Bondronat Roche 50mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Kas İskelet Sistemi » Kemik » Kemik İlaçları » Bisfosfonatlar » İbandronik Asit

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

BONDRONAT 50 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Bir film kaplı tablet, 50 mg ibandronik aside eşdeğer miktarda ibandronik asit, monosodyum tuzu, monohidrat içerir.

Yardımcı maddeler:

92.75 mg laktoz içerir.
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.
Beyaz-beyazımsı, oblong, bir yüzünde “L2”, diğer yüzünde “IT” kabartmalı film-kaplı tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Bondronat kemik metastazlı meme kanseri hastalarındaki iskelet ile ilgili olayların (radyoterapi ve cerrahiyi gerektiren komplikasyonlar ve patolojik fraktür) önlenmesindeendikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

BONDRONAT tedavisi sadece, kanser tedavisinde deneyimli hekimlerce başlatılmalıdır.

Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:

Tavsiye edilen doz günde bir 50 mg film kaplı tablettir.

Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir.
BONDRONAT tabletler, sabah aç karnına (en az 6 saat açlık sonrasında) günün ilk yiyecek, içeceğinden (su hariç) ve herhangi bir diğer ilaç veya destek ürünlerden(kalsiyum içeren) önce alınmalıdır.
Tablet alımını takiben en az yarım saat bir şey yenilip içilmemelidir. İçme suyu BONDRONAT tedavisinin her aşamasında içilebilir.
• Tabletler bütün olarak tam bir bardak (180-240 ml) içme suyu ile hastalar ayakta veya dik pozisyonda oturur iken alınmalıdır.
• Hastalar orofarenjiyal ülserasyon potansiyeli nedeniyle tabletleri çiğnememeli veemmemelidirler.
• İçme suyu BONDRONAT ile alınması gereken tek içecektir. Bazı maden sularıyüksek konsantrasyonlarda kalsiyum içerebileceklerinden kullanılmamaları gerekir.
• Hastalar BONDRONAT aldıktan sonra en az 60 dakika süreyle dik pozisyondakalmalı, yatmamalıdırlar.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Hafif derecede böbrek yetmezliği (Kl_KR >50 ve <80 mL/dak) olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (Kl_KR >30ve <50 mL/dak) iki günde bir verilecek bir adet 50 mg film kaplı tablet şeklinde bir dozayarlaması önerilir. Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda (Kl_KR <30 mL/dak) önerilendoz haftada bir kez bir adet 50 mg film kaplı tablettir (bkz. bölüm 5)

Karaciğer yetmezliği:

Doz ayarlamasının gerekli olmadığı beklenmektedir (bkz. bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Güvenlilik ve etkililik 18 yaşın altındaki hastalarda çalışılmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Doz ayarlaması gerekli değildir.

Diğer

Yatağa mahkum hastalar:
60 dakika süresince dik pozisyonda kalamayan veya ayakta duramayan hastalarla ilgili çalışma yapılmamıştır.

4.3 Kontrendikasyonlar

BONDRONAT aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:
• hipokalsemide (bkz. bölüm 4.4)
• ibandronik aside veya ilacın içerdiği diğer maddelerden herhangi birine aşırıduyarlılığı olduğu bilinen hastalarda
• özofagus darlığı veya akalazya gibi, özofagusun boşalmasını geciktiren özofagusanomalilerinde (bkz. bölüm 4.4)
• en az 60 dakika ayakta durulamaması veya dik durulamaması (bkz. bölüm 4.2 ve4.4) durumunda.
• BONDRONAT çocuklarda kullanılmamalıdır.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Oral bifosfonat kullanımı ile özofagus kanseri riskinin artabileceğini bildiren bazı çalışmalar bulunmakla birlikte bu ilişki net olarak kanıtlanmamıştır. Bu nedenle,Barrett özofagusu veya gastroözofageal reflü gibi zemininde artmış özofaguskanser riski olan hastalarda bu ilaçların kullanımından kaçınılmalıdır.

Klinik deneyim yokluğu nedeniyle BONDRONAT çocuklarda kullanılmamalıdır.
Diğer bisfosfonatlara aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda dikkatli olunmalıdır. BONDRONAT tedavisine başlanmadan önce, hipokalsemi ve diğer kemik ve mineralmetabolizması bozuklukları etkin şekilde tedavi edilmelidir. Tüm hastalar için, yeterlimiktarda kalsiyum ve D vitamini alımı önemlidir. Günlük alımın yetersiz olduğudurumlarda, hastalar kalsiyum ve D vitamini desteği almalıdırlar. Hipokalsemigelişebilir ve hastanın serum kalsiyum düzeyleri buna göre ayarlanmalıdır.
Oral yoldan uygulanan bisfosfonatlar üst gastrointestinal mukozada lokal iritasyona neden olabilirler. Tahriş edici olabilecek bu etkiler ve altta yatan hastalığın kötüleşmepotansiyeli nedeniyle, BONDRONAT aktif üst gastrointestinal sorunları (örn. bilinenBarrett özofagusu, disfaji, diğer özofajiyal hastalıklar, gastrit, duodenit veya ülserler)olan hastalara verilirken dikkatli olunmalıdır.
Oral bisfosfonatlarla tedavi gören hastalarda, bazıları ciddi olan ve hastaneye yatırılmayı gerektiren, nadiren kanamayla veya ardından özofagus darlığı veya yırtılmasıylaseyreden, özofajit, özofagus ülseri ve özofagus erozyonu gibi advers olaylarbildirilmiştir. Ciddi özofagus advers olay yaşama riskinin, doz talimatlarına uymayanve/veya özofagus iritasyonunu düşündürecek semptomlar geliştirdikten sonra oralbisfosfonatlar almaya devam eden hastalarda daha yüksek olduğu görülmektedir.Hastaların doz talimatlarına özellikle dikkat etmesi ve bunlara uyabilmesi gerekir (bkz.bölüm 4.2).
Hekimler olası özofagus reaksiyonuna işaret eden belirti ve semptomlara karşı dikkatli olmalıdır, hastalara da disfaji, odinofaji, retrosternal ağrı veya yeni ya da kötüleşen mideyanması olursa BONDRONAT tedavisini kesip tıbbi yardım almaları gerektiğibelirtilmelidir.
Kontrollü klinik çalışmalarda artan risk gözlenmemiş olsa da, pazarlama sonrasında oral bisfosfonat kullanımıyla bazıları ciddi ve komplikasyonla birlikte seyreden gastrik veduodenal ülserler rapor edilmiştir.
NSAİİ'lar (Non-steroid Antiinflamatuvar İlaçlar) gastrointestinal tahriş ile ilişkilidirler. Bu nedenle, BONDRONAT ile birlikte başka bir oral ilaç tedavisi uygulandığındadikkatli olunmalıdır.
Bifosfonat ile tedavi edilen hastalarda atipik bölgelerde (subtrokanterik ve femur şaft) kırıklar görülebilir. Bu kırıklar genellikle travma olmaksızın ya da minimal travma ilegelişmektedir. Bifosfonat kullanan ve uyluk ya da kasık ağrısı ile başvuran hastalaratipik kırık şüphesi ile değerlendirilmelidir. Bu hastalarda bireysel risk/yarar analizinegöre bifosfonat tedavisinin kesilmesi gündeme gelebilir.
Meme kanserine bağlı kemik metastazı olan hastalarda yapılan plasebo kontrollü, randomize çalışmalarda, uzun süreli BONDRONAT tedavisi ile böbrekfonksiyonlarında herhangi bir bozulma görülmemiştir. Bununla birlikte yapılan klinikdeğerlendirmelere göre, BONDRONAT'la tedavi edilen hastalarda böbrek fonksiyonu,serum kalsiyum, fosfat ve magnezyum seviyelerinin izlenmesi tavsiye edilir.
Primer olarak intravenöz uygulanan bisfosfonatlar içeren çeşitli tedavi rejimleri alan kanser hastalarında, genellikle diş çekimi ve/veya lokal infeksiyonla (osteomiyelit dahil)ilişkili çene osteonekrozu vakaları bildirilmiştir. Bu hastaların büyük çoğunluğu aynızamanda kemoterapi ve kortikosteroidler de almıştır. Çene osteonekrozu, ayrıca oralbisfosfonatlarla tedavi edilen osteoporoz hastalarında da rapor edilmiştir.
Beraberinde gelen risk faktörleri (örn. kanser, kemoterapi, radyoterapi, kortikosteroidler, zayıf oral hijyen) bulunan hastalarda, bisfosfonatlarla tedavi öncesinde uygun koruyucudiş hekimliği ile dental bir kontrol düşünülmelidir.
Bu hastalar tedavi süresince, invaziv dental prosedürlerden eğer mümkünse kaçınmalıdır. Bisfosfonat tedavisi sırasında çene osteonekrozu gelişen hastalarda, dentalameliyat durumu kötüleştirebilir. Dental prosedürlere ihtiyaç duyan hastalar içinbisfosfonat tedavisinin kesilmesinin çene osteonekrozu riskini azalttığına dair veribulunmamaktadır. Tedaviyi yapan hekimin klinik kararı, tek tek yarar/riskdeğerlendirmesine dayanarak her hastanın tedavisine yol göstermelidir.
Kalp yetmezliği riski bulunan hastalarda aşırı hidratasyondan kaçınılmalıdır.
BONDRONAT tabletler laktoz içerirler. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz - galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların builacı kullanmamaları gerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır.
İlaç-gıda etkileşimleri
Süt ve yiyecekler dahil olmak üzere, kalsiyum ve diğer çok değerli katyonlar (aluminyum, magnezyum, demir gibi) içeren ürünler, BONDRONAT tabletlerinabsorbsiyonu ile etkileşebilirler. Bu nedenle, bu gibi ürünler (yiyecekler dahil) ilaçalındıktan en az yarım saat sonra alınmalıdırlar.
BONDRONAT tabletler standart bir öğünün 2 saat sonrasında alındığında biyoyararlanım yaklaşık

%

75 oranında düşer. Bu nedenle, tabletler gece boyunca sürenaçlıktan sonra sabah aç karnına alınmalı (en az 6 saat) ve tabletler alındıktan sonra en azyarım saat bir şey yenilip içilmemelidir (bkz. bölüm 4.2).
İlaç-ilaç etkileşimleri
Multipl miyelomlu hastalarda, melfalan/prednizolon ile birlikte uygulandığında hiçbir etkileşim gözlenmemiştir.
Post menopozal kadınlarda yapılan diğer etkileşim çalışmaları, tamoksifen veya hormon replasman tedavisi (östrojen) ile etkileşim potansiyeli olmadığını göstermiştir.
Sağlıklı erkeklerde ve postmenopozal kadınlarda ranitidinin intravenöz uygulaması, muhtemelen azalan gastrik asidite sebebiyle, ibandronik asidin biyoyararlanımında %20oranında artışa neden olmuştur. Ancak bu artış ibandronik asidin biyoyararlanımındanormal değişkenlik sınırları içinde olduğundan, BONDRONAT'ın H₂-antagonistleri yada gastrik pH'yı artıran diğer ilaçlarla beraber kullanımı sırasında doz ayarlamasıyapılmasına gerek görülmemiştir.
İlaç dağılımına bağlı olarak, klinik olarak anlamlı ilaç etkileşimleri beklenmez. İbandronik asit sadece renal atılım ile elimine edilir ve biyotransformasyona uğramaz.Atılım yollarının, diğer etkin maddelerin atılımında rol aldığı bilinen asidik veya baziktransport sistemlerini içermediği gözlenir. Ayrıca, ibandronik asit majör insan hepatikP450 izoenzimlerini inhibe etmez ve farelerdeki hepatik sitokrom P450 sisteminiindüklemez. Terapötik konsantrasyonlarda plazma proteinlerine bağlanma oranıyaklaşık %87'dir, bu nedenle ibandronik asidin diğer etkin maddelerin yerini almaolasılığı düşüktür.
Bisfosfonatlar aminoglikozidlerle birlikte uygulandığında önlem alınması tavsiye edilir çünkü her iki ilaçta serum kalsiyum seviyelerini uzun süreli olarak düşürür.
Olası simultane hipomagnezemi varlığına karşı ayrıca dikkatli olunmalıdır.
Yapılan klinik çalışmalarda BONDRONAT, sık kullanılan antikanser ilaçları, diüretikler, antibiyotikler ve analjezik ilaçlar ile birlikte klinik bir etkileşim meydanagelmeden uygulanmıştır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ve doğum kontrolü (kontrasepsiyon) uygulayanlarda ilacın kullanımı yönünden bir öneri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

İbandronik asidin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Fareler üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir(bkz. bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
BONDRONAT gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

İbandronik asidin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emziren sıçanlar üzerinde yapılan çalışmalar, intravenöz uygulama sonrasında sütte düşük seviyelerdekiibandronik asit varlığını göstermiştir.
BONDRONAT emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Klinik dışı çalışmalarda, BONDRONAT verildiğinde, üreme performansı ve doğurganlık değerlendirme parametreleri etkilenmiştir (bkz. bölüm 5.3).
BONDRONAT'ın araç ve makine kullanımı üzerine etkisi ile ilgili yapılmış herhangi bir çalışma bulunmamaktadır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Bondronat'ın güvenlilik profili, önerilen dozda Bondronat'ın oral uygulaması için onaylanmış endikasyonlarda yapılan kontrollü klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrasıdeneyimlerden elde edilmiştir. İki pivotal faz III çalışmadan (50 mg Bondronatuygulanan 286 hasta) toplu veri tabanında, Bondronat ile olası veya muhtemel ilişkili biradvers reaksiyon oluşan hastaların oranı %24 olmuştur. Tedavi en sık olarak serumkalsiyumda normal aralığın altına bir azalma (hipokalsemi) ile ilişki göstermiş, bunudispepsi izlemiştir.

Advers olayların tablo şeklinde listesi

Tablo 1, pivotal faz III çalışmalarda (meme kanseri ve kemik metastazları olan hastalarda iskelet ile ilişkili olayların önlenmesi: 286 hastaya yalnızca oral yolla 50 mgBondronat uygulanmıştır) ve pazarlama sonrası deneyimlerde oluşan adversreaksiyonları listelemektedir.

Tablo 1 Bondronat'ın Oral Uygulaması İçin Bildirilen Advers İlaç Reaksiyonları

Advers reaksiyonlar MedDRA sistem organ sınıfına ve sıklığa göre listelenmektedir. Aşağıdaki sıklık kategorileri kullanılmıştır: çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila<1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çokseyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Hersıklık grubunda advers reaksiyonlar azalan şiddete göre sunulmaktadır.
Sistem Organ Sınıfı	Yaygın	Yaygın olmayan	Seyrek	Çok seyrek
Kan ve lenf sistemi hastalıkları		Anemi
Bağışıklık sistemi hastalıkları				Aşırı duyarlılık^, bronkospazm^, anjiyoödem^, anafilaktik reaksiyon/şok^**
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Hipokalsemi**
Sinir sistemi hastalıkları		Parestezi, disgüzi (tat almabozukluğu)
Göz hastalıkları			Oküler inflamasyon^**	Üveit, episklerit, sklerit

Gastrointestinal hastalıklar	Özofajit, karın ağrısı,dispepsi,bulantı	Kanama, duodenal ülser,gastrit, disfaji,ağız kuruluğu
Deri ve deri altı doku hastalıkları		Kaşıntı
Kas-iskelet bozuklukları,bağ doku vekemikhastalıkları			Atipik subtrokanterik ve diyafizelfemur kırıkları^	Çene osteonekrozu^**
Böbrek ve idrar hastalıkları		Azotemi (üremi)
Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar	Asteni	Göğüs ağrısı, grip benzeri hastalık,kırıklık, ağrı
Araştırmalar		Kanda paratiroid hormonseviyelerindeyükselme

**Daha fazla bilgi için aşağıya bakınız jPazarlama sonrası deneyimlerde belirlenmiştir.

Belli advers reaksiyonların tanımı

Hipokalsemi

Böbreklerden kalsiyum atılımındaki azalmaya, serum fosfat düzeylerinde terapötik tedbirler gerektirmeyen bir azalma eşlik edebilir. Serum kalsiyum düzeyi hipokalemikdeğerlere düşebilir.

Çene osteonekrozu

Bifosfonatlar ile tedavi edilen hastalarda çene osteonekrozu bildirilmiştir. Bildirimlerin büyük bölümü kanserli hastalara ilişkindir fakat bu tip vakalar ayrıca osteoporoztedavisi alan hastalarda da bildirilmiştir. Çene osteonekrozu genellikle diş dökülmesive/veya lokal enfeksiyon (osteomiyelit dahil) ile ilişkilidir. Kanser tanısı, kemoterapi,radyoterapi, kortikosteroidler ve yetersiz ağız hijyeni risk faktörleri olarak kabuledilmektedir (bkz. bölüm 4.4).

Oküler inflamasyon

İbandronik asit kullanımıyla üveit, episklerit ve sklerit gibi oküler inflamasyon olayları bildirilmiştir. Bazı vakalarda bu olaylar ibandronik asit sonlandırılana kadar ortadankalkmamıştır.

Anafilaktik reaksiyon sok

İntravenöz ibandronik asit ile tedavi uygulanan hastalarda ölümcül olaylar dahil anafilaktik reaksiyon/şok vakaları bildirilmiştir.
Astım alevlenmesini içeren alerjik reaksiyonlar rapor edilmiştir.

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

BONDRONAT ile hiçbir doz aşımı vakası bildirilmemiştir.
BONDRONAT doz aşımı tedavisi ile ilgili spesifik bir bilgi yoktur. Ancak oral doz aşımı, mide rahatsızlığı, mide ekşimesi, ösofajit, gastrit veya ülser gibi üstgastrointestinal advers olaylar ile sonuçlanabilir. Süt veya antiasidler BONDRONAT'abağlanması için verilmelidirler. Özofajiyal tahriş riski nedeniyle hasta kusturulmamakve tamamen dik konumda kalmalıdır.
Standart hemodiyaliz prosedürleri ibandronik asidin belirgin şekilde klerensiyle sonuçlanır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Bisfosfonatlar,
ATC kodu: M05BA06
İbandronik asidin farmakodinamik etkisi, kemik rezorpsiyonunun inhibisyonudur. Deneysel

in-vivo

çalışmalarda ibandronik asit, gonadal fonksiyonun durması, retinoidlerve tümor ya da tümör kaynaklı ürünlerin sebep olduğu deneysel uyarımlı kemik hasarınıengellemiştir. Genç (hızlı büyüyen) sıçanlarda da endojen kemik rezorpsiyonu inhibeedilmiştir, bu da tedavi edilmeyen hayvanlara kıyasla artan normal kemik kütlesiylesonuçlanmıştır.
Hayvan modelleri, ibandronik asidin osteoklastik etkinliğin son derecede güçlü bir inhibitörü olduğunu doğrulamaktadır. Gelişmekte olan sıçanlarda, tümörle ilgili osteoliztedavisinin gerektirdiği dozun 500 katı olan dozlarda bile mineralizasyon bozulmamıştır.
Metastatik kemik hastalığının hayvan modellerinde ibandronik asit, yeni kemik metastazlarının gelişmesini önlemenin yanı sıra, insan meme kanseri hücreleri tarafındanbaşlatılan henüz oluşmuş metastazların progresyonunu da baskılamıştır. Direkt anti tümöretki in vitro olarak ve immün sistemi baskılanmış sıçanlarda da gösterilmiştir. İntraossözWalker tümör modelinde, ibandronik asit ile trabeküler bütünlüğün ve kortikal kemiğindramatik rezorpsiyonu tamamen inhibe edilmektedir.
İbandronik asit ayrıca subkutan modelde, hiperkalsüriyi inhibe etmiştir. Bu etkiler direkt olarak osteoklast sayısındaki değişiklikler ve üriner kemik rezorpsiyonu belirteçleri ilekorelasyon halindedir. MCF-7 fare modelinde osteosklerotik metastazların azalması ile degösterildiği gibi, tüm modellerde tedavi ne kadar erken başlatılırsa tüm faydalı etkiler okadar belirgin olmaktadır. Anti metastatik özellikler, kemik matriksinden salınanosteoklast kaynaklı tümör büyüme faktörlerinin azalması ile açıklanabilir. Yapılan in-vitroçalışmalarda kemik parçalarının ibandronik asit ile ön tedavisinin, tümör hücrelerininbağlanması ve yayılması kadar invazyonlarını da inhibe ettiği görülmüştür. Tedaviedilmemiş kemik parçalarına tümör hücreleri ile birlikte eklendiğinde ibandronik asit,taksoidler gibi sitotoksik ajanlarla birlikte ilave etkinlik göstermiştir.
Metastatik kemik hastalığı olan hastalarla yapılan çalışmalar, kemik rezorpsiyonunun markerleri ile kendini gösteren kemik osteolizi üzerine doza bağlı bir inhibitör etkinin veiskelet komplikasyonları üzerinde de doza bağlı bir etkinin olduğunu göstermektedir.

Etki Mekanizması

İbandronik asit, kemik dokusu üzerinde etkili olan ve spesifik olarak osteoklast etkinliğini inhibe eden, bisfosfonatların azot içeren grubuna ait olan çok güçlü birbisfosfonattır. Osteoklastların toplanmasını etkilemez. İbandronik asidin kemik dokusuüzerindeki seçici etkisi, bu bileşiğin kemiğin mineral matriksini temsil edenhidroksiapatit için olan yüksek afinitesine dayanmaktadır.
İbandronik asit kemik oluşumu üzerinde doğrudan bir etkisi olmaksızın kemik rezorpsiyonunu azaltır.
Malign hastalığa bağlı olarak gerçekleşen kemik rezorpsiyonu, uygun kemik oluşumu ile dengelenemeyen aşırı kemik rezorpsiyonu ile karakterizedir. İbandronik asit kemikrezorpsiyonunu azaltır, osteoklast aktivitesini selektif olarak inhibe eder ve böylece malignhastalığa bağlı olarak görülen iskelet komplikasyonlarını azaltır.

Klinik/ Etkinlik çalışmaları

Meme kanseri olan hastalardaki metastatik kemik hastalığının oral 50 mg BONDRONAT ile tedavisi 96 haftalık iki randomize plasebo kontrollü faz IH çalışması iledeğerlendirilmiştir.
Meme kanserli ve radyolojik olarak kanıtlanmış kemik metastazı olan kadın hastalar, plasebo (277 hasta) veya 50 mg BONDRONAT (287 hasta) alacak şekilde randomizeedilmişlerdir.
Çalışmanın birincil sonlanım noktası periyodik iskelet ile ilişkili olay oranıdır (SMPR) ve bu da, çalışmanın alt kollarından olan aşağıdaki iskelet ile ilgili olayları (SRE) içerenbir bileşik sonlanım noktasıdır;
- Kemiğe radyoterapi
- Kırıkların tedavisi için kemik ameliyatı
- Vertebral kırıklar
- Vertebral olmayan kırıklar
SMPR analizleri zamana bağlı olup 12 haftalık tek bir periyot içinde oluşan bir veya daha fazla olayın potansiyel olarak birbiriyle ilgili olabileceği düşüncesindenkaynaklanmaktadır. Bu nedenle verilen herhangi bir 12 haftalık bir periyot içindegerçekleşen birden fazla sayıdaki olaylar, tek bir olay olarak hesaplanmıştır.
Bu çalışmalardan elde edilen veriler, BONDRONAT'ın plaseboya oranla, SMPR'nin azalmasında önemli bir avantaj sağladığını göstermiştir. Plasebo ile karşılaştırıldığında,BONDRONAT ile tedavi edilen hastalar için SRE geliştirme riskinde de azalma olduğugörülmüştür. Bu çalışmalardan elde edilen sonuçlar aşağıda özetlenmektedir:

Tedavi	iskelet ile ilişkili olay oranı SMPR (hasta başına)		iskelet ile ilgili olaylar (SRE)
	Plasebo ile karşılaştırıldığındaoranda düşüş	p- değeri	Plasebo ile karşılaştırıldığındarisk azalması (%)	p- değeri
BONDRONAT 50 mg film kaplıtablet	0.16	0.041	38	0.003

ikincil sonlanım noktaları, kemik ağrısı ölçümü, yaşam kalitesi ve idrardaki kemik rezorpsiyonu belirteçlerinin ölçülmesini içermektedir.
Plasebo ile karşılaştırıldığında, BONDRONAT uygulamasının kemik ağrılarında istatistiksel olarak belirgin bir iyileşme sağladığını göstermektedir. Tüm çalışmaboyunca plasebo ile karşılaştırıldığında ağrı alt sınırın altına düşmüştür ve bu düşüşeanaljezik ihtiyacında anlamlı bir azalma eşlik etmiştir. Plasebo ile karşılaştırıldığında,BONDRONAT ile tedavi edilen hastalarda yaşam kalitesindeki kötüleşme ve WHOperformans değeri belirgin olarak azalmıştır. Plasebo ile karşılaştırıldığında,BONDRONAT ile tedavi edilen hastalarda, kemik rezorpsiyonunun ürinerkonsantrasyonunda CT_X (tip I kolajeninden salınan C-terminal telopeptid) belirgin birazalma gözlenmiştir. Üriner CT_X' deki bu düşüş SMPR (Kendall-tau-b (p<0.001))primer etkinlik sonlanım noktasıyla dikkate değer bir şekilde ilişkilidir. ikincil etkinliksonuçları Tablo-3'de özetlenmiştir.

Tablo 3 ikincil etkinlik sonuçları (Metastatik kemik hastalığı olan meme kanserli hastalar)

	Plasebo n = 277	BONDRONAT 50 mgn = 287	p değeri
Kemik ağrısı *	0.20	-0.10	p = 0.001
Analjezik kullanımı *	0.85	0.60	p = 0.019
Yaşam Kalitesi *	-26.8	-8.3	p = 0.032
WHO performans değeri*	0.54	0.33	p = 0.008
Üriner CTX **	10.95	- 77.32	p = 0.001

* Başlangıç ve son değerlendirme arasındaki ortalama değişiklik ** Başlangıç ve son değerlendirme arasındaki medyan değişiklik5.2 Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Oral uygulamayı takiben üst gastrointestinal kanaldan ibandronik asidin absorbsiyonu hızlıdır. Gözlenen maksimum plazma konsantrasyonları aç karnına 0.5 ila 2 saat arasında(ortalama 1 saat) elde edilmiştir ve mutlak biyoyararlanımı yaklaşık olarak %0.6'dır.Yiyecek veya içeceklerle (içme suyu dışında) birlikte alındığında absorbsiyon süresideğişmiştir. ibandronik asidin biyoyararlanımı, standart bir kahvaltıyla birlikte alındığında,açlık durumunda alındığında görülen biyoyararlanıma kıyasla % 90 oranında azalmıştır.Yemekten yarım saat önce alındığında, biyoyararlanımdaki düşüş yaklaşık olarak %
30'dur. İbandronik asit günün alınan ilk gıdasından 60 dakika önce alındığında biyoyararlanımda anlamlı bir düşüş olmaz.
Standart bir öğünden 2 saat sonra BONDRONAT tabletler alındığında biyoyararlanım yaklaşık olarak % 75 azalır. Dolayısıyla tabletler gece boyunca (en az 6 saat) sürenaçlıktan sonra alınmalıdır ve doz alındıktan sonra en az yarım saat açlık sürdürülmelidir(bkz. bölüm 4.2).

Dağılım:

İlk sistemik maruziyet sonrası, ibandronik asit hızla kemiğe bağlanır veya idrarla atılır. İnsanlarda görülen terminal dağılım hacmi en az 90 L'dir ve kemiğe ulaşan dozun,dolaşımdaki dozun %40-50'si olduğu tahmin edilmektedir. Plazma proteinlerinebağlanma oranı terapötik konsantrasyonlarda yaklaşık %87'dir ve bu nedenle yerdeğiştirmeye bağlı olarak ortaya çıkan ilaç-ilaç etkileşim potansiyeli düşüktür.

Biyotransformasyon:

İbandronik asidin hayvanlarda veya insanlarda metabolize olduğuna dair bir bulgu bulunmamaktadır.

Eliminasyon:

İbandronik asidin sistemik dolaşımdaki kısmı kemik dokusuna absorbe edilerek dolaşımdan uzaklaştırılır (% 40-50). Geri kalan kısmı değişmemiş olarak böbrek yoluylaatılır. İbandronik asidin absorbe edilmeyen kısmı feçes ile değişmemiş olarak atılır.
Gözlenen yarı ömür aralığı geniştir ve verilen doz ile kişinin duyarlılığına bağlıdır ancak görünen terminal yarı ömür genellikle 10-60 saat aralığındadır. Bununla birlikte,başlangıçtaki plazma seviyeleri hızla düşerek, intravenöz veya oral uygulamayı takiben3 ve 8 saat içinde doruk değerlerin %10'una ulaşır. Osteoporozu olan hastalarda 12aylık günlük oral dozlama sonucunda plazmadaki akümülasyon 2 katından azdır.İbandronik asidin total klerensi düşüktür ve ortalama değerleri 84-160 mL/dakaralığındadır. Renal klerens (sağlıklı postmenopozal kadınlarda yaklaşık 60 mL/dak),total klerensin %50-60'ı kadardır ve kreatinin klerensi ile ilişkilidir. Görünen total verenal klerens arasındaki farkın, kemik tarafından alınan miktarı yansıttığıdüşünülmektedir.

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum:

100 mg'lık oral doz ve 6 mg'lık intravenöz doza kadar, ibandronik asidin plazma konsantrasyonları doza bağlı olarak artar.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:

İbandronik asidin erkekler ve kadınlardaki biyoyararlanımı ve farmakokinetiği benzerdir.

Irk:

Asyalılar ve beyaz ırk arasında ibandronik asidin dağılımında klinik olarak ilişkili interetnik farklılıklarla ilgili bir kanıta rastlanmamıştır. Afrika kökenli hastalarla ilgiliçok az veri mevcuttur.

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Farklı derecelerde böbrek yetmezliği olan hastalarda, ibandronik aside maruziyet kreatinin klerensi (Kİkr) ile ilişkilidir. Ciddi böbrek yetmezliği (KIkr <30 mL/dak) olanve 21 gün boyunca oral yoldan günlük 10 mg ibandronik asit uygulaması alan hastalardaplazma konsantrasyonları, böbrek fonksiyonları normal olan (K1

_KRKRKRKR

<30 mL/dak) dozda ayarlama yapılması önerilir(bkz. bölüm 4.2)
Standart 4 saatlik bir hemodiyaliz prosedüründe ibandronatın yaklaşık %37'si vücuttan temizlenmiştir.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda, ibandronik asidin farmakokinetiğine dair veri bulunmamaktadır. İbandronik asit metabolize olmadığı, fakat renal atılım ve kemiğealım yolu ile temizlendiği için, karaciğerin ibandronik asidin klerensinde belirgin birrolü bulunmamaktadır. Bu nedenle, karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasıgerekli değildir. Terapötik konsantrasyonlarda ibandronik asidin proteine bağlanmaoranı yaklaşık % 87'dir bu sebeple şiddetli karaciğer hastalığında gözlenenhipoproteineminin, serbest plazma konsantrasyonlarında klinik olarak anlamlı artışlarayol açması mümkün değildir.

Pediyatrik popülasyon:

18 yaşından küçük hastalarda, BONDRONAT kullanımına ilişkin veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Çok değişkenli bir analizde yaşın, çalışılan farmakokinetik parametrelerin herhangi birinin bağımsız bir faktörü olduğu bulunmamıştır. Renal fonksiyon yaşla birliktezayıfladığından, dikkate alınması gereken tek faktör budur.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı çalışmalarda hayvanlarda gözlenen toksik etki, maksimum insan maruziyetinin aşıldığı dozlarda görülmüş olup klinik kullanımla düşük bir bağlantıolasılığını işaret etmektedir. Diğer bisfosfonatlarla olduğu gibi, sistemik toksisitenin ilkhedef organı böbrek olarak tespit edilmiştir.
Karsinojenite
Karsinojenik potansiyele dair hiçbir belirti görülmemiştir.
Mutajenite
Genotoksisite testleri sonucunda ibandronik asidin genotoksik potansiyeli olduğuna dair kanıt bulunamamıştır.
Üreme toksisitesi
Fertilite çalışmalarında, 1.2 mg/kg/gün i.v. ibandronik asit dişi sıçanlarda üreme yeteneğini bozacak etkiler göstermiş, 1.0-16.0 mg/kg/gün oral dozlarda ve1.2 mg/kg/gün i.v. dozlarda da implantasyon bölgelerinin sayısında düşüşe nedenolmuştur.
Teratoj enite
Oral veya intravenöz olarak tedavi edilen sıçan ve tavşanlarda ibandronik asidin doğrudan fetal toksisitesi ya da teratojenik etkisine dair bir kanıt yoktur.
Diğer
İbandronik asidin, üreme toksisitesi çalışmalarında sıçanlarda görülen yan etkileri, bisfosfonatlar sınıfında beklenen yan etkilerdir. Bunlar F₁ yeni doğan sıçanlarda,implantasyon bölgelerinin sayısında düşüş, normal doğum güçlüğü (distosi), viseralvaryasyonlarda artış (renal pelvis üreter sendromu) ve diş anormalliklerini içermektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat Povidon
Mikrokristalin selüloz KrospovidonStearik asitKolloidal susuz silikaHipromellozTitanyum dioksit (E171)
Talk
Makrogol 6000

6.2 Geçimsizlikler6.3 Raf ömrü

60 ay.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve orijinal ambalajında saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

BONDRONAT 50 mg film kaplı tablet, 7 tablet içeren blisterler (aluminyum) içinde 28 ve 84 tabletlik ambalajlardadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Farmasötik ürünlerin çevreye bırakılmasından kaçınılmalıdır. İlaçlar, atık suları ve evsel atık ile imha edilmemelidir. Varsa bulunduğunuz yerdeki donanımlı atık toplamasistemlerini kullanınız.
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi ürünlerin kontrolü yönetmeliği' ve 'Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelikleri'ne ygun olarak imhaedilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Roche Müstahzarları Sanayi Anonim Şirketi,
Eski Büyükdere Caddesi, No:13 Güney Plaza 34398 Maslak/İstanbulTel: (0212) 366 9000Faks: (0212) 285 2200

8. RUHSAT NUMARASI

122/30

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 11 Nisan 2007 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

14/14