Bonviva Roche 150 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Kas İskelet Sistemi » Kemik » Kemik İlaçları » Bisfosfonatlar » İbandronik Asit

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

BONVIVA ROCHE 150 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Bir film kaplı tablet 150 mg ibandronik aside eşdeğer miktarda ibandronik asit, monosodyum tuzu, monohidrat içerir.

Yardımcı maddeler:

162.75 mg laktoz monohidrat içerir.
Yardımcı maddeler için bkz. bölüm 6.1.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet
Beyaz ile kırık beyaz arası renkte, oblong şekilli, bir tarafında “BNVA” diğer tarafında “150” baskılı film kaplı tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

BONVIVA kırık riski yüksek postmenapozal kadınlarda kırıkların önlenmesi için osteoporoz tedavisinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Tavsiye edilen doz ayda bir defa bir 150 mg film kaplı tablettir. Tablet tercihen her ay aynı tarihte alınmalıdır.

Uygulama şekli:

BONVIVA günün ilk yiyecek ya da (içme suyu dışında) günün içilen ilk sıvısından (bkz. bölüm 4.5) ya da herhangi bir oral yolla alınan ilaç ya da destekleyiciden (kalsiyumdahil olmak üzere) 60 dakika önce alınmalıdır:
• Tabletler hasta otururken ya da dik dururken bir bardak içme suyu ile (180 ila 240mL) bütün halde yutulmalıdır. Hastalar BONVIVA aldıktan sonra 60 dakika süreyledik pozisyonda kalmalı, yatmamalıdırlar.
• BONVIVA sadece içme suyuyla alınmalıdır. Bazı maden sularının yüksek kalsiyumkonsantrasyonuna sahip olduklarını ve dolayısıyla BONVIVA'yla birliktekullanılmaması gerektiğini unutmayınız.
• Orofarengeal ülserasyon potansiyeli nedeniyle hastalar tableti çiğnememeli ya daemmemelidirler.
Günlük alımın yetersiz olduğu durumlarda hastalar destekleyici kalsiyum ve/veya D vitamini almalıdırlar.
Bir dozun atlanması durumunda, planlanmış olan bir sonraki doz takip eden 7 gün içinde olmadığı sürece, hastalar bunun farkına varmalarından sonraki sabah birBONVIVA 150 mg tablet almalıdırlar. Bunun ardından hastalar ayda bir dozlarınıbaşlangıçta belirlenen tarihte almaya devam etmelidir.
Eğer bir sonraki doz takip eden 7 gün içinde ise, hastalar bu süreyi bekleyip, dozlarını planlanan tarihte almalı ve bunun sonrasında da ilk planlanan şekilde ayda bir tabletkullanmaya devam etmelidirler. Hastalar aynı hafta içinde iki tablet almamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Kreatinin klerensi >30 mL/dk olan hafif ya da orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.
Kreatinin klerensi 30 mL/dk'nın altındaki hastalarda, klinik deneyimin sınırlı olması nedeniyle, BONVIVA uygulaması önerilmemektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

18 yaşın altındaki hastalarda BONVIVA'nın güvenlilik ve etkililiği araştırılmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.

4.3 Kontrendikasyonlar

- BONVIVA ibandronata veya ilacın içerdiği yardımcı maddelerden herhangi birinekarşı aşırı duyarlılık gösteren hastalarda kontrendikedir.
- BONVIVA tedavi edilmeyen hipokalsemisi bulunan hastalarda kontrendikedir.Diğer tüm bisfosfonatlarda olduğu gibi, osteoporoz tedavisinde BONVIVAkullanmaya başlamadan önce, önceden var olan hipokalsemi tedavi edilmelidir.
- BONVIVA, birçok bisfosfonatlarda olduğu gibi, özofagus darlığı veya akalazia gibi,özofagusun boşalmasını geciktiren özofagus anomalilerinde (bkz. bölüm 4.4)kontrendikedir.
- BONVIVA, en az 60 dakika ayakta duramayan veya dik oturamayan hastalardakontrendikedir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Bifosfonat ile tedavi edilen hastalarda atipik bölgelerde (subtrokanterik ve femur şaft) kırıklar görülebilir. Bu kırıklar genellikle travma olmaksızın ya da minimal travma ilegelişmektedir. Bifosfonat kullanan ve uyluk ya da kasık ağrısı ile başvuran hastalaratipik kırık şüphesi ile değerlendirilmelidir. Bu hastalarda bireysel risk/yarar analizinegöre bifosfonat tedavisinin kesilmesi gündeme gelebilir.

Oral bifosfonat kullanımı ile özofagus kanseri riskinin artabileceğini bildiren bazı çalışmalar bulunmakla birlikte bu ilişki net olarak kanıtlanmamıştır. Bu nedenleBarrett özofagusu veya gastroözofageal reflü gibi zemininde artmış özofaguskanser riski olan hastalarda bu ilaçların kullanımından kaçınılmalıdır.

Hipokalsemi ve diğer kemik ve mineral metabolizma rahatsızlıkları BONVIVA tedavisine başlamadan önce etkili şekilde tedavi edilmelidir. Bütün hastalar için yeterlimiktarda kalsiyum ve D vitamini alımı önemlidir.
Oral yoldan uygulanan bisfosfonatlar üst gastrointestinal mukozada lokal iritasyona neden olabilirler. Tahriş edici olabilecek bu etkiler ve altta yatan hastalığın kötüleşmepotansiyeli nedeniyle, BONVIVA aktif üst gastrointestinal sorunları (örn. bilinenBarrett özofagusu, disfaji, diğer özofajiyal hastalıklar, gastrit, duodenit veya ülserler)olan hastalara verilirken dikkatli olunmalıdır.
Oral bisfosfonatlarla tedavi gören hastalarda, bazıları ciddi olan ve hastaneye yatırılmayı gerektiren, nadiren kanamayla veya ardından özofagus darlığı veyayırtılmasıyla seyreden, özofajit, özofagus ülseri ve özofagus erozyonu gibi adversolaylar bildirilmiştir. Ciddi özofagus advers olay yaşama riskinin, doz talimatlarınauymayan ve/veya özofagus iritasyonunu düşündürecek semptomlar geliştirdikten sonraoral bisfosfonatlar almaya devam eden hastalarda daha yüksek olduğu görülmektedir.Hastaların doz talimatlarına özellikle dikkat etmesi ve bunlara uyabilmesi gerekir (bkz.bölüm 4.2).
Hekimler olası özofagus reaksiyonuna işaret eden belirti ve semptomlara karşı dikkatli olmalıdır, hastalara da disfaji, odinofaji, retrosternal ağrı veya yeni ya da kötüleşenmide yanması olursa BONVIVA tedavisini kesip tıbbi yardım almaları gerektiğibelirtilmelidir.
Kontrollü klinik çalışmalarda artan risk gözlenmemiş olsa da, pazarlama sonrasında oral bisfosfonat kullanımıyla bazıları ciddi ve komplikasyonla birlikte seyreden gastrik veduodenum ülserleri rapor edilmiştir.
NSAİİ'lar (Non-steroid Antiinflamatuvar İlaçlar) ve bisfosfonatlar gastrointestinal rahatsızlıkla ilişkilendirildiğinden bunların BONVIVA ile birlikte uygulanmasısırasında dikkatli olunmalıdır.
Bisfosfonatlarla tedavi edilen hastalarda çene osteonekrozu vakaları rapor edilmiştir. Bu vakalar çoğunlukla dental tedavi gören kanser hastalarında görülmekle birlikte, bazılarıda postmenopozal osteoporoz hastalarında ve diğer vakalarda görülmüştür. Kanserteşhisi, birlikte sürdürülen tedaviler (örn. kemoterapi, radyoterapi, kortikosteroidler) vebirlikte görülen hastalıklar (örn. anemi, koagülopati, enfeksiyon, önceden var olandental rahatsızlık) çene osteonekrozu için bilinen risk faktörleridir. Vakaların büyükçoğunluğu intravenöz bisfosfonatlarla tedavi gören hastalarda raporlanmıştır ancakbazıları oral tedavi gören hastalarda da görülmüştür.
Bisfosfonat tedavisi sırasında çene osteonekrozu gelişen hastalarda, dental ameliyat durumu kötüleştirebilir. Dental prosedürlere ihtiyaç duyan hastalarda bisfosfonattedavisinin kesilmesinin çene osteonekrozu riskini azalttığına dair veribulunmamaktadır. Tedaviyi sürdüren hekim, her hasta için yarar/risk değerlendirmesiniyaparak tedavi planına karar vermelidir.
BONVIVA tabletler laktoz içerirler. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İlaç-Gıda Etkileşmeleri
Kalsiyum ve diğer multivalent katyonları içeren ürünler (alüminyum, magnezyum, demir gibi) süt ve gıda dahil olmak üzere, yapılan hayvan çalışmalarıyla tutarlı olarak,BONVIVA'nın absorpsiyonu ile etkileşebilmektedir. Bu nedenle, BONVIVA bir geceönceden en az 6 saat aç olarak alınmalı ve alımını takiben gıda alımı 60 dakikasüresince ertelenmelidir.
İlaç-İlaç Etkileşmeleri
Kalsiyum destekleyicileri, antiasitler ve multivalent katyonlar (alüminyum, magnezyum, demir gibi) içeren bazı oral tıbbi ürünler BONVIVA'nın absorpsiyonuyla etkileşebilirler.Bu nedenle, hastalar BONVIVA almadan en az 6 saat önce ve aldıktan sonra 60 dakikasüreyle başka oral bir ilaç almamalıdırlar.
Postmenopozal kadınlarda yapılan farmakokinetik etkileşim çalışmaları tamoksifen ya da hormon replasman tedavisinin (östrojen) etkileşim potansiyelinin olmadığınıkanıtlamıştır. Multipl miyeloma hastalarında melfalan/prednisolon ile birlikteuygulandığında etkileşim görülmemiştir.
Sağlıklı erkek gönüllülerde ve postmenopozal kadınlarda ranitidinin intravenöz uygulaması, muhtemelen azalan gastrik asidite sebebiyle, ibandronatınbiyoyararlanımında %20 oranında artışa neden olmuştur. Ancak bu artış ibandronatınbiyoyararlanımında normal değişkenliği içinde olduğundan BONVIVA'nın H₂-antagonistleri ya da gastrik pH artıran diğer etkin maddelerle uygulanmasında dozayarlanmasına gerek görülmemiştir.
İbandronat insan hepatik P450 izoenzimlerini inhibe etmediğinden ve sıçanlarda hepatik sitokrom P450 sistemini uyardığı gösterilmediğinden, klinik olarak anlamlı ilaçetkileşimleri olası görünmemektedir. Ayrıca, plazma proteinlerine bağlanması terapötikkonsantrasyonlarda düşüktür ve bu nedenle diğer ilaçlarla yer değiştirmesi beklenmez.İbandronat yalnızca renal atılımla elenir ve herhangi bir biyotransformasyondan geçmez.Atılım yolu, diğer ilaçların atılımında yer aldığı bilinen asidik ya da bazik transportsistemlerini içermemektedir.
Osteoporozlu postmenopozal kadınlardaki bir-yıllık bir çalışmada (BM16549), eş zamanlı olarak aspirin veya NSAİİ'lar kullanan hastalardaki üst gastrointestinal olaylarinsidansı, günlük olarak BONVIVA 2.5 mg veya ayda bir 150 mg kullanan hastalararasında benzer olmuştur.
İbandronik asidin aylık kullanımını günlük doz rejimi ile karşılaştırılan BM16549 çalışmasına katılan 1500'den fazla hastanın %14'ü histamin (H2) blokerleri veya protonpompa inhibitörleri kullanmıştır. Bu hastalar arasında ayda bir kez BONVIVA 150 mgile tedavi edilen hastalardaki üst gastrointestinal olaylar görülme sıklığı, günlükBONVIVA 2.5 mg ile tedavi edilen hastalardaki ile benzer olmuştur.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: C
Emniyeti ve etkililiği gösterilmediğinden gebelerde kullanılmamalıdır.
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ve doğum kontrolü (kontrasepsiyon) uygulayanlarda ilacın kullanımı yönünden bir öneri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

BONVIVA'nın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Sıçanlarla yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi görülmüştür. İnsanlardaki potansiyelriski bilinmemektedir.
BONVIVA gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

BONVIVA emzirme dönemi boyunca kullanılmamalıdır.
0.08 mg/kg/gün i.v. ibandronat ile tedavi edilen emziren sıçanlarda, anne sütündeki en yüksek ibandronat konsantrasyonu 8.1 ng/mL'dir ve i.v. uygulamadan sonraki ilk 2 saatiçinde görülmüştür. 24 saat sonra, süt ve plazmadaki konsantrasyon benzerdir ve 2 saatsonra ölçülen konsantrasyonun yaklaşık %5'i kadardır.
BONVIVA'nın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Üreme toksisite çalışmalarında ibandronik asidin sıçanlardaki vücut ağırlığının azalması dışındaki advers etkileri, bir sınıf olarak bisfosfonatlarda gözlenenlerdir. Bunlarimplantasyon bölgelerinin sayısındaki düşüş, doğal doğumun engellenmesi (distosi) vevisseral varyasyonlardaki artıştır (renal pelvis üreter sendromu). Aylık rejim için özelçalışmalar yapılmamıştır.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

BONVIVA'nın araç ve makine kullanımı üzerine etkisi ile ilgili yapılmış herhangi bir çalışma bulunmamaktadır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

BONVIVA'nın güvenlilik profili, yapılan kontrollü klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilmiştir. En sık bildirilen advers reaksiyonlar artralji vegrip benzeri semptomlardır. Bu semptomlar tipik olarak ilk dozla ilişkili olup, genelliklekısa süreli, hafif veya orta şiddettedir ve tedavinin devam etmesiyle kendiliğindeniyileşir.

Tablo 1'de advers reaksiyonlar belirtilmiştir.

BONVIVA 2.5 mg'nin güvenliliği 4 plasebo kontrollü klinik çalışmada tedavi edilen 1251 hastada değerlendirilmiştir; bu hastaların %73'ü pivotal üç-yıllık tedaviçalışmasından (MF 4411) gelmektedir. Günlük BONVIVA 2.5 mg'nin genel güvenlilikprofili tüm bu çalışmalarda plasebo ile benzer olmuştur. Bir advers ilaç reaksiyonu, yaniçalışma ilacı ile olası veya muhtemel ilişki içindeki advers olay yaşayan hastaların oranıpivotal tedavi çalışmasında (MF 4411) BONVIVA için %19.8 ve plasebo için %17.9olmuştur.
Osteoporozlu postmenopozal kadınlarda yapılan iki yıllık pivotal çalışmada (BM16549) ayda bir 150 mg BONVIVA ile günlük 2.5 mg BONVIVA'nın genel güvenliliklerininbenzer olduğu gösterilmiştir. Bir advers ilaç reaksiyonu, yani çalışma ilacı ile olası veyamuhtemel ilişki içindeki advers olay yaşayan hastaların oranı, bir yıl ve iki yıl sonraayda bir 150 mg BONVIVA için sırasıyla %22.7 ile %25 iken, günlük 2.5 mg oralBONVIVA için sırasıyla %21.5 ile %22.5 olmuştur. Advers ilaç reaksiyonlarınınçoğunluğu şiddet açısından hafif ile orta şiddette olmuştur. Çoğu vakada tedavininkesilmesine gerek olmamıştır.
Tablo 1: Faz III osteoporoz çalışmalarında araştırmacının muhtemelen veya olasılıkla tedavi ile bağlantılı olduğunu düşündüğü, yaygın görülen advers ilaç reaksiyonları(>1/100, < 1/10) - BM 16549'dan elde edilen bir yıllık veriler ve plasebo kontrollükırığa karşı çalışması MF 4411'den elde edilen üç yıllık veriler

Advers reaksiyonlar MedDRA s Aşağıdaki sıklık kategorileri ku<1/10); yaygın olmayan (>1/10seyrek (<1/10.000), bilinmiyorsıklık grubunda advers reaksiyon		istem organ sınıfına ve sıklığa göre listelenmektedir. llanılmıştır: çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila00 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Herar azalan şiddete göre sunulmaktadır.
Sistem Organ Sınıfı	Yaygın	Yaygın olmayan	Seyrek	Çok seyrek
Bağışıklık sistemi hastalıkları			Aşırı duyarlılık reaksiyonu	Anaflaktik reaksiyon/şok
Sinir sistemi hastalıkları	Baş ağrısı	Baş dönmesi
Göz hastalıkları			Göz A* inflamasyonu'
Gastrointestinal hastalıklar	Özofajit, Gastrit, Gastroözofajeal reflü, Dispepsi,Diyare,Abdominalağrı, Bulantı	Özofajiyal ülser ve benzerioluşumlar iledisfaji dahilözofajit, kusma,şişkinlik	Duodenit
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Kaşıntı		Anjiyoödem, yüz ödemi,ürtiker
Kas-iskelet bozuklukları,bağ doku vekemikhastalıkları	Artralji, miyalji, kasiskelet ağrıları,kas krampı, kasiskelet sertliği	Sırt ağrısı	Atipik subtrokanterik ve diafizealfemoral kırıklar'	Çene kemiği osteonekrozu*'

Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar

Grip benzeri semptomlar

Yorgunluk

*Daha fazla bilgi için alt kısımlara bakınız. jPazarlama sonrası deneyimlerde belirlenmiştir.

Belli advers reaksiyonların tanımı

Gastrointestinal advers reaksiyonlar

Yakın zamanda kanama veya hastaneye yatış öyküsü bulunmayan peptik ülserli hastalar da dahil olmak üzere, geçirilmiş gastrointestinal hastalık öyküsü bulunan hastalar veilaçlarla kontrol altında olan dispepsi ve reflüsü bulunan hastalar ayda bir kez tedaviçalışmasına dahil edilmiştir. Bu hastalarda, üst gastrointestinal advers olaylar görülmesıklığı açısından, 2.5 mg günlük tedavi rejimi ile karşılaştırıldığında ayda bir kez 150mg ile bir farklılık gözlenmemiştir.

Grip benzeri semptomlar

Grip benzeri hastalık, akut faz reaksiyonu veya kas ağrısı, eklem ağrısı, ateş, titreme, yorgunluk, bulantı, iştah kaybı veya kemik ağrısı gibi belirtiler olarak rapor olaylarıiçerir.

Çene kemiği osteonekrozu

Bifosfonatlar ile tedavi edilen hastalarda çene kemiği osteonekrozu bildirilmiştir. Raporların çoğunluğu kanser hastalarına aittir, ancak benzer olaylar osteoporoz tedavisigören hastalarda da bildirilmiştir. Çene osteonekrozu genellikle diş çekimi ve / veyalokal enfeksiyon (osteomiyelit dahil) ile ilişkilidir. Kanser tanısı, kemoterapi,radyoterapi, kortikosteroidler ve kötü ağız hijyeni de risk faktörleri olarak kabul edilir.

Göz bozuklukları

İbandronik asit dahil bifosfonatlarla tedavi sırasında üveit, episklerit, sklerit gibi oküler enflamasyon vakaları bildirilmiştir. Bazı vakalarda bisfosfonat kullanımısonlandırılmadan bu olaylar düzelmemiştir.
Anaflaktik reaksiyon/şok
İntravenöz ibandronik asit ile tedavi edilen hastalarda ölümcül olaylar dahil olmak üzere anaflaktik reaksiyon/şok vakaları bildirilmiştir.
Astım alevlenmesini içeren alerjik reaksiyonlar rapor edilmiştir.

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

BONVIVA ile tedavide doz aşımı ile ilgili özel bir bilgi bulunmamaktadır.
Ancak bu bileşik sınıfı hakkındaki bilgiler doğrultusunda oral doz aşımı üst gastrointestinal advers reaksiyon (mide bozukluğu, dispepsi, özofajit, gastrit ya da ülser)ile sonuçlanabilir. BONVIVA'yı bağlamak için süt ya da antasitler verilmelidir.Özofajiyal iritasyon riski dolayısıyla hasta kusturulmamak ve tamamen dik durumdakalmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Bisfosfonatlar ATC kodu: M05BA06 Farmakodinamik etkiler
İbandronatın farmakodinamik etkisi, kemik yıkımının inhibisyonudur. Deneysel in vivo çalışmalarda, ibandronat, gonadal fonksiyonun durmasından, retinoidler, tümor ya datümör kaynaklı ürünlerden kaynaklanan kemik hasarı engellemiştir. Genç (hızlıbüyüyen) sıçanlarda da endojen kemik hasarı veya rezorpsiyonu inhibe edilmiştir, bu datedavi edilmeyen hayvanlara kıyasla artan normal kemik kütlesiyle sonuçlanmıştır.Hayvan modelleri, ibandronatın osteoklastik etkinliğin son derecede güçlü bir inhibitörüolduğunu doğrulamaktadır. Gelişmekte olan sıçanlarda, osteoporoz tedavisiningerektirdiği dozun 5.000 katı olan dozlarda bile mineralizasyon bozulmamıştır.İbandronatın yüksek potensi ve terapötik alanı doz ayarlamalarında daha esnekolabilmeye ve nispeten düşük dozlarda ve uzun ilaçsız dönemleri olan aralıklı tedaviuygulanmasına imkan sağlamaktadır.
Sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda günlük ve aralıklı (uzamış dozsuz aralıklarla) uzun dönem ilaç uygulaması, toksik seviyeler dahil olmak üzere farmakolojik olarakplanlanmış dozlardan daha yüksek dozlarda bile, normal kalitede ve/veya mekanik gücüartmış yeni kemik oluşumuna neden olmuştur. İnsanlarda günlük ve 9-10 haftaya varandozsuz aralıklarla ibandronik asit uygulamasının her ikisinde de, BONVIVA'nın kırıkazaltıcı etkililik gösterdiği, klinik çalışma (MF 4411) ile doğrulanmıştır.
Postmenopozal kadınlarda hem günlük hem de aralıklı (üç ay başına 9-10 haftalık ilaçsız bir dönemi olan) oral BONVIVA dozları, kemik hasarı idrar biyokimyasalgöstergelerinin doza bağımlı olarak azaltılmasına (deoksipiridinolin ve tip I kollajeninçapraz bağlı C (CTX) ve N telopeptidlerinde) sebep olmuştur.
Tedavinin kesilmesinin ardından, postmenopozal osteoporozla ilişkili olarak, tedavi öncesi patolojik yüksek kemik yıkımı oranlarına dönüş olmuştur.
Postmenopozal kadınlarda iki ve üç yıllık tedaviden sonra yapılan kemik biyopsilerinin histolojik analizleri, kemiklerin normal kalitede olduğunu göstermiştir vemineralizasyon bozukluğu belirtisi bulunmamıştır.
Toplam dört doz olmak üzere, her 28 günde bir oral olarak 150 mg verilen 72 postmenopozal kadında gerçekleştirilen bir faz I biyoeşdeğerlilik çalışmasında ilk dozutakiben serum CTX'inde inhibisyon henüz daha dozun 24 saat sonrasında gözlenmiş(ortalama inhibisyon %28) ve ortalama azami inhibisyon (%69) bunun 6 gün sonrasındagörülmüştür. Üçüncü ve dördüncü dozları takiben, doz sonrası 6. gündeki ortalamaazami inhibisyon %74 olurken, dördüncü doz sonrasındaki 28. günde ortalamainhibisyon %56'ya düşmüştür. Dozlara devam edilmemesi ile kemik yıkımıbiyokimyasal işaretlerinin baskılanmasında bir kayıp görülmüştür.
Etki Mekanizması
İbandronat bisfosfonatların nitrojen içeren grubuna ait olan çok güçlü bir bisfosfonattır, kemik dokuları üzerinde seçici olarak etki eder ve kemik oluşumunu direkt olaraketkilemeden özel olarak osteoklast etkinliğini inhibe eder. Osteoklast aktivitesi azalırkenkemik oluşumu etkilenmez. İbandronatın kemik dokusu üzerindeki seçici etkisi, bubileşiğin kemiğin mineral matriksini gösteren hidroksiapatit için olan yüksek afinitesinedayanmaktadır.
İbandronat kemik oluşumu üzerinde doğrudan bir etkisi olmaksızın kemik yıkımını azaltır. Postmenopozal kadınlarda, artmış kemik döngüsünü premenopozal seviyeleredüşürür ve kemik kütlesinde progresif bir net kazanç sağlar.
Günlük veya aralıklı ibandronat uygulaması, serum ve üriner kemik döngüsü biyokimyasal gösterge seviyelerinde azalma, artmış kemik mineral yoğunluğu (KMY;BMD: Bone mineral density) ve kırık insidansında düşme ile kendini gösteren azalmışkemik yıkımı ile sonuçlanır.
Etkinlilik/Klinik çalışmalar
Postmenopozal osteoporoz tedavisi
Günlük BONVIVA 2.5 mg
İlk üç-yıllık, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü, kırık çalışmasında (MF 4411) yeni radyografik morfometrik ve klinik vertebral kırık insidansında, istatistiksel olarakanlamlı tıbbi olarak da uygun bir düşüş ortaya konmuştur. Bu çalışmada, BONVIVAoral olarak günlük 2.5 mg ve deneysel bir rejim olarak aralıklı 20 mg (her 3 aylık siklüsboyunca 12 doz boyunca her iki günde bir 20 mg, 9-10 haftalık ilaçsız bir dönemi olan)dozunda değerlendirilmiştir. BONVIVA sabah günün ilk yiyecek veya içeceğinden 60dakika önce alınmıştır (doz sonrası perhiz periyodu). Çalışmada 55 ila 80 yaşlarıarasında, en az 5 yıldır postmenopozal dönemdeki, KMY lomber omurgada en az birvertebrada (L₁ - L₄) menopoz öncesi ortalamanın (T - skoru) 2 ila 5 SD (standart sapma)altında olan ve bir ila dört yaygın vertebral kırığı olan 2946 kadında (etkinlik için 2928hasta uygundur) uygulanmıştır. Bütün hastalar günde 500 mg kalsiyum ve 400 IU Dvitamini almıştır.
Günlük uygulanan BONVIVA, test edilen her iki tedavi rejiminde de, yeni vertebral kırıkların sıklığında istatistiksel olarak anlamlı ve tıbbi olarak uygun bir azalmagöstermiştir. Günlük 2.5 mg'lık rejim, çalışmanın üç yıllık süresi boyunca yeniradyografik vertebral kırıkların oluşumunu %62 oranında düşürmüştür. Klinik vertebralkırıkların sıklığı da %49 oranında azaltılmıştır. Vertebral kırıkların üzerindeki güçlüetkisi vertebral uzunluk kaybında plaseboya kıyasla istatistiksel olarak dikkate değer birazalmayla kendini göstermiştir.
Kırık oluşumunu engelleyici etkisi çalışma boyunca tutarlı kalmıştır. Etkinin zamanla zayıflamasına dair bir belirti görülmemiştir.
İbandronat için klinik kırık çalışması vertebra dışı kırıklardaki kırık etkinliğini ortaya koyacak şekilde tasarlanmamasına rağmen, vertebral kırıklarda olduğu gibi, yüksekkırık riski bulunan (femoral boyun KMY T-skoru <-3.0 SD) yüksek-risk alt gruplarındavertebra dışı kırıklarda da göreceli olarak benzer oranda (%69) risk azalmasıgözlenmiştir. Klinik çalışma verileriyle, yüksek risk alt gruplarında vertebra dışıkırıklardaki etkinliğinin, diğer bisfosfonatlarla tutarlı olduğu gözlenmiştir.
Günlük dozun plaseboya kıyasla üç yıllık lomber omurga KMY artışı %5.3'tür. Baz çizgisine kıyasla bu artış %6.5'tir.
Kemik döngüsünün biyokimyasal işaretleri (üriner CTX ve serum Osteokalsin gibi) premenopozal düzeylere düşüş göstermiş ve 3-6 aylık bir dönem içinde maksimumdüşüşe ulaşmıştır. Kemik döngüsünün biyokimyasal işaretlerinin sırasıyla %50 ve %78oranlarındaki klinik olarak anlamlı düşüşü BONVIVA 2.5 mg ve aralıklı 20 mg iletedaviye başlanmasından bir ay sonra görülmüştür. Kemik döngüsünün biyokimyasalişaretlerindeki düşüş tedaviye başladıktan 7 gün sonra belirgin olmuştur.
BONVIVA 150 mg ayda bir kez
Kemik mineral yoğunluğu (KMY)
Osteoporozlu (başlangıçtaki lomber omurga KMY T-skoru -2.5 SD'nin altında) postmenopozal kadınlarla yapılan iki yıllık, çift kör, çok merkezli bir çalışmada (BM16549) ayda bir kez BONVIVA 150 mg'nin KMY'yi arttırmada en az günlükBONVIVA 2.5 mg kadar etkili olduğu gösterilmiştir. Bu durum, hem bir yıllık sonlanımnoktasında yapılan birincil analizde, hem de iki yıllık sonlanım noktasında yapılandoğrulayıcı analizde ispatlanmıştır (Tablo 3).

Tablo 3: BM 16549 çalışmasında bir yıllık (primer analiz) ve iki yıllık tedavi (uygun protokol popülasyonu) sonunda, lomber omurga, total kalça, femoral boyun ve trokanterKMY'sinde başlangıçtan itibaren görülen ortalama bağıl değişme
	Çalışma BM 16549'dan elde edilen bir yıllık veriler		Çalışma BM 16549'dan elde edilen iki yıllık veriler
Başlangıçtan itibaren ortalama bağıl değişme % [%95 GA]	Günlük BONVIVA 2.5 mg (N=318)	Ayda bir BONVIVA 150mg (N=320)	Günlük BONVIVA 2.5 mg (N=294)	Ayda bir BONVIVA 150mg (N=291)
Lomber omurga L2-L4 KMY'si	3.9 [3.4, 4.3]	4.9 [4.4, 5.3]	5.0 [4.4, 5.5]	6.6 [6.0, 7.1]
Total kalça KMY'si	2.0 [1.7, 2.3]	3.1 [2.8, 3.4]	2.5 [2.1, 2.9]	4.2 [3.8, 4.5]
Femoral boyun KMY'si	1.7 [1.3, 2.1]	2.2 [1.9, 2.6]	1.9 [1.4, 2.4]	3.1 [2.7, 3.6]
Trokanter KMY'si	3.2 [2.8, 3.7]	4.6 [4.2, 5.1]	4.0 [3.5, 4.5]	6.2 [5.7, 6.7]

Üstelik bir yılda, p=0.002 ve iki yılda, p<0.001, yapılan geleceğe dönük planlı analizde, 3 ayda bir uygulanan BONVIVA 150 mg enjeksiyonunun, lomber omurgaKMY'sindeki artışlar açısından, günlük uygulanan oral BONVIVA 2.5 mg'den üstünolduğu kanıtlanmıştır.
Bir yılda (birincil analiz), ayda bir BONVIVA 150 mg alan hastaların %91.3'ünde (p=0.005), günlük BONVIVA 2.5 mg alan hastaların ise %84.0'ında, lomber omurgaKMY'sinde başlangıcın üstünde veya başlangıca eşit artış (KMY yanıt verenler)görülmüştür. İki yılda, ayda bir BONVIVA 150 mg alan veya günlük BONVIVA 2.5mg alan hastaların, sırasıyla, %93.5'i (p=0.004) ve %86.4'ü tedaviye yanıt vermiştir.
Bir yılda, ayda bir BONVIVA 150 mg alan hastaların %90.0'ının (p<0.001), günlük olarak BONVIVA 2.5 mg alan hastaların ise %76.7'sinin total kalça KMY'sindebaşlangıcın üzerinde veya başlangıca eşit artış görülmüştür. İki yılda, ayda birBONVIVA 150 mg alan hastaların %93.4'ünün (p<0.001), günlük olarak BONVIVA
2.5 mg alan hastaların ise %78.4'ünün total kalça KMY'sinde başlangıcın üzerinde veyabaşlangıca eşit artış görülmüştür.
Hem lomber omurga hem de total kalça KMY'sini birleştiren daha zorlu bir kriter düşünüldüğünde, bir yılda, ayda bir BONVIVA 150 mg alan veya günlük BONVIVA
2.5 mg alan hastaların, sırasıyla, %83.9'u (p<0.001) ve %65.7'si tedaviye yanıtvermiştir. İki yılda, aylık 150 mg ve günlük 2.5 mg kollarındaki hastaların, sırasıyla,%87.1'i (p<0.001) ve %70.5'i bu kriteri karşılamıştır.
Kemik döngüsü biyokimyasal göstergeleri
Ölçülen tüm zaman noktalarında, yani 3, 6, 12 ve 24 ayda serum CTX seviyelerinde klinik olarak anlamlı azalmalar gözlenmiştir. Bir yılda (birincil analiz), başlangıçtanitibaren görülen ortalama bağıl değişmeler, ayda birlik BONVIVA 150 mg için -%76,günlük BONVIVA 2.5 mg için -%67'dir. İki yılda, aylık 150 mg ve günlük 2.5 mgkollanndaki ortalama bağıl değişme, sırasıyla, -%68 ve -%62'dir. Bir yılda, ayda birBONVIVA 150 mg alan hastaların %83.5'i (p=0.006), günlük olarak BONVIVA 2.5mg alan hastaların ise %73.9'u tedaviye yanıt veren (başlangıçtan itibaren >%50 azalmaolarak tanımlanmaktadır) olarak değerlendirimiştir. İki yılda, aylık 150 mg ve günlük
2.5 mg kollarındaki hastaların, sırasıyla, %78.7'si (p=0.002) ve %65.6'sı tedaviye yanıtveren olarak değerlendirilmiştir. Çalışma BM 16549'un sonuçlarına dayanılarak, aydabir uygulanan BONVIVA 150 mg'nin, kırılmaları önlemede en az günlük BONVIVA
2.5 mg kadar etkin olması beklenmektedir.

5.2 Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

İbandronatın farmakolojik etkileri, direkt olarak gerçek plazma konsantrasyonlarıyla ilişkili değildir. Bu hayvanlarda ve insanlarda yapılan çeşitli çalışmalarla gösterilmiştir;bu çalışmalarda uygulanan toplam doz aynı olmak şartıyla, günlük rejim veya birkaçhaftalık ilaçsız bir dönemin yer aldığı (sıçanlarda en az 6 hafta, köpeklerde en az 11hafta, maymunlarda en az 30 gün ve insanlarda en az 9.5 hafta) aralıklı rejimden sonraibandronat etkinliğinin eşdeğer olduğu gösterilmiştir.
Emilim
İbandronatın oral uygulamadan sonra üst gastrointestinal kanalda absorpsiyonu hızlıdır ve plazma konsantrasyonları 50 mg oral alıma kadar dozla orantılı olararak artarken, budozun üzerinde doza-orantılı artıştan daha yüksek artışlar görülmüştür. Gözlenenmaksimum plazma konsantrasyonları aç karnına 0.5 ila 2 saat arasında (ortalama 1 saat)elde edilmiştir ve mutlak biyoyararlanımı yaklaşık olarak %0.6'dır. İçecek (içme suyudışında) ya da yiyecek ile alındığında absorpsiyonun derecesi zayıflamıştır.Biyoyararlanım, ibandronat standart kahvaltı ile uygulandığında açlık durumundakideneklerdeki biyoyararlanıma kıyasla yaklaşık %90 oranında düşer. İbandronat gıdaalımından 60 dakika önce alındığında biyoyararlanımda anlamlı bir düşüş olmaz.BONVIVA alındıktan sonra, 60 dakikadan daha az süre içerisinde yiyecek ya da içecekalındığında hem biyoyararlanım hem de KMY kazanımları düşer.

Dağılım

İlk sistemik maruziyetten sonra ibandronat hızla kemiğe bağlanır ya da idrarla atılır. İnsanlarda dağılım hacmi en az 90 L'dir ve kemiğe ulaşan doz miktarı dolaşıma girendozun %40-50'si olarak hesaplanmıştır. İnsan plazmasında protein bağlanması terapötikkonsantrasyonlarda yaklaşık %85 olarak belirlenmiştir ve bu nedenle ilaç-ilaç etkileşimpotansiyeli düşüktür.

Biyotransformasyon

Hayvanlarda veya insanlarda ibandronatın metabolize olduğuna dair bir bulgu yoktur.

Eliminasyon

İbandronatın emilen kısmı kemik absorpsiyonu ile dolaşımdan uzaklaştırılır (%40-50) ve geri kalanı böbrekler tarafından değişmeden elimine edilir. İbandronatın absorbeedilmemiş kısmı dışkı ile değişmemiş olarak atılır.
Yarılanma ömrü aralığı geniştir ve doz ve analiz duyarlılığına bağlıdır ancak eliminasyon yarılanma ömrü genellikle 10-72 saat aralığındadır. Erken plazma düzeyleriintravenöz ya da oral uygulamanın sırasıyla 3 ve 8 saat ardından hızla pikdeğerlerin %10'una düşmektedir.
İbandronatın total klerensi 84-160 mL/dk aralığındaki ortalama değerlerle düşüktür. Renal klerens (sağlıklı postmenopozal kadınlarda yaklaşık 60 mL/dk), totalklerensin %50-60'ına denk gelir ve kreatinin klerensiyle ilgilidir. Görünen total ve renalklerens arasındaki farkın kemik tarafından tutulumu yansıttığı kabul edilmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:

İbandronik asidin biyoyararlanım ve farmakokinetiği kadınlarda ve erkeklerde benzerdir.

Irk:

İbandronatın mevcut klinik bulgularında Asyalı ile Kafkas etnik gruplar arası fark olduğunda dair bir kanıt yoktur. Afrika kökenli hastalar ile ilgili çok az veribulunmaktadır.

Böbrek yetmezliği:

Farklı derecelerde böbrek yetmezliği olan hastalarda ibandronatın renal klerensi, kreatinin klerensi ile doğrusal olarak ilişkilidir.
Hastaların büyük çoğunluğunun bu kategorilere girdiği BM 16549 çalışmasında gösterildiği üzere, hafif ya da orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda dozayarlaması gerekli değildir (kreatinin klerensi 30 mL/dk'ya eşit ya da daha yüksek).
Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 30 mL/dk'dan az) 21 gün boyunca, günlük 10 mg oral uygulama alımı, normal renal fonksiyona sahip olanhastalardan 2-3 kat daha yüksek plazma konsantrasyonları göstermiştir (toplamklerens=129 mL/dk). Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda ibandronatın total klerensi44 mL/dk'ya düşmüştür. 0.5 mg intravenöz uygulamadan sonra ağır böbrek yetmezliğiolan hastalarda toplam, renal ve non-renal klerensler sırasıyla %67, %77 ve %50oranında düşmüştür ancak tolere edilebilirlikte maruziyetin artmasıyla ilişkili bir azalmaolmamıştır. Sınırlı klinik deneyime bağlı olarak, BONVIVA ciddi böbrek yetmezliğindeönerilmez.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda ibandronatın farmakokinetiği ile ilgili veri yoktur. İbandronatın klerensinde karaciğerin özel bir rolü yoktur ancak renal atılım ve kemiktetutulum yoluyla temizlenir. Bu nedenle karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozayarlaması gerekli değildir. Buna ilaveten terapötik konsantrasyonlarda ibandronikasidin proteine bağlanma oranı %85 olduğu için, ağır karaciğer yetmezliğinde görülen
hipoproteinemi, serbest plazma konsantrasyonlarında klinik olarak anlamlı bir artışa yol açmaz.

Pediyatrik popülasyon:

18 yaşın altındaki hastalarda BONVIVA'nın güvenlilik ve etkililiği araştırılmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Çok değişkenli bir analizde yaşın, çalışılan farmakokinetik parametrelerin herhangi birinin bağımsız bir faktörü olduğu bulunmamıştır. Renal fonksiyon yaşla birliktezayıfladığından dikkate alınması gereken tek faktör budur (bkz. bölüm 5.2.).

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvanlarda toksik etkiler yalnızca maksimum insan maruziyetinin yeterince üzerinde olduğu kabul edilen maruziyette gözlenmiş olup, klinik kullanım için çok az anlamifade etmektedir.
Karsinojenik ve genotoksik potansiyele ait belirtiler gözlenmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği:

Povidon K25 Laktoz monohidratMikrokristalin selülozKrospovidonStearik asitKolloidal susuz silika

Film kaplama:

Film kaplama karışımı Macrogol 6000

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3 Raf ömrü

60 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

BONVIVA 150 mg film kaplı tabletler, 3 adet tablet içeren blisterler (PVC/PVDC) halinde ambalajlanmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereklilik bulunmamaktadır.
Farmasötik ürünlerin çevreye bırakılmasından kaçınılmalıdır. İlaçlar, atık suları ve evsel atık ile imha edilmemelidir. Varsa bulunduğunuz yerdeki donanımlı atık toplamasistemlerini kullanınız.
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi ürünlerin kontrolü yönetmeliği' ve 'Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Roche Müstahzarları Sanayi Anonim Şirketi,
Eski Büyükdere Caddesi, No:13 Güney Plaza 34398 Maslak/İstanbulTel: (0212) 366 9000Faks: (0212) 285 2200

8. RUHSAT NUMARASI

27.03.2007 - 122/16

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 27.03.2007 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

14