Vigaroo 25 Mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Ürogenital Sistem ve Cinsiyet Hormonları » Ürolojik İlaçlar » DİĞER ÜROLOJİK ÜRÜNLER » Erektil Disfonksiyonİktidarsızlık İlaçları » Sildenafil Sitrat

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

VİGAROO¹ 25 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Sildenafil sitrat 35.12 mg (25 mg sildenafile eşdeğer)

Yardımcı maddeler:

Kroskarmelloz sodyum 7 mg
Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film tablet
Mavi renkli, her iki yüzü çentiksiz, baklava biçimli film kaplı tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

VİGAROO , yeterli bir seksüel performans için gerekli penil ereksiyonun sağlanamaması veya sürdürülememesi olarak tanımlanan erektil disfonksiyonunsemptomatik tedavisinde endikedir.
VİGAROO¹ 'nun etkili olabilmesi için seksüel stimülasyon gereklidir.
VİGAROO¹ kadınlarda endike değildir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji:

Yeterli bir seksüel performans için gerekli penil ereksiyonun sağlanamaması sürdürülememesi olarak tanımlanan erektil disfonksiyonun semptomatik tedaviçoğu hasta için önerilen doz, gerektikçe, cinsel aktiviteden yaklaşık bir saat önce50 mg'dir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Etkinlik ve tolerabiliteye bağlı olarak, önerilen en yüksek doz olan 100 yükseltilebilir ya da 25 mg'a düşürülebilir. Önerilen en yüksek doz 100 mg'dir. Öneen yüksek doz sıklığı günde bir kezdir.

Uygulama şekli:

VİGAROO¹ Tabletleri oral olarak uygulanır.
Etkinin başlaması, yemeklerle beraber alındığında aç karnına alınmasına gecikebilir (Bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik Özellikler).

Güçlü sitokrom P450 CYP3A4 İnhibitörleri (örn. eritromisin, sakinavir, ketokpnazol, itrakonazol) ile birlikte kullanım, artan sildenafıl plazma konsantrasyonları ileilişkilendirilmiştir (Bkz. 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşimşekilleri). Yüksek plazma konsantrasyonları gerek advers olayları gerekse etkinliğiartıracağı için bu hastalarda 25 mg'lık bir başlangıç dozu düşünülmelidir.
Ritonavir HIV ile enfekte olmayan sağlıklı gönüllülerde sistemik sildenafıl konsantrasyonlarını çok büyük oranda arttırmıştır (EAA'da 11 katı kadar artış, Bkz. 4.5Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri), bu farmakokinetikveriler göz önünde bulundurularak, 48 saatlik bir dönem içinde 25 mg'lık bir sildenafıldozunun aşılmaması önerilmektedir.


Sildenafılin nitratların hipotansif etkilerini potansiyelize ettiği gösterilmiştir nedenle nitrik oksit açığa çıkaran bileşikler veya nitratların herhangi bir foıberaber kullanılması kontrendikedir (Bkz Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).


Sildenafılin alfa-blokerler ile birlikte kullanıldığı durumlarda, postüral hipotah gelişme potansiyelini en aza indirmek için, sildenafıl tedavisine başlanmadaıthastalar alfa-bloker tedavisi ile stabilize edilmiş olmalıdır. İlave olarak, sitedavisine düşük dozlarda başlanması da düşünülmelidir. (Bkz. 4.4. Özeluyarıları ve Önlemleri ve 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğerşekilleri)

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Hafıf-orta şiddette (kreatinin klerensi= 2i 0 - 8 0
mL/dakika) renal bozukluğu olan hastalarda (Bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler / Böbrek Yetmezliği) dozaj ayarlamaları gerekli değildir. Şiddetli renal bozukluğu(kreatinin klerensi < 30 mL/dakika) olan hastalarda sildenafıl klerensi azaldığından 25mg'lik doz düşünülmelidir,
Plepatik bozukluğu olan hastalarda (örneğin sirozda) sildenafıl klerensi azaldığından

Pediyatrik popülasyon:

Sildenafıl çocuklarda (18 yaşından küçüklerde) endike değildir.

Geriatrik popülasyon:4.3. Kontrendikasyonlar ^{2 1}2 1

Non-arteritik anterior iskemik optik nöropatisi olanlarda kontrendikedir.
Erektil disfonksiyonda kullanılan ilaçlar (sildenafıl dahil) seksüel aktivitenin tavsiye edilmediği hastalarda (stabil olmayan anjina gibi ciddi kardiyovasküler bozukluklar veciddi kardiyak hastalıklarda) önerilmez.
Sildenafılin güvenliliği aşağıdaki hasta gruplarında çalışılmamıştır dolayısıyla daha ileri bilgi edininceye kadar bu hastalarda kullanılması kontrendikedir:
Ciddi karaciğer yetmezliği,
Hipotansiyon (kan basıncı <90/50 mmHg),
Geçirilmiş miyokard enfarktüsü olanlar.
Retinitis pigmentosa gibi herediter dejeneratif retinal bozukluğu olanlar (bu hastaların az bir kısmında genetik retinal fosfodiesteraz bozukluğu vardır).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

II

Farmakolojik tedaviye başlamadan önce, erektil disfonksiyonu teşhis etmek, altt^ yatan potansiyel sebepleri belirlemek için hastanın anamnezinin tam olarak alınması ve fizikmuayenesi gereklidir.
Seksüel aktiviteye eşlik eden belli derecede kardiak risk söz konusudur. Bu nedenle, hekim erektil disfonksiyon tedavisine başlamadan önce hastanın kardiyovaskülerdurumunu tetkik etmelidir.



Miyokard enfarktüsü, ani kardiyak ölüm, ventriküler aritmi, serebrovasküler hemoraji ve geçici iskemik atak da dahil olmak üzere ciddi kardiyovasküler olaylar, erektildisfonksiyon için sildenafıl kullanımı ile geçici olarak ilişkilendirilmiş pazarlama sonrasıbildirimler mevcuttur. Hepsinde olmamakla beraber, hastaların çoğunda önceden birkardiyovasküler risk faktörü olduğu bilinmektedir. Bu olayların çoğunun cinsel aktivitesırasında veya hemen sonrasında ve bazılarının ise, herhangi bir cinsel aktiviteolmaksızın, sildenafıl kullanımını takiben kısa sürede meydana geldiği bildirilmiştir.Diğer olayların ise sildenafıl kullanımından ve cinsel aktiviteden saatler, hatta günlersonra meydana geldiği bildirilmiştir. Bu olayların sildenafıl kullanımı, cinsel aktivite,

hastanın altta yatan kardiyovasküler hastalığı, bu faktörlerin bir kombinasyonu diğer faktörler ile direkt olarak ilişkilendirilmesi mümkün değildir.
Klinik çalışmalarda, sildenafılin kan basıncında geçici düşüşlere yol açan, siStemik vazodilatör özellikleri olduğu gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 5.1. Farmakodinamiközellikler). Çoğu hastada, bu durumun ilgili sonuçları azdır ya da hiç yoktur. Fakatdoktorlar sildenafıl vermeden önce, altta yatan belli durumlara sahip hastaların, özelliklecinsel aktivite ile birlikte olan durumlarda bu vazodilatör etkilerden etkilenipetkilenmeyeceklerini dikkatle göz önünde bulundurmalıdırlar. Vazodilatörlere karşıartmış duyarlılığı olan kişiler arasında; sol ventrikül çıkış (outflow) obstrüksiyonu elanlar(örneğin aort stenozu, hipertrofık obstrüktif kardiomiyopati) veya kan basıncınınotonomik kontrolünde ciddi bozulma ile kendini gösteren nadir bir sendrom olan multiplsistem atrofısi olanlar bulunmaktadır.
Alfa-bloker tedavisi gören hastalarda beraberinde sildenafıl uygulanması duyarlı bazı bireylerde hipotansiyona yol açabileceğinden, dikkatli olunması önerilir (Bkz. 4.5 Diğertıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Postüral hipotansiyon gelişmepotansiyelini en aza indirmek için, sildenafıl tedavisine başlanmadan önce hastaların alfa-bloker tedavisinde hemodinamik olarak stabil olmaları gerekir. Sildenafıl tedavisinedüşük dozlarda başlanması düşünülmelidir (Bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).Hekimler, ayrıca, postüral hipotansif semptomlar söz konusu olduğunda ne yapılmasıgerektiği konusunda hastalarına tavsiyede bulunmalıdırlar.
Zaten uygun dozda PDE5 inhibitörü kullanan hastalara alfa-bloker tedavisi en düşük dozda başlatılmalıdır. Alfa-bloker dozunda basamaklı artış PDH5 inhibitörü kullanımı ilebirlikte kan basıncında daha çok düşüş ile ilişkilendirilebilir.
PDE5 inhibitörlerinin ve alfa-blokerlerin birlikte güvenli kullanımı intravasküler hacim azalmasının ve diğer antihipertansif ilaçların da dahil olduğu, diğer değişkenlerdenetkilenebilir.
VIGAROO nitratların hipotansif etkisini kuvvetlendirir (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyon lar).
Erektil disfonksiyon tedavisinde kullanılan ajanlar, penisin anatomik deformasyonlarında (angülasyon, kavemosal fibrosis veya Peyronie hastalığı gibi) veya priapizme sebepolabilecek predispoze durumlarda (orak hücre anemisi, multiple miyelom veya lösemigibi) dikkatli kullanılmalıdırlar.
Sildenafılin diğer erektil disfonksiyon tedavileri ile kombine kullanımının etkinlik ve güvenliliği henüz değerlendirilmemiştir. Bu sebeple bu tür kombine uygulamalar tavsiyeedilmez.


aktif peptik ülseri olan hastalarda VİGAROO kullanımına ilişkin emniyet mevcut değildir. Bu sebeple bu tür hastalarda VİGAROO^ kullanılmadanyarar/zarar değerlendirmesi dikkatle yapılmalıdır.
Özellikle yaşlı, kan vizkositesi artmış hastalarda retinal ven oklüzyonu riski artmaktadır.
Sildenafılin de dahil olduğu PDE5 inhibitörlerinin kullanılmasıyla az sayıda pazarlama sonrası ve klinik araştırma vakasında ani işitme kaybı veya sağırlık bildirilmiştir. Buhastaların çoğu ani işitme kaybı veya sağırlık için risk faktörlerine sahipti. PDE5inhibitörlerinin kullanımıyla ani işitme kaybı veya sağırlık arasında nedensellik ilişkisisaptanmamıştır. Ani işitme kaybı veya sağırlık gelişmesi durumunda hastalara sildenafılkullanımına son vermeleri ve hemen bir doktora danışmaları tavsiye edilmelidir.
Bu tıbbi ürün her tablette 1 mmol (23 mg)'dan az sodyum ihtiva eder; bu du sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer ilaçların VİGAR00⁸ üzerine etkisiİn vitro çalışmalar:

Sildenafıl metabolizması başlıca sitokrom P450 (CYP)'nin izoformları 3A4 (majör yol) ve 2C9 (minör yol) ile düzenlenmektedir. Bu sebeple bu izoenzimlerin inhibıtörlerisildenafıl klerensi azaltabilir.

İnçalışmalar:

Klinik çalışma verilerinde yapılan popülasyon farmakokinetik analizleri, ketokonazol, eritromisin, simetidin gibi CYP3A4 inhibitörleri ile beraber uygulandığında sildenafılinklerensinde azalma olduğunu ortaya koymuştur. Bununla birlikte, bu hastalarda yan etkiinsidansında bir artış olmamasına rağmen, CYP3A4 inhibitörleri ile beraber sildenafıluygulanacaksa, 25 mg'lık doz verilmelidir.
Kuvvetli bir P450 inhibitörü olan HIV proteaz inhibitörü ritonavirin, kararlı durum seviyelerinde (500 mg bid), birlikte uygulanan tek doz sildenafilin (100 mg) Cmaks'ında 4kat (%300) ve EAA'sında 11 kat (% 1000) bir artış meydana gelmiştir. 24 saat sonra,sildenafılin tek başına uygulanmasıyla 5 ng/ml olan plazma seviyesine kıyasla, sildenafılplazma seviyeleri yaklaşık 200 ng/ml olmuştur. Bu durum ritonavirin P450 substratlarınınbüyük çoğunluğu üzerine olan belirgin etkileriyle uyumludur. Sildenafılin ritonavirfarmakokinetiği üzerine etkisi yoktur. (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).
Bir CYP3A4 inhibitörü olan, HIV proteaz inhibitörü sakinavirin, kararlı durumda (1200 mg tid), 100 mg tek doz sildenafıl ile birlikte uygulanması, sildenafıl Cmaks'ında % 140 vesildenafıl EAA'sında %210'luk bir artışa yol açmıştır. Sildenafılin sakinavirfarmakokinetiği üzerine etkisi yoktur (Bakınız Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).Ketokonazol ve itrakonazol gibi daha güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin etkilerinin dahabüyük olması beklenir.
Diğer proteaz inhibitörleri ile sildenafıl arasında etkileşim çalışmaları yapılmamışsa da, eş zamanlı kullanımlarının sildenafıl konsantrasyonlarını arttıracağı düşünülmektedir.


Güçlü CYP3A4 inhibitörleri kullanan hastalarda sildenafıl dozu tavsiye edildiği uygulandığında, sildenafilin maksimum serbest plazma konsantrasyonu herhangiiçin 200nM 'yi geçmemiş ve uyumlu bir şekilde iyi tolere edilmiştir.
Spesifik bir CYP3A4 inhibitörü olan, kararlı durumda seviyesindeki (5 gün boyunca 500 mg bid) eritromisin ile birlikte, 100 mg tek doz sildenafil uygulandığında, sildenafilinsistemik yararlananında (EAA) %182'lik bir artış olmuştur. Normal sağlıklı erkekgönüllülerde, üç gün boyunca günde 500 mg uygulanan azitromisinin, sildenafıl veyadolaşımdaki başlıca metabolitinin Cmaks, T_maks, eliminasyon hız sabiti veya izleyen yarıömrü üzerine etkisine dair herhangi bir kanıt bulunmamıştır.
Non-spesifık bir CYP3A4 inhibitörü ve sitokrom P450 inhibitörü olan simetidin (800 mg), 50 mg sildenafıl ile birlikte sağlıklı gönüllülere uygulandığında, plazma sildenafılkonsantrasyonlarında %56'lık bir artışa yol açılabilir.
Barsak duvarı CYP3A4 metabolizmasının zayıf bir inhibitörü olan greyfurt suyu, sildenafıl plazma seviyelerinde hafif artışlara yol açabilir.
Sağlıklı erkek gönüllülerde, kararlı durum konsantrasyonlarındaki sildenafıl (80 rpg tid) ile endotelin reseptör agonisti bosentanın (CYP3A4'ün, CYP2C9'un ve muhtemelensitokrom P450 2C19'un orta dereceli indükleyicisi) eş-zamanlı kullanıldığı bir çalışmadasildenafılin EAA %63, C_maks değeri %55 azalmıştır. Rifampin gibi CYP3A4'ün güçlüindükleyicileri ile eş-zamanlı uygulamaların plazma sildenafıl konsantrasyonlarında dahabüyük düşüşlere neden olacağı düşünülmektedir.
Antasidlerin (magnezyum hidroksit/aluminyum hidroksit) tek doz olarak verilmesi sildenafılin biyoyararlammım etkilememiştir.
Spesifik etkileşme çalışmaları tüm ilaçlar ile yapılmamış olmasına rağmen, populasyon farmakokinetik analizleri (tolbutamid, varfarin, fenitoin gibi) CYP2C9 inhibitörleri,(selektif serotonin gerialım inhibitörleri, trisiklik antidepresanlar gibi) CYP2D6inhibitörleri, tiyazid ve ilgili diüretikler, kıvrım diüretikleri ve potasyum tutucudiüretikler, Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri, kalsiyum kanalblokerleri, beta-adrenoreseptör antagonistleri veya (rifampisin, barbitüratlar gibi)CYP450 metabolizmasını arttıran ilaç grupları ile sildenafılin beraber uygulanmasınınsildenafılin farmakokinetiği üzerine hiçbir etkisinin olmadığını göstermiştir.

VIGAROO 'nun diğer ilaçlar üzerine etkisi:

İn vitro

çalışmalar;
Sildenafil, sitokrom P450 izoformları olan 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, ve 3A4 ( ICso> 150 mikromolar)'ün zayıf bir inhibitörüdür. Tavsiye edilen dozların ardından sildenafilinzirve plazma konsantrasyonu yaklaşık 1 mikromolar olduğunda, VİGAROO* 'rıun buizoenzimlere ait substratların klerensini değiştirmesi beklenmez.
Teofılin veya dipridamol gibi non-spesifık fosfodiesteraz inhibitörleri ve sildenafıl arasında etkileşme olduğuna dair veri mevcut değildir.

İn vivo

çalışmalar;
Nitrat bileşeninden dolayı bir potasyum kanal aktivatörü ve nitrat hibriti olan nikorandilin sildenafıl ile ciddi etkileşim potansiyeli bulunmaktadır. Nitrik oksid/sGMP yolu üzerinebilinen etkisi ile uyumlu olarak (Bakınız Bölüm 5.1. Farmakodinamik Özellikler),sildenafılin nitratların hipotansif etkisini potansiyalize ettiği gösterilmiştir. Bu sebeplesildenafılin, nitratların her hangi bir formu veya nitrik oksid açığa çıkaran bileşikler ileberaber kullanılması kontrendikedir. (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar)
Uç spesifik ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasında, doksazosin tedavisi ile stabilize edilmiş benign prostat hiperplazisi (BPH) olan hastalara eşzamanlı olarak alfa-bloker doksazosin(4 mg ve 8 mg) ile sildenafil (25 mg, 50 mg ya da 100 mg) uygulanmıştır. Bu çalışmapopülasyonlarında, yatarak ölçülen kan basıncında sırasıyla ortalama 7/7 mmHg, 9/5mmHg ve 8/4 mmHg ek azalma ve ayakta ölçülen kan basıncında ortalama 6/6 mmHg,11/4 mmHg ve 4/5 mmHg ek azalma gözlemlenmiştir. Doksazosin tedavisi ile stabilizeedilen hastalara eşzamanlı olarak sildenafil ve doksazosin uygulandığında, nadir de olsa,semptomatik postüral hipotansiyon yaşayan hastalara ilişkin bazı bildirimler olmuştur. Bubildirimler arasında baş dönmesi ve sersemlik yer almakta ancak senkopbulunmamaktadır. Alfa-bloker tedavisi uygulanmakta olan hastalara aynı zamandasildenafil uygulanması, duyarlı bazı bireylerde semptomatik hipotansiyona yolaçabilmektedir. (Bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.4. Özel kullanım uyarıları veönlemleri).
Aşağıda belirtilen antihipertansif tedavi sınıfları; Diüretikler, beta-blokerler, ACE inhibitörleri, anjiyotensin II antagonistleri, antihipertansif medikal ürünler (vasodilatör vesantral etkili), adrenerjik nöron blokerleri, kalsiyum kanal biokerleri ve alfa-adrenoreseptör blokerler, plasebo uygulanmasına kıyasla sildenafil alan hastalardaki yanetki profilinde hiçbir değişiklik göstermemişlerdir. Hipertansif hastalarda, sildenafil (100mg) ile beraber amlodipin uygulanan spesifik bir etkileşme çalışmasında, yatarkonumdaki sistolik kan basıncında 8 mmHg'lik ilave bir düşüş olmuştur. Bununla ilgiliolarak yatar konumdaki diastolik kan basıncındaki ilave düşme 7 mmHg'dir. Kanbasıncındaki bu ilave düşüşler, sildenafılin sağlıklı gönüllülere tek başına uygulandığızaman görülene benzer olmuştur. (Bkz. Bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler)
Sildenafılin emniyetine ait verilerin analizinde Sildenafil ile beraber antihipertansif ilaç kullanan ve kullanmayan hastalarda yan etki profilinde hiçbir farklılık görülmemiştir.
Her ikisi de CYP2C9 tarafından metabolize edilen tolbutamid (250 mg) veya varfarin (40 mg) ile beraber 50 mg sildenafil uygulandığında önemli bir etkileşim gösterilmemiştir.
Sildenafil (lOOmg), her ikisi de CYP3A4 substratı olan, HIV proteaz inhibitörleri ritonavir ve sakinavirin kararlı durum farmakokinetiğini etkilemez.
Sildenafil (50 mg), 150 mg aspirinin sebep olduğu kanama süresindeki uzamayı potansiyalize etmemiştir.


Sildenafil (50 mg), sağlıklı gönüllülerde 80 mg/dl'lık ortalama maksimum seviyelerinde alkolün hipotansif etkisini potansiyalize etmemiştir.
Kararlı durum konsantrasyonlarında (80 mg t.i.d.) sildenafil bosentanın (125 mğ EAA'nı %50, C_ınaks değerini %42 artırmıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye:

Gebelik kategorisi: B
VİGAROO*, kadınlarda kullanım için endike değildir.

Gebelik dönemi:

Sıçan ve tavşanlarda yapılan üreme çalışmalarında oral sildenafil uygulamasını takiben, ilişkili hiçbir yan etki görülmemiştir (Bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).
Gebelik dönemindeki kadınlarda kullanımı ile ilgili yeterli veri bulunmamaktadır.

Üreme yeteneği / Fertikte:

Dişi sıçanlara 36, erkek sıçanlara 102 güne kadar, günde 60 mg/kg sildenafil uygulanması ile (İnsanlarda, erkek cinsiyette gözlenen EAA değerinin 25 katım oluşturan bir dozda)fertilitede azalma görülmemiştir.

Sağlıklı gönüllülerde, oral yolla 100 mg sildenafil uygulamasının ardından motilitesine veya morfolojisine hiçbir etki olmamıştır.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Sildenafil ile yapılan klinik çalışmalarda baş dönmesi ve görme bozukluğu bildirildiği için araç ve makine kullanırken hastalar dikkatli olmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Sildenafılin güvenlilik profili, 67 plasebo kontrollü klinik çalışmada önerilen doz (rejimi kullanan 8691 hasta verisi esas alarak oluşturulmuştur. Sildenafil ile tedavi edilenhastalarda en sık bildirilen advers reaksiyonlar baş ağrısı, yüz kızarması, dispepsi, görmebozuklukları, nazal konjesyon, sersemlik ve görmede renklerin bozulmasıdır.
Pazarlama sonrası çalışmalarda gözlenen advers reaksiyonlar 9 yıldan uzun bir kürede elde edilmiştir. Tüm advers reaksiyonların Ruhsat Sahibi'ne bildirilmemesi ve güvenlilikveritabanına eklenmemesinden dolayı, bu reaksiyonların sıklıkları güvenilir bir şekildebelirlenememektedir.
Klinik çalışmalarda görülen ve pazarlama sonrası raporlanan plasebodan daha yüksek insidansa sahip, tıbbi açıdan önemli tüm advers reaksiyonlar sistem organsınıflandırılması ve sıklığı ile aşağıda verilmektedir: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (> 1/10000 ila <1/1000); çokseyrek (<1/10000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Pazarlama sonrası deneyimde bildirilen, tıbbi açıdan önemli advers reaksiyonların bilinmiyor olarak verilmiştir.

Bağışıklık sistemi bozuklukları

Seyrek :Hipersensitivitereaksiyonları

Sinir sistemi bozuklukları

Çok yaygın :Baş ağrısı
Yaygın :Sersemlik
Yaygın olmayan : Somnolans, hipoestezi
Seyrek : Serebrovasküler olay, senkop
Bilinmiyor : Geçici iskemik atak, nöbet, tekrarlayan nöbet

Göz bozuklukları

Yaygın : Görmede bozukluklar, görmede renklerin bozulması
Yaygın olmayan: Konjunktiva hastalıkları, göz hastalıkları, lakrimasyon hastalıklar diğer göz hastalıkları
Bilinmiyor : Göz ağrısı, gözde kanlanma / kızarma, non-artritik anterior iskehıik optik nöropati (NAION), retinal vasküler oklüzyon

Kulak ve iç kulak bozuklukları

Yaygın olmayan : Vertigo, kulak çınlaması Seyrek: Sağırlık*

Kardiyak bozuklukları

Yaygın olmayan : Palpitasyonlar, taşikardi
Seyrek : Miyokard infarktüsü, atriyal fibrilasyon
Bilinmiyor : Ventriküler aritmi, stabil olmayan anjina, ani kardiyak ölüm

Vasküler bozukluklar

Yaygın : Yüzde kızarma
Seyrek : Hipertansiyon, hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal bozukluklar

Yaygın : Nazal konjesyon
Seyrek : Epistaksis

Gastrointestinal bozukluklar

Yaygın : Dispepsi
Yaygın olmayan : Kusma, bulantı, ağız kuruluğu

Deri ve deri altı doku bozuklukları

Yaygın olmayan : Döküntü
Bilinmiyor : Steven Johnson Sendromu, toksik epidermal nekroliz

Kas-iskelet, bağ doku ve kemik bozuklukları

Yaygın olmayan : Miyalji

Üreme sistemi bozuklukları

Bilinmiyor : Priapizm, ereksiyon süresinde uzama

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan : Göğüs ağrısı, yorgunluk

Araştırmalar

Yaygın olmayan : Kalp atım hızında artış

* Kulak ve iç kulak hastalıkları: Ani sağırlık. Pazarlama sonrası deneyim ve çalışmalarda, PDE5 inhibitörlerinin kullanımıyla ilişkili düşük sayıda ani duymabildirilmiştir.

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Gönüllülerde yapılan ve tek doz olarak 800 mg'a kadar çıkılan çalışmalarda görü etkiler daha düşük dozlarda görülen yan etkilere benzer ancak insidans oraniciddiyeti daha yüksek olmuştur. 200 mg sildenafıl uygulandığında etkinlikteolmamış fakat yan etkilerin (baş ağrısı, yüzde kızarıklık, sersemlik, dispepsi,konjestiyon, görmede bozukluk) insidansında artış olmuştur.

Tedavi:

Aşırı doz vakalarında standart destekleyici yaklaşımlar uygulanmalıdır. Sildenafıl plazma proteinlerine yüksek oranda bağlandığı ve idrarla atılmadığı için diyalizin sildenafılklerensini hızlandırması beklenmez.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ5.1 Farmakodinamik özellikleri

Farmakoterapötik grup:

Erektil disfonksiyonda kullanılan ilaçlar; Fosfodi^steraz inhibitörleri

ATC Kodu:

G04BE03
Sildenafıl, erektil disfonksiyon için oral bir tedavidir. Seksüel stimülasyona do&al bir cevap sonucu penise kan akımını artırarak bozulmuş erektil fonksiyonu düzeltir.
Penisin ereksiyonunu sağlayan fizyolojik mekanizma seksüel stimülasyon esnasında corpus kavemosumdan nitrik oksit (NO) serbest bırakılmasını gerektirir. Daha sonranitrik oksit guanilat siklaz enzimini aktive eder ve bu siklik guanozin monofosfat (sGMP)düzeyinde artış ile sonuçlanır ki, böylece korpus kavemosumdaki düz kasların gevşemesive kanın korpus kavernosum içine dolması sağlanmış olur.
Sildenafil, korpus kavemosumdaki sGMP'nin degradasyonundan sorumlu sGMP'ye spesifik fosfodiesteraz tip 5 (PDE5) enziminin potent ve selektif bir inhibitörüdür.Sildenafil, ereksiyon üzerine periferik bir etki yerine sahiptir. Sildenafilin izole insankorpus kavemosumunda direkt bir gevşetici etkisi yoktur ancak bu doku üzerindebulunan nitrik oksidin gevşetici etkisini artırma potansiyeline sahiptir. Şeksüelstimülasyon ile olduğu gibi, NO/sGMP yolu aktive olduğunda, sildenafilin PDE5enzimini inhibe etmesi korpus kavemosumdaki sGMP seviyelerinde artışa sebep o ur. Busebeple sildenafü'in amaçlanan faydalı farmakolojik etkilerini gösterebilmesi için seksüelstimülasyon gereklidir.

Klinik çalışmalar:

Sildenafil, kan basıncında hafif ve geçici düşmelere sebep olur, ancak vakaların çoğunda bu klinik bir etki oluşturmaz. 100 mg oral dozu takiben yatar pozisyonda görülenortalama maksimum sistolik kan basıncı düşmesi 8.4 mmHg olmuştur. Bu duruma uygunolarak yatar pozisyonda diastolik basınç değişmesi 5.5 mmHg olmuştur. Kanbasıncındaki bu azalmalar sildenafilin vasodilatör etkileri ile uyumludur ki buvasodilatasyonun sebebi büyük olasılıkla vasküler düz kaslardaki artmış sGMPseviyesidir.
Eş zamanlı olarak nitrat kullanan hastalarda kan basıncında daha büyük oranlarda ancak benzer olarak geçici düşüşler saptanmıştır (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar veBölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri)
Sağlıklı gönüllülerde 100 mg'a kadar olan sildenafilin oral yolla tek doz uygulapması sonucunda EKG'de klinik olarak alakalı hiçbir etki oluşturmamıştır.
100 mg dozu takip eden 1 saat içinde Famsworth - Munsell 100 renk testini kullanan kimi deneklerde renkleri (mavi/yeşil) ayırt edebilmede meydana gelen hafif ve geçicideğişiklikler olsa da doz alımından 2 saat sonra hiçbir etki kalmamıştır. Renk ayırt etmemekanizmasında meydana gelen bu değişikliğin retinanın fototransdüksiyon kaskadındayer alan PDE6 enziminin İnhibisyonu ile bağlantılı olduğu öngörülmektedir. Sildenafıl'ingörme keskinliği veya kontrast renkleri seçebilme duyarlılığı üzerine bir etkisi yoktur.

İn vitro

çalışmalar sildenafilin PDE5'e karşı diğer fosfodiesteraz isoformlarından (PPE 1, 2, 3 ve 4) 80 ila 10.000 kez daha selektif olduğunu göstermiştir. Örnek vermek gerekirse,PDE5'e karşı, kardiyak kontraktilitenin kontrolunda rol oynayan sAMP-spesifıkfosfodiesteraz isoformu olan PDE3'den 4.000 kez daha selektiftir. Retinadakifototransdüksiyonda rol oynayan PDEö'dan 10 kez selektiftir.
Dökümante edilmiş erken, yaş ile ilgili maküler dejenerasyonu olan (n=9) hastalarda yapılan plasebo kontrollü bir çapraz çalışmada sildenafil (tek doz 100 mg) iyi tolereedilmiştir ve yapılan görsel testler (görme keskinliği, Amsler grid, renk ayrımı, ^imuleedilmiş trafik ışığı, Humphrey perimeter ve fotostres) klinik olarak anlamlı hiçbirdeğişiklik göstermemiştir.
Özel olarak, sildenafilin seksüel stimülasyona cevap olarak ereksiyon oluşturma zaman aralığının değerlendirilmesi amacı ile iki klinik çalışma düzenlenmiştir. Aç hastalardayapılan penil plestimograf (RigiScan) çalışmasında, sildenafil alınması sonucunda,seksüel birleşme için yeterli olan %60 oranında kasılma olan ereksiyonun sağlandığıkişilerde, ortalama olarak etkinin başlama süresi 25 dakika olmuştur. (12 - 37 dakika).Başka bir RigiScan çalışmasında, sildenafilin, uygulamadan sonraki 4.-5. saatlerde bileseksüel stimülasyona bağlı ereksiyon oluşturma potansiyeline sahip olduğu gösterilmiştir.

Klinik Çalışmalara Ait Başka Bilgiler

Klinik çalışmalarda, sildenafıl, yaşları 19 ila 87 arasında değişen 3000'den fazla hastaya uygulanmıştır. Temsil edilen hasta grupları; yaşlılar (%21), hipertansiyonlu hastalar(%24), diabetes mellitus (%16), iskemik kalp hastalığı ve diğer kardiovasküler hastalıklar(% 14), hiperlipidemi (%14), spinal kord yaralanması (%6), depresyon (%5), pröstatıntransüretral reseksiyonu (%5), radikal prostatektomi (%4). Klinik çalışmalarda tamanlamıyla temsil edilemeyen veya çalışma dışında tutulan gruplar; Pelvik operasyongeçirmiş hastalar, radyoterapi sonrası hastalar, ciddi böbrek veya karaciğer bozukluğuolan hastalar ve aşikar kardiovasküler durumu olan hastalar (Bkz.4.3Kontrendikasyonlar).
Sabit doz çalışmalarında, tedavinin ereksiyonu iyileştirdiğini belirten hasta oranları, plasebo ile %25 olurken, 25 mg ile %62, 50 mg ile %74 ve 100 mg ile %82 olmuştur.Kontrollü klinik çalışmalarda sildenafıle bağlı ilacı bırakma oranı plaseboya nazaran aynıveya daha düşük olmuştur.
Tüm çalışmalar ele alındığında, sildenafile bağlı olarak gelişme olduğunu bildiren hastaların oranı; psikojenik erektil disfonksiyon (%84), miks erektil disfonksiyon (%77),organik erektil disfonksiyon (%68), yaşlılar (%67), diyabetli hastalar (%59), iskemik kalphastalığı (%69), hipertansiyon (%68), prostatın transüretral reseksiyonu (%61), radikalprostatektomi (%43), spinal kord yaralanması (%83), depresyon (%75). Uzun süreliçalışmalarda, sildenafılin etkinlik ve emniyeti sürdürülmüştür.
Tek bir oral doz 100 mg sildenafilin hemodinamik etkileri üzerine, ciddi koroner arter rahatsızlığı olan 14 hastada (en azından bir koroner arterde > %70 stenoz mevcuttu)yapılan bir çalışmada, dinlenme halindeki ortalama sistolik ve diyastolik kan basıncı,taban değerlere kıyasla sırasıyla % 7 ve % 6 azalmıştır. Ortalama pulmoner sistolik kanbasıncı

%

9 azalmıştır. Sildenafılin kardiyak output üzerine hiçbir etkisi olmamıştır,stenoz durumundaki koroner arterler içinden kan akışını bozmamıştır ve adenozin ileindüklenen koroner akım rezervinde (hem stenoz durumundaki hem de referansarterlerde) yaklaşık % 13 düzelme ile sonuçlanmıştır.
Yapılan çift kör plasebo kontrollü bir çalışmada, erektil disfonksiyon ve stabil ahjinası olan ve nitratlar haricinde düzenli olarak antianjinal ilaçlarını kullanan 144 hastasınırlayıcı anjina oluşana kadar egzersize tabi tutulmuştur. Değerlendirmeye tabi tutulantek doz 100 mg sildenafıl alan hastalarda, tek bir doz plasebo alanlara kıyasla, treadmillegzersiz süresi istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde daha uzun olmuştur (19,9 saniye;%95 güvenlik aralığı: 0.9 -38.9 saniye). Ortalama egzersiz sürelerinden (taban \jerileregöre) sınırlayıcı anjinanın başlangıcına kadar geçen süre sildenafıl ve plasebo içinsırasıyla 423,6 ve 403,7 saniyedir.
Erektil disfonksiyon ve arteriyel hipertansiyonu olan ve 2 veya daha fazla antihipertansif ilaç kullanan hastalarda yapılan randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir esnek dozçalışmasında (100 mg'a kadar sildenafil kullanılmıştır) gözlenen advers olaylarıninsidansı diğer hasta populasyonlarında gözlenenlerle ve 3 veya daha fazla antihipertansifilaç kullanan hastalarda gözlenenlerle uyumludur.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Sildenafıl sitrat suda çözünürlüğü 3.5 mg/ml olan beyaz-kirli beyaz bir tozdur.

Emilim

Sildenafıl hızla emilir. Maksimum plazma konsantrasyonuna aç karnına oral alımın 30. ila 120. dakikası arasında ulaşır (ortalama 60 dakika). Mutlak oral biyoyararlanımortalama olarak %41'dir (%25-%63 arasında değişir). Uygulama sonrası sildenafilin EAAve C_maks değerleri, tavsiye edilen doz aralığının (25 mg - 100 mg) üzerindeki dozlar ileorantılı olarak artar.

Sildenafıl insan PDE5 enzimini,

in vitro

olarak 3.5 nM konsantrasyonda % 50 inhibe eder. İnsanlarda 100 mg'lık tek bir oral dozu takiben sildenafilin ortalama maksiıserbest plazma konsantrasyonu yaklaşık 18 ng/ml veya 38 nM'dir.
Sildenafıl yemekle alındığında, absorbsiyon oranı, T_nıaks' da ortalama olarak 60 dakikalık bir gecikme ve Cmaks' da ortalama %29'luk bir azalma ile düşer. Ancak absorbsiyonderecesi belirgin bir şekilde etkilenmemiştir (EAA

%Dağılım

Sildenafilin dağılıma ait ortalama kararlı durum hacmi 105 L'dir ve bu dokulara dağıldığını gösterir. Hem sildenafıl, hem de dolaşımdaki en önemli N-desmetil metabolitiyaklaşık %96 oranında plazma proteinlerine bağlanırlar. Proteinlere bağlanma total ilaçkonsantrasyonundan bağımsızdır.
100 mg tek doz sildenafıl alan sağlıklı hastalarda, dozu takip eden 90. dakikada

ng)

Biyotransformasyon

Sildenafıl özellikle CYP3A4 (majör yol) ve CYP2C9 (minör yol) karaciğer mikrozomal enzimleri ile metabolize edilir. Sildenafıl, N-demetilasyon yolu ile dolaşımdaki majörmetabolitine dönüşür. Bu metabolitin plazma konsantrasyonları sildenafıl için gözleneninyaklaşık %40'ıdır.

Eliminasyon

Sildenafilin 3-5 saatlik terminal faz yanlanma ömrünün bileşkesi olarak vücut klirensı 41L/saattir. Oral veya i.v. uygulanan sildenafıl ağırlıklı olarak metabolitleri halinde feçesile (uygulanan oral dozun yaklaşık %80'i) ve daha az bir miktarda idrar ile (uygulananoral dozun yaklaşık

%Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Önerilen doz aralığında Sildenafıl'in farmakokinetiği doz ile orantılıdır.

Yaşlılarda

65 yaş ve üstü sağlıklı gönüllülerde sildenafıl klerensi azalmıştır, bunun sonucunda sildenafıl ve aktif N-demetil metabolitinin plasma konsantrasyonları daha genç (18-45yaş) gönüllülerde görülene göre yaklaşık %90 artmıştır. Plazma proteinine bağlanmadakiyaş farklılıklarına bağlı olarak serbest sildenafıl plazma konsantrasyonları yaklaşık %40artmıştır. Çok sayıdaki çalışmadan alman verilerin analizi, yaşın advers olaylarıninsidansı üzerine klinik olarak önemli bir etkisi olmadığını göstermiştir.

Böbrek Yetmezliği

Hafif (Kreatinin klerensi = 50-80 mL/dak.) ve orta derece (kreatinin klerensi mL/dak.) böbrek fonksiyon bozukluğu olan gönüllülerde 50 mg oral tek dozuygulaması farmakokinetiğini değiştirmemiştir. Aynı yaş grubunda hiçbirrahatsızlığı olmayan gönüllüler ile karşılaştırıldığında, N-demetil metabolitinin o:eğri altı alanı (EAA) yaklaşık % 126 ve ortalama Cmaks'ı yaklaşık % 73 artmıştır,kişisel değişkenliğin yüksek olması sebebi ile bu değişiklikler istatistiksel olarakolmamıştır.
Şiddetli (kreatinin klerensi < 30 ml/dak.) böbrek fonksiyon bozukluğu olan gönül ülerde sildenafil klerensi azalmıştır. Aynı yaş grubunda hiçbir böbrek rahatsızlığı olpıayangönüllüler ile karşılaştırıldığında, bu azalma sebebi ile EAA'da ortalama % 100 veCmaks'da ortalama %88'lik bir artış olmuştur. Buna ek olarak N-demetil metabolitininEAA'ı ve C_maks'ı sırası ile %200 ve %79 artmıştır ki bu anlamlı bir artıştır.

Karaciğer Yetmezliği

Aynı yaş grubunda bulunan hiçbir karaciğer rahatsızlığı olmayan gönüllüler ile karşılaştırıldığında, hafif ve orta şiddette karaciğer sirozu (Child- Pugh A ve B ) olangönüllülerde sildenafil klerensi düşmüştür. Bu azalma EAA'da %84 ve Cm^'da %47'likbir yükselme ile sonuçlanmıştır. Ağır karaciğer fonksiyonu olan hastalarda, sildejıafılinfarmakokinetiği çalışılmamıştır.

Farmakokinetik/farmakodinamik İlişkiler

N-demetil metabolitinin sildenafile benzer şekilde PDE selektivitesi mevcuttur ve için gösterdiği

in vitro5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Yapılan konvansiyonel emniyet, farmakoloji, mükerrer doz toksisite, genotoksisite, karsinojenite ve üreme üzerine toksisite çalışmalarında elde edilen sonuçlara dayananpreklinik veriler insan için özel bir zarar belirtmemektedir.
Sıçan ve tavşanlarda organogenez sırasında günde 200 mg/kg dozuna kadar yapılan üreme çalışmalarında fetotoksisite, embriyotoksisite veya teratojenite görülmemiştir. Bu


Dişi ve erkek sıçanlara sırasıyla 29 ve 42 katı oranında total sistemik ilaç maruziyeti (EAA) oluşturacak dozda serbest sildenafll ve ana metaboliti 24 ay için uygulandığında,karsinojenik olmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz Dibazik kalsiyum fosfat dihidratKroskarmelloz sodyumHipromellozMagnezyum stearatOpadry blue 03K80814*
* Opadry blue 03K80814; Hipromelloz 6 cP, titanyum dioksit (E 171), triasetin, FD&C blue # 2 Blue aluminium Lake (İndigo carmine) (E132) içerir.

6.2. Geçimsizlikler

Belirtilmemiştir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel uyarılar

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve kum yerde saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda 4 film tabletlik PVC/ PVDC/Alüminyum folyo blister

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelikleri'ne uygun olarak imhaedilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Pharmactive İlaç San. ve Tic. A.Ş.
Mahmutbey Mah. Dümenler Caddesi No: 19/3 Bağcılar-İstanbul Tel: (0 212) 444 72 92
Faks : (0-212) 445 27 60

8. RUHSAT NUMARASI

252/95
9.

İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi : 29.08.2013
Ruhsat yenileme tarihi :

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

16/16

¹
Nitrik oksit / siklik GMP yolu üzerine bilinen etkisi ile uyumlu olarak (Bkz. $ölüm 5.
Farmakolojik Özellikler), sildenafılin nitratların hipotansif etkilerini potansiyelize ettiği gösterilmiştir ve bu nedenle nitrik oksit açığa çıkaran bileşikler (amil nitrat, butil nitratgibi) veya nitratların herhangi bir formu ile beraber (Nitrogliserin, isosorbid mononitrat,isosorbid nitrat, pentaeritritol tetranitrat, eritritol tetranitrat, isosorbid dinitrat /

fenobarbital gibi) verilmesi kontrendikedir.

²
• İlacın herhangi bir bileşenine karşı aşırı duyarlılığı bulunan hastalarda kontrendikedir.