Bonviva Roche 3 Mg/3 Ml Enjeksiyonluk Çözelti Içe... Kısa Ürün Bilgisi

Kas İskelet Sistemi » Kemik » Kemik İlaçları » Bisfosfonatlar » İbandronik Asit

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

BONVIVA ROCHE 3 mg/3 ml enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır şırınga

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİ

Her bir kullanıma hazır şırınga 3 ml'lik çözelti içinde 3 mg ibandronik aside eşdeğer miktarda 3.375 mg ibandronik asit, monosodyum tuzu, monohidrat içerir.
Sodyum klorür: 28,267 mg Sodyum asetat: 0,671 mg
Yardımcı maddeler için, bkz. bölüm 6.1.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır şırınga

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

BONVIVA kırık riski yüksek postmenapozal kadınlarda kırıkların önlenmesi için osteoporoz tedavisinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama yöntemiPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi

Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde;
Tavsiye edilen doz her üç ayda bir 15-30 saniyelik intravenöz enjeksiyon şeklinde uygulanan 3 mg'dır.
Hastalar destekleyici kalsiyum ve D vitamini almalıdırlar.
Bir dozun atlanması durumunda uygun olan ilk durumda enjeksiyon uygulanmalıdır. Daha sonraki enjeksiyonlar, son enjeksiyon gününden itibaren 3'er ay arayla olacakşekilde programlanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Karaciğer yetmezliği:

Doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2.).

Böbrek yetmezliği:

Serum kreatinini <200 gmol/l (2.3 mg/dl)'ye eşit ya da daha az olan veya kreatinin klerensi (ölçülen veya tahmin edilen) 30 ml/dk'ya eşit ya da daha fazla olan hastalardadoz ayarlaması gerekli değildir.
Serum kreatinini >200 |imol/l (2.3 mg/dl)'den fazla olan veya kreatinin klerensi (ölçülen veya tahmin edilen) 30 ml/dk'dan az olan hastalarda yapılan çalışmalardan eldeedilen klinik verinin sınırlı olmasından dolayı 3 ayda bir 3 mg intravenöz enjeksiyonşeklinde verilen BONVIVA kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm 5.2.).

Pediyatrik popülasyon:

18 yaşın altındaki hastalarda BONVIVA'nın güvenlik ve etkililiği araştırılmamıştır.

Geriyatrik polülasyon:

Doz ayarlaması gerekli değildir.

4.3 Kontrendikasyonlar

- BONVIVA ibandronata veya ilacın içerdiği yardımcı maddelerden herhangi birinekarşı aşırı duyarlılık gösteren hastalarda kontrendikedir.
- 3 ayda bir 3 mg intravenöz enjeksiyon şeklinde verilen BONVIVA tedavi edilmeyenhipokalsemisi bulunan hastalarda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Bifosfonat ile tedavi edilen hastalarda atipik bölgelerde (subtrokanterik ve femur şaft) kırıklar görülebilir. Bu kırıklar genellikle travma olmaksızın ya da minimal travma ilegelişmektedir. Bifosfonat kullanan ve uyluk ya da kasık ağrısı ile başvuran hastalaratipik kırık şüphesi ile değerlendirilmelidir. Bu hastalarda bireysel risk/yarar analizinegöre bifosfonat tedavisinin kesilmesi gündeme gelebilir.
Diğer intravenöz uygulanan bisfosfonatlar gibi BONVIVA da serum kalsiyum değerlerinde geçiçi düşüşlere neden olabilir.
Hipokalsemi ve diğer kemik ve mineral metabolizma rahatsızlıkları BONVIVA enjeksiyon tedavisine başlamadan önce etkili şekilde tedavi edilmelidir. Bütün hastalariçin yeterli miktarda kalsiyum ve D vitamini alımı önemlidir. Hastalar destekleyicikalsiyum ve D vitamini almalıdırlar.
Serum kreatini 200 >^mol/l (2.3 mg/dl)'den fazla olan veya kreatinin klerensi (ölçülen veya tahmin edilen) 30 ml/dk'dan az olan hastalarda, yapılan çalışmalardan elde edilenklinik verinin sınırlı olmasından dolayı 3 ayda bir 3 mg intravenöz enjeksiyon şeklindeverilen BONVIVA kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm 5.2.).
Tedavi sırasında, böbrek üzerine potansiyel yan etkiye sahip ilaç tedavisi görenler veya hastalığı bulunanlar tıbbi açıdan düzenli olarak kontrol edilmelidir.

Doku hasarınaneden olabileceği için BONVIVA kullanıma hazır şırıngayı intra-arteriyal veyaparavenöz uygulamamaya özel dikkat gösterilmelidir.

Bisfosfonatlarla tedavi edilen hastalarda çene osteonekrozu vakaları rapor edilmiştir. Bu vakalar çoğunlukla dental tedavi gören kanser hastalarında görülmekle birlikte, bazılarıda postmenopozal osteoporoz hastalarında ve diğer vakalarda görülmüştür. Kanserteşhisi, birlikte sürdürülen tedaviler (örn. kemoterapi, radyoterapi, kortikosteroidler) vebirlikte görülen hastalıklar (örn. anemi, koagülopati, enfeksiyon, önceden var olandental rahatsızlık) çene osteonekrozu için bilinen risk faktörleridir. Vakaların büyükçoğunluğu intravenöz bisfosfonatlarla tedavi gören hastalarda raporlanmıştır ancakbazıları oral tedavi gören hastalarda da görülmüştür.
Bisfosfonat tedavisi sırasında çene osteonekrozu gelişen hastalarda, dental ameliyat durumu kötüleştirebilir. Dental prosedürlere ihtiyaç duyan hastalarda bisfosfonattedavisinin kesilmesinin çene osteonekrozu riskini azalttığına dair veribulunmamaktadır. Tedaviyi sürdüren hekim, her hasta için yarar/risk değerlendirmesiniyaparak tedavi planına karar vermelidir.
Kalp yetmezliği riski bulunan hastalarda aşırı hidrasyondan kaçınılmalıdır.
İntravenöz ibandronik asit ile tedavi edilen hastalarda, ölümcül olabilen vakaları da içeren anafilaktik reaksiyon/şok vakaları rapor edilmiştir.
BONVIVA intravenöz olarak uygulanacağı zaman uygun tıbbi destek ve gözlem koşullarının hazır bulundurulması gerekmektedir. Eğer anafilaktik veya diğer şiddetlihipersensitivite reaksiyonları meydana gelirse, infüzyon hemen kesilmeli ve uyguntedavi başlatılmalıdır.
Bu tıbbi ürün her 3 ml'lik çözelti içinde 28,267 mg sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için gözönünde bulundurulmalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

İlaç-İlaç Etkileşmeleri
İbandronat insan hepatik P450 izoenzimlerini inhibe etmediğinden ve sıçanlarda hepatik sitokrom P450 sistemini uyarmadığı görüldüğünden klinik olarak anlamlı ilaçetkileşimleri olası görünmemektedir. Ayrıca, plazma proteinlerine bağlanması terapötikkonsantrasyonlarda düşüktür ve bu nedenle diğer ilaçlarla yer değiştirmesi beklenmez.İbandronat yalnızca renal atılıma uğrar ve herhangi bir biyotransformasyondan geçmez.Atılım yolu, diğer bazı ilaçların atılımında yer aldığı bilinen asidik ya da bazik transportsistemlerini içermemektedir.
Postmenopozal kadınlarda yapılan farmakokinetik etkileşim çalışmaları tamoksifen ya da hormon replasman tedavisi (östrojen) ile etkileşim potansiyelinin olmadığınıkanıtlamıştır.
Multipl miyeloma hastalarında intravenöz ibandronat melfalan/prednisolon ile birlikte uygulandığında etkileşim görülmemiştir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C
Emniyeti ve etkililiği gösterilmediğinden gebelerde kullanılmamalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ve doğum kontrolü (kontrasepsiyon) uygulayanlarda ilacın kullanımı yönünden bir öneri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

3 aylık doz rejimine özel çalışmalar yapılmamıştır. BONVIVA'nın gebe kadınlardakullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. İnsanlara yönelik potansiyel riskbilinmemektedir. BONVIVA gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik veya fetal gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir. Günlükintravenöz doz rejimiyle tedavi edilen sıçanlarda ve tavşanlarda ibandronik asidin direktbir fetal toksik veya teratojenik etkisi olduğu yönünde bir kanıt yoktur. Vücut ağırlığıartışı sıçanlarda 1. jenerasyon yavrularda azalmıştır. Emniyeti ve etkililiğigösterilmediğinden gebelerde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

0.08 mg/kg/gün i.v. ibandronat ile tedavi edilen emziren sıçanlarda, anne sütündeki en yüksek ibandronat konsantrasyonu 8.1 ng/mL'dir ve i.v. uygulamadan sonraki ilk 2 saatiçinde görülmüştür. 24 saat sonra, süt ve plazmadaki konsantrasyon benzerdir ve 2 saatsonra ölçülen konsantrasyonun yaklaşık %5'i kadardır.
BONVIVA'nın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.
Emziren kadınlarda kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Üreme toksisite çalışmalarında ibandronik asidin sıçanlardaki vucüt ağırlığı artışının azalması dışında diğer advers etkileri, bir sınıf olarak bisfosfonatlarda gözlenenlerdir.Bunlar implantasyon bölgelerinin sayısındaki düşüş, doğal doğumun engellenmesi(distosi) ve visseral varyasyonlardaki artıştır (renal pelvis üreter sendromu).

4.7 Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkiler

BONVIVA'nın araç ve makine kullanımı üzerine etkisi ile ilgili yapılmış herhangi bir çalışma bulunmamaktadır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

BONVIVA'nın güvenlilik profili, yapılan kontrollü klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilmiştir. En sık bildirilen advers reaksiyonlar artralji vegrip benzeri semptomlardır. Bu semptomlar tipik olarak ilk dozla ilişkili olup, genelliklekısa süreli, hafif veya orta şiddettedir ve tedavinin devam etmesiyle kendiliğindeniyileşir.

Tablo 1'de advers reaksiyonlar belirtilmiştir.

BONVIVA 2.5 mg'nin güvenilirliği 4 plasebo kontrollü klinik çalışmada tedavi edilen 1251 hastada değerlendirilmiştir; bu hastaların %73'ü pivotal üç-yıllık tedaviçalışmasından (MF 4411) gelmektedir. Günlük BONVIVA 2.5 mg'nin genelgüvenilirlik profili tüm bu çalışmalarda plasebo ile benzer olmuştur. Bir advers ilaçreaksiyonu, yani çalışma ilacı ile olası veya muhtemel ilişki içindeki advers olayyaşayan hastaların oranı pivotal tedavi çalışmasında (MF 4411) BONVIVA için %19.8ve plasebo için %17.9 olmuştur.
Osteoporozlu postmenopozal kadınlarda yapılan iki yıllık pivotal çalışmada (BM16550) her üç ayda bir 3 mg intravenöz BONVIVA enjeksiyonu ile günlük 2.5 mg oralBONVIVA'nın genel güvenliliklerinin benzer olduğu gösterilmiştir. Advers etki görülenhastaların oranı her üç ayda bir 3 mg BONVIVA enjeksiyonu için bir yıl ve iki yıl sonrasırasıyla % 26 ile % 28.6 iken, günlük 2,5 mg oral BONVIVA için sırasıyla % 20.4 ile% 22.6 olmuştur. Advers ilaç reaksiyonlarının çoğunluğu şiddet açısından hafif ile ortaşiddette olmuştur. Çoğu vakada tedavinin kesilmesine gerek olmamıştır.
Tablo 1: Bir yıllık tedaviden sonra faz III osteoporoz çalışmasında (BM16550) ve faz III kırığa karşı çalışmada (MF 4411, üç yıllık çalışma) araştırmacının muhtemelen veyaolasılıkla çalışma ilacı ile bağlantılı olduğunu düşündüğü yaygın görülen advers ilaçreaksiyonları (>1/100, <1/10).

Advers reaksiyonlar MedDRA sistem organ sınıfına ve sıklığa göre listelenmektedir. Aşağıdaki sıklık kategorileri kullanılmıştır: çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila<1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çokseyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Hersıklık grubunda advers reaksiyonlar azalan şiddete göre sunulmaktadır.
Sistem Organ Sınıfı	Yaygın	Yaygın olmayan	Seyrek	Çok seyrek
Immün sistem hastalıkları			Aşırı duyarlılık reaksiyonu	Anaflaktik reaksiyon/şok
Sinir sistemi hastalıkları	Baş ağrısı
Göz hastalıkları			Göz A* inflamasyonu'
Vasküler hastalıklar		Flebit/tromboflebit
Gastrointestinal hastalıklar	Özofajit, Gastrit, Gastroözofajiyal reflü, Dispepsi,Diyare, Abdominal ağrı, Bulantı
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Kaşıntı		Anjiyoödem, yüz ödemi,ürtiker
Kas-iskelet bozuklukları,bağ doku vekemikhastalıkları	Artralji, miyalji, kas iskeletağrıları, sırtağrısı	Kemik ağrısı	Atipik subtrokanterik ve diafizealfemoralkırıklar'	Çene kemiği osteonekrozu*'

Genel	Grip benzeri	Enjeksiyon
bozukluklar ve	semptomlar,	yerinde
uygulama	yorgunluk	reaksiyonlar,
bölgesine ilişkin hastalıklar		asteni

*Daha fazla bilgi için alt kısımlara bakınız. jPazarlama sonrası deneyimlerde belirlenmiştir.

Belli advers reaksiyonların tanımı

Grip benzeri semptomlar

Grip benzeri hastalık, akut faz reaksiyonu veya kas ağrısı, eklem ağrısı, ateş, titreme, yorgunluk, bulantı, iştah kaybı veya kemik ağrısı gibi belirtiler olarak rapor olaylarıiçerir.

Çene kemiği osteonekrozu

Bifosfonatlar ile tedavi edilen hastalarda çene kemiği osteonekrozu bildirilmiştir. Raporların çoğunluğu kanser hastalarına aittir, ancak benzer olaylar osteoporoz tedavisigören hastalarda da bildirilmiştir. Çene osteonekrozu genellikle diş çekimi ve / veyalokal enfeksiyon (osteomiyelit dahil) ile ilişkilidir. Kanser tanısı, kemoterapi,radyoterapi, kortikosteroidler ve kötü ağız hijyeni de risk faktörleri olarak kabul edilir.

Göz bozuklukları

İbandronik asit dahil bifosfonatlarla tedavi sırasında üveit, episklerit, sklerit gibi oküler enflamasyon vakaları bildirilmiştir. Bazı vakalarda bisfosfonat kullanımısonlandırılmadan bu olaylar düzelmemiştir.

Anaflaktik reaksiyon/şok

İntravenöz ibandronik asit ile tedavi edilen hastalarda ölümcül olaylar dahil olmak üzere anaflaktik reaksiyon/şok vakaları bildirilmiştir.
Astım alevlenmesini içeren alerjik reaksiyonlar rapor edilmiştir.

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

BONVIVA ile tedavide doz aşımı ile ilgili özel bir bilgi bulunmamaktadır.
Bu bileşik sınıfı hakkındaki bilgiler doğrultusunda intravenöz doz aşımı hipokalsemi, hipofosfatemi ve hipomagnezemi ile sonuçlanabilir. Kalsiyum, fosfor ve magnezyumserum değerlerinde klinik olarak düşüşler olduğunda, sırasıyla intravenöz kalsiyumglukonat, potasyum veya sodyum fosfat ve magnezyum sülfat uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik Özellikleri

Farmakoterapötik grubu: Bisfosfonatlar, ATC kodu: M05BA06
Farmakodinamik etkiler
İbandronatın farmakodinamik etkisi, kemik yıkımının inhibisyonudur. Deneysel in vivo çalışmalarda, ibandronat, gonadal fonksiyonun durmasından, retinoidler, tümor ya datümör kaynaklı ürünlerden kaynaklanan kemik erimesini engellemiştir. Genç (hızlıbüyüyen) sıçanlarda da endojen erimesi veya rezorpsiyonu inhibe edilmiştir, bu datedavi edilmeyen hayvanlara kıyasla artan normal kemik kütlesiyle sonuçlanmıştır.Hayvan modelleri, ibandronatın osteoklastik etkinliğin son derecede güçlü bir inhibitörüolduğunu doğrulamaktadır. Gelişmekte olan sıçanlarda, osteoporoz tedavisiningerektirdiği dozun 5.000 katı olan dozlarda bile mineralizasyon bozulmamıştır.İbandronatın yüksek potensi ve terapötik alanı doz ayarlamalarında daha esnek olabilmeyeve nispeten düşük dozlarda ve uzun ilaçsız dönemleri olan aralıklı tedavi uygulanmasınaimkan sağlamaktadır.
Sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda günlük ve aralıklı (uzamış dozsuz aralıklarla) uzun dönem ilaç uygulaması, toksik seviyeler dahil olmak üzere farmakolojik olarakplanlanmış dozlardan daha yüksek dozlarda bile, normal kalitede ve/veya mekanik gücüartmış yeni kemik oluşumuna neden olmuştur. İnsanlarda günlük ve 9-10 haftaya varandozsuz aralıklarla oral ibandronik asit uygulamasının her ikisinde de, BONVIVA'nınkırık azaltıcı etkilik gösterdiği, klinik çalışma (MF 4411) ile doğrulanmıştır.Postmenopozal kadınlarda hem günlük hem de aralıklı (üç ay başına 9-10 haftalıkilaçsız bir dönemi olan) oral ve intravenöz BONVIVA dozları, kemik erimesi idrarbiyokimyasal göstergelerinin doza bağımlı olarak azaltılmasına sebep olmuştur.BONVIVA intravenöz enjeksiyon serum tip I kollajenin çapraz bağlı C telopeptidi(CTX) seviyelerini tedaviye başladıktan 3-7 gün sonra ve osteokalsin seviyelerini 3 ayiçinde düşürür.
Tedavinin kesilmesinin ardından, postmenopozal osteoporozla ilişkili olarak, tedavi öncesi patolojik yüksek kemik yıkımı oranlarına dönüş olmuştur.
Günlük BONVIVA 2.5 mg ve her üç ayda bir, 1 mg'a kadar aralıklı dozlarda i.v. uygulamada postmenopozal kadınlarda iki ve üç yıllık tedaviden sonra yapılan kemikbiyopsilerinin histolojik analizleri, kemiklerin normal kalitede olduğunu göstermiştir vemineralizasyon bozukluğu belirtisi bulunmamıştır.
Etki Mekanizması
İbandronat bisfosfonatların nitrojen içeren grubuna ait olan çok güçlü bir bisfosfonattır, kemik dokuları üzerinde seçici olarak etki eder ve kemik oluşumunu direkt olaraketkilemeden özel olarak osteoklast etkinliğini inhibe eder. Osteoklast aktivitesi azalırkenkemik oluşumu etkilenmez. İbandronatın kemik dokusu üzerindeki seçici etkisi, bubileşiğin kemiğin mineral matriksini gösteren hidroksiapatit için olan yüksek afinitesinedayanmaktadır.
İbandronat kemik oluşumu üzerinde doğrudan bir etkisi olmaksızın kemik yıkımını azaltır. Postmenopozal kadınlarda, artmış kemik döngüsünü premenopozal seviyeleredüşürür ve kemik kütlesinde progresif bir net kazanç sağlar.
Günlük veya aralıklı ibandronat uygulaması, serum ve üriner kemik döngüsü biyokimyasal gösterge seviyelerinde azalma, artmış kemik mineral yoğunluğu (KMY;BMD: Bone mineral density) ve kırık insidansında düşme ile kendini gösteren azalmışkemik yıkımı ile sonuçlanır.
Klinik etkililik ve güvenlilik Postmenopozal osteoporoz tedavisiGünlük BONVIVA 2.5 mg
İlk üç-yıllık, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü, kırık çalışmasında (MF 4411) yeni radyografik morfometrik ve klinik vertebral kırık insidansında, istatistiksel olarakanlamlı, tıbbi olarak da uygun bir düşüş ortaya konmuştur. Bu çalışmada, BONVIVAoral olarak günlük 2.5 mg ve deneysel bir rejim olarak aralıklı 20 mg (her 3 aylık siklüsboyunca 12 doz boyunca her iki günde bir 20 mg, 9-10 haftalık ilaçsız bir dönemi olan)dozunda değerlendirilmiştir. BONVIVA sabah günün ilk yiyecek veya içeceğinden 60dakika önce alınmıştır (doz sonrası perhiz periyodu). Çalışmada 55 ila 80 yaşlarıarasında, en az 5 yıldır postmenopozal dönemdeki, KMY lomber omurgada en az birvertebrada (Lı - L₄) menopoz öncesi ortalamanın (T - skoru) 2 ila 5 SD (standart sapma)altında olan ve bir ila dört yaygın vertebral kırığı olan 2946 kadında (etkinlik için 2928hasta uygundur) uygulanmıştır. Bütün hastalar günde 500 mg kalsiyum ve 400 IU Dvitamini almıştır.
Günlük uygulanan BONVIVA, test edilen her iki tedavi rejiminde de, yeni vertebral kırıkların sıklığında istatistiksel olarak anlamlı ve tıbbi olarak uygun bir azalmagöstermiştir. Günlük 2.5 mg'lık rejim, çalışmanın üç yıllık süresi boyunca yeniradyografik vertebral kırıkların oluşumunu %62 oranında düşürmüştür. Klinik vertebralkırıkların sıklığı da %49 oranında azaltılmıştır. Vertebral kırıkların üzerindeki güçlüetkisi vertebral uzunluk kaybında plaseboya kıyasla istatistiksel olarak dikkate değer birazalmayla kendini göstermiştir.
Kırık oluşumunu engelleyici etkisi çalışma boyunca tutarlı kalmıştır. Etkinin zamanla zayıflamasına dair bir belirti görülmemiştir.
İbandronat için klinik kırık çalışması vertebra dışı kırıklardaki kırık etkinliğini ortaya koyacak şekilde tasarlanmamasına rağmen, vertebral kırıklarda olduğu gibi, yüksek kırıkriski bulunan (femoral boyun KMY T-skoru <-3.0 SD) yüksek-risk alt gruplarındavertebra dışı kırıklarda da göreceli olarak benzer oranda (%69) risk azalmasıgözlenmiştir. Klinik çalışma verileriyle, yüksek risk alt gruplarında vertebra dışıkırıklardaki etkinliğinin, diğer bisfosfonatlarla tutarlı olduğu gözlenmiştir.
Günlük dozun plaseboya kıyasla üç yıllık lomber omurga KMY artışı %5.3'tür. Baz çizgisine kıyasla bu artış %6.5'tir.
Kemik döngüsünün biyokimyasal işaretleri (üriner CTX ve serum osteokalsin gibi) premenopozal düzeylere düşüş göstermiş ve 3-6 aylık bir dönem içinde maksimumdüşüşe ulaşmıştır. Kemik döngüsünün biyokimyasal işaretlerinin sırasıyla %50 ve %78oranlarındaki klinik olarak anlamlı düşüşü BONVIVA 2.5 mg ve aralıklı 20 mg iletedaviye başlanmasından bir ay sonra görülmüştür. Kemik döngüsünün biyokimyasalişaretlerindeki düşüş tedaviye başladıktan 7 gün sonra belirgin olmuştur.
BONVIVA 3 ayda bir 3 mg enjeksiyon
Kemik mineral yoğunluğu (KMY)
Osteoporozlu (başlangıçtaki lomber omurga KMY T-skoru -2.5 SD'nin altında) menopoz sonrası kadınlarla yapılan 2 yıllık, randomize, çift kör, çok merkezli bireşdeğerlilik çalışmasında (BM16550) 3 ayda bir uygulanan BONVIVA 3 mg intravenözenjeksiyonun en az günlük uygulanan oral BONVIVA 2.5 mg kadar etkili olduğugösterilmiştir. Bütün hastalar günde 400 IU vitamin D ve 500 mg kalsiyum takviyesialmıştır. Bu durum, hem bir yıllık sonlanım noktasında yapılan birincil analizde, hem deiki yıllık sonlanım noktasında yapılan doğrulayıcı analizde ispatlanmıştır (Tablo 3).Çalışma BM16550'den elde edilen verilere ilişkin bir yıllık dönüm noktasında yapılanbirincil analiz ile 2 yıllık sonlanım noktasında yapılan doğrulayıcı analiz, lomberomurgadaki KMY'de, total kalçada, femoral boyunda ve trokanterde meydana gelenortalama artışlar açısından, 3 ayda bir enjeksiyon yoluyla uygulanan 3 mg doz rejimi ilegünlük oral 2.5 mg doz rejiminin eşdeğer olduğunu göstermiştir (Tablo 3).Table 3:Çalışma BM16550'de bir yıllık (primer analiz) ve iki yıllık (uygun protokolpopülasyonu) tedaviden sonra başlangıca göre lomber omurga, total kalça, femoralboyun and trokanterde ortalama bağıl değişiklik

	Bir yıllık çalışma BM 16550 verileri		İki yıllık çalışma BM 16550 verileri
Başlangıca göre ortalama bağıldeğişiklik%[95% CI]	Günlük BONVIVA2.5 mg(N=377)	Üç ayda bir BONVIVA 3 mgenjeksiyon(N=365)	Günlük BONVIVA2.5 mg (N=334)	Üç ayda bir BONVIVA 3 mgenjeksiyon(N=334)
Lomber omurga L2-L4 KMY	3.8 [3.4, 4.2]	4.8 [4.5, 5.2]	4.8 [4.3, 5.4]	6.3 [5.7, 6.8]
Total kalça KMY	1.8 [1.5, 2.1]	2.4 [2.0, 2.7]	2.2 [1.8, 2.6]	3.1 [2.6, 3.6]
Femoral boyun KMY	1.6 [1.2, 2.0]	2.3 [1.9, 2.7]	2.2 [1.8, 2.7]	2.8 [2.3, 3.3]
Trokanter KMY	3.0 [2.6, 3.4]	3.8 [3.2, 4.4]	3.5 [3.0, 4.0]	4.9 [4.1, 5.7]

Bununla birlikte, bir yılda, p<0.001, ve iki yılda, p<0.001, yapılan prospektif planlı analizde, lomber omurga KMY'sindeki artışlar açısından, 3 ayda bir uygulananBONVIVA 3 mg enjeksiyonunun, günlük uygulanan oral BONVIVA 2.5 mg'den üstünolduğu kanıtlanmıştır.
Lomber omurga KMY'si için, 1 yıllık tedavi sonunda KMY, 3 ayda bir 3 mg enjeksiyon uygulanan hastaların %92.1'inde, günlük olarak oral yoldan 2.5 mg alan hastaların ise%84.9'unda artmış veya aynı kalmıştır (yani tedaviye cevap vermişlerdir) (p=0.002). 2yıllık tedavi sonunda, 3 mg enjeksiyon uygulanan hastaların %92.8'i ve 2.5 mg oraltedavi gören hastaların %84.7'sinde lomber omurga KMY'si artmış veya aynı kalmıştır(p=0.001).Total kalça KMY'si için, bir yılda her 3 ayda bir 3 mg enjeksiyon uygulananhastaların %82.3'ü, günlük olarak oral yoldan 2.5 mg alan hastaların ise %75.1'itedaviye cevap verendir. 2 yıllık tedavi sonunda, 3 mg enjeksiyon uygulanan hastaların%85.6'sında, 2.5 mg oral tedavi gören hastaların ise %77.0'ında total kalça KMY'siartmış veya aynı kalmıştır (p=0.004).Hem lomber omurgada hem de total kalçada biryılda KMY'si artan veya aynı kalan hastaların oranı 3 ayda bir 3 mg enjeksiyon kolunda%76.2 ve günlük olarak oral yoldan 2.5 mg kolunda %67.2'dir (p=0.007). İki yılda, 3ayda bir 3 mg enjeksiyon kolundaki ve günlük 2.5 mg kolundaki hastaların sırasıyla%80.1'i ve %68.8'i bu kriteri karşılamıştır (p=0.001).
Kemik döngüsü biyokimyasal göstergeleri
Ölçülen tüm zaman noktalarında, serum CTX seviyelerinde klinik olarak anlamlı azalmalar gözlemlenmiştir. 12 ayda başlangıçtan itibaren görülen ortalama bağıldeğişmeler, 3 ayda bir 3 mg intravenöz enjeksiyon rejimi için -%58.6, oral 2.5 mg dozrejimi için -%62.6'dır. Ayrıca, 3 ayda bir 3 mg enjeksiyon uygulanan hastaların%64.8'i, günlük olarak oral yoldan 5.5 mg alan hastaların ise %64.9'u tedaviye cevapveren (başlangıçtan itibaren >%50 azalma olarak tanımlanmaktadır) olarak tanınmıştır.Serum CTX azalması 2 yılı aşkın bir süre boyunca sürmüş ve her iki tedavi grubundahastaların yarısından fazlası cevap veren olarak tanımlanmıştır.Çalışma BM 16550'ninsonuçlarına dayanılarak, 3 ayda bir uygulanan BONVIVA 3 mg intravenözenjeksiyonun, kırılmaları önlemede en az günlük olarak oral yoldan uygulananBONVIVA 2.5 mg kadar etkin olması beklenmektedir.

5.2 Farmakokinetik özellikleriGenel özellikler

İbandronatın etki yeri kemikte olduğu için, farmakolojik etkileri direkt olarak gerçek plazma konsantrasyonlarıyla ilişkili değildir. Bu hayvanlarda ve insanlarda yapılançeşitli çalışmalarla gösterilmiştir; bu çalışmalarda uygulanan toplam doz aynı olmakşartıyla, günlük rejim veya birkaç haftalık ilaçsız bir dönemin yer aldığı (sıçanlarda enaz 6 hafta, köpeklerde en az 11 hafta, maymunlarda en az 30 gün ve insanlarda en az 9.5hafta) aralıklı rejimden sonra ibandronat etkinliğinin eşdeğer olduğu gösterilmiştir.İbandronatın plazma konsantrasyonları, 0.5 mg ila 6 mg arası yapılan intravenözuygulama sonucu, doza bağlı olarak artar.

Emilim:

Geçerli değildir.

Dağılım:

İlk sistemik maruziyetten sonra ibandronat hızla kemiğe bağlanır ya da idrarla atılır. İnsanlarda dağılım hacmi en az 90 L'dir ve kemiğe ulaşan doz miktarı dolaşıma girendozun %40-50'si olarak hesaplanmıştır. İnsan plazmasında protein bağlanması terapötikkonsantrasyonlarda yaklaşık %85 olarak belirlenmiştir ve bu nedenle ilaç-ilaç etkileşimpotansiyeli düşüktür.

Biyotransformasyon:

Hayvanlarda veya insanlarda ibandronatın metabolize olduğuna dair bir bulgu yoktur. İbandronat insan P450 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 3A4 izozimlerini in vitroolarak inhibe etmez.

Eliminasyon:

İntravenöz uygulamayı takiben ibandronatın emilen kısmı kemik absorpsiyonu ile dolaşımdan uzaklaştırılır (%40-50) ve geri kalanı böbrekler tarafından değişmedenelimine edilir.
Yarılanma ömrü aralığı doz ve analiz duyarlılığına bağlıdır ancak eliminasyon yarılanma ömrü genellikle 10-72 saat aralığındadır. Erken plazma düzeyleri intravenözveya oral uygulamanın 3 saat ardından hızla pik değerlerin %10'una düşmektedir.İbandronatın total klerensi 84-160 mL/dk aralığındaki ortalama değerlerle düşüktür.Renal klerens (sağlıklı postmenopozal kadınlarda yaklaşık 60 mL/dk), total klerensin%50-60'ına denk gelir ve kreatinin klerensiyle ilgilidir. Görünen total ve renal klerensarasındaki farkın kemik tarafından tutulumu yansıttığı kabul edilmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:

İbandronik asidin farmakokinetiği kadınlarda ve erkeklerde benzerdir.

Irk:

İbandronatın mevcut klinik bulgularında Asyalı ile Kafkas etnik gruplar arası fark olduğunda dair bir kanıt yoktur. Afrika kökenli hastalar ile ilgili çok az veribulunmaktadır.

Böbrek yetmezliği:

Farklı derecelerde böbrek yetmezliği olan hastalarda ibandronatın renal klerensi, kreatinin klerensi ile doğrusal olarak ilişkilidir.
Hafif ya da orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (kreatinin klerensi 30 mL/dk'ya eşit ya da daha yüksek).
Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 30 mL/dk'dan az) 0.5 mg intravenöz uygulamadan sonra total, renal ve non-renal klerensler sırasıyla %67, %77 ve%50 oranında düşmüştür ancak tolere edilebilirlikte maruziyetin artmasıyla ilişkili birazalma olmamıştır.
Sınırlı klinik deneyime bağlı olarak, BONVIVA ciddi böbrek yetmezliğinde önerilmez.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda ibandronatın farmakokinetiği ile ilgili veri yoktur. İbandronatın klerensinde karaciğerin özel bir rolü yoktur ancak renal atılım ve kemiktetutulum yoluyla temizlenir. Bu nedenle karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozayarlaması gerekli değildir. Buna ilaveten terapötik konsantrasyonlarda ibandronikasidin proteine bağlanma oranı %85 olduğu için, ağır karaciğer yetmezliğinde görülenhipoproteinemi, serbest plazma konsantrasyonlarında klinik olarak anlamlı bir artışa yolaçmaz.

Geriyatrik popülasyon:

İbandronatın metabolize olmadığı bilindiğinden, yaşlı hastalarla genç hastalar arasında ibandronat eliminasyonundaki tek farklılığın renal fonksiyonlarda yaşa bağlıdeğişiklikler nedeniyle olması beklenmektedir (bkz. bölüm 5.2.). Yaşa bağlı olarak dozayarlaması gerekli değildir.

Pediyatrik popülasyon:5.3 Klinik öncesi güvenililik verileri

Hayvanlarda toksik etkiler yalnızca maksimum insan maruziyetinin yeterince üzerinde olduğu kabul edilen maruziyette gözlenmiş olup, klinik kullanım için çok az anlam ifadeetmektedir.
Karsinojenik ve genotoksik potansiyele ait belirtiler gözlenmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum klorür Glasiyal asetik asitSodyum asetatEnjeksiyonluk su

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklama yönelik özel tedbirler

30°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

BONVIVA 3 mg/3 ml enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır şırınga, 1 adet

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

BONVIVA enjeksiyonu tek kullanım içindir. Yalnızca partikül içermeyen, berrak çözelti içeren şırıngalar kullanılmalıdır.
Intravenöz kullanım konusunda özel dikkat gösterilmelidir.
BONVIVA intravenöz infüzyon yoluyla uygulanacaksa, yalnızca izotonik salin veya %5 dekstroz solüsyonu ile uygulanmalıdır.
Kullanılmayan enjeksiyonluk çözelti, şırınga ve iğne lokal gereksinimlere uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Roche Müstahzarları Sanayi Anonim Şirketi,
Eski Büyükdere Caddesi, No:13 Güney Plaza 34398 Maslak/İstanbulTel: (0212) 366 9000Faks: (0212) 285 2200

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

24.06.2008 - 124/98

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 24.06.2008 - 124/98 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

13