Klamaxin 250mg/5ml Oral Süspansiyon Hazırlamak İçin Granül Kısa Ürün Bilgisi

Enfeksiyona Karşı Kullanılan (Antienfektif) İlaçlar » Antibakteriyel (Antibiyotik) İlaçlar » Makrolidler, Linkozamidler ve de Streptograminler » Makrolidler » Klaritromisin

KISA ÜRÜN BİLGİSİ 1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
KLAMAXİN 250 mg/5 mİ oral süspansiyon hazırlamak için granül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİ Etkin madde;

Klaritromisin 250 mg (5 mİ'sinde)

Yardımcı madde:

Toz şeker 2409,13 mg (5 mİ)
Potasyum sorbat 21 mg (5 mİ)
Yardımcı maddeler için 6.1.'e bakmız.

3. FARMASÖTİK FORMU

Süspansiyon için granül
Müstahzar sulandınldığmda krem-beyaz renginde bir süspansiyon oluşturan, beyazımsı granüller halindedir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik Endikasyonlar

KLAMAXİN oral süspansiyon aşağıdaki durumlarda, duyarlı organizmalann sebep olduğu enfeksiyonlann tedavisinde endikedir:

1.Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pneumoniae ve

Streptococcus pyogenes'ten

kaynaklanan farenjit, tonsilit ve akut maksiler sinüzit gibi üst solunum yolu enfeksiyonları.

2.Haemophilus influenzae, Haemophilus parainjiuenzae, Moraxella catarrhalis,

Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae ve Chlamydophila pneumoniae

'den kaynaklanan pnömoni, kronik bronşit gibi alt solunum yolu enfeksiyonları.

3.Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pneumoniae'den

kaynaklanan akut otitis media.

4.Staphylococcus aureus, Streptococcuspyogenes'ten

kaynaklanan impetigo, folikülit, selülit, erizipel, abseler gibi komplike olmayan deri ve yumuşak doku enfeksiyonlan (abseler genellikle cerrahi drenaj gerektirir).
5. Klaritromisin,

Mycobacterium aviumMycobacterium intracellulare'yeMycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitumMycobacterium kansasii'ye

bağlı lokal enfeksiyonlann tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve Uygulama Şekli

Pozoloji:

KLAMAXİN oral süspansiyon (250 mg/5 mİ) çocuklarda tavsiye edilen dozu günde iki defa 7,5 mg/kg olup mikobakteriyel olmayan enfeksiyonlar için maksimum doz günde iki defa 500 mg'dır. Dozajı belirlemek için aşağıdaki tablo yol gösterici olabilir:

ÇOCUKLARDA KLAMAXİN SÜSPANSİYON (250 mg/5ml) DOZ TAYİNİ

Vücut Ağırlığına Göre

ŞIRINGA DOZ TABLOSU

Vücut Ağırlığı*	Günde 2 kez uygulanan standart şırınga dozu	Doz
8-llkg	1.25 ml	62.5 mg
12- 19 kg	2.5 ml	125 mg
20 - 29 kg	3.75 ml	187.5 mg
30-40 kg	5ml	250 mg

*Vücut ağırlığı (kg) esas alınarak hazırlanmıştır (yaklaşık 7,5 mg/kg, günde 2 defa).

KASIK DOZ TABLOSU

Vücut Ağırlığı*	Günde 2 kez uygulanan standart kaşık dozu	Doz
8-llkg	1/4 kaşık	62.5 mg
12- 19 kg	1/2 kaşık	125 mg
20-29 kg	3/4 kaşık	187.5 mg
30-40 kg	1 kaşık	250 mg

* Vücut ağırlığı (kg) esas alınarak hazırlanmıştır.

Mikobakteriyel Enfeksiyonları Olan Hastalarda Dozaj

Yaygın veya lokalize mikobakteriyel enfeksiyonları olan çocuklarda

{M. avium, M.intracellulare, M. chelonae, M. fortuitum, M. kansasii),

önerilen doz, günde iki doza bölünmüş olarak 15-30 mg/kg klaritromisindir.
Klinik yarar gösterildiği sürece klaritromisin tedavisine devam edilmelidir. Başka antimikobakteriyel ajanlann ilave edilmesi yararlı olabilir.

MİKOBAKTERİYEL ENFEKSİYONLARI OLAN PEDİYATRİK HASTALAR tÇİN

DOZ TAYİNİ

Vücut Ağırlığına GöreŞIRINGA POZ TABLOSU

Vücut Ağırlığı*	Günde 2 kez uygulanan standart şırınga dozu 15 mg/kg	Günde 2 kez uygulanan standart şınnga dozu 30 mg/kg	Vücut Ağırlığı*	Günde 2 kez uygulanan standart şırınga dozu 15 mg/kg	Günde 2 kez uygulanan standart şırınga dozu 30 mg/kg
3-4 kg	1.0 mİ	2.0 ml	20 kg	6 ml	12 ml
6-7 kg	2.0 mİ	4.0 ml	23-24kg	7.0 ml	14.0 ml
10 kg	3.0 mİ	6.0 ml	26-27 kg	8.0 ml	16.0 ml
13-14 kg	4.0 mİ	8.0 ml	30 kg	9.0 ml	18.0 ml
16-17 kg	5.0 mİ	10.0 ml	30 kg ve üstü	lO.O ml	20.0ml

* Ağırlığı Ortalama <8 kg olan çocuklarda doz miktarı günde ortalama kg başına 15 - 30 mg olacak şekilde kg'a göre düzenlenmelidir.

KASIK DOZ TABLOSU

Ağırlık*	Günde 2 kez ugulanan standart kaşık dozu
	15 mg/kg	30 mg/kg
8-11	Vı kaşık	1 kaşık
12-19	1 kaşık	2 kaşık
20-29	\V2 kaşık	3 kaşık
30-40	2 kaşık	4 kaşık

* Ağırlığı ortalama <8 kg olan çocuklarda doz miktarı günde ortalama kg başına 15-30 mg olacak şekilde kg'a göre düzenlenmelidir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Normal tedavi süresi, ilgili patojene ve hastalığın şiddetine bağlı olarak 5 ila 10 gün arasındadır.

Uygulama şekli

Sulandırılmış ilaç aç veya tok kamına verilebilir; ayrıca sütle de alınabilir.

Süspansiyonun Hazırlanması

1.

Açmadan önce şişeyi iki-üç kez sallayınız.
2. Şişeye, beraberinde verilen çözücü saf suyun yarısını ilave edip, iyice çalkalayınız.
3. Birkaç dakika bekleyiniz. Kalan çözücü saf suyu ilave ediniz ve bu suretle elde edilen süspansiyon iyice homojen oluncaya kadar yeniden çalkalayınız.
ilacınız şimdi kullanıma hazırdır. Aşağıda belirtilen şekilde kullanınız. Her kullanımdan önce şişeyi iyice çalkalayınız.
Hazırlanmış süspansiyondaki klariiromisin konsantrasyonu 5 mİ'de 250 mg'dır.

İlacın alınması:

İlacı kaşık veya şırınga ile çocuğunuza verebilirsiniz.

1.

İlacı çocuğunuza kaşık ile verecekseniz doktorunuzun önerdiği şekilde kaşık tablosunu esas alınız.

2,

İlacı çocuğunuza şınnga ile verecekseniz aşağıdaki talimatlara uyunuz.

a.

Şişeyi açınız. Plastik ampul içindeki çözücü saf suyun yarısını şişeye boşaltınız ve şişeyi iyice çalkalayınız, bekleyiniz. Kalan suyu ilave ediniz ve şişeyi iyice çalkalayınız (Bkz. Şekil 1).

b.

Plastik şırıngayı plastik koruyucu kılıfından ayırınız (Bkz. Şekil 2).

c.

Hazırladığınız süspansiyonun şişesindeki kapağı açınız ve plastik şmngayı üzerindeki kapağı ile şişeye takınız (Bkz. Şekil 3).

d.

Plastik şırınganın içindeki pistonu yukan doğru çekerek, doktor tarafından belirtilen dozu şınngaya çekiniz (Bkz. Şekil 4).

e.

Şırıngayı şişeden geri çekiniz ve ilacı çocuğunuzun ağzına doğrudan şınnga ile veya çektiğiniz ilacı kaşığa aktararak verebilirsiniz (Bkz. Şekil 5).

f.

Şişenin ağzını kendi kapağı ile kapatınız. Plastik şırıngayı, kapağı ile birlikte duruladıktan sonra kılıfına yerleştiriniz. Her kullanımdan önce şişeyi iyice çalkalayınız (Bkz. Şekil 6).

g.

İlacın alımından sonra bir miktar sıvı verebilirsiniz.

h.

Sulandırılan ilaç 25X'nin altındaki oda sıcaklığında 14 gün saklanabilir. 50 mPlik süspansiyona ilave edilen toplam su miktarı 26 ml'dir. 70 ml'lik süspansiyona ilave edilen toplam su miktarı 37 ml'dir. 100 ml'lik süspansiyona ilave edilen toplam su miktan 52 ml'dir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek/Karaciğer yetnnezliği:

Kreatinin klerensi 30 ml/dak'dan az olan çocuklarda klaritromisin dozu yanya düşürülmelidir. Örneğin günde bir defa 250 mg'a kadar veya daha şiddetli vakalarda günde 2 defa 250 mg. Bu hastalarda tedavi süresi 14 günü geçmemelidir. Orta dereceden şiddetli dereceye kadar böbrek bozukluğu olan hastalarda da dikkatle uygulanmalıdır.
Karaciğer fonksiyonu bozuk olan hastalara klaritromisin uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Bununla birlikte, şiddetli böbrek yetmezliği durumlarında, beraberinde karaciğer yetmezliği olsun veya olmasın, dozun azaltılması veya doz aralarının uzatılması uygun olabilir.

4.3. Kontrendikasyonları

KLAMAXİN oral süspansiyon, makrolid antibiyotiklere karşı aşın duyarlığı olan hastalarda kontrendikedir.
Klaritromisinin şu ilaçlardan biri ile beraber kullanılması kontrendikedir: Astemizol, sisaprid, pimozid, terfenadin, ergotamin, dihidroergotamin, lovastatin ya da simvastatin (bkz. bölüm 4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri ve bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
Uzun QT sendromuTTorsades de Pointes'e neden olabilir. Bu nedenle tanısı konmuş veya şüpheli konjenital uzamış QT sendromu veya Torsades de Pointes hastalarında kullanılmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarları ve önlemleri

KLAMAXİN oral süspansiyon, ergenlik çağını aşan hastalarda kullanılacağında, eğer gebelik mevcut veya şüpheleniliyorsa, hekim tarafından yarar / risk faktörleri özenle tartı İmalıdır.
Diğer antibiyotik kullanımlannda görüldüğü gibi uzun dönem kullanımı duyarlı olmayan bakteri ve mantarlann sayısında artışa yol açar. Eğer süperinfeksiyon meydana gelirse, uygun tedaviye başlanmalıdır.

Psödomembranöz kolit

Makrolidler dahil olmak üzere hemen hemen bütün an ti bakteriye 1 ajanlarla psödomembranöz kolit görülmüştür ve şiddeti hafiften hayatı tehdit eden dereceye kadar uzanabilir. Dolayısıyla, antibakteriyel ajanların uygulanmasından Önce, diyaresi bulunan hastalarda bu teşhisin değerlendirmeye alınması önem taşır.

Clostridium difficiledifficile'nin

çoğalmasına yol açabilecek olan kolonun normal florasında değişikliğe yol açar. CDAD antibiyotik kullanımını takiben gelişen diyare olan tüm hastalarda dikkate alınmalıdır. Antibakteriyel ajanlann uygulanmasını takiben 2 aydan uzun süre sonra bile CDAD oluşumunun rapor edilmesi dikkatli bir medikal öykü alınmasını gerektirir.
Antibakteriyel ajanlarla tedavi, kalın barsağın normal florasını değiştirir ve klostridyumların aşın üremesine sebep olabilir. Çalışmalar,

Clostridium difficile"nin

ürettiği bir toksinin antibiyotiğe bağlı kolitin esas nedeni olduğunu göstermiştir.
Psödomembranöz kolit teşhisi konulduktan sonra tedaviye yönelik önlemler başlatılmalıdır. Hafif derecede psödomembranöz kolit vakalan genellikle sadece ilacın kesilmesine yanıt verirler. Orta ile şiddetli durumlarda sıvı, elektrolit tedavisi, protein desteği ve

Clostridium difficile

kolitine karşı etkili bir antibakteriyel ilaçla tedavi uygulanmalıdır.
Klaritromisin tedavisi alan hastalarda myastenia gravis belirtilerinin şiddetlendiği bildirilmiştir.

Böbrek ve karaciğer yetmezliği

Klaritromisin başlıca karaciğer tarafından atılır. Dolayısıyla bozuk karaciğer fonksiyonlu hastalara klaritromisin uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Orta dereceden şiddetli dereceye kadar böbrek bozukluğu olan hastalarda da dikkatle uygulanmalıdır. Bununla birlikte, şiddetli böbrek yetmezliği durumlarında, beraberinde karaciğer yetmezliği olsun veya olmasın, dozun azaltılması veya doz aralarının uzatılması uygun olabilir.

Kolşisin toksisitesi

Klaritromisin ve kolşisin birlikte kullanıldığında, özellikle yaşlılarda olmak üzere ve bazılan böbrek yetmezliği olan hastalarda ortaya çıkan kolşisin toksisitesi bildirimleri bulunmaktadır. Bu hastalann bazılannda ölümler bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Çapraz rezistans

Klaritromisin ile linkomisin ve klindamisinde olduğu gibi diğer makrolid antibiyotiklerle çapraz rezistans olasılığı da düşünülmelidir.

Oral Hipoglisemik Ajanlar/İnsülin

Klaritromisinin ve oral hipoglisemik ajanlann ve/veya insülinin eşzamanlı kullanımı, önemli ölçüde hipoglisemiye neden olabilir. Nateglinid, pioglitazon, repaglinid ve rosiglitazon gibi belirli hipoglisemik ilaçlarla eşzamanlı olarak kullanıldığında, klaritromisin CYP3A enziminin inhibisyonuna ve sonuç olarak da hipoglisemiye neden olabilir. Bu gibi durumlarda glikoz seviyesinin dikkatle izlenmesi tavsiye edilir.

Oral Antikoagülanlar

Klaritromisin varfarin ile birlikte uygulandığında, ciddi bir hemoraji riski ve INR, protrombin zamanında önemli artış riski vardır. Hastalar eşzamanlı olarak klaritromisin ve antikoagülan kullanırken, INR ve protrombin zamanları sık sık kontrol edilmelidir.

HMG-CoA Redüktaz İnhibitörleri

Klaritromisinin lovastatin ya da simvastatin ile eşzamanlı kullanımı kon trendi kedi r (bkz. bölüm
4.3. Kontrendikasyonlar). Diğer makrolidlerde olduğu gibi, klaritromisin için de HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin konsantrasyonunda artış bildirilmiştir. Bu ilaçları eşzamanlı alan hastalarda nadir olarak rabdomiyoliz bildirilmiştir. Hastalar miyopati işaretleri ve belirtileri açısından izlenmelidir.
Klaritromisinle eşzamanlı olarak atorvastatin ya da rosuvastatin alan hastalarda da nadir olarak rabdomiyoliz bildirilmiştir. Atorvastatin ve rosuvastatin, klaritromisinle birlikte kullanıldığında mümkün olan en düşük dozlarda uygulanmalıdır. Statin doz ayarlaması ya da CYP3A metabolizmasına bağımlı olmayan statinlerin (örn. fluvastatin ya da pravastatin) kullanımı değerlendirilmelidir.
Bu tıbbi ürün şeker ihtiva eder. Nadir kalıtımsal früktoz intoleransı, glikoz-galaktoz malabsorpsiyon veya sükraz-izomaltaz yetmezliği problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamalan gerekir.
Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (39 mg)'dan daha az potasyum ihtiva eder; yani bu dozda, potasyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmez.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aşağıda yer alan ilaçların kullanımı ciddi ilaç etkileşimleri dolayısıyla kontrendikedir.

Sisaprid ve pimozid ile birlikte kullamm:

Klaritromisin sisaprid ile birlikte uygulandığında, sisaprid seviyeleri yükselebilir. Bu durum özellikle kalp hastalarında QT aralığı genişlemesi ile ventriküler taşikardi, ventriküler fıbrilasyon ve Torsades de Pointes dahil kardiyak aritmilerle sonuçlanabilir. Klaritromisin pimozid ile birlikte kullanıldığında da benzer etkiler ortaya çıkabilir (bkz. bölüm 4.3. Kontrendikasyonlan).

Torsades de Pointes:

Makrolidler, terfenadin ile uygulandıklarında, terfenadin seviyeleri yükselebilir ve terfenadin metabolizması etkilenebilir. Bu etkilenme sonucu kalp hastalarında QT aralığı genişlemesi, ventriküler taşikardi, ventriküler fıbrilasyon ve Torsades de Pointes dahil kardiyak aritmiler gelişebilir (bkz. bölüm 4.3. Kontrendikasyonlan). On dört sağlıklı gönüllüde yapılan bir çalışmada klaritromisin tablet ve terfenadinin birlikte uygulanması, terfenadinin asit metabolitinin serum düzeyinde 2-3 kat artışlarla ve QT aralığında klinik açıdan saptanabilir bir etkiye yo! açmayan uzamayla sonuçlanmıştır.

Ergotamin/dihidroergotamin:

Pazarlama sonrası raporlarda klaritromisinin ergotamin veya dihidroergotaminin eş zamanlı uygulanmasının kol ve bacaklarda ve merkezi sinir sistemi dahil diğer dokularda vazospazm ve iskemiyle karakterize akut ergot toksisitesiyle ilişkili olduğuna işaret edilmektedir. Klaritromisin ve bu tıbbi ürünlerin eş zamanlı verilmesi kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).
Aşağıdaki ilaçlar dolaşımdaki klaritromisin konsantrasyonları üzerinde bilinen veya şüpheli etki gösterir; klaritromisin doz ayarlaması veya alternatif tedaviye geçiş gerekli olabilir,

Efavirenz, nevirapin, rifampisin, rifabutin ve rifapentin:

Sitokrom P450 metabolizma sisteminin kuvvetli uyaranları, örneğin efavirenz, nevirapin, rifampisin, rifabutin ve rifapentin klaritromisinin metabolizmasmı hızlandırabilir ve böylece mikrobiyolojik olarak aktif olan 14(R)-hidroksi-klaritromisini (14-OH-klaritromisin) arttırarak klaritromisinin plazma seviyelerini düşürür. Klaritromisin ve 14-OH-klaritromisinin mikrobiyolojik aktiviteleri farklı bakteriler için farklılık gösterir. Klaritromisin ile birlikte enzim uyaranlarının verilmesiyle amaçlanan terapötik aktivite bozulabilir.

Flukonazol:%33

ve % 18 olarak ölçülmüştür. Flukonazol ile eş zamanlı verilmesinden aktif metabolit 14-OH-klaritromisinin sabit durum konsantrasyonlan anlamlı derecede etkilenmemiştir. Klaritromisin için doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur.

Ritonavir:%77CLCRCLCR%75

azaltılmalıdır. Günde 1 g'dan daha yüksek klaritromisin dozlan ritonavir ile uygulanmamalıdır.

Klaritromisinin Diğer ilaclar Üzerindeki EtkileriAntiaritmikler

Klaritromisin ile kinidin veya disopiramid ile birlikte kullanımıyla oluşan Torsades de Pointes bildiren pazarlama sonrası raporları vardır. Hastalann, bu ilaçlar ile birlikte klaritromisin verilmesi sırasında QTc uzaması açısından elektrokardiyografi ile izlenmesi gereklidir. Bu ilaçlann serum düzeyleri klaritromisin tedavisi sırasında izlenmelidir.

CYP3A-kavnakh Etkileşimler

CYP3A'yı inhibe ettiği bilinen klaritromisin ile öncelikli olarak CYP3A tarafından metabolize edilen bir ilacın birlikte verilmesi, bu ilaçlann konsantrasyonlannda hem terapötik ve hem de advers etkilerin artışına veya uzamasına yol açabilecek artışlara neden olabilir. CYP3A enzim substratları olarak bilinen, özellikle eğer CYP3A substratı dar güvenlik sınınna sahipse (örneğin karbamezapin) ve/veya substrat bu enzim tarafından geniş çaplı olarak metabolize ediliyorsa, diğer ilaç tedavileri alan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Eğer mümkünse, CYP3A tarafından öncelikli olarak metabolize edilen ilaçların serum konsantrasyonları klaritromisin alan hastalarda yakından izlenmeli ve doz ayarlaması düşünülmelidir.
Aşağıdaki ilaçların veya ilaç sınıflarının aynı CYP3A izozimi tarafından metabolize edildiği bilinmekte veya bundan kuşkulanı İm aktadır: Aiprazolam, astemizol, karbamazepin, silostazol, bromokriptin, sisaprid, siklosporin, disopiramid, ergot alkaloidleri, lovastatin, metilprednizoion, midazolam, omeprazol, oral antikoagülanlar (örn. varfarin), pimozid, kinidin, rifabutin, sildenafıl, simvastatin, takrolimus, alfentanil, terfenadin, triazolam ve vinblastin. Sitokrom P450 sistemi içindeki başka izozimier yoluyla benzer mekanizmalarla etkileşen ilaçlar heksobarbital, fenitoin, teofılin ve valproatı içerir. Teofılin veya karbamazepinin klaritromisinle birlikte uygulanması, ilaçların kan seviyelerinde orta derecede ama istatistiksel olarak anlamlı (p <0.05) bir artışa neden olur.
Teofılin kullanan hastalarda klaritromisin kullanımı, teofilinin serum konsantrasyonlannda artış ile ilgili olabilir. Yüksek doz teofılin kullanan ya da tedavi öncesi teofılin konsantrasyonu üst terapötik sahada bulunan hastalarda serum teofılin konsantrasyonlarının gözlenmesi düşünülmelidir.

Omeprazol:

Sağlıklı erişkin kişilere klaritromisin (500 mg/8 saatte bir) omeprazol (40 mg/gün) ile kombine edilerek verilmiştir. Omeprazolün sabit durum plazma konsantrasyonları (Cmax, AUCo-24 ve tj/2 sırası ile %30,

%89

ve %34) klaritromi s inin eş zamanlı verilmesi ile yükselmiştir. Omeprazolün tek başına verildiği durumda ortalama 24 saatlik gastrik pH 5,2 olarak bulunurken klaritromisin ile eş zamanlı verilmesinde ise 5,7 olarak tespit edilmiştir.

Sildenani, tadalafil ve vardenafil:

Fosfodiesteraz inhibitörlerin herbiri, en azından kısmi olarak, CYP3A ile metabolize edilmektedir ve CYP3A klaritromisinin eş zamanlı verilmesi ile inhibe edilebilir. Klaritromisinin sildenafıl, tadalafil veya vardenafıl ile birlikte verilmesi artmış fosfodiesteraz inhibitör maruziyetine yol açabilir. Sildenafll, tadalafil ve vardenafİl ile birlikte klaritromisin verildiği zaman bu ilaçlann dozlannın azaltılması düşünülmelidir,

Tolterodin:

Tolterodin'in öncelikli metabolizma yolu sitokrom P450'nin 2D6 izoformu (CYP2D6) aracılığı iledir. Fakat, CYP2D6'sı bulunmayan bir alt grup topluluk için tespit edilmiş olan metabolizma yolu CYP3A aracılığı iledir. Bu topluluk alt grubunda CYP3A'nın inhibisyonu anlamlı derecede yüksek serum tolterodin konsantrasyonlarına yol açar. Tolterodin dozajındaki bir düşüş CYP3A inhibitörleri, örneğin CYP2D6'yı zayıf metabolize eden toplulukta klaritromisin kullanımı, varlığında gerekli olabilir.

Triazolobenzodiazepinler (örne^n, aiprazolam. midazolam. triazolam)

Midazolam klaritromisin tablet (500 mg/günde 2 kez) ile birlikte verildiğinde, midazolamın AUC değeri intravenöz uygulamadan sonra 2,7 kat ve oral verilmesinden sonra ise 7 kat artmıştır. Oral midazolam ile klaritromisinin eş zamanlı olarak verilmesinden kaçınılmalıdır. Eğer klaritromisin ile birlikte intravenöz midazolam veriliyorsa, hasta doz ayarlaması için yakından izlenmelidir. Aynı önlemler CYP3A tarafından metabolize edilen diğer benzodiazepinler için de uygulanmalıdır. Eliminasyon için CYP3A'ya bağımlı olmayan benzodiazepinler (temazepam, nitrazepam, lorazepam) için klaritromisin ile klinik olarak önemli etkileşim söz konusu değildir. Pazarlama sonrası klaritromisin ve triazolamın eş zamanlı kullanımında ilaç etkileşimleri ve merkezi sinir sistemi (MSS) etkileri (örneğin uykululuk hali ve konfüzyon) bildirilmiştir. Hastaların artmış MSS farmakolojik etkileri açısından izlenmeleri önerilmektedir.
Kolşisin: Kolşisin hem CYP3A'nın hem de dışarıya-akış taşıyıcısı olan P-glikoprotein'in (Pgp) bir substratıdır. Klaritromisin ve diğer makrolidlerin CYP3A ve Pgp'yi inhibe ettikleri bilinmektedir. Klaritromisin ve kolşisin birlikte uygulan diki annda Pgp ve/veya CYP3A'nm klaritromisin tarafından inhibisyonu, kolşisine maruziyette artışa öncülük edebilir. Hastalar kolşisin toksisitesinin klinik semptomları yönüyle izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri).

Digoksin:{ejflux transporter)

olan P-glikoprotein (Pgp) için bir substrat olduğu düşünülmektedir. Ki aritromi sinin Pgp'yi inhibe ettiği bilinmektedir. Klaritromisin ile digoksin birlikte verildikleri zaman Pgp'nin klaritromisin tarafından inhibe edilmesi digoksin maruziyetinde artışa yol açar. Klaritromisin ile eş zamanlı olarak digoksin alan hastalarda artmış serum digoksin konsantrasyonları pazarlama sonrası gözlem çalışmalarında bildirilmiştir. Bazı hastalarda potansiyel fatal aritmileri de kapsayan digoksin toksisitesi ile uyumlu klinik bulgular gözlenmiştir. Hastalar digoksin ve kİ aritromi sini birlikte kullanırlarken serum digoksin konsantrasyonları dikkatli izlenmelidir.

Zidovudin:

Klaritromisin tablet ve zidovudinin HIV ile enfekte erişkin hastalarda eşzamanlı olarak kullanımı zidovudinin kararlı durum konsantrasyonlarında azalmayla sonuçlanabilir. Bugüne kadar Klaritromisin Pediyatrik Süspansiyon ile birlikte zidovudin veya dideoksinozin alan HIV ile enfekte pediyatrik hastalarda bu etkileşim görülmemiştir.

Çift-yönlü ilaç Etkileşimleri Atazanavir

Klaritromisin ve atazanavirin her ikisi de CYP3A'nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açtığı yönünde kanıt mevcuttur. Klaritromisinin (500 mg/günde 2 kez) atazanavir (400 mg/günde 1 kez) ile birlikte verilmesi klaritromisine maruziyette 2 kat artışa ve 14-OH-klaritromisin maruziyetinde %70 azalmaya ve atazanavirin AUC değerinde

%28%50%75

azaltılmalıdır. 1000 mg'dan yüksek günlük dozlarda klaritromisin proteaz inhibitörleri ile birlikte verilmemelidir.

İtrakonazol

Klaritromisin ve itrakonazolün her ikisi de CYP3A'mn substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açar. Klaritromisin itrakonazolün plazma seviyelerini yükseltebilirken itrakonazol klaritromisinin plazma seviyelerini yükseltebilir.
İtrakonazol ve kİ aritromi sini eş zamanlı olarak alan hastalar artmış veya uzamış farmakolojik etki belirtileri açısından yakından izlenmelidir.

Sakuinavir

Klaritromisin ve sakuinavirin her ikisi de CYP3A'nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açtıkları yönünde delil vardır.
Klaritromisin (500 mg/günde 2 kez) ve sakuinavir (yumuşak jel kapsüller, 1200 mg/günde 3 kez) eş zamanlı olarak 12 sağlıklı gönüllüye verilmiştir. Sakuinavirin ortalama sabit durum eğri altındaki alan (AUC) ve minimum konsantrasyonu (Cmm) tek başına sakuinavir alımına göre %177 ve % 187 olarak saptanmıştır. Klaritromisin AUC ve Cmax değerleri tek başma klaritromisin alımına göre yaklaşık

%40İlaç Etkileşimleri).

Verapamil

Eşzamanlı olarak klaritromisin ve verapamil alan hastalarda hipotansiyon, bradiaritmi ve laktik asidoz gözlemlenmiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye:

Gebelik kategorisi C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Klaritromisinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Gebelik dönemi:

KLAMAXİN oral süspansiyon gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi:

Klaritromisin anne sütüne geçer. Bu nedenle emziren annelerde önerilmemektedir.

Üreme yeteneği / Fertilite:

Fertilite ve üreme çalışmalannda, 150-160 mg/kg/günlük dozlar erkek ve dişi sıçanların, estrus siklusunda, fertilitede, doğumda ve yavruların sayı ve yaşamasında hiçbir advers etkiye sebep olmamıştır (bkz. bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlilik çalışmaları).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Klaritromisinin araç ve makina kullanımı üzerine herhangi bir etkisi bulunmamaktadır.

4.8. İstenmeyen Etkiler

Klaritromisin oral süspansiyonun emniyet profili 250 mg tablet ile yetişkinlerde görülene benzerdir. Tablo l'de klaritromisin alan hastalardaki klinik çalışmalarda bildirilmiş olan advers olaylar gösterilmiştir. Advers olaylar vücut sistemleri ve frekanslar (yaygın >I/IOO, <I/IO) olarak gösterilmiştir.
Tablo 1
Klinik çalışmalarda rapor edilen istenmeyen etkiler

Sistem Organ Smıfı

Sinir sistemi bozukluklan


Diyare


Kusma
Abdominal ağrı (kann ağrısı)
Dispepsi
Bulantı

Laboratuvar incelemeleri Yaygın

Pazarlama Sonrası Gözlemler

Klaritromisin birçok farklı formülasyonlar halinde kullanıma sunulmuştur. Tablo 2'de klaritromisin süspansiyon da dahil olmak üzere tüm formülasyonların advers olaylannm bir derlemesi sunulmuştur. Bu reaksiyonlar büyüklük ölçeği belli olmayan topluluklardan gönüllü olarak bildirildiği için her zaman güvenilir olarak frekanslarını tahmin etmek veya ilaç maruziyetine bağlı nedensellik ilişkisi kurmak mümkün değildir. Klaritromisin için hasta maruziyeti 1 milyar hasta tedavi gününden daha fazla olarak tahmin edilmektedir.

	Tablo 2
Pazarlama sonrası gözlemlerden elde edilen istenmeyen etkiler
Sistem Organ Sımfı	İstenmeyen Etkiler
Enfestasyonlar ve enfeksiyonlar	Oral kandidiyazis
Kan ve lenf sistemi bozuklukları	Lökopeni Trombositopeni
Bağışıklık sistemi bozuklukları	Alerjik reaksiyonlar Anafılaksi
Metabolizma ve beslenme bozukluklan'	Hipoglisemi
Psikiyatrik bozukluklar	Psikotik bozukluk Halüsinasyonlar Yönelim bozukluğu Konfüzyon Depersonalizasyon Depresyon Anksiyete Uykusuzluk Kötü rüyalar
Sinir sistemi bozukluklan	Konvülsiyon Baş dönmesi Tad alma duyusunun kaybı Koku alma duyusunun kaybı Dysgeusia (Dizgözi) Parosmi

Kulak ve labirent (iç kulak) bozuklukları	işitme kaybı Vertigo Kulak çınlaması
Kardiyak bozukluklar"^	Torsades de pointes Elektrokardiyogram QT uzaması Ventriküler taşikardi
Gastrointestinal bozukluklar	Akut pankreatit Glosit Stomatit Dil renginde değişim Diş renginde bozulma
Hepatobiliyer bozukluklar"*	Hepatik bozukluk Hepatit Kolestatik hepatit Kolestatik sanlık Sarılıkla seyreden hepatoselüler Hepatik disfonksiyon (karaciğer fonksiyon bozukluğu)
Cilt ve sübkütan doku bozukluklan	Stevens - Johnson Sendromu Toksik epidermal nekroliz Ürtiker Deri döküntüleri Eozinofıl ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS)
Kas-iskelet ve bağ doku	Miyalji
bozuklukları	Rabdomiyoliz"^
Böbrek ve üriner bozukluklar	Interstisyel nefrit
incelemeler	Serum kreatinin artışlan Karaciğer enzimlerinde artış

' Bazıları eşzamanlı olarak oral hipoglisemik ajanlar ya da insülin kullanan hastalarda olmak üzere, nadiren hipoglisemi vakaları bildirilmiştir.
^ Diğer makrolidlerle olduğu gibi, klaritromisin ile nadiren QT aralığı genişlemesi, ventriküler taşikardi ve “Torsades de Pointes” gelişebilir.
^ Çok nadir durumlarda, fatal sonuçlanan karaciğer yetmezliği bildirilmiştir ve genellikle altta yatan ciddi hastalıklarla ve/veya aynı anda kullanılan ilaçlarla ilgilidir.

*

Bazı rabdomiyoliz raporlarında, klaritromisin statinlerle, fıbratlarla, kolşisinle ya da allopurinolle eşzamanlı olarak uygulanmıştır.

Bağışıklık Sistemi Bozulmuş Pediyatrik Hastalar

: Mikobakteriyel enfeksiyonlar için uzun süre klaritromisinin yüksek dozları ile tedavi edilen AIDS hastaları veya bağışıklık sistemi bozuk diğer hastalarda, olasılıkla klaritromisin uygulamasıyla alakalı advers etkileri altta yatan HIV hastalığının veya seyir eden hastalığın belirtilerinden ayırt etmek genellikle zordur.
Klaritromisin ve kolşisin birlikte kullanıldığında, özellikle yaşlılarda olmak üzere ve bazılan böbrek yetmezliği olan hastalarda ortaya çıkan kolşisin toksisitesi bildirimleri vardır. Bu hastaların bazılarında ölümler bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
Sınırlı sayıda pediyatrik AIDS hastası mikobakteriyel enfeksiyonlar için Klaritromisin Oral Süspansiyonla tedavi edilmiştir. Hastanın mevcut durumuyla ilgili olanlar hariç en sık bildirilen advers olaylar kulak çınlaması, sağırlık, kusma, bulantı, abdominal ağn, purpurik döküntü, pankreatit ve amilaz artışıdır. Bu hastalar için laboratuvar değerleri, belirli bir test için ciddi anormal düzeylerin (aşırı yüksek veya aşırı düşük sınırda olanlar) dışındaki değerlerin analiziyle değerlendirilmiştir. Bu kriterlere dayanarak <15 mg/kg/gün dozunda klaritromisin alan bir pediyatrik AIDS hastasında ciddi derecede anormal (yükselmiş) total bilirubin bildirilmiştir; 15 ila <25 mg/kg/gün klaritromisin alan hastalardan bir tanesinde ciddi anormallikte SGPT, BUN ve trombosit sayısında ciddi azalma bildirilmiştir. Bu laboratuvar parametrelerine yönelik ciddi ölçüde anormal bu değerlerin hiçbiri en yüksek dozda (<25 mg/kg/gün) alan hastalarda bildirilmemiştir.

Laboratuvar Bulgularında Değişiklikler:

Klinik açıdan önemli olabilecek laboratuvar bulgulanndaki değişimler şunlardır:

Karaciğer:

Yükselmiş SGPT (ALT) <%l, SGOT (AST) <%1, GGT <%1, alkalen fosfataz <% 1, LDH <% 1 ve total bilirubin <% 1,

Hematoloji:%l.

Böbrek:%4

ve yüksek serum kreatinini <%1.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Aşırı miktarlarda klaritromisin aliminin, gastrointestinal (mide - barsak ile ilgili) semptomlan vermesi beklenebilir. Bipolar bozukluk öyküsü olan bir hastada 8 g klaritromisin almış ve mental durumda değişmeler, paranoid davranışlar, hipokalemi ve hipoksemi görülmüştür. Aşın doza eşlik eden advers reaksiyonlar, absorbe edilmemiş ilacın uygun eliminasyonu ve destekleyici tedavi ile kontrol altına alınmalıdır. Diğer makrolidlerle olduğu gibi, klaritromisinin serum seviyeleri hemodiyaliz veya peritoneal diyalizden etkilenmez.
s. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik Özellikler

Farmakoterapötik grup; Sistemik kullanılan antibiyotikler - Makrolidler ATC kodu: J01FA09
Klaritromisin bir semi-sentetik makrolid antibiyotiktir. Kimyasal adı 6-0 metileritromisin A'dır.
Klaritromisin antibakteriyel etkisini, duyarlı bakterilerin 50S ribozomal alt ünitelerine bağlanma yoluyla protein sentezini baskılayarak gösterir.
14-OH klaritromisin metaboliti klinik açıdan anlamlı antimikrobiyal aktivitesi sayesinde

Haemophilus infiuenzae'ya

karşı ana bileşiğe nazaran 2 kat daha etkilidir.

Mikrobiyolojisi:

Klaritromisin, duyarlı bakterinin 50S ribozom alt ünitelerine bağlanarak antibakteriyel etkisini gösterir ve protein sentezini inhibe eder.
Klaritromisinin standart bakteri suşlarına ve klinik izolatlara karşı mükemmel

in vitro

aktivite göstermiştir. Geniş bir aerop ve anaerop gram pozitif ve gram negatif organizma yelpazesine karşı yüksek bir potansa sahiptir. Klaritromisinin minimum inhibitör konsantrasyonları (MIC) genellikle eritromisin MlC'larmdan bir log2 dilüsyonu kadar daha güçlüdür.

in vitroLegionella pneumophila, Mycopiasma pneumoniaeHelicobacter (Campyiobacter) pylori'yeİn vitroin vivoİn vitroEnterobacieriaceae, Pseudomonas

türleri ve laktozu fermente etmeyen diğer gram negatif basillerin klaritromisine duyarlı olmadığım göstermektedir.
14-OH klaritromisin metaboliti klinik açıdan anlamlı antimikrobiyal aktivitesi sayesinde

Haemophilus influenzae'ya

karşı ana bileşiğe nazaran 2 kat daha etkilidir.
Klaritromisinin bölüm 4.1. Terapötik endikasyonlar ve bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli bölümünde tanımlandığı gibi aşağıdaki mikroorganizmaların çoğu suşuna karşı

in vitro

olarak ve klinik enfeksiyonlarda etkili olduğu gösterilmiştir:

Gram pozitif aeroblar:Staphylococcus aureus, Sireptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes

Gram negatif aeroblar:Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila

Diğer aeroblar:Mycopiasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR)

Mikobakteriler:Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium foriuitum, Mycobacterium avium kompleksi (MAC): Mycobacterium avium ve Mycobacterium intracellulare

Beta laktamaz üretiminin klaritromisin aktivitesi üzerinde bir etkisi yoktur.

NOT:

Metisiline dirençli ve oksasiline dirençli stafılokokların çoğu suşlan klaritromisine dirençlidir.

Helicobacter:Helicobacterpylori

Tedaviden önce yapılan kültürlerde, 104 hastada

H. pyloriin vitroama bunların klinik anlamlılı&ı bilinmemektedir.

Klaritromisin, aşağıdaki mikroorganizmaların çoğu suşuna karşı

in vitro

olarak etkili olduğu gösterilmekle beraber klaritromisinin bu mikroorganizmaların neden olduğu klinik enfeksiyonların tedavisindeki güvenliği ve etkililiği yeterli ve iyi kontrollü klinik çalışmalarda belirlenmiş değildir;

Gram pozitif aeroblar;Streptococcus agalactiae, Streptococci (Grup C.F.G), Viridans grubu streptococci.

Gram negatif aeroblar;Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.

Gram pozitif anaeroblar;Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.

Gram negatif anaeroblar;Bacteroides melaninogenicus.

Spiroketler:Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.

Kampilobakterler:CampyIobacter jejuni.

Klaritromisinin başlıca metaboliti, mikrobiyolojik aktiviteye sahip bir metabolit olan 14-OH-klarilromisindir. Bu metabolit, iki katı daha aktif olduğu

H, influenzaeH. influenzaein vitroin vivo

olarak aditif veya sineıjik etki yapmaktadır.

Duvarlılık Testleri

Zon çaplannın ölçüldüğü kantitatif yöntemler antibiyotik duyarlılığının en hassas tahminlerini vermektedir. Önerilen bir işlemde duyarlılık testi için 15 mcg klaritromisin emdirilmiş diskler kullanılmaktadır; bu disk testindeki inhibisyon zon çapları ile klaritromisinin MIC değerleri aralannda korelasyon vardır. MIC buyyon veya agar dilüsyon yöntemiyle belirlenmektedir.
Bu prosedürle, laboratuvardan gelen bir rapordaki "duyarlı" ifadesi, enfeksiyon etkeni olan organizmanın tedaviye yanıt verebileceğini göstermektedir. Rapordaki "dirençli" ifadesi, enfeksiyon etkeni olan organizmanın tedaviye yanıt vermeyebileceğini göstermektedir. Rapordaki "ara duyarlılık" ifadesi ilacın terapötik etkisinin belirsiz olabileceğini veya yüksek dozlar kullanıldığında organizmanın duyarlı olabileceğini göstermektedir. (Bu son ifade aynı zamanda orta derecede duyarlı olarak da belirtilebilir).
Duyarlı, dirençli ve ara duyarlılık için mutlak sınırlarla ilgili olarak ülkeye veya bölgeye özgü bilgilere başvurunuz.

5.2. Farmakokinetik Özellikler

Emilim:

İlk farmakokinetik veriler klaritromisin tablet formülasyonlarından elde edilmiştir. Bu veriler ilacın gastrointestinal (mide - barsak) kanaldan hızlı absorbe edildiğini ve klaritromisin 250 mg tabletin mutlak biyoyarari an iminin yaklaşık %50 olduğunu göstermektedir. Absorpsiyonun başlaması ve antimikrobiyal olarak aktif metabolit 14-OH-klaritromisin oluşması yemeklerle hafifçe gecikir ama biyoyararlanım derecesi ilacın tok kamına verilmesinden etkilenmez. Bu nedenle klaritromisin aç ya da tok kamına alınabilir.
Erişkin bireylerdeki tek dozluk bir çalışmada pediyatrik formülasyonun genel biyoyararlanımınm tabletinkine eşit veya ondan az miktarda daha yüksek olduğu bulunmuştur (her birinde dozaj 250 mg). Tabletle olduğu gibi, pediyatrik formülasyonun yemekle verilmesi absorpsiyonun başlamasında hafif bir gecikmeye yol açar ama klaritromisinin genel biyoyararlanımını etkilemez. Karşılaştı mı alı klaritromisin Cmax, AUC ve değerleri (tokluk halinde) pediyatrik formülasyon için sırasıyla 0.95 mcg/ml, 6.5 mcg saat/ml ve 3.7 saat ve 250 mg tablet için (açlık halinde) sırasıyla 1.10 mcg/ml, 6.3 mcg saat/ml ve 3.3 saat olmuştur.

Dağılım:

İn vitro

çalışmalar klaritromisinin insan plazmasında proteine bağlanma oranı, klinikte önem taşıyan konsantrasyonlar olan 0.45 ile 4.5 mcg/ml arasında ortalama %70 civarındadır.
Klaritromisin ve metaboliti 14-OH klaritromisin vücut dokularına ve sıvılanna kolayca dağılır. Serebrospinal sıvı penetrasyonu ile ilgili bilgi mevcut değildir. Doku konsantrasyonları serum konsantrasyonlarından daha yüksektir. Klaritromisin, büyük ölçüde karaciğerde metabolize edilir ve safra aracılığında feçesle atılır. Önemli miktarda üriner yolla (idrarla) da atılır. Klaritromisinin böbrek klerensi doz miktarından bağımsız olup, normal glomerüler filtrasyon hızına yaklaşır. Doku ve serum konsantrasyonlarından örnekler aşağıda sunulmuştur:

	KONSANTRASYON
(12 saatte bir 250 mg sonrası)
Doku Tipi	Doku (mcg/g)	Serum (mcg/ml)
Bademcik	1.6	0.8
Akciğer	8.8	1.7

Bivotransformasvon:

Oral antibiyotik tedavisi gereken pediyatrik hastalarda, klaritromisin aynı süspansiyon formülasyonunun kullanıldığı erişkin bireylerde daha önce alınan sonuçlarla uyumlu bir famnakokinetik profille birlikte iyi bir biyoyararlanım göstermiştir. Sonuçlar, çocuklarda hızlı ve yaygın bir ilaç absorpsiyonu olduğunu göstermektedir. Absorpsiyonun başlamasındaki hafif bir gecikme dışında yiyeceklerin, ilacın biyoyararlanımı veya farmakokinetik profilleri üzerinde anlamlı bir etkisi yok gibi görünmektedir. Tedavinin beşinci gününde dokuzuncu dozdan sonra ana ilaç ve aktif metaboliti 14-OH klaritromisin için elde edilen farmakokinetik parametreler sırasıyla şöyledir: Cmaks 4.60 mcg/ml ve 1.64 mcg/ml; EAA 15.7 mcg saat/ml ve 6.69 mcg saat/ml. T^aks 2.8 saat ve 2.7 saat; eliminasyon yarı ömrü 2.2 ve 4.3 saat.

Eliminasvon:

12 saatte bir verilen 250 mg oral dozun ortalama %20'si idrarda değişmemiş klaritromisin olarak atılır. 12 saatte bir verilen 500 mg dozdan sonra değişmemiş ana ilacın idrarla atılımı ortalama %30'dur. Ancak, klaritromisinin böbrek klerensi doz büyüklüğünden göreceli olarak bağımsızdır ve normal glomerüler filtrasyon hızı civanndadır. İdrarda bulunan majör metabolit 14-OH-klaritromisin, 12 saatte bir uygulanan 250 mg veya 500 mg dozlarında, ilave bir %10 ila % 15'lik miktardan sorumludur.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Klaritromisin doğrusal olmayan bir farmakokinetiğe sahiptir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer Yetmezliği:

Karaciğer fonksiyonu bozuk olan olgularda klaritromisinin kararlı durum konsantrasyonları, normal bireylerden farklı değildir; ancak, karaciğer yetmezliği olanlarda 14-OH-klaritromisin konsantrasyonlan daha düşüktür. 14-OH-klaritromisin oluşumundaki azalma, karaciğer yetmezliği olan olgularda sağlıklı bireylerle karşılaştırıldığmda klaritromisinin böbrek klerensindeki bir artışla en azından kısmen dengelenmektedir.

Böbrek Yetmezliği:

Klaritromisinin farmakokinetiği, çoklu 500 mg oral dozlar alan, böbrek fonksiyonu bozulmuş olgularda da değişiklik gösterir. Böbrek yetmezliği olanlarda klaritromisin ve 14-OH-metabolitinin plazma düzeyleri, yan ömrü, Cmaks ve Cmin değerleri normal bireylere göre daha yüksektir ve EAA daha büyüktür. Bu parametreler arasındaki farkın derecesi, böbrek yetmezliğinin derecesi ile orantılıdır; böbrek yetmezliği ne kadar şiddetli ise fark o derecede anlamlıdır (bkz. bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).

Yaslılarda:

Yapılan çalışmalar sonucunda, klaritromisinle ilgili etkilerin bireyin yaşı değil böbrek fonksiyonuyla ilişkili olduğuna karar verilmiştir.

Pedivatrik hastalarda:

Oral antibiyotik tedavi gerektiren pediyatrik hastalarda klaritromisin; yetişkinlerde elde edilen farmakokinetik profile paralel biyoyararlılık vermiştir. Sonuçlar, çocuklarda hızlı ve yoğun bir ilaç absorpsiyonu göstermiş, gıda alımı absorpsiyonu biraz geciktirse de, biyoyararlılık ve farmakokinetik profili etkilememiştir. 5 günlük bir tedavinin son gününde dokuzuncu dozdan sonra ana ilaç ve aktif metaboliti için elde edilen farmakokinetik parametreler sırasıyla şöyledir; Cmaks 4,60 mcg/ml ve 1,64 mcg/ml; EAA 15,7 mcg saat/ml ve 6,69 mcg saat/ml; T„,aks 2,8 saat ve 2,7 saat; eliminasyon yan ömrü 2,2 saat ve 4,3 saat.
Yapılan bir başka çalışmada, otitis media'lı hastaların orta kulak sıvısına klaritromisin penetrasyonu ile ilgili bilgiler edinilmiştir. 5'inci dozun (doz günde 2 defa 7.5 mg/ kg'dır) alınmasından yaklaşık 2.5 saat sonra, klaritromisinin orta kulaktaki ortalama konsantrasyonu 2.53 mcg/sıvı, 14-OH metabolitininki 1.27 mcg/g sıvı'dır. Ana ilaç ve 14-OH metabolitinin konsantrasyonlan serumdaki konsantrasyonlarının genellikle 2 katıdır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut, subkronik ve kronik toksisite:

Oral olarak klaritromisin uygulanan fare, sıçan, köpek ve/veya maymunlarda çalışmalar yapılmıştır. Uygulama süresi, 6 birbirine takip eden ay süresince tek bir oral dozdan tekrarlanan günlük dozlara kadar uzanmıştır. Akut fare ve sıçan çalışmalannda, 5 g/kg vücut ağırlığındaki tek bir gavajı takiben, 1 sıçan ölmüş, ölen fare olmamıştır. Dolayısıyla, medyan letal doz 5 g/kg'dan (uygulama için en yüksek fizibl doz) daha büyüktür.
14 gün süreyle 100 mg/kg/gün dozunda veya 1 ay süreyle 35 mg/kg/gün dozunda klaritromisine maruz kalan primatlarda klaritromisine atfolunacak hiç bir advers etki görülmedi. Benzer şekilde 1 ay süreyle 75 mg/kg/gün dozuna; 3 ay süreyle 35 mg/kg/gün dozuna veya 6 ay süreyle 8 mg/kg/gün dozuna manız kalan sıçanlarda da hiç bir advers etki görülmedi. 50 mg/kg/gün dozunu 14 gün, 10 mg/kg/gün dozunu 1 ve 3 ay ve 4 mg/kg/gün dozunu 6 ay, advers etki görülmeksizin tolere eden köpekler, klaritromisine daha hassastılar.
Yukarıda bahsedilen bu klinik çalışmalarda, toksik dozlarda beliren önemli klinik belirtiler; kusma, zayıflık, gıda tüketiminde düşüş ile kilo almada düşüş, salivasyon, dehidrasyon ve hiperaktiviteyi içerir. 400 mg/kg/gün dozu uygulanan 10 maymundan ikisi 8'inci tedavi günü ölmüştür; 28 gün boyunca 400 mg/kg/gün klaritromisin uygulanan bazı yaşayan maymunlarda, bazı izole durumlarda san renkli feçes görülmüştür.
Bütün türlerdeki toksik dozlarda, primer hedef organı karaciğerdi. Bütün türlerde hepatotoksisite gelişimi, alkalin fosfataz, alanin ve aspartat amino transferaz, gamma-glutamil transferaz ve/veya laktik dehidrogenazm serum konsantrasyonlarındaki erken artışlarıyla, tespit edilebilirdi. İlacın kesilmesi, bu spesifik parametrelerin konsantrasyonlarının normale dönüşü ile sonuçlandı.
Çeşitli çalışmalarda daha az etkilenen organlar, mide, timus ile diğer lenf dokuları ve böbreklerdi. Terapötik dozlara yakın dozları takiben, konjonktival enfeksiyon ve göz yaşı akması sadece köpeklerde görüldü. 400 mg/kg/gün'lük yoğun dozda, bazı köpekler ve maymunlarda, komeal donukluk ve/veya ödem görüldü.

Fertilite> Üreme ve Teratojenite

: Fertilite ve üreme çalışmalarında, 150-160 mg/kg/günlük dozlar erkek ve dişi sıçanlann, estrus siklusunda, fertilitede, doğumda ve yavruların sayı ve yaşamasında hiçbir advers etkiye sebep olmamıştır.
Wistar (po) ve Spraque-Daw^İey (po ve IV) sıçanlarında iki teratojenite çalışması. Yeni Zelanda tavşanlannda bir çalışma ve sinomolog maymunlarda bir çalışma, klaritromisinden kaynaklanan bir teratojenite göstermemiştir. Sadece, benzer dozlarda ve benzer koşullarda Sprague-Dawley sıçanlarda yapılan ilave bir çalışmada, istatiksel olarak önemsiz ensidansta (yaklaşık

%6)

kardiyovasküler anomaliler oluşmuştur. Bu anomaliler, koloni içindeki genetik değişimlerin spontan ifadesine bağlı görünmektedir. Sıçanlarda yapılan iki çalışmada, insanlarda kullanılan günlük klinik dozun üst limitinin (500 mg BID) 70 katı doz uygulanmasını takiben değişken insidansta (%3'den %30'a) konjenital damak yanğı görülmüştür; günlük klinik dozun 35 katı uygulandığında bu anomalinin görülmemesi, matemal ve fetal toksisite olduğunu, ama teratojenite olmadığını ifade eder.
Klaritromisin günlük insan dozunun (500 mg BID) üst limitinin yaklaşık 10 katı uygulandığında, gebeliğin 20'inci gününden itibaren maymunlarda embriyonik kayıba (düşüğe) sebep olmuştur. Bu etki, ilacın çok çok yüksek dozlardaki matemal toksisitesine bağlanmıştır. Maksimum günlük dozun yaklaşık 2.5 - 5 katı uygulanan gebe maymunlardaki ek bir çalışmada, fetusa herhangi bir zarar gelmemiştir.
1000 mg/kg/gün (maksimum insan günlük klinik dozunun yaklaşık 70 katı) dozunun uygunlandığı farelerdeki dominant letal test, mutajenik aktivite açısından açıkça negatiftir ve 80 gün boyunca günde kg başına 500 mg'a kadar doz (maksimum günlük insan klinik dozunun yaklaşık 35 katı) uygulanan sıçanlardaki segment 1 çalışmasında, klaritromisinin bu çok yüksek dozlanna böylesine uzun-süre maruz kalmaktan dolayı erkek fertilitesinde fonksiyonel bir bozukluğa rastlanmadı.

Mutaienite

: Klaritromisinin mutajenik potansiyelini değerlendirmek için hem aktivite edilmemiş hem de sıçan-karaciğer-mikrozom aktivite edilmiş test sistemleri (Ames Testi) kullanılarak çalışmalar yapılmıştır. Bu çalışmalann sonucunda, 25 mcg/petri'lik veya daha az ilaç konsan tasyonlannda hiç bir mutajenik potansiyel deliline rastlanmadı. 50 mcg'lık konsantrasyonda ilaç test edilen bütün suşlar için toksiktir.
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı Maddelerin Listesi

Toz şeker (ince)
Silikon dioksit AL-lfT Ksantan gum Tutti frutti aroması Potasyum sorbat Sitrik asit aniıidrus Titanyum dioksit Maltodekstrin

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizlik bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altmdaki oda sıcaklığında ve iyi kapatılmış şişesinde muhafaza edilir.
Süspansiyon hazırlandıktan sonra 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında 14 gün saklanabilir.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

i

i

KLAMAX1N Oral Süspansiyon 250 mg/5 ml:

2500 mg klaritromisin içeren granül şeklinde 50 |
ml'lik şişede, 3500 mg klaritromisin içeren granül şeklinde 70 ml'lik şişede veya 5000 mg klaritromisin içeren granül şeklinde 100 ml'lik şişede, 6 ml'lik kendinden kapaklı, dereceli, plastik şırınga ve 1.25, 2.5 ve 5 mİ'ye ölçeklendırilmiş plastik kaşık ile beraber piyasaya sunulmuştur. Hazırlanması bölümünde belirtilen 26 ml çözücü saf su 50 ml şişeye, 37 ml çözücü saf su 70 ml şişeye ve 52 ml çözücü saf su 100 ml şişeye uygun şekilde ilave edildiğinde her üç hacim içinde 5 mİ'de 250 mg klaritromisin içerir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklan Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

i.E. Ulagay İlaç Sanayii Türk A.Ş.
Davutpaşa Cad. No: 12 (34010)
Topkapı - İSTANBUL Tel.: (212)467 1111 Fax: (212) 467 12 12

8. RUHSAT NUMARASI

247/79

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ:

İlk ruhsat tarihi; 25.01.2013 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ: