Etoposide -teva Enjeksiyonluk Konsantre Çözelti I... Kısa Ürün Bilgisi

Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar » Antineoplastik İlaçlar (Kanser İlaçları) » Alkaloidler ve Diğer Doğal İlaçlar (64 ilaç) » Podofillotoksin Türevleri » Etoposid

1.

Ki S A URUN BİLGİSİ

BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADİ

ETOPOSİDE-TEVA 3 00 mg/5 mİ İS nj eksi yo n 1 u k Konsantre Çözelti İçeren Fiakon.

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her fiakon (5 mİ) 100 mg etoposid içerir.

Yardımcı maddeler:

Anhidr sitrik asil, saf etanol. Tvveen 80, PEG 300.

ETOPOSİDE-TEVA Anın 1 m!'si 241.0 mg etanol içerir. 120 mg/m² etoposid dozunda, vücut yüzey alanı 1.6 nr olan bir hasta 2.3 g etanol alacaktır. Alkol bağı mit lığı olanlar için zararlıolabilir. Hamile ve emziren kadınlar, çocuklar ve karaciğer hastalığı ya da epilepsi gibiyüksek risk grubundaki hastalar veya disüljiram alan hastalar için bu miktar dikkatealınmalıdır.

Yardımcı maddeler için bölüm 6, He bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk konsantre çözelti içeren fiakon Berrak, sarımsı, hafif viskoz çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Etoposid intravenöz yoldan kullanılan bir antineoplastik ajandır. Tek başına veya diğer antineoplastik ajanlarla birlikte kullanılabilir.
Etoposid küçük hücreli akciğer kanserinde etkinliği kanıtlanmış diğer kemoterapötik ajanlarla kombine şekilde ve seminomatöz olmayan testis karsiııomu tedavisinde uygun cerrahi,kemoterapi veya radyoterapi tedavisi almış hastalarda, etkinliği kanıtlanmış diğerkemoterapötik ajanlarla kombine şekilde kullanılabilir.
Ayrıca, küçük hücreli olmayan akciğer kanserinin palyatif tedavisinde, Hodgkin hastalığının yeniden indüksiyon tedavisinde, Hodgkin dışı lenfoma (non-Hodgkin lenfoma) ve akutmyelositik löseminin indüksiyon tedavisinde ve koriyon karsinomanm indüksiyon ve yenidenindüksiyon tedavisinde objektif yanıt almabilineceği gösterilmiştir.
4.2. Pozoioji ve uygulama şekliPozoioji:
Erişkinler:
Dozaj, eloposidin lek başına veya diğer silesi al i k ajanlarla kombine verilip verilmediğine bağlıdır. Önerilen ETOPOSİDE-'İHVA dozu, birbirini takip eden beş gün boyunca IVolarak günlük 60-120 mg/nr'dir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Çözelti intravenöz infüzyonla minimum 30 dakika ila 2 saat arasında verilmelidir. Yüz. kızarması infiizyon hızının çok fazla olduğunun belirtisidir.
Kemoterapi kürleri herhangi bir toksisitenin yeterince iyileşmesinden sonra 3-4 haftalık intervaileıie tekrarlanır.
Etoposid miyeiosupresyona neden okluğundan İÖkosil ve trombosit sayılarının normale dönmesine izin vermek için tedavi tiç haftalık aralıklardan daha sık tekraıianmamahdır.ETOPOSİDE-TEVA infüzyonu ile tedavi kürü yinelenmeden önce, miyelosupresyon belirtileriaçısından kan tablosu incelenmeli ve tatminkar bulunursa tedavi verilmelidir.

Uygulama şekli:

ETOPOSİDE-TEVA sadece sağlık personeli tarafından kanser kemoterapötik ajanların kullanımında deneyimli doktorların denetiminde uygulanmalıdır.
ETOPOSİDE-TEVA yalnızca yavaş intravenöz infüzyonla kullanılır. Etoposid vücut boşlukları (plevra. periton ve diğer) içine enjeksiyon şeklinde uygulanmamalıdır.
Yalnızca yeni hazırlanmış, renksiz ve berrak çözeltileri kullanınız.
Kullanım talimatları ve uygulama ile ilgili detaylı bilgi için

bölüm 6.6

.'ya bakınız.

Özel popülasyoıılara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan, ancak karaciğer fonksiyonları normal hastalarda, eloposidin dozu azaltılmalı ve hematolojik alt değerleri ve böbrek fonksiyonları izlenmelidir.
Kreatiııin klerensine göre önerilen doz rejimi aşağıdaki gibidir:

Kreatiııin klereıısi (ml/dak) >50	Önerilen günlük doz (standart dozun yüzdesi) 100
15-50	75
<15	Kontrendikedir (Kontrendikasyonlar bölümüne bakınız).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda, hastalığın ve karaciğer yetmezliğinin şiddetine göre dikkatle doz ayarlaması yapılarak kullanılmalıdır.

Ped iv a t ri k p o p ii i a sy on:

Çocuklarda etkinlik vc giiveniiliği kanıtlanmamıştır.

G e riy a t r i k p o p ü İ a sy o n:

Doz ayarlaması gerekli değildir.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Aktif bileşen veya katkı maddelerinden herhangi birine aşın duyarlılığı olan hastalar
• Ağır hepatik yetmezliği olan hastalar
• Ağır renal yetmezliği olan hastalar (krealinin klerensi <15 ml/dak)
• Ağır miyelosupresyonıı olan hastalar (lökosit < 4000 /mnr. trombosit < 1000 /mm')
• Süt veren anneler
• Hamilelik dönemi

{4.6, G e b e lik>eahi a sy on

b ö 1 ü mü n e b a k ı m z.)
• Intratekal kullanım

4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri

BTO P O S İ D E - T b V A. sadece sağlık personeli tarafından kanser kemoterapötik ajanlarının kullanımında deneyimli doktorların denetiminde uygulanmalıdır.
Hızlı intravenöz infüzyonun olası bir hipotansiyon reaksiyonu ortaya çıkarması nedeniyle. E T O P O S İ D E-TE V A yavaş intravenöz in füzyonla verilmelidir. İn füzyon süresi 30 dakika ila 2saat arasındadır. Damar dışına kaçması ülserasyonlara ve nekrozlara neden olabilir. Yüzkızarması çok yüksek infıizyon hızının bir belirtisidir.
Kızarma (fiush), titreme, ateş, taşikardh bronkospazm, dispne ve hipotansiyonla seyreden olası bir anaflaktik reaksiyon ortaya çıkabileceğinden, dikkatli olunmalıdır. Önerilenden dahayüksek infıizyon konsantrasyonları alan çocuklarda oldukça sık olarak anaflaksi benzerireaksiyonlar bildirilmiştir. Bu durumlarda infıizyon derhal durdurulmalıdır, tedavisisemptomatiktir.
ETOPOSİDE-TEVA ile tedavi edilen hastalar, miyelosupresyon yönünden hem tedavi sırasında hem de tedaviden sonra sık olarak gözlenmelidir. Doz kısıtlayıcı kemik iliğisupresyonu eloposid tedavisiyle ilişkili en önemli toksisitedir. Etoposid tedavisine başlamadanÖnce radyoterapi ve/veya kemoterapi yapılmışsa, kemik iliğinin düzelebilmesini sağlamak içinyeterli zaman aralığı bırakılmalıdır. Lökosit sayısı 2.000/mırE'ün veya trombosit sayısı50.000/mnY'üıı altına düşerse, dolaşımdaki kan elemanları uygun bir seviyeye (trombosiller100.000/mm³'ün üzeri, lökositler 4.000/ mnr^>'tin üzeri) gelene dek tedavi durdurulur.Etoposidin tek başına veya kombine tedavi şeklinde kullanılmasına bağlı olarak, kan tablosunormalde 21 gün içinde düzelir. Peri ferik kan sayımı ve karaciğer fonksiyonu izlenmelidir

{İstenmeyen etkiler

bölümüne bakınız.).
Lösemili ve lenfomalı hastalarda, yalnızca sağlanan yarar riskten fazla ise reçete edilmelidir.
Hastalarda görülen bulantı ve kusmanın kontrolü için anliemelikler yararlıdır.
Etoposid tedavisine başlamadan önce bakteriye! ve vira! enfeksiyonlar kontrol altına alınmalıdır ve polioviriis aşısı İle yeni aşılanmış hastalarla yakın temastan kaçınılmalıdır.
Etoposid. radyoterapi ve kemoterapi alan hastalarda ve kardı yak aritmisi olan, daha önce miyokard enfarktüsü geçirmiş, karaciğer fonksiyon bozukluğu, böbrek fonksiyon bozukluğu,periferik noropati. idrar yapma güçlüğü, epilepsi veya beyin hasarı veya stomatit olanhastalarda dikkatle uygulanmalıdır.
Etoposid genotoksik etkiler gösterebilir

(Klinik öncesi güveni ilik verileri

bölümüne bakınız).
Diğer antineoplaslik ilaçları ile beraber etoposid ile tedavi edilen hastalarda preiösemik fazla beraber de görülebilen akut lösemi oluşumu seyrek olarak rapor edilmiştir.
ETOPOSİDE-TEVA, yardımcı madde olarak Tween 80 içermektedir, Tvveen 80 içeren enjek tabi bir Vitamin E ürününün uygulanmasından sonra prematüre bebeklerde karaciğer ve böbrekyetmezliği, akciğer fonksiyon bozukluğu, trombosilopeni ve assilien oluşan hayati tehlike yaratanbir sendrom bildirilmiştir.

4.5, Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Radyoterapi ve miyelosupresyona neden olabilecek ilaçların uygulanması etoposidin neden olduğu miyelosupresyonu artırabilir. Etoposid diğer ilaçların (örn, siklosporin) silotoksik vemiyelosupresan etkilerini artırabilir. Yüksek doz siklosporin tedavisinin etoposide marııziyetiartırdığı, etoposid klerensini azalttığı bulunmuştur,
Oral antikoagülanların etkileri artabilir.
Fenilbutazon, sodyum salisilat ve sal i silik asit, etoposidin plazma proteinlerine bağlanmasını etkileyebilir.
Antrasiklinler ve etoposid arasında çapraz direnç deneysel olarak gösterilmiştir.
Fosfataz aktivitesini inhibe ettiği bilinen ilaçlarla (örn. Levamizol hidroklorür) etoposidin birlikte kullanımı ile ilgili herhangi bir veri yoktur.
Alkol ile birlikte kullanmayınız.

Potansiyel olarak yarar11etkileşimler:

Etoposid genellikle diğer sitotoksik ilaçlarla birlikte kullanılır ve sitotoksik etki yönünden sinerjistik etki gösterdikleri varsayılır.

İn vitro

ortamda metotreksat ve sisplatin gibi bazıilaçlar ile böyle bir sinerji gösterilmiştir.
Hayvan modellerinde aşağıdaki kemoterapötik ajanlarla birlikte tümör hücreleri üzerine sinerjistik etki gösterilmiştir: Sisplatin, karboplatin. mitomisin C, siklofosfamid, BCNU,vinkristin, daktinomisin ve sitozin arabinozid.

4.6. Gebelik ve laktasyoıı

Gebelik kategorisi: D

Genel tavsiye

ETOPOSİDLı-'l'HVA hamile ve emziren annelere uygulanmamalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara hamile kalmaktan kaçınmaları önerilmelidir. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar ve erkekler tedavi süresi boyunca ve tedavidensonraki 6 ay içinde etkin bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır. Eğer bir hasta etoposidtedavisini takiben çocuk sahibi olmayı planlıyorsa mutlaka genetik yönden bir uzmanadanışması önerilir.

Gebelik dönemi

Etoposid iarelerde ve sıçanlarda, klinik olarak uygulanan dozlara eşdeğer dozlarda teratojeniktir. Hamile kadınlarda kullanımı sırasında güvenliliği ortaya koyulmamıştır. gebelikte kullanımıi 1 e i 1 gi 1 i yeterli ve kontrollü çalışmalar yoktur.
ETOPOSİDE-TEVA gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Gebe kadınlara verilirken dikkatli olunmalıdır

(5.3. KI in i k ö n ces i güve n lil i k verileriLaktasyoıı dönemi

ETO P O SİDE -'TE V A em z i r m e d ö n e m i n d e k u 11 a m 1 m amalidir.

Üreme yeteneği (fertikte)

ETOPOSİDE-TEVA fertilitede azalmaya neden olabilir. Geri dönüşü olmayan kısırlık olasılığı vardır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Yorgunluk ve geçici kortikal körlük gibi advers reaksiyonlar etoposid tedavisinden hemen sonra hastaların otomobil ve makine kullanmalarının uygun olmayacağım gösterir.ETOPOSİDE-TEVA'mn içindeki etanol nedeniyle hastanın araç ve makine kullanma yeteneğizarar görebilir,

4.8. İstenmeyen etkiler

İstenmeyen etkiler, organ sınıflarına göre; çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ile <1/10), yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100), seyrek (>1/10000 ila <1/1000) ve çok seyrek(< 1/10000) olarak sınıflandırılmıştır.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:Seyrek

Ateş ve sepsis bildirilmiştir.

Çok yaygın

Ltoposidin doz kısıtlayıcı loksisilesi miyciosupresyon. özellikle de lökopeni ve Irombositopenİdir. Hastaların %60-9Hinde lökopeni. %28'inde trombosilopeni görülmüştür.

EnYaygın

Ağır miyelosupresyonıı takiben kanama ve enfeksiyonlar.
Seyrek
Diğer antineoplastik ilaçlarla birlikte etoposid tedavisinde akut lösemi (prciösemik faz görülebilir veya görülmeyebilir) oluşumu bildirilmiştir.

Bağışıklık sistemi hastalıkları:Yaygın olmayan

Hloposid kullanımından sonra iişiime. titreme, kızarma, ateş, taşikardi, dispne. bronkospazm ve hipotansiyon ile karakterize anafı laktik reaksiyonlar bildirilmiştir. Önerilenden daha yüksekkonsantrasyonlarda in füzyon alan çocuklarda anafı laktik reaksiyon sıklığı daha yüksektir.Ancak, in füzyon konsantrasyonunun (veya infuzyon hızının) anafılaktik reaksiyon gelişimindeoynadığı rol kesin değildir. Bu reaksiyonlar genelde ilacın kesilmesi ve gerektiğinde adrenalingibi vazopresör ajanlar, kortikosteroidleıy antihistaminikler veya plazma hacmi genişleticiler iletedavi edilir. Bununla birlikte bu reaksiyonlar fatal olabilir.

Çok seyrek

Literatürde iki Stevens Johnson olgusu tanımlanmıştır; ancak etoposidle bağlantısı ispatlanmamıştır. Bir olguda fatal toksik epidermal nekroz görülmüştür.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:Seyrek

Hiperürisemi bildirilmiştir.

Sinir sistemi hastalıkları:Yaygın

Periferik nöropati olguların %0.7.....2'sinde görülmüştür.

Yaygın olmayan

Koııvülsiyon.

Seyrek

Santral sinir sisteminin etkilenmesi sonucunda konlıizyon, hiperkine/i. uykuya eğilim (somnolans). sersemlik, yorgunluk. tat bozukluğu

{afieritişle)K a rtl iy a k has ta lıkİarı:Çok seyrek

Etoposid kullanımından sonra miyokard enfarktüsü ve ritm bozuklukları bildirilmiştir, etoposid ile bir bağlantı kanıtlanmamıştır.

Vasİdiler hastalıkları:Yaygın

Hızlı in füzyondan sonra hipotansiyon görülebilir ve in füzyon hızının azaltılması ile düzelir.

Yaygın olmayan

Hipertansiyon ve kızarma (ateş basması) da bildirilmiştir. İn füzyon un kesilmesinden sonra birkaç saat içinde kan basıncı normale döner. Flebit görülebilir.

Solunum, göğüs bozuklukları ve metli as tin al hastalıkları:Yaygın olmayan

Etoposid tedavisinin kesilmesinden sonra, kendiliğinden spontan solumaya dönen apne bildirilmiştir. Bronkospazmla ilişkili olarak ani, falal reaksiyonlar rapor edilmiştir. Nadirenpnömoni görülmüştür. Öksürük, laringospazm ve siyanoz, iııterstisyel pnömoııi / pulmonerfibroz görülebilir.

Gastrointestinal hastalıkları:Çok yaygın

Bulantı ve kusma hastaların yaklaşık %30-40'ında ortaya çıkar. Bu yan etkilerin kontrolünde anü-emetikler yararlı olmaktadır.

Seyrek

Karın ağrısı, ishal, kabızlık, iştahsızlık, özefajit ve stomatit (oral nuıkozit) oluşabilir. Disfaji bildirilmiştir. Yüksek dozlarda, oral mukozit doz sınırlayıcı olabilir.

Hcpato-biliyer hastalıkları:Yaygın olmayan

Eloposıdin karaciğer ve böbreklerde yüksek konsantrasyonlara ulaştığı gösterilmiştir ve bıı nedenle bu organlarda fonksiyon bozukluğu olursa birikme olasılığı vardır. Etoposidin yüksekdozlarından sonra karaciğer enzimlerinde artma bildirilmiştir.

Çok yaygın

Hastaların yaklaşık %66'sında ve bazen tam kelliğe kadar gidebilen geri dönüşlü al öpesi görülür.

Yaygın olmayan

Yüzde ve dilde ödem, terleme.

Seyrek

Etoposid uygulamasından sonra döküntü, ürtiker. pigmentasyon ve kaşıntı (piruritus) olabilir.

Çok seyrek

Tek bir olguda radyasyonla ortaya çıkana benzer dermatit bildirilmiştir.

Böbrek ve idrar hastalıkları:

Eloposidin böbreklerde yüksek konsantrasyonlara ulaştığı gösterilmiştir ve bu nedenle fonksiyon bozukluğu halinde birikme olasılığı vardır.

tireme sistemi ve meme hastalıkları:

Amenore, anovulatuvar sikluslar, Terlilitede azalma ve hipomenore.

4.9. Doz aşımı ve tedavisiDoz aşımı:

intravenöz yoldan toplam 2.4 -- 3.5 g/m²/gim dozda 3 günden fazla uygulama ağır mukozit ve miyelotoksisite ile sonuçlanır. Önerilenden yüksek dozda etoposid alan hastalarda metabolikasidoz ve ağır hepalik loksisite bildirilmiştir.

Tedavisi:

Etoposid in doz aşımına karşı denenen anti d otların etkinliği belirlenmemiştir. Semptomatik ve destek tedavi yapılmalıdır.
Enfeksiyon riski ve nötropeninin ağırlığı, lökopeninin en üst noktasında iken hematopoielik büyüme faktörü uygulanarak en aza indirilebilir.
Destekleyici tedavi aşağıdakileri içerir:

Bulantıkusma:

Antiemetikler

Alerjik reaksiyonlar.

Etoposid tedavisinin kesilmesi, kortikosteroidler, sem pato m i met i k 1 e r. antihistaminikler. plazma genişleticiler

Bronkospazm:

Aminofilin, kortikosteroidler

Hipotansiyon:Hiperürisemi:

Allopurinoi

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5. L Fa r m a k o d i n a m ik özellikler

Farmakotcrapötik grup:

Anlineoplastik ajaniar/podofiloloksin türevleri.

ATCkodu: EOICBOL

Etoposid .yan sentetik, Iipofilik bir podofiloloksin türevidir. Ltoposid antineoplastik ve sitotoksik ajan olarak etkimektedir. Topoizomeraz II (DNA acıcı enzim) enzimini etkiler veböylece topoizomeraz etkisinin terminal fazında DNA sentezini inhibe eder. Bu da tek ve çiftDNA zincirinin kırılması ile sonuçlanır. Etkinliği, serbest radikaillerin hücre içi bağlanması vetopoizomeraz 11 enzimi ile etkileşme yoluyla DNA zincirinde tekli ve çiftli kırıklarınindüklenmesine dayanır. Hücre ölümü etoposid konsantrasyonuna ve uygulama zamanınabağımlıdır. Etoposidin etkisi hücre dönemine özgüdür ve en fazla hücreyi S ve erken Gpdönemlerinde durdurur. Dinlenme halindeki hücrelerde sitotoksik etkisi sadece yüksekkonsantrasyonlarda görülmüştür.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özlkler:

Etoposidin farmakokinetik özellikleri belirgin bireysel değişkenlik gösterir.

Emdim

:
FarmasÖtik formu ve uygulama yeri açısından ilaç direkt kana karışır.

Dağılım:

Hızlı dağılım gösterir. Ortalama dağdım hacmi yaklaşık olarak vücut ağırlığının %32'si

•y

kadardır. Kararlı durumda ortalama dağılım hacmi 18-29 E ya da 7-17 L/nr aralığına düşer. Etoposid BOS ma zayıf bir şekilde geçer. BOS ve intraserebral tümörlerde saptanabilmesinerağmen, buralardaki konsantrasyonları ekstraserebral tümörlerdeki ilden ve plazmadakindendaha düşüktür. Etoposid konsantrasyonları normal akciğerde, akciğer metastazlarmdakindendaha yüksektir ve primer tümörlerdekine ve normal miyometrium dokusundakine benzerdir.
İnsan serumunda plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (%94). İn vitro C14 işaretli etoposidin insan serum proteinlerine bağlanması üzerine diğer terapötik ilaçların etkisinibelirleme çalışmasında, in vivo ulaşılan konsantrasyonlarda sadece fenilbutazon, sodyumsalisilat, salisilik asid ve aspirin proteine bağlı etoposid ile yer değiştirmiştir.
Etoposidin bağlanma oranı, normal gönüllülerde ve kanser hastalarında serum albiimin konsantrasyonu ile doğrudan ilişkilidir. Diğer bir deyişle, veriler, serum albüminkonsantrasyonu ile serbest etoposid fraksiyonu arasında belirgin bir ters ilişki olduğunugöstermektedir.
Biçolransforma

svon:

Erişkin \ e> a çocuklarda eloposidin başlıca üriner melabolili lak ton halkasının açılmasıyla oluşan 4-hidroksi asil mciaboiilidir |4'-demeiilepipodoniik asil-9-(4^6~0~(R)-eii 1 iden-b-O-giııkopiranosid}]. Ayrıca insan plazmasında Irans izomeri olarak da bulunur.
İnsanda, alınan dozun %5-22'si glukronid ve/veya siilkai konjugaiları olarak idrarla atılmakladır. Buna ek olarak uygun katekol oluşturmak için dimetoksifenol halkasının Gideme ti lasy onu CYP450 3A4 izoenzim yolağı ile meydana gelir. İnlravenöz in füzyondan sonraCmaks ve EAA değerleri aynı bireyde ve bireyler arasında belirgin değişiklikler gösterir.

Elimasvon:

Eloposidin plazmadan temizlenmesi bi-eksponansiyei kinetik gösterir ve iki kompartmanh modele uyar. IV uygulama ile eloposidin dağılımı en iyi 1.5 saatlik dağılım yarılanma ömrü ve4 ila 11 saat arasında bir terminal eliminasvon yarılanma ömrü ile biiazik bir işlemdir.Toplam vücut klerensi değerleri 33-48 ml/dak ya da 16 ila 36 ml/dak/m" arasındadır. Terminalyanlanma ömrü ve total vücut klerensi 100-600 mg/nT'lik doz aralığının üzerinde dozabağımlı değildir. Aynı doz aralığında plazma konsantrasyonun zamana göre Eğri AltındakiAlanı (E A A) ve maksimum plazma konsantrasyon değerleri dozla lineer olarak artar.Etoposid 4-5 gün süreyle günlük 100 mg/ırr uygulamadan sonra plazmada birikme yapmaz.
İntravenöz 3H-etoposid uygulamasından sonra (70-290 mg/m²) idrarla atılan radyoaktivite, alman dozun %42-67'si ve dışkı ile atılan radyoaktivite %0-16Ası arasındadır. İntravenözdozun yaklaşık %45'i ve bunun 2/341 değişmeden 72 saatte idrarla atılmaktadır.
9
Eloposidin ortalama renal klerensi 7 ila 10 ml/dak/m veya 80 ila 600 mg/m dik bir doz aralığında toplam vücut klerensinin yaklaşık %35'idir. Dolayısıyla etoposid hem böbreklerle,hem de metabolize olma ve safra ile atılma gibi böbrek dışı yollarla vücuttantemizlenmektedir. Safra ile atılımın, etoposid eliminasyonunda çok düşük bir yol olduğugörülmektedir. İntravenöz dozun sadece %6'sı veya daha azı etoposid olarak safradabulunmaktadır. Eloposidin böbrek dışı klerensinin büyük kısmından metabolizma sorumludur.
Erişkinlerde toplam eloposidin vücut klerensi kreatin klerensi, serum albümin konsantrasyonu ve böbrek dışı klerens ile ilişkilidir. Böbrek fonksiyonu azalmış hastalarda azalmış total vücutklerensi, artmış EAA ve kararlı durumda daha düşük bir dağılım hacmi bulunur. Sisplatintedavisi, azalmış total vücut klerensi ile bağlantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Yas:

Değişik yaş grupları arasında farmakokinetik parametrelerde çok az farklılıklar gözlenmesine rağmen bunların klinik olarak anlamlı olduğu düşünülmemektedir.

Cinsiyet

:
Cinsiyetler arasında farmakokinetik parametrelerde çok az farklılıklar gözlenmesine rağmen bunların klinik olarak anlamlı olduğu düşünülmemektedir.

kedi)nırik hastalar:

Çocuklarda plazma albümin düzeyleri ile eloposidin reııal klerensi arasında leıs ilişki vardır. Yükselmiş serum SGPT düzeyleri azalmış lota! ilaç vücut klerensi ile ilişkilidir. Öncedensisplalin kullanımı çocuklarda eloposidin lota! vücut klerensinde bir azalma ile sonuçlanır.
Çocuklarda yaklaşık olarak alınan dozun %50'si 24 saat içinde etoposid olarak idrarla atılmaktadır.

Böbrek yetmezliğ

i:
Böbrek fonksiyonu azalmış hastalarda azalmış lota! vücut klerensi, artmış BAA ve kararlı durumda daha düşük bir dağılım hacmi bulunur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Mufajenisife:

Etoposid. memeli hücrelerinde mutajenik ve genotoksikür. Eloposidin mutajenik olduğunu gösteren, gen ve kromozom düzeyinde mu t asv onlara yol açtığına dair pozitif

in vifroinvivo

testler mevcuttur. Etoposid embriyonik murin hücrelerinde ve insan hematopoietikhücrelerinde kromozom sayısında ve yapısında anomalilere, Çin hamslerlerinin överhücrelerinde, fare lösemi hücrelerinde zincirde kırılmalarla, DNA hasarlarına ve DNA-proteinçapraz bağlarına, ayrıca Çin hamsteri över hücrelerinde doza bağlı olarak kromatid çiftlerideğişiminde artışa neden olmuştur.

öreme ioksisilesi (ieratojenisiie):

Etoposid sıçanlarda, klinikte kullanılana karşı gelen dozlarda teratojen etkilidir. Viieut yüzeyine göre önerilen klinik dozun

%

1 ila 3'irnde farelerde ve sıçanlarda teratojeııik veembriyotoksik olduğu gösterilmiştir. SPF sıçanlarına gestasyonun 6-15, günlerinde, 0.4, 1.2 ve3.6 mg/kg intravenöz etoposid uygulanmasıyla, doza bağlı maternal toksisite, embriyotoksisite(prenetal mortalite, fetal resorpsiyonlar, düşük fetus ağırlığı) ve teratojenisite (majör iskeletanormallikleri, eksensefali, ensefalosel ve anoftalmi) bildirilmiştir; 0.13 mg/kglık doz.gecikmiş kemikleşmede bir artışa neden olmuştur. Swiss~Albino farelere gestasyonun 6., 7.veya 8. gününde 1, 1.5 veya 2 mg/kg intraperitoneal uygulama ile de doza bağlıembriyotoksisite (intrauterin fetus ölümü, düşük fetüs ağırlığı) ve teratojenisite (kranialanomaliler, majör iskelet anomalileri) bildirilmiştir.

Kcırsinojenisite:

Eloposidin kar s i noj eni sitesini gösteren hayvan çalışmaları henüz yapılmamıştır. Ancak, DNA hasarı yapıcı etkisi ve mutajenisite potansiyeline dayanarak, etoposid insanlarda potansiyelolarak karsiııojenik kabul edilmelidir.
FARMASÖTİK ÖZELLİKLER