Piogtan 30 Mg Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Sindirim Sistemi ve Metabolizma » Diyabet (Şeker Hastalığı) İlaçları » Oral Antidiyabetik İlaçlar » Tiyazolidinediyonlar » Pioglitazon

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

PİOGTAN 30 mg Tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her tablet 30 mg pioglitazona eşdeğer miktarda pioglitazon hidroklorür içerir.

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat 75.53 mg
Kroskarmelloz sodyum 4.80 mg
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Tablet
Bir yüzünde “30” işareti bulunan, beyaz renkte, yuvarlak, düz tabletler.

3. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Pioglitazon Tip II Diabetes Mellitus'ta yalnızca diğer oral antidiyabetik ilaçlar ile kontrol altına alınamayan hastalarda tek başına ya da diğer oral antidiyabetik ilaçlar ile kombine kullanılır.
Pioglitazon tedavisine başlanmasından 3-6 ay sonra hastalar, tedaviye alınan yanıtın yeterliliğinin (örn. HbAlc azalmasının) değerlendirilmesi amacıyla gözden geçirilmelidir. Yeterli yanıtalınamayan hastalarda, pioglitazon tedavisi kesilmelidir. Doktorlar uzun süreli tedaviye eşlikedebilecek potansiyel riskler nedeniyle, daha sonraki rutin değerlendirmelerinde pioglitazonlasağlanan faydanın devam ettiğini doğrulamalıdır.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

PİOGTAN tedavisine günde bir kez 15 mg ya da 30 mg olarak başlanabilir. Doz kademeli olarak günde bir kez 45 mg'a kadar artırılabilir.

Uygulama şekli:

PİOGTAN tabletler tek başına ya da yiyeceklerle birlikte günde bir kez oral yolla alınır.
İnsülin ile kombine edileceği durumda, mevcut insülin dozuna pioglitazon tedavisine başlayıncaya kadar devam edilebilir. Eğer hastada hipoglisemi bildirilirse, insülin dozuazaltılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi > 4 mL/dak) doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2). Diyalizdeki hastalara ilişkin yeterlibilgi bulunmadığından pioglitazon bu hastalarda kullanılmamalıdır.
PİOGTAN karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:Geriyatrik popülasyon:

Doktorlar tedaviye, özellikle pioglitazonun insülinle birlikte kullanıldığı hastalarda olmak üzere, mevcut en düşük dozda başlamalı ve doz daha sonra yavaş yavaş artırılmalıdır.(Bkz bölüm 4.4 Sıvı retansiyonu ve kalp yetersizliği).4.3 Kontrendikasyonlar

Pioglitazon aşağıda belirtilen durumlarda kontrendikedir:
- Pioglitazona ya da tabletin bileşenlerinden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık
- Kalp yetmezliği veya kalp yetmezliği öyküsü (NYHA sınıf I-IV) olan hastalarda
- Karaciğer yetmezliği
- Diyabetik ketoasidoz
- Aktif mesane kanseri veya mesane kanseri hikayesi
- Nedeni araştırılmamış makroskopik hematüri

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemlerinsülin ile birlikte sadece metforminin kontrendike olduğu durumlarda sıkı kontrol altında kullanılabilir.

Sıvı retansiyonu ve kalp yetmezliği:

Tiazolidindion grubu ilaçlar (rosiglitazon, pioglitazon) konjestif kalp yetmezliğine neden olabilir ya da mevcut konjestif kalp yetmezliğini şiddetlendirebilir. Bu nedenle,bu grup ilaçların kullanımı konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda (NYHA Sınıf 14) kontrendikedir.

Pioglitazon kalp yetmezliğini alevlendirebilecek ya da hızlandırabilecek sıvı retansiyonuna yol açabilir. Konjestif kalp yetmezliği gelişimi açısından en az bir risk faktörü bulunanhastalar (örn. daha önceden miyokard infarktüsü ya da semptomatik koroner arterhastalığı) tedavi edilirken, hekimler mevcut en düşük doz ile başlamalı ve dozukademeli olarak artırmalıdır. Hastalar ve özellikle kardiyak rezervi azalmış olanlar, kalpyetmezliği belirti ve semptomları, kilo alımı veya ödem yönünden gözlenmelidir. İlaçpazara verildikten sonra, pioglitazonun insülin ile kombine olarak kullanılmasıdurumunda ya da önceden kardiyak yetmezlik öyküsü bulunan hastalarda kalp yetmezliğivakaları bildirilmiştir.

Pioglitazon insülin ile birlikte kullanıldığında ya da kalp yetmezliği geçmişi olan hastalarda kalp yetmezliği vakaları bildirilmiştir. Pioglitazon insülin ile birlikte kullanıldığındahastalar kalp yetmezliği, kilo artışı ve ödem belirti ve semptomları açısından gözlenmelidir.Sıvı retansiyonu ile ilişkili olduklarından insülin ve pioglitazonun birlikte uygulanmalarıödem riskini artırabilir. Eğer kardiyak durumda herhangi bir bozulma ortaya çıkarsapioglitazon tedavisi sonlandırılmalıdır.

Tip 2 diabetes mellitus ve daha önceden majör kardiyovasküler hastalığı bulunan 75 yaş altı hastalarda pioglitazon ile bir kardiyovasküler sonuç çalışması yapılmıştır. Mevcutantidiyabetik ve kardiyovasküler tedaviye 3.5 yıla kadar uzanan süreyle pioglitazon ya daplasebo ilave edilmiştir. Bu çalışma, kalp yetmezliği bildiriminde bir artış olduğunugöstermiştir, ancak bu durum bu çalışmada bir mortalite artışına yol açmamıştır. 75 yaşüzerindeki hastalardaki sınırlı deneyim nedeniyle bu hasta grubunda dikkatli olunmalıdır.

Karaciğer fonksiyonunun izlenmesi:

Pazarlama sonrası deneyim sırasında ortaya çıkan hepatoselüler fonksiyon bozukluğuna ilişkin seyrek bildirimler mevcuttur (bkz. bölüm 4.8). Bu nedenle, pioglitazon iletedavi edilen hastaların karaciğer enzimlerinin periyodik olarak izlenmesi önerilmektedir.Tüm hastaların pioglitazon ile tedaviye başlanmadan önce karaciğer enzimleri kontroledilmelidir. Başlangıçta yükselmiş karaciğer enzim düzeyleri (ALT > normalin üst sınırının

2.5 katı) ya da başka bir karaciğer hastalığı bulgusu olan hastalarda pioglitazontedavisine başlanmamalıdır.

Pioglitazon tedavisine başlandıktan sonra karaciğer enzimlerinin klinik değerlendirmeye göre periyodik olarak izlenmesi önerilmektedir. Eğer pioglitazon tedavisi sırasında, ALTdüzeyleri normalin üst sınırının 3 katına kadar yükselirse karaciğer enzim düzeyleri bir anönce yeniden değerlendirilmelidir. Eğer ALT düzeyleri normalin üst sınırının 3 katındakalırsa tedavi kesilmelidir. Eğer herhangi bir hastada, açıklanamayan bulantı, kusma,karın ağrısı, halsizlik, anoreksi ve/veya koyu idrar gibi karaciğer fonksiyonbozukluğunu düşündüren semptomlar ortaya çıkarsa, karaciğer enzimleri kontroledilmelidir. Hastada pioglitazon tedavisine devam edip etmeme kararı laboratuvarsonuçları elde edilinceye kadar klinik olarak değerlendirilmelidir. Eğer sarılık gözlenirseilaç tedavisine son verilmelidir.

Kırık riski:

Pioglitazon klinik çalışma veri tabanı değerlendirildiğinde, pioglitazon ile tedavi edilen kadın hastalarda kırık insidansının arttığı görülmüştür. Bu hastalar, plasebo ya da aktif farklı bir ilaçgrubu ile kıyaslandığında bu kırıkların çoğunluğunun distal alt ekstremite (ayak, ayak bileği,fibula, tibia) ya da distal üst ekstremite (el, ön kol, bilek) bölgelerini içerdiği saptanmıştır. Artmışkırık riskleri erkeklerde gözlenmemektedir.
3.5 yıla kadar olan tedavi süresince 8100 pioglitazon ve 7400 karşılaştırılan ilaç ile tedavi edilenhastanın kullanıldığı randomize, kontrollü, çift kör klinik çalışmalardan elde edilen kemik kırığıadvers olay raporlarının analizinde kadınlarda kemik kırığı insidansında artış görülmüştür.
Pioglitazon kullanan kadınların %2.6'sında, karşılaştırılan ilaçla tedavi edilen kadınlarınsa %1.7'sinde kırık gözlenmiştir. Pioglitazon ile tedavi edilen erkeklerde kırık görülme sıklığında,karşılaştırılan ilaçlar ile tedavi edilenlere göre artış görülmemiştir (sırasıyla %1.3, %1.5)
Hesaplanan kırık insidansı, pioglitazonla tedavi edilen kadınlarda 1.9 kırık/ 100 hasta yılı iken, karşılaştırılan ilaç ile tedavi edilen kadınlarda ise 1.1 kırık/ 100 hasta yılı olarak hesaplanmıştır.
3.5 yıl süreli kardiyovasküler risk PROactive çalışmasında, pioglitazonla tedavi edilen kadınhastaların 44/870 (% 5.1; 100 hasta yılı başına 1.0 kırık) ünde kırık görülürken, karşılaştırılan ilaçile tedavi edilen kadınlarda ise bu oran bu 23/905 (%2.5; 100 hasta yılı başına 0.5 kırık) dir.Pioglitazon (% 1.7) ile tedavi edilen erkeklerde, karşılaştırılan ilaç (% 2.1) ile kıyaslandığındakırık oranında herhangi bir artış gözlenmemiştir.
Kırık riski pioglitazonla tedavi edilen kadınlarda uzun süreli olarak dikkate alınmalıdır.

Kilo artışı:

Pioglitazon ile yapılan klinik çalışmalarda doza bağımlı, yağ birikimine ve bazı vakalarda birlikte olan sıvı retansiyonuna bağlı olabilen kilo artışı kanıtı ortaya çıkmıştır. Bazı vakalarda kilo artışıkalp yetmezliğinin bir semptomu olabilir, bu nedenle kilo yakinen izlenmelidir. Diyetin kontroledilmesi diyabet tedavisinin bir bölümünü oluşturur. Hastaların kalori kontrollü bir diyetekesinlikle uymaları önerilmelidir.

Hematoloji:

Pioglitazon ile tedavi sırasında hemodilüsyon ile uyumlu şekilde ortalama hemoglobinde (%4 bağıl düşüş) ve hematokritte (%4.1 bağıl düşüş) küçük bir düşüş olmuştur. Benzer değişiklikler,pioglitazon ile karşılaştırmalı çalışmalarda, metformin ile (hemoglobinde %3-4 ve hematokritte%3.6-4.1 göreceli düşüş) ve daha az oranda sülfonilüre ve insülin ile (hemoglobinde %1-2 vehematokritte %1- 3.2 göreceli düşüş) tedavi edilen hastalarda da görülmüştür.

Hipoglisemi:

Artmış insülin duyarlılığı nedeniyle ikili ya da üçlü oral tedavi şeklinde sülfonilüre ile birlikte pioglitazon kullanan ya da insülin ile ikili tedavi gören hastalar doza bağlı hipoglisemi açısındanrisk altında olabilir ve bu durumda sülfonilüre ya da insülin dozunun azaltılmasına gerekduyulabilir.

Göz hastalıkları:

Pazarlama sonrasında, pioglitazon da dahil olmak üzere tiazolidindionlar ile azalmış görme keskinliği ile birlikte yeni gelişen ya da var olan diyabetik maküler ödemin kötüleşmesi olaylarıbildirilmiştir. Bu hastaların birçoğunda eşzamanlı olarak periferik ödem de bildirilmiştir.Pioglitazonun maküler ödem ile doğrudan ilişkisi olup olmadığı kesin olmamakla birlikte ilacıreçeteleyen doktorlar hastaların görme keskinliği ile ilgili rahatsızlık bildirmeleri olasılığına karşıdikkatli olmalıdır ve hasta uygun oftalmolojik muayeneye yönlendirilmelidir.

Yaşlılar:

İnsülinle birlikte kullanım, ciddi kalp yetmezliği riskinin artmış olması nedeniyle yaşlılarda dikkatle değerlendirilmelidir.

İlerleyen yaşla ilişkili riskler (özellikle mesane kanseri, kırıklar ve kalp yetersizliği) ışığında, faydalar ve riskler dengesi yaşlılarda hem tedavi öncesinde hem de tedavi sonrasında dikkatledeğerlendirilmelidir.
Mesane kanseri:
Pioglitazonla yapılan klinik çalışmaların bir meta-analizinde, mesane kanseri, pioglitazon kullanan hastalarda (19 vaka/ 12506 hasta, 0.15%), kontrol gruplarına kıyasla (7 vaka/10212hasta/0.07%) daha sık bildirilmiştir, tehlike oranı [HR]=2.64 (%95 güven aralığı 1.11-6.31.P=0.029). Mesane kanseri tanısı konulduğunda pioglitazonu bir yıldan daha kısa bir süredirkullanmakta olan hastalar analiz-dışı bırakıldığında, mesane kanserinin, pioglitazon kullananlarda7 hastada (%0.06), kontrol gruplarında 2 hastada (%0.02) görüldüğü belirlenmiştir. Mevcutepidemiyolojik veriler de, özellikle bu ilacı en uzun süre ve en yüksek kümülatif dozlardakullananlarda olmak üzere pioglitazon ile tedavi edilen diyabet hastalarındaki mesane kanseririskinde küçük bir artış olduğu izlenimini vermektedir. Kısa süreli tedavi sonrası olası bir risk gözardı edilemez.
Pioglitazon tedavisine başlanmadan önce mesane kanseri için risk faktörleri (yaş, tütün kullanma hikayesi, bazı mesleki ya da kemoterapötik ajanlara maruz kalınması örneğin, siklofosfamid yada pelvis bölgesine daha önce ışın tedavisi uygulanmış olması) değerlendirilmelidir. Mevcutherhangi bir makroskopik hematüri, pioglitazon tedavisine başlanmadan önce tetkik edilmelidir.Tedavi sırasında, makroskopik hematüri ya da disüri veya sıkışma hissi gibi diğer semptomlargelişecek olursa, hastalara hemen doktorlarına bilgi vermeleri önerilmelidir.

Diğerleri:

İnsülin etkisinin artması sonucu olarak, pioglitazon tedavisi polikistik over sendromu olan hastalarda ovülasyonun yeniden başlamasına yol açabilir. Bu hastalar gebelik riski altındaolabilirler. Hastalar gebelik riskinin farkında olmalı ve eğer bir hasta gebe kalmak istiyorsa ya dagebelik oluşursa tedaviye son verilmelidir (bkz. bölüm 4.6).
Pioglitazon, sitokrom P4502C8 inhibitörlerinin (örneğin gemfibrozil) ya da indükleyicilerinin (örn. rifampisin) eş zamanlı uygulanması sırasında dikkatle kullanılmalıdır. Glisemik kontrolyakından izlenmelidir. Önerilen pozoloji içerisinde pioglitazon dozunun ayarlanması yada diyabet tedavisinde değişiklik yapılması düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.5).
PİOGTAN tabletleri laktoz monohidrat içerir ve bu nedenle galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu gibi seyrek herediter problemleri olan hastalaraverilmemelidir.
Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında 'sodyum içermez'.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları pioglitazonun digoksin, varfarin, fenprokumon ve metforminin farmakokinetik ya da farmakodinamik özellikleri üzerinde herhangi bir önemli etkisi olmadığını
göstermiştir. Pioglitazonun sülfonilüreler ile birlikte kullanımıyla sülfonilürenin farmakokinetik özelliklerinin etkilenmediği görülmektedir. İnsanlarda yapılan çalışmalar, başlıca indüklenebilirsitokromlar olan sitokrom P4501A,P4502C8/9ve P4503A4'ün indüksiyonunu
düşündürmemektedir.

In vitro

çalışmalar sitokrom P450'nin herhangi bir alt tipinde inhibisyon göstermemiştir. Bu enzimler ile metabolize olan oral kontraseptifler, siklosporin, kalsiyum kanalblokörleri ve HMGCoA redüktaz inhibitörleri gibi maddelerle etkileşim beklenmemektedir.
Pioglitazonun gemfibrozil (sitokrom P4502C8'in bir inhibitörü) ile birlikte uygulanmasının pioglitazonun eğri altı alan (EAA) değerinin 3 kat artmasına neden olduğu bildirilmiştir. Dozabağlı advers olaylar artabileceğinden, eş zamanlı olarak gemfibrozil uygulandığıtakdirde pioglitazon dozunun azaltılması gerekebilir. Glisemik kontrolün yakından izlenmesidüşünülmelidir (bkz. bölüm 4.4). Pioglitazonun rifampisin (sitokrom P4502C8'in birindükleyicisi) ile birlikte uygulanmasının pioglitazonun EAA değerinin %54 oranında düşmesineneden olduğu bildirilmiştir. Eş zamanlı olarak rifampisin uygulandığı takdirde pioglitazondozunun artırılması gerekebilir. Glisemik kontrolün yakından izlenmesi düşünülmelidir (bkz.bölüm 4.4).

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Bkz: Bölüm 4.4

“Diğerleri ”Gebelik dönemi

Pioglitazonun gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve/veya / embriyonal/fetal gelişim ve/veya doğum ve/veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. bölüm 5.3).İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
Yapılan hayvan çalışmalarında pioglitazonun fetal büyümeyi engellediği belirgindir. Bu, pioglitazonun gebelikteki maternal hiperinsülinemiyi ve artmış insülin direncini azaltmasına veböylece fetal büyüme için gerekli metabolik substratları azaltıcı etkisine bağlanmıştır. Bu tür birmekanizmanın insanlardaki önemi iyi bilinmemektedir. Pioglitazon gebelik dönemindekullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Pioglitazonun insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, pioglitazonun sütle atıldığını göstermektedir. Bu nedenle, pioglitazon emzirmedöneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

PİOGTAN'ın insanlar üzerindeki üreme yeteneğine ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı becerisi üzerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir. Ancak görme ile
ilgili rahatsızlığı olanlar araç ve makine kullanırken dikkatli olmalıdırlar.

4.8 İstenmeyen etkiler

Çift kör çalışmalarda pioglitazon alan hastalarda plasebodan daha fazla (> %0.5) ve izole bir vakadan daha sık bildirilen advers reaksiyonlar MedDRA sistemine ve mutlak sıklığa göreaşağıda listelenmiştir: Sıklıklar şöyle tanımlanmıştır:
Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1,000 ila < 1/100); seyrek (>1/10,000 ila < 1/1,000); çok seyrek (< 1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor). Her bir sıklık gruplamasındaki istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göresunulmuştur.

İstenmeyen etkiler	Pioglitazon tedavi rejimine göre advers reaksiyonların sıklığı
	Mono- terapi	Kombinasyon
		Metformin ile	Sülfonilüre ile	Metformin ve sülfonilüre ile	Insülin ile
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Üst solunum yolu enfeksiyonu	Yaygın	Yaygın	Yaygın	Yaygın	Yaygın
Bronşit					Yaygın
Sinüzit	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Kan ve lenfatik sistem hastalıkları
Anemi		Yaygın
Metabolizma ve beslenme bozuklukları
Hipoglisemi			Yaygın olmayan	Çok yaygın	Yaygın
İştah artışı			Yaygın olmayan
Sinir sistemi bozuklukları
Hipoestezi	Yaygın	Yaygın	Yaygın	Yaygın	Yaygın
Başağrısı		Yaygın	Yaygın olmayan

İstenmeyen etkiler	Pioglitazon tedavi rejimine göre advers reaksiyonların sıklığı
	Mono- terapi	Kombinasyon
		Metformin ile	Sülfonilüre ile	metformin ve sülfonilüre ile	Insülin ile
Sersemlik			Yaygın
Uykusuzluk	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Göz bozuklukları
Görme bozukluğu	Yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan
Maküler ödem	Bilinmiyor	Bilinmiyor	Bilinmiyor	Bilinmiyor	Bilinmiyor
Kulak ve iç kulak bozuklukları
Vertigo			Yaygın olmayan
Kardiyak hastalıklar
Kalp yetmezliği					Yaygın
Benign, malign veya türü belirtilmemişneoplazmlar (kistve polipler dahil)
Mesane kanseri	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Solunum, göğüs hastalıkları vemediastinalhastalıkları
Dispne					Yaygın
Gastrointestinal bozukluklar
Şişkinlik		Yaygın olmayan	Yaygın
Deri ve derialtı doku bozuklukları
Terleme			Yaygın olmayan

8/14

İstenmeyen etkiler	Pioglitazon tedavi rejimine göre advers reaksiyonların sıklığı
	Mono- terapi	Kombinasyon
		Metformin ile	Sülfonilüre ile	Metformin ve sülfonilüre ile	Insülin ile
Kas iskelet ve bağ dokusuhastalıkları
Kemik kırığı	Yaygın	Yaygın	Yaygın	Yaygın	Yaygın
Artralji		Yaygın		Yaygın	Yaygın
Sırt ağrısı					Yaygın
Böbrek ve idrar yolu bozuklukları
Hematüri		Yaygın
Glikozüri			Yaygın olmayan
Proteinüri			Yaygın olmayan
Üreme sistemi ve meme hastalıkları
Erektil disfonksiyon		Yaygın
Genel ve uygulamabölgesine ilişkinbozukluklar
Ödem					Çok yaygın
Yorgunluk			Yaygın olmayan
Araştırmalar
Kilo artışı	Yaygın	Yaygın	Yaygın	Yaygın	Yaygın
Kan keratin fosfokinaz artışı				Yaygın
Laktik dehidrogenaz düzeyinde artış			Yaygın olmayan
Alanin aminotransferaz artışı	Bilinmiyor	Bilinmiyor	Bilinmiyor	Bilinmiyor	Bilinmiyor

PAZARLAMA SONRASI VERİLER

Kontrollü klinik çalışmalarda bir yıldan fazla süreyle pioglitazon ile tedavi edilen hastaların %6-9'unda ödem bildirilmiştir. Karşılaştırılan gruplarda (sülfonilüre, metformin) ödem oranları%2-5 arasında bulunmuştur. Ödem bildirimleri genellikle hafif ila orta düzeydedir veçoğunlukla tedavinin bırakılmasını gerektirmemiştir.
Aktif karşılaştırmalı kontrollü çalışmalarda monoterapi şeklinde verilen pioglitazon ile ortalama kilo artışı bir yılda 2-3 kg olmuştur. Bu, sülfonilüre ile aktif karşılaştırmalıgrupta görülene benzerdir.
Görme bozuklukları tedavinin erken döneminde bildirilmiştir ve diğer hipoglisemik bileşiklerde görüldüğü gibi kan glukozu değişiklikleri ile ilişkilidir.
Pioglitazon ile yapılan klinik çalışmalarda ALT'de normalin üst sınırının üç katından daha fazla yükselmelerin insidansı plaseboya eşit, ancak metformin ya da sülfonilüre karşılaştırmagruplarında görülenlerden daha düşük olmuştur. Ortalama karaciğer enzimleri düzeyleripioglitazon tedavisi ile düşmüştür. Pazarlama sonrası deneyimler sırasında karaciğerenzimlerinde seyrek olarak yükselme ve karaciğer fonksiyon bozukluğu vakaları gözlenmiştir.Her ne kadar çok az vakada fatal sonuç bildirilmişse de, nedensel ilişki ortaya konmamıştır.
Daha önceden majör makrovasküler hastalığı olan hastalarla yapılan bir sonuç çalışmasında, ciddi kalp yetmezliği insidansı, insülin tedavisine eklendiğinde pioglitazon ile plaseboya göre

%

1.6 daha yüksek bulunmuştur. Ancak, bu durum bu çalışmada bir mortalite artışına yolaçmamıştır.
3.5 yıllık bir sürede 8100 pioglitazonla ve 7400 karşılaştırılan ilaç ile tedavi edilen gruplarınkullanıldığı randomize, karşılaştırılmalı, çift kör klinik çalışmalardan elde edilen kemikkırığı advers olay raporları analiz edilmiştir. Pioglitazon kullanan kadınlarda (%2.6),karşılaştırılan ilaç kullananlara (%1.7) göre kırıklarda yüksek bir oran gözlenmiştir. Pioglitazonile tedavi edilen erkekler (%1.3) karşılaştırılan ilaç ile tedavi edilenlerle (%1.5) kıyaslandığındakırıklarda bir artış gözlenmemiştir.

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Pioglitazonu önerilen en yüksek doz olan günde 45 mg'ın üstünde alan hastalar olmuştur. Bildirilen en yüksek doz olan dört gün boyunca günde 120 mg ve daha sonra yedi gün boyuncagünde 180 mg uygulanmasının herhangi bir semptom ile ilişkisi bulunmamıştır.
Hipoglisemi, sülfonilüreler ya da insülin ile kombine olarak kullanıldığında ortaya çıkabilir. Doz aşımı halinde semptomatik ve genel destekleyici tedaviler yapılmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Oral hipoglisemik ilaçlar; tiazolidindionlar ATC kodu: A10BG03
Pioglitazonun etkileri insülin direncinde azalmayla ilişkili olabilir. Pioglitazon hayvanlarda karaciğer, yağ ve iskelet kası hücrelerinde artmış insülin duyarlılığına yol açan spesifik nükleerreseptörlerin (peroksizom proliferatör aktive eden reseptör gama) aktivasyonu yoluyla etkiediyor gibi görünmektedir. Bnsülin direnci durumunda pioglitazon tedavisinin hepatik glukozçıkışını azalttığı ve periferik glukoz kullanımını artırdığı gösterilmiştir.
Tip 2 diabetes mellituslu hastalarda açlık ve tokluk glisemik kontrolü ilaçla düzelmiştir. Düzelmiş glisemik kontrol hem açlık hem de tokluk plazma insülin konsantrasyonlarında birazalma ile ilişkilidir. Pioglitazon ile gliklazid monoterapisinin karşılaştırıldığı bir klinik çalışmatedavi başarısızlığına (tedavinin ilk altı ayından sonra HbA_1c'nin > %8.0 olarak görülmesişeklinde tanımlanmıştır) dek geçen sürenin değerlendirilmesi amacıyla iki yıla uzatılmıştır.Kaplan-Meier analizinde, gliklazid ile tedavi edilen hastalarda tedavi başarısızlığına dek geçensüre pioglitazon ile tedavi edilenlere göre daha kısa bulunmuştur. İkinci yılda glisemik kontrol(HbA_1c <%8 olarak tanımlanmıştır) pioglitazon ile tedavi edilen hastaların % 69'unda vegliklazid ile tedavi edilenlerin %50'sinde devam etmiştir.
HOMA analizi pioglitazonun beta hücre fonksiyonunu düzeltmesi yanısıra insülin duyarlılığını artırdığını göstermektedir. İki yıllık klinik çalışmalar bu etkinin sürdüğünü göstermiştir.
Bir yıllık klinik çalışmalarda pioglitazon, sürekli olarak, albumin/kreatinin oranında başlangıca göre istatistiksel olarak anlamlı bir azalma sağlamıştır.
Pioglitazonun etkisi (45 mg monoterapiye karşın plasebo) tip 2 diyabetlilerde 18 haftalık küçük bir çalışmada incelenmiştir. Pioglitazon anlamlı kilo artışı ile ilişkili bulunmuştur. Viseral yağanlamlı şekilde azalmışken ekstra-abdominal yağ kütlesinde artış olmuştur. Pioglitazonkullanımı sırasında vücut yağ dağılımında benzer değişikliklere insülin duyarlılığında artışeşlik etmiştir. Çoğu klinik çalışmada plaseboya göre total plazma trigliseridleri ve serbest yağasidlerinde azalma ve HDL- kolesterol düzeylerinde artış gözlenmiş olup LDL-kolesteroldüzeylerinde küçük ancak klinik olarak anlamlı olmayan artışlar saptanmıştır.
İki yıla kadar süren klinik çalışmalarda pioglitazon, plaseboya, metformine ya da gliklazide göre total plazma trigliseridlerini ve serbest yağ asidlerini azaltmış ve HDL kolesteroldüzeylerini artırmıştır. LDL kolesterol düzeylerinde pioglitazon plaseboya göre istatistikselolarak anlamlı artışlara neden olmamış, buna karşın metformin ve gliklazid ile azalmalargözlenmiştir. 20 haftalık bir çalışmada pioglitazon, açlık trigliseridlerini azaltması yanısıra,hem emilmiş hem de hepatik olarak sentezlenen trigliseridler üzerinde etki ederekpostprandiyal hipertrigliseridemiyi de azaltmıştır.
Bir kardiyovasküler sonuç çalışması olan PROactive'de tip 2 diabetes mellitus ve önceden mevcut majör kardiyovasküler hastalığı bulunan 5238 hasta, 3.5 yıla kadar uzanan bir süreylemevcut antidiyabetik ve kardiyovasküler tedaviye ek olarak pioglitazon ya da plaseboalmak üzere randomize edildi. Çalışma popülasyonunun ortalama yaşı 62 ve ortalama diyabetsüresi 9.5 yıldı. Çalışmaya alınmaya uygun olabilmek için hastalarda miyokard infarktüsü,inme, perkütan kardiyak girişim ya da koroner arter bypass grefti, akut koroner sendrom,koroner arter hastalığı ya da periferik arteriyel obstrüktif hastalıklardan biri ya da dahafazlasının bulunması gerekiyordu. Hastaların yaklaşık yarısı daha önce miyokard infarktüsügeçirmişti ve yaklaşık % 20'si bir inme yaşamıştı. Hastaların hemen hemen tümü (% 95)kardiyovasküler ilaçlar (beta blokörler, ACE inhibitörleri, anjiyotensin II antagonistleri,kalsiyum kanal blokörleri, nitratlar, diüretikler, aspirin, statinler, fibratlar) alıyordu.
Çalışma, tüm nedenlere bağlı mortalite, fatal olmayan miyokard infarktüsü, inme, akut koroner sendrom, majör bacak ampütasyonu, koroner revaskülarizasyon ve bacak revaskülarizasyonubileşiminden oluşan primer son noktası açısından başarısız olsa da, sonuçlar pioglitazonkullanımıyla ilgili olarak uzun vadeli kardiyovasküler kaygılar olmadığını düşündürmektedir.Bununla birlikte, ödem, kilo alımı ve kalp yetmezliği insidansları artmıştır. Kalp yetmezliğinebağlı mortalite artışı gözlenmemiştir.

5.2 Farmakokinetik ÖzelliklerGenel Özellikler

Emilim

:
Pioglitazon, oral uygulamadan sonra hızla emilir ve değişime uğramamış pioglitazonun doruk plazma konsantrasyonlarına genellikle uygulamadan 2 saat sonra erişilir. 2-60 mgarasındaki dozlarda plazma konsantrasyonlarında orantısal artışlar gözlenmiştir. Kararlı durumdüzeyine tedavinin 4-7. gününde ulaşılmaktadır. Tekrarlanan dozlar bileşiğin ya dametabolitlerinin birikimine yol açmamaktadır. Emilim besin alımından etkilenmez.Mutlak biyoyararlanım %80'den fazladır.

Dağılım

:
İnsanlarda sanal dağılım hacmi 0.25 L/kg'dır.
Pioglitazonun ve tüm aktif metabolitlerinin plazma proteinlerine bağlanma oranı yüksektir (>%99).

Biyotransformasyon

:
Pioglitazon alifatik metilen gruplarının hidroksilasyonu ile yaygın olarak karaciğerde metabolize edilmektedir. Bu esas olarak sitokrom P4502C8 yoluyla olsa da daha az düzeydebirçok başka izoform görev yapmaktadır. Tanımlanmış altı metabolitin üçü aktiftir (M-II,M-III ve M-IV). Aktivite, konsantrasyonlar ve proteine bağlanma dikkate alındığında,pioglitazon ve metabolit M- III etkinliğe eşit katkıda bulunmaktadır. Buna dayanarak, M-IV'ünetkinliğe katkısı pioglitazonun yaklaşık üç katı iken M-II'nin göreceli etkinliği çok azdır.

In vitro

çalışmalarda pioglitazonun herhangi bir sitokrom P450 alt tipini inhibe ettiğine ilişkin herhangi bir bulgu gösterilmemiştir. İnsanlarda başlıca indüklenebilen P450 izoenzimleri olanP4501A, P4502C8/9 ve P4503A4'ün indüksiyonu saptanmamıştır.
Etkileşim çalışmaları pioglitazonun digoksin, varfarin, fenprokumon ve metforminin farmakokinetik ya da farmakodinamik özellikleri üzerinde herhangi bir önemli etkisiolmadığını göstermiştir. Pioglitazonun gemfibrozille (sitokrom P4502C8 inhibitörü) ya darifampisinle sitokrom P4502C8 indükleyicisi) eş zamanlı kullanımının pioglitazon plazmakonsantrasyonunu sırasıyla artırdığı ya da azalttığı bildirilmiştir. (bkz. bölüm 4.5)

Eliminasyon

:
İnsana radyoaktif işaretli pioglitazonun oral uygulanmasından sonra, işaretli metabolitler esas olarak feçeste (%55) ve daha az oranda idrarda (%45) saptanmıştır. Hayvanlarda yalnızcaidrarda ya da feçeste çok az miktarda değişmemiş pioglitazon saptanabilir. İnsandadeğişmemiş pioglitazonun ortalama plazma eliminasyon yarılanma ömrü 5-6 saattirve toplam aktif metabolitleri için bu süre 16-23 saattir.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum

:
Bilgi bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği

: Böbrek yetmezliği olan hastalarda pioglitazonun ve metabolitlerinin plazma konsantrasyonları normal böbrek fonksiyonu olan deneklerde görülene göre dahadüşüktür, ancak ana maddenin oral klerensi benzerdir. Bu nedenle serbest (bağlı olmayan)pioglitazon konsantrasyonu değişmemektedir.

Karaciğer yetmezliği

: Pioglitazonun total plazma konsantrasyonu değişmemektedir, ancak dağılım hacmi artmaktadır. Bu nedenle intrinsik klerens azalmakta ve pioglitazonun bağlıolmayan fraksiyonu artmaktadır.

Yaşlılar5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Toksikoloji çalışmalarında, farelerde, sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda tekrarlanan doz uygulamalarından sonra hemodilüsyon, anemi ve geri dönüşümlü eksantrik kardiyak hipertrofiile birlikte plazma hacminde artış görülmüştür. Ayrıca, yağ birikimi artışı veinfiltrasyonu gözlenmiştir. Bu bulgular tüm türlerde klinik uygulamanın < 4 katı plazmakonsantrasyonlarında gözlenmiştir. Pioglitazon ile yapılan hayvan çalışmalarında fetal büyümegeriliği görülmüştür. Bu, pioglitazonun gebelikteki maternal hiperinsülinemiyi ve artmışinsülin direncini azaltmasına ve böylece fetal büyüme için gerekli metabolik substratlanazaltıcı etkisine bağlanmıştır.
Kapsamlı

in vivoin vitro

genotoksisite çalışmaları dizisinde pioglitazonun, genotoksik potansiyele sahip olmadığı görülmüştür. Pioglitazon ile 2 yıla kadar süre ile tedaviedilen sıçanlarda üriner mesane epitelinde hiperplazi (erkek ve dişi) ve tümör (erkek)insidansında artış görülmüştür, bu bulgunun insanlarda görülebilmesi saf dışı edilemez. Hemdişi hem de erkek farelerde tümörijenik yanıt saptanmamıştır. Mesane hiperplazisi, 12 ayakadar tedavi edilen köpeklerde ve maymunlarda görülmemiştir.
Bir hayvan modelinde ailesel adenomatöz polipozis (FAP), diğer iki tiazolidindion tedavisi ile kolonda tümör artışı saptanmıştır. Bu bulgunun ilaçla ilişkisi bilinmemektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Kroskarmelloz sodyum Laktoz monohidratHidroksipropilselülozMagnezyum stearat

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel uyarılar

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Al/Al blisterlerde, 30 ve 90 tablet içeren kutularda

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereksinim yoktur.

7. RUHSAT SAHİBİ

Zentiva Sağlık Ürünleri San. ve Tic. A.Ş.
Büyükdere Cad. No:193 Levent 34394 Şişli-İstanbulTel : (0212) 339 39 00Faks: (0212) 339 11 99

8. RUHSAT NUMARASI

214/85

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 10.03.2008 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

14/14