarda ve maymunlarda tiroid folikül hücresi hipertrofisi ve plazma tiroid hormonu düzeylerinde buna bağlı değişiklikler gözlemlenmiştir.
Özellikle tiroidde olmak üzere çeşitli dokularda ortaya çıkan pigmentasyona, herhangi bir morfolojik ya da fonksiyonel etki eşlik etmemiştir.
Köpeklerde kalp atım sayısı geçici olarak yükselmiş; ancak buna, herhangi bir kan basıncı değişikliği eşlik etmemiştir.
6 ay boyunca günde 100 mg/kg ketiapin verilen köpeklerdeki posterior trianguler katarakt gelişmesi, lensteki kolesterol biyosentezinin inhibisyonuyla bağdaşmaktadır. Günde 225mg/kg'a kadar çıkan dozlar verilen Cynomolgus maymununda ya da kemirgenlerdekatarakt gözlemlenmemiştir. Klinik çalışmalarda, ilaçla bağlantılı kornea opasiteleribildirilmemiştir (Bölüm 5.1 Farmakodinamik özelliklere bakınız).
Toksisite çalışmaların hiçbirinde nötrofil azalması veya agranülositoz kanıtı görülmemiştir. Karsinojen etki çalışmaları:
Sıçanlara günde 0, 20,75 ve 250 mg/kg'lık dozlar verildiğinde dişi hayvanlardaki meme adenokarsinomu insidansı, uzun süreli hiperprolaktinemi nedeniyle bütün dozlarda artışgöstermiştir.
Günde 250 mg/kg dozlar verilen erkek sıçanlarda ve günde 250 ve 750 mg/kg ketiapin verilen erkek farelerde tiroid folikül hücreli selim adenoma insidansı; kemirgenlere özgüolan karaciğerdeki tiroksin klerensi artışıyla bağlantılı olarak yükselmiştir.
Üreme çalışmaları:
Sıçanlarda prolaktin düzeylerinin yükselmesiyle ilgili etkiler (erkek fertilitesinde sınırda azalma, yalancı gebelik, diestrus dönemlerinin uzaması, koit-öncesi aralığın uzaması vegebelik oranının düşmesi) görülmüştür ama bu, hormonal üreme kontrolünün türlerarasında farklı olması nedeniyle insanları doğrudan ilgilendiren bir durum değildir.
Ketiapin teratojen etkiye sahip değildir.
Mutajen etki çalışmaları:
Ketiapin ile yapılan genetik toksisite çalışmaları, ürünün mutajen ya da klastojen etkide olmadığını göstermiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Çekirdek tablette:

Dibazik kalsiyum fosfat dihidrat Mikrokristalin selülozSodyum starç glikolat
Laktoz monohidrat Povidon
Magnezyum stearat

Film kaplamada*:

Hidroksipropilmetil selüloz Polietilen glikol 400Titanyum dioksit (E171)
Kırmızı demir oksit (E172)
Sarı demir oksit (E172)
* Karışım halinde temin edilir.

6.2. Geçimsizlikler

Bilinmiyor.

6.3. Raf ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

SEREX 25 mg Film Tablet 30 tabletlik blister ambalajlarda bulunur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da artık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Mustafa Nevzat İlaç Sanayii A.Ş.
Prof. Dr. Bülent Tarcan Sok., Pak İş Merkezi No: 5/1 34349 Gayrettepe/İstanbulTel: 0 (212) 337 38 00Fax: 0 (212) 337 38 01

8. RUHSAT NUMARASI

222/92

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 31.12.2009 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

21